ES2472545T3 - Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida - Google Patents

Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida Download PDF

Info

Publication number
ES2472545T3
ES2472545T3 ES06780202.5T ES06780202T ES2472545T3 ES 2472545 T3 ES2472545 T3 ES 2472545T3 ES 06780202 T ES06780202 T ES 06780202T ES 2472545 T3 ES2472545 T3 ES 2472545T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
quot
diclofenac
residues
compound
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06780202.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Chongxi Yu
Lina Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Techfields Biochem Co Ltd
Original Assignee
Techfields Biochem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techfields Biochem Co Ltd filed Critical Techfields Biochem Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2472545T3 publication Critical patent/ES2472545T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Abstract

Los compuestos de la formula (1) **Fórmula** en la que, representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbon°, o residuos de arilo, 10 R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, o residuos de arilo; R3 representa H; X representa 0 o S; A- representa cualquier ion negativo; y n >= 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a las preparaciones de carga positiva y profármacos solubles en agua de 2 [(2, 6-dic1orofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco)
5 y su uso medicinal en el tratamiento de cualquier condición tratable con dic1ofenaco en seres humanos o animales. Más específicamente, la presente invención es para superar los efectos secundarios que están asociados con el uso de dic1ofenaco. Estos profármacos se pueden administrar por vía oral o por vía transdérmica
10 Antecedentes de la técnica El dic1ofenaco es un miembro del grupo de ácidos aril-y heteroarilacético de medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos. La síntesis de dic1ofenaco fue descrita originalmente en 1969 (A. Sallman y R. Pfister, Patente alemana N o 1,815,802). El dic1ofenaco se encuentra disponible en 120 países y es tal vez la NSAIA más utilizada
15 en el mundo. El diclofenaco posee características estructurales tanto del ácido arilalcanoico como de las clases de ácidos antranílicos de agentes anti-inflamatorios y presenta características anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Como analgésico, es 6 veces más potente que la indometacina y 40 veces más potente que la aspirina. Como antipirético, es dos veces más potente que la indometacina y más de 350 veces
20 más potente que la aspirina ·PDR Generics' (PDR Generics, 1996, segunda edición, Medical Economics, Montvale, Nueva Jersey, pág 243), ha enumerado muchos usos médicos del diclofenaco. El dic1ofenaco se usa para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis y espondilitis anquilosante. Su sal de potasio está indicada para el tratamiento de la dismenorrea El diclofenaco se usa solo o como
coadyuvante en el tratamiento del cólico biliar, la fiebre, y el dolor de episiotomía.
También se utiliza en el tratamiento de la gota, dolores de cabeza de migraña aguda, y cólicos renales y en el tratamiento de la inflamación post operatoria en pacientes que han sido sometidos a la extracción de cataratas.
5 Desafortunadamente, hay un gran número de efectos secundarios que están asociados con el uso de diclofenaco, principalmente perturbaciones gastrointestinales tales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, ulceraciones gástricas, y gastritis. Fishman (Fishman, Robert, Patente de EE.UU. N° US 7,052,715) indicó que un problema adicional asociado con los medicamentos orales, es que los niveles de concentración
10 que deben alcanzarse en el torrente sanguíneo deben ser significativos con el fin de tratar eficazmente las zonas distales de dolor o la inflamación. Estos niveles son a menudo mucho más altos de lo que sería necesario si fuera posible tratar con precisión el área del dolor o lesión en particular. Fishman y muchos otros 01an Engelen et al. Patente de EE.UU. N° US 6,416,772; Macrides et al. Patente de EE.UU. N° US
15 6,346,278; Kirby et al. Patente de EE.UD. ~US 6,444,234, Pearson et al. Patente de EE.UD. N° US 6,528,040, y Botknecht et al. EE.UD. Pat. No. US 5,885,597) han intentado desarrollar un sistema de suministro para la aplicación transdérmica por formulación. Song, et al. desarrollaron un sistema de administración transdérmica de fármacos para el agente analgésico anti-inflamatorio que comprende la sal de
20 dietilamonio de diclofenaco (Song, et. al., Patente de EE.UU. N° US 6,723,337). Donati, et al. desarrollaron un parche para uso tópico que contenía heparina y diclofenaco. (Donati, et al., Patente de EE.UU., ~6,592,891). Kawaji, et al. desarrollaron un parche oleoso para uso externo que contenía diclofenaco sódico (Kawaji et al., Patente de EE. UD. ~ US 6.262.121). Effmg, et al. desarrollaron un dispositivo para la
administración transdérmica del diclofenaco (Effmg, et al., Patente de EE.UU. N° US 6,193,996).
Nedioglu et al (Nedioglu, D. et al., Journal ofFaculty ofPharmacy ofGazi University, 10, 1 (1993» describen las sales de hidrocloruro de derivados de arnina de diclofenaco, 5 así como su utilización como antiinflamatorios.
El documento de patente de EE.UU. 4640911 A describe la sal de hidrocloruro de un derivado de arninobutilarnida de diclofenaco.
El documento de patente EP O 289 262 A2 describe ésteres y tioésteres de alquilo de amonio cuaternario de diclofenaco, así como sus síntesis.
10 Sin embargo, es muy difícil, proporcionar los niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces de diclofenaco en el huésped mediante formulación. Susan Milosovich, et. al. diseñaron y prepararon testosteronil-4-dimetilarninobutirato.HCI (TSBH), que tiene una parte lipófila y un grupo de aminas terciarias que existe en la forma protonada a pH fisiológico. Descubrieron que el profármaco (fSBH) se difunde a través de la piel
15 humana -60 veces más rápido que el propio fármaco (TS) [Susan Milosovich, et al., 1. Pharm. Sci., 82, 227 (1993).
Descripción de la invención
Problema técnico
20 El diclofenaco se ha venido usando medicinalmente desde hace más de 30 años y el diclofenaco es más potente que la aspirina en la inhibición anti-inflamatoria y de biosíntesis de prostaglandina. El diclofenaco está indicado para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis, el alivio del dolor entre leve y
moderado, la reducción de la fiebre, y el tratamiento de la dismenorrea El diclofenaco
se encuentra disponible en 120 países y es tal vez la NSAIA más utilizada en el mundo.
s
Desafortunadamente, existe un gran número de efectos secundarios asociados con el uso de diclofenaco, principalmente perturbaciones gastrointestinales tales como dispepsia, acidez estomacal, vómitos, sangrado gastroduodenal, ulceraciones gástricas y gastritis. La hemorragia gastroduodenal inducida por diclofenaco es generalmente indolora, pero puede conducir a la pérdida de sangre fecal y puede provocar una anemia persistente por deficiencia de hierro.
10
Solución Técnica
Esta invención se refiere a la preparación de nuevos profármacos de diclofenaco cargado positivamente y su uso medicinal. Estos profármacos tienen la fórmula (1) lt;Estructura 1 '.
lS
Estructura 1
En la estructura 1, Rl representa H, uno de los residuos alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12
5 átomos de carbono, o residuos de arilo; R3 representa H, X representa O o S; A representa cualquier ion negativo; y n = 0,1,2,3,4,5,6, 7,8,9, 10.
La absorción del fármaco, ya sea desde el tracto gastrointestinal u otros puntos, requiere el paso del fármaco en una forma molecular a través de la membrana de barrera. El fármaco debe disolverse primero, y si el fármaco posee las propiedades 10 biofarmacéuticas deseables, pasará de una región de alta concentración a una región de b¡:Ya concentración a través de la membrana en la sangre o la circulación general. Todas las membranas biológicas contienen Jípidos como componentes principales. Las moléculas que desempeñan los papeles dominantes en la formación de la membrana tienen grupos de cabeza altamente polares que contienen fosfato, y, en la mayoría de los 15 casos, dos colas de hidrocarburos altamente hidrófobos. Las membranas son bicapa, con los grupos de cabeza hidrófilos que miran hacia fuera en las regiones acuosas a cada lado. Las medicaciones muy hidrofUicas no pueden pasar a la capa hidrófoba de la membrana y los fármacos muy hidrófobos se quedarán en la capa hidrófoba como parte de la membrana debido a sus similitudes y no pueden entrar en el citosol en el interior
20 de manera eficiente.
El objetivo de esta invención es evitar los efectos secundarios del diclofenaco mediante el aumento de la solubilidad del diclofenaco en el jugo gástrico y la tasa de penetración de diclofenaco a través de la membrana y la barrera de la piel que hará que sea administrable por vía transdérmica (aplicación tópica). Estos nuevos profármacos de
diclofenaco tienen dos características estructurales en común: tienen una parte lipófila y
un grupo primario, secundario, o terciario de amina que existe en la forma protonada
(parte hidrófila) a pH fisiológico. Dicho equilibrio hidrófilo-lipófilo resulta necesario
para el paso eficiente a través de la barrera de la membrana [Susan Milosovich, et al., 1.
S
Pharm. Sci., 82, 227 (1993)]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan en
gran medida la solubilidad de los fármacos. La solubilidad del di-etilaminoetilo 2 [(2,6
diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ácido
acético de benceno (diclofenaco) en agua fueron gt;400 mg y 0.1 mg / mI. En muchos
casos, la etapa más lenta o limitante de la velocidad en la secuencia es la disolución del
10
fármaco. El diclofenaco tiene una solubilidad muy baja en el jugo gástrico. Se mantiene
en el tracto GI durante mucho tiempo y por lo tanto, puede causar daños a las células de
la mucosa gástrica Cuando estos nuevos profármacos se administran por vía oral en una
forma de dosificación tal como una tableta, cápsula, solución, o suspensión, se
disuelven en el jugo gástrico inmediatamente. La carga positiva en los grupos amino de
15
estos profármacos se adhiere a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de
membrana. Por lo tanto, la concentración local de la parte exterior de la membrana será
muy alta y facilitará el paso de estos profármacos de una región de alta concentración a
una región de baja concentración. Cuando estos profármacos entran en la membrana, la
parte hidrófila de los profármacos empujará el profármaco en el citosol, una solución o
20
suspensión acuosa concentrada semi-líquida Debido a la corta estancia en el tracto
gastrointestinal, los profármacos no causan daño a las células de la mucosa gástrica Las
tasas de penetración de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de
benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco) a
través de la piel humana se midieron in vitro utilizando células de Franz modificadas,
2S
que se aislaron a partir de tejido de piel humana (360-400 J.lm de espesor) de las áreas
anteriores y posteriores del muslo. El fluido receptor consistió en 10 ml de 2% de
albúmina de suero bovino en solución salina normal y se agitó a 600 rpm. Las cantidades acumulativas de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco) que penetra la piel en función del tiempo se determinaron mediante un método de cromatografia líquida de alto rendimiento específico. Los resultados utilizando un donante que consiste en una suspensión al 30% de 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco) y acetato de 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno y solución al 30% de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH en 2 ml de buffer de fosfato pH 7.4 (0.2 M) se muestran en la Figura l. Se calcularon los valores de flujo aparentes de 0.2 mg, 0.2 mg y 50 mg/cm2¡ h para 2 [(2,6-diclorofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco), acetato de 2 [(2,6diclorofenil) amino] acetato de benceno (el éster normal de diclofenaco con carga no positiva) y dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH. Los resultados sugieren que el profármaco, dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH se difunde a través de la piel humana -250 veces más rápido que 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno ácido acético (diclofenaco) y acetato de 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno. El éster normal, acetato de 2 [(2,6diclorofenil) amino] acetato de benceno y el propio diclofenaco tienen el mismo índice de penetración. Los resultados sugieren que la carga positiva en el grupo dialquiaminoetil tiene un papel muy importante en el paso del fármaco a través de la membrana y la barrera de la piel. Otros profármacos de la 'Estructura l' tienen tasas de penetración muy altas y se aproximan a la de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH.
Se compararon los índices de penetración in VIVO de dietilaminoetilo 2 [(2,6
diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno ácido acético (diclofenaco) a través de la piel de ratones sin pelo intactos. El donante consistía de una solución al 20% de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato 5 de benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno ácido acético (diclofenaco) en 1 mL de isopropanol aplicado sobre 1 cm2 sobre las espaldas de los ratones sin pelo. Los resultados (Figura 2) muestran que los niveles máximos de diclofenaco se alcanzaron -40 minutos después de la aplicación de los sistemas de los donantes. El diclofenaco tarda 1-2 horas en alcanzar el nivel máximo de diclofenaco cuando se toma 10 por vía oral. Los picos fueron de -0.001 mg / mI de diclofenaco o -2.l mg / mI para dietilaminoetil2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH (una diferencia de aproximadamente 2100 veces). -2.1 Mg / mI de diclofenaco en plasma es de más de 1000 veces superior al nivel en plasma de diclofenaco para una analgesia eficaz y una actividad anti-inflamatoria eficaz (-0.002 mg / mI). Este es un resultado muy alentador. 15 Resultará muy fácil y rápido proporcionar los niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces de diclofenaco en el huésped mediante estos profármacos. Estos resultados sugieren que los profármacos se pueden administrar no sólo por vía oral, sino también por vía transdérmica para cualquier tipo de tratamiento médico. Los índices de penetración in vivo de otros profármacos de la 'Estructura l' se aproximan a los de
20 dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH. Para comprobar el sangrado gastroduodenal causado por los fármacos, se administraron por vía oral 25 mg/kg de diclofenaco o dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH al día durante 21 días a ratas (dos grupos, cada grupo tenía 10 ratas). Se encontró un promedio de 3 mg de sangre fecal por gramo de heces en el grupo
de diclofenaco y ninguno en el grupo de dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino]
acetato de benceno.AcOH. Se investigó la toxicidad aguda de los profármacos. El LDso oralmente en ratas son: 0,75 glkg Y 0.7 g de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de 5 benceno.AcOH y dimetilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de
benceno. AcOH. Los resultados muestran que los profármacos son menos tóxicos que el diclofenaco (LDso =0.45g1kg). El diclofenaco ha mostrado actividad anti-inflamatoria, analgésica, antipirética y
antirreumática Un buen profármaco debería volver al propio fármaco en el plasma El
10 grupo éster di-etilaminoetilo de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH puede ser descompuesto rápidamente por las enzimas en el plasma humano in vitro y más de 90% del pro-fármaco pasa de nuevo a diclofenaco. Debido al hecho que el profármaco tiene una tasa de absorción mucho mayor, el profármaco tendrá más fuerza que el propio diclofenaco en la misma dosis. Las actividades
15 analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH se ensayaron usando diclofenaco como comparación. Otros compuestos de la 'Estructura l' general fueron probados por los mismos métodos y presentaron resultados muy similares a los de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH.
20 Actividad analgésica: El tiempo de prolongación del umbral de dolor en una cola de ratón se determinó de acuerdo con el método de D'Amour-Smith (J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74 (1941). Después de administrar 25 mg/kg de diclofenaco por vía oral y 25 mglkg de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH por vía
oral y por vía transdérmica, las colas de los ratones se expusieron al calor y se
determinó el tiempo de prolongación del umbral de dolor.
Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 3. Los grupos a los que se administraron 25 mglkg de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de 5 benceno.AcOH por vía oral (C) y por vía transdérmica (D) mostraron una mayor actividad analgésica que el grupo al que se administraron 25 mg/kg de diclofenaco.
Se contó el número de retorcimientos producidos cuando a los ratones se les administró una solución de ácido acético por vía intraperitoneal, y se calculó la tasa de inhibición sobre la base del grupo de control. 42 ratones fueron divididos en 7 grupos (6 ratones 10 cada uno). Se administró diclofenaco (10 mg Y 20 mglkg) se administró a grupos B 1 Y B2 de ratones y dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH (IO mg y 20 mglkg) por vía oral a los grupos C 1 Y C2. Se administró dietilaminoetil 2
i
[(2,6-diclorofenil) amino] acetato de 1;lenceno.AcOH (10 mg y 20 mglkg) por vía transdérmica a los grupos DI Y D2. El grupo A es el grupo de control. Los compuestos
15 de ensayo se administraron a los ratones 30 minutos antes de administrarles la solución de ácido acético. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. La tasa de inhibición de contorsiones por diclofenaco y sus profánnacos
Grupo
A 81 82 C1 C2 01 02
Dosis (mg/kg)
O 10 20 10 20 10 20
N° de contorsiones
34.2 14.2 10.1 12.1 9.2 10.3 8.8
%
- 58.5 70.5 64.6 73.1 69.9 74.3
Los resultados muestran que dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de 20 benceno.AcOH muestra una mejor actividad analgésica que el diclofenaco. Otros compuestos de la 'Estructura l' muestran una actividad analgésica similar.
Actividad antipirética: Las ratas recibieron una suspensión de E. coli esterilizada como pirógeno. 56 ratas fueron divididas en 7 grupos. El grupo de control es el grupo A. 2 horas más tarde, se administró diclofenaco (B 1 de 10 mg / kg Y B2 para 20 mg / kg) por
5 vía oral y se administró dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH por vía oral (Cl para 10 mg / kg Y C2 para 20 mg / kg) Y por vía transdérmica (D 1 para 10 mg / kg Y D2 para 20 mg / kg). Las temperaturas corporales de las ratas se tomaron a intervalos de 90 mino antes y después de la administración de los compuestos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Adividad antipi~tialdel didofenaco y sus profárma~os
Compuesto
t=O mino t=90 mino t=18O mino t=270 mino
Grupo de control (A)
37.56::!:0.05 37.55::!:0.07 37.53::!:0.05 37.52::!:0.08
(10mg/kg, 81)
37.56::!:0.06 36.90::!:0.05 36.91::!:0.08 36.92::!:0.07
(20mg/kg, 82)
37.55::!:0.09 36.60±0.07 36.53::!:0.06 36.55::':0.05
(10mglkg, C1, oral)
37.52::':0.07 36.50::!:0.06 36.60±0.05 36.55±0.08
(20mglkg, C2, oral)
37.54±0.OB 36.3Q±0.05 36.35::!:0.07 36.38±0.08
(10mglkg, 01, transdérmica)
37.58::':0.06 36.30±0.06 36.35::':0.08 36.311::,: 0.07
(20mglkg, 02, transdérmica)
37.59±0.05 36.25::!:0.05 36.30::,:0.07 36.20::!:0.05
Los resultados mostraron que el dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH mostró una actividad antipirética en dosis de 10 mg / kg y de 20 mg / kg
15 mejor que la de diclofenaco. Los resultados muestran que la administración transdérmica de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH es mejor que la administración oral. Otros compuestos de la 'Estructura l' muestran una actividad antipirética similar.
Actividad anti-inflamatoria: se administraron 10 mg / kg de dietilaminoetilo 2 [(2,6
diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH por vía oral o por vía transdérmica a
ratas y se administraron 10 mg / kg de diclofenaco por vía oral. 60 minutos más tarde,
se administró una solución de carragenina por vía subcutánea a las almohadillas de las
S
patas de las ratas. El volumen de la pata trasera se midió a cada hora después de la
administración de la carragenina, y se calculó la tasa de incremento en el volumen de la
pata y se designó como velocidad de hinchamiento (%). Los resultados obtenidos se
muestran
en la Figura 4. Los resultados muestran que dietilarninoetil 2 [(2,6
diclorofenil)
amino] acetato de benceno.AcOH mediante administración oral y
10
administración transdérmica mostró mejor actividad anti-inflarnatoria que la de
diclofenaco a 10 mg / kg por administración oral. Otros compuestos de la ~Estructura l'
muestran una actividad antiinflamatoria similar.
Los compuestos de la fórmula (1) ~Estructura l' indicados anteriormente se pueden
preparar a partir de diclofenaco o de derivados funcionales de diclofenaco. Por ejemplo,
lS
haluros de ácido o anhídridos mixtos de la fórmula (2) 'Estructura 2'.
Estructura 2
En la estructura 2. Y representa halógeno. alcoxicarbonilo o ariloxi sustituido con carboniloxi. Z representa halógeno u otros iones negativos. por reacción con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3'.
5 Estructura 3
En la estructura 3. Rl representa H. uno de los restos alquilo. alquiloxi. alquenilo. o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono. o residuos de arilo; R2 representa H. uno de los residuos de alquilo. alquiloxi. alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12
10 átomos de carbono. o residuos de arilo; X representa O. S o NH; y n = O, 1.2.3.4.5.6. 7.8,9,10.
Los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' que se han indicado anteriormente se pueden preparar a partir de diclofenaco. por reacción con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3' mediante el uso de reactivos de acoplamiento. tales como N. N'
15 Diciclohexilcarbodiimida. N. N'-Diisopropilcarbodiimida, 0-(Benzotriazol-1-il)-N. N. N'. N·-tetrametiluronio. 0-(Benzotriazol-1-il)-N, N. N'. N'-tetrametiluronio hexafluorurofosfato. Benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorurofosfato.
Cuando X representa O, los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' indicados
20 anteriormente pueden prepararse a partir de sales metálicas o sales de bases orgánicas de diclofenaco, por reacción con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4'.
Estructura 4
s En la estructura 4, Rl representa H, 000 de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo,
o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R2 representa H, 000 de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R3 representa H; Z halógeno o p-toluenosulfonil, K representa cualquier ion negativo, y n = 0, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10.
10 Cuando X representa 0, los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' indicados anteriormente pueden prepararse a partir de sales de bases inmovilizadas de diclofenaco de la fórmula (5) lt;Estructura 5',
ESlructura 5
En la estructura 5, R representa la resina reticulada; B representa cualquier grupo de
bases, como piridina, piperidina, trietilamina, u otros grupos de base, mediante reacción con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4'.
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden
5 profármacos de diclofenaco de la 'Estructura 1', además de auxiliares y excipientes habituales, en forma de comprimidos, cápsulas o soluciones para administración por vía oral y en la forma de soluciones, lociones, ungüentos, emulsiones o geles para la administración por vía transdérmica Los nuevos compuestos activos de la 'Estructura l' se pueden combinar con las vitaminas tales como A, B, e o E o beta-caroteno, u
10 otros productos farmacéuticos, tales como el ácido fólico, etc. para el tratamiento de cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales.
También es sabido que el diclofenaco muestra una actividad anti-reactiva-antiasmática debido a la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa. Debido a su muy alta tasa de penetración de la membrana, estos profármacos pueden ser utilizados en el tratamiento
15 del asma por pulverización en la boca o la nariz del huésped.
También pueden ser utilizados para tratar el acné y otros trastomos de la piel debido a sus propiedades antiin:flamatorias. Asimismo, pueden ser utilizados para el tratamiento y la prevención de la disfunción del endotelio.
Estos profármacos son sales neutras solubles en agua y pueden ser muy bien tolerados
20 por el ojo. Pueden ser utilizados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los ojos, para el tratamiento de dolor ocular después de la cirugía de la córnea, para el tratamiento de glaucoma o para el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o dolorosas del oído (otitis).
Pueden utilizarse sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de compuestos de la 'Estructura l' o una composición que comprenda al menos un compuesto de la 'Estructura 1,' como un ingrediente activo, para el tratamiento de cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales. Estos sistemas pueden ser una 5 venda o un parche que comprende una capa de matriz que contiene principio activo y una capa de soporte impermeable. El sistema más preferente es un depósito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel. Mediante el control de la velocidad de liberación, este sistema permite que el diclofenaco alcance niveles terapéuticos en sangre constantemente óptimos con el fin de aumentar la eficacia y reducir los efectos
10 secundarios del diclofenaco. Estos sistemas pueden llevarse en la muñeca, el tobillo, el brazo, la pierna, o cualquier parte del cuerpo.
Efectos ventajosos Estos profármacos de diclofenaco tienen una parte lipófila y una porción hidrófila (los 15 grupos amina que existen en forma protonada a pH fisiológico). Los grupos amino cargados positivamente de estos profármacos presentan dos grandes ventajas. En primer lugar, aumentan en gran medida la solubilidad de los fármacos en agua; cuando estos nuevos profármacos se administran por vía oral en una forma de dosificación tal como una tableta, cápsula, solución, o suspensión, se disuelven en el jugo gástrico 20 inmediatamente. En segundo lugar, la carga positiva en el grupo amino de estos profármacos se adhiere a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de membrana Por lo tanto, la concentración local fuera de la membrana va a ser muy alta y facilitará el paso de estos profármacos de una región de alta concentración a una región de baja concentración. Cuando estos profármacos entran en la membrana, la parte
hidrófila empujará los profármacos en el citosol, una solución o suspensión acuosa
concentrada semi-líquida. Debido a la corta estancia en el tracto gastrointestinal, los profármacos no causan daño a las células de la mucosa gástrica. Los resultados del experimento muestran que más del 90% del profármaco pasó de nuevo al fármaco. Los 5 profármacos tienen una mejor tasa de absorción, y por lo tanto los profármacos tendrán mayor resistencia que el propio diclofenaco en la misma dosis. Los resultados de los experimentos sugieren que el pro-fármaco, dietil-laminoethyl 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH, se difunde a través de la piel humana -250 veces más rápido que el diclofenaco y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno. Los 10 índices de penetración de di-etilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH in vivo través de la piel de ratones sin pelo intactos fueron muy altos. Se necesitan 1-2 horas para que los comprimidos de diclofenaco alcancen la concentración plasmática máxima de diclofenaco cuando se toman por vía oral, pero dietilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH solamente tarda unos 30 minutos 15 en llegar a la concentración plasmática máxima de diclofenaco. El resultado más interesante es que los profármacos se pueden administrar no sólo por vía oral, sino también por vía transdérmica para cualquier tipo de tratamiento médico y deberían evitar la mayoría de los efectos secundarios de diclofenaco, más en particular trastornos GI tales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, ulceraciones gástricas, y gastritis. 20 Otra gran ventaja de la administración transdérmica de estos profármacos es que la
administración de medicamentos, especialmente a los niños, será mucho más sencilla.
Descripción de los Dibujos
Figura 1: Cantidades acumuladas de 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acético benceno (diclofenaco, A) etil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno (el éster normal de diclofenaco de carga no positiva, B) y dietilarninoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino]
5 acetato de benceno.AcOH (C) cruzando tejido de piel humana aislado en células de Franz (n=5). El diclofenaco y etil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno se aplicaron como una suspensión al 30%; el dietilarninoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) arnino] acetato de benceno.AcOH se aplicó como una solución al 30%. En cada caso, el vehículo era buffer de fosfato de pH 7.4 (0.2 M).
10 Figura 2: Niveles plasmáticos totales de diclofenaco después de la aplicación tópica de 1 mI de una solución al 20% de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH y 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno ácido acético (diclofenaco) en isopropanol en la espalda de ratones sin pelo (n=5).
Figura 3: El tiempo de prolongación del umbral del dolor en colas de ratón después de
15 administrar por vía oral, se administraron 25 mg/kg de diclofenaco (B), 25 mg / kg de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH (C) por vía oral y por vía transdérmica (D). A es la línea de control.
Figura 4: El índice de hinchazón (%) después de una inyección de carragenina. 1 hora antes de la inyección de carragenina, se administraron 10 mg / kg de diclofenaco por vía
20 oral (B), 10 mg / kg de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH por vía oral (C) y por vía transdérmica (D). El grupo A es el grupo de control.
Estructura 1: En la estructura 1, Rl representa H, uno de los residuos alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R2
representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen
de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R3 representa H; X representa O o S; K representa cualquier ion negativo, y n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10.
5 Mejor Modo
Preparación de dietilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino) acetato de benceno.AcOH
Se disolvieron 35.1 g (0.1 moles) de 2 [(2,6-diclorofenil) amino] clorhidrato de cloruro de acetilo benceno en 100 ml d~ cloroformo. La mezcla se enfrió a OOC. Se añadieron 30 10 ml de trietilamina y 11.7 g de dietilaminoetanol en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. El producto secundario sólido se separó por filtración y se lavó con cloroformo (3 x 30 ml). Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. La solución orgánica se evaporó. Después del secado, se obtuvieron 39 g del producto deseado (85,6%). Producto higroscópico; Solubilidad en 15 agua: 400 mglml; Análisis elemental: C22 H28 Ch N2 04; MW: 455.37. % Calculado C: 58.03; H: 6.20; Cl: 15.57; N: 6.15; O: 14.05; % Encontrado C: 58.01; H: 6.22; Cl: 15.55, N: 6.14; O: 14.09. IH-RMN (400 MHz, CDCh): O: 1.56 (t, 6H), 2.21 (s, 3H),
3.28 (m, 4H), 3.50 (s, 2 H), 3.52 (ro, 2H), 3.81 (b, lH), 4.51 (t, 2H), 6.32 (d, lH), 6.50 (m, 2 H), 6.78 (b, lH), 6.82 (ro, 2H), 6.91 (d,2H).
Modo para la invención
Preparación de benceno.AcOH
dimetilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de
S 10 lS
Se disolvió 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno clorhidrato de cloruro de acetilo (35.1 g, 0.1 moles) en 100 mI de acetona La mezcla se enfrió a O°C. Se añadió dimetillaminoetanol (8.9 g, 0.1 mol) a la mezcla de reacción. Se añadió bicarbonato de sodio (20 g) Y agua (lOO mI) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. La solución se evaporó hasta secarse. Se añadió acetona (lOO mI) al residuo. El producto secundario sólido se separó por filtración y se lavó con acetona (3 x 30 mI). Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. La solución orgánica se evaporó. Después del secado, se obtuvieron 38 g del producto deseado (88,9%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 410 mg/mI; Análisis elemental: C20 H24 Ch N204; MW: 427.32. % Calculado C: 56.21; H: 5.66; Cl: 16.59, N: 6.56; O: 14.98; % Encontrado C: 56.18; H: 5.68; el: 16.56, N: 6.55; o: 15.03. IH-RMN (400 MHz, eDCh): O: 2.21 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.50 (s, 2 H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.50 (m, 2 H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d,2H).
Preparación de benceno.AcOH
S-dimetilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de
20
Se disolvió 2 [(2,6-diclorofenil) amino] clorhidrato de acetil cloruro de benceno (35.1 g, 0.1 moles) en 100 mI de acetona La mezcla se enfrió a O °e. Se añadió mercaptano dimetil-Iarninoetil (9.3 g, 0.1 mol) a la mezcla de reacción. Se añadió bicarbonato de sodio (20 g) Y agua (100 mI) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. La solución se evaporó hasta secarse. Se añadió acetona (lOO mI) al residuo. El producto
secundario sólido se separó por filtración y se lavó con acetona (3 x 30 mi). Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. La solución orgánica se evaporó. Después del secado, se obtuvieron 40 g del producto deseado (90.2%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 410 mg/mI; Análisis elemental: 5 C20 H24 Ch N2 0 3 S MW: 443.39. % Calculado C: 54.18; H: 5.46; CI: 15.99, N: 6.32; O: 10.83, S: 7.22; % Encontrado C: 54.16; H: 5.48; CI: 15.97, N: 6.31; O: 10.86, S: 7.23. lH_RMN (400 MHz, CDCh): ó: 2.21 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.31 (t, 2H), 3.66 (s, 2 H),
3.91 (m, 2H), 3.93 (b, lH), 6.32 (d, lH), 6.50 (m, 2 H), 6.78 (b, lH), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d,2H).
Preparación de N-dimetilaminoetilo 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno acetamida.AcOH
Se disolvió 2 [(2,6-diclorofenil) amino] benceno clorhidrato de cloruro de acetilo (35.1 g, 0.1 moles) en 100 mi de acetona. La mezcla se enfrió a O°C. Se añadió dimetil15 laminoetilamina (8.9 g) a la mezcla de reacción. Se añadió bicarbonato de sodio (20 g) Y agua (100 mi) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA. La solución se evaporó hasta secarse. Se añadió acetona (100 mi) al residuo. El producto secundario sólido se separó por filtración y se lavó con acetona (3 x 30 mi). Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. La solución orgánica se evaporó. 20 Después del secado, se obtuvieron 40 g del producto deseado (93,8%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 450 mg/mI; Análisis elemental: C20 H25 Ch N2 03 MW: 426.34. % Calculado C: 56.34; H: 5.91; Cl: 16.63, N: 9.86; O: 11.26; % Encontrado C: 56.31; H: 5.5.94; CI: 16.61, N: 9.84; O: 11.30. lH_RMN (400 MHz,
CDCh): ó: 2.21 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.44 (s, 2 H), 3.51 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.93 (b,
lH), 6.32 (d, lH), 6.50 (m, 2 H), 6.78 (b, lH), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 8.0 (b, lH).
Preparación de dipropilaminoetil 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de 5 benceno.AcOH
Se supendieron 31.8 g (0.1 moles) de sodio 2 [(2,6-diclorofenil) amino] acetato de benceno en 180 mI de cloroformo. 28.8 g (0,1 moles) de bromuro de dipropilaminoetil. Se añadió HBr a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 horas aTA. Se añadieron 8.2 g
(0.1 mol) de acetato de sodio en la mezcla de reacción con agitación. La mezcla se agitó
10 durante 2 horas. El sólido se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (3 x 50 mI). La solución se concentró en vacío hasta 100 mI. A continuación se añadieron 300 mI de hexano a la solución. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano (3 x 100 mI). Después del secado, se obtuvieron 41 g del producto deseado (87%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 300 mglmI; Análisis elemental: C24 H32 Cb
15 N2 04; MW: 483.43 % Calculado C: 59.63; H: 6.67; CI: 14.67; N: 5.79; O: 13.24; % Encontrado C: 59.60; H: 6.70; Cl: 14.65, N: 5.78; O: 13.27. IH_RMN (400 MHz, CDCh): o: 0.97 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.24 (t, 4H), 3.50 (s, 2 H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, lH), 4.51 (t, 2H), 6.34 (d, lH), 6.50 (m, 2 H), 6.78 (b, lH), 6.82 (m, 2H),
6.91 (d, 2H).
Preparación de dipropilaminoetil dipropilaminoetil 2 [(2,6-didorofenil) amino) acetato de benceno.AcOH
Se supendieron 60 g de trietilamina enlazada con polímero (3 rnmol/g, malla 100-200) en 180 mi de cloroformo. Se añadieron 31.8 g (0.1 moles) de 2 [(2,6-diclorofenil) 5 amino] acético benceno a la mezcla con agitación. Se añadieron 43 g (0.15 mol) de bromuro de dipropilaminoetil.HBr a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 horas a TA. El poli mero se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (3 x 50 mi). Se añadió 8.2 g (0,1 mol) de acetato de sodio en la mezcla de reacción con agitación. La mezcla se agitó durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (3 10 x 50 mi). La solución se concentró en vacío hasta 100 mi. A continuación se añadieron 300 mi de hexano a la solución. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano (3 x 100 mi). Después del secado, se obtuvieron 45 g del producto deseado (93,2%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 300 mglmI; Análisis elemental: C24 H32 Ch N2 0 4; MW: 483.43 % Calculado C: 59.63; H: 6.67; Cl:14.67; N: 5.79; O:
1 .
15 13.24; % Encontrado C: 59.60; H: 6.70; Cl: 14.65, N: 5.78; O: 13.27. H-RMN (400 MHz, CDCh): o: 0.97 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.24 (t, 4H), 3.50 (s, 2 H) ,
3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H),6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H).
20 Aplicabilidad industrial
Los profármacos de la fórmula (1) 'Estructura l' son superiores al diclofenaco. Se pueden utilizar medicinalmente en el tratamiento de cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales. Pueden ser utilizados para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante,
así como para el tratamiento de la dismenorrea Se pueden utilizar solos o como
coadyuvantes en el tratamiento del cólico biliar, fiebre, y dolor de episiotomía. También se utilizan en el tratamiento de la gota, dolores de cabeza de migraña aguda, y cólicos renales, y en el tratamiento de la inflamación postoperatoria en pacientes que han sido 5 sometidos a la extracción de cataratas. Se pueden utilizar en la prevención del cáncer. Debido a su muy alta tasa de penetración de la membrana, estos profármacos pueden ser usados en el tratamiento de asma por inhalación a un huésped. Pueden ser utilizados para tratar el acné debido a sus propiedades anti -inflamatorias. Estos profármacos son sales neutras solubles en agua y pueden ser muy bien tolerados por el ojo. Pueden ser
10 utilizados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los ojos, para el tratamiento de dolor ocular después de la cirugía de la córnea, para el tratamiento de glaucoma o para el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o dolorosas del oído (otitis).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Los compuestos de la fórmula (l) 'Estructura 1',
    5
    Estructura 1
    en laque,
    Rl
    representa H, uno de los residuos de alquilo, al quiloxi, alquenilo, o
    alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,
    10
    R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o
    alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo;
    R3 representa H;
    X representa O o S;
    A-representa cualquier ion negativo; y
    15
    n = 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9,10.
  2. 2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de acuerdo con la reivindicación 1, en que
    a) Los halogenuros ácidos o anhídridos mezclados de la fórmula (2) 5 'Estructura 2' .
    Estructura 2
    Se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3'.
    :. --N
    H-Xi' -¡-/ R1
    ··c .
    . .:. H?: :_quot;, quot;
    ': ~ ,.-Q:: R2
    Estructura 3
    en que en la Estructura 2
    y representa halógeno, alcoxicarbonilo o ariloxi-carbobniloxi sustituido. Z representa halógeno u otros iones negativos, y en la Estructura 3
    5 R¡ representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o
    alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, X representa O o S; y 10 n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8,9,10.
    b) una sal metálica o sal de bases orgánicas de diclofenaco se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4',
    Aa R
    (f):f··· 1
    -
    ,' .... ¡~:
    oZi: ;¡;-:..
    ... .... . ' ......N.. .R·.2
    c· ,.quot; ..
    .. Hi·:ti~ ·R-·
    ... . 1
    Estru~tura 4
    en que en la estructura 4
    Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o
    alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,
    R2 representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,
    5 R3 representa H;
    Z representa halógeno o p-toluenosulfonil,
    A-representa cualquier ion negativo, y
    n = 0, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8,9, lO,
    10 3, El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de acuerdo con la reivindicación 2(a), en que el dic1ofenaco se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3'
    quot; N
    H---OXi',, ~.' ,1'
    :;C ,quot;
    , H2 1Y R'
    quot; " 2
    Estructura 3
    mediante el uso de reactivos de acoplamiento, tales como N, N'-Dicic1ohexilcarbodiimida, N, N'-diisopropil carbodiimida, O-(Benzotriazol-I-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato, O-(Benzotriazol-I-il)-N, N, N', N'tetrametil uronio hexafluorurofosfato, Benzotriazol-l-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio
    20 hexafluorurofosfato,
    en que en la Estructura 3
    Rl representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo
    que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,
    5
    R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o
    alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,
    X representa O o S,
    y n = 0, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9,10.
    10
    4. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de
    acuerdo
    con la reivindicación 2(b), en que una sal de base inmovilizada de
    diclofenaco de la fórmula (5) 'Estructura 5',
    quot;S
    o·HB
    NH· quot;'0·.:
    es
    EstructuraS
    se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4',
    Estructura 4
    5 en que, en la Estructura 4,
    Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, R2 representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo
    que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, 10 R3 representa H;
    Z representa halógeno, o p-toluenosulfonil, K representa cualquier Ion negativo, y n = O, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10,
    y en la Estructura 5 15 R representa la resina reticulada, B representa cualquier grupo de bases, como piridina, piperidina, trietilamina, u otros grupos de base.
  3. 5.
    Compuesto de la reivindicación 1 o una composición que comprende al menos
    un compuesto de la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de
    cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales, en
    que
    las condiciones tratables con diclofenaco son dolor, una enfermedad
    5
    inflamatoria, cáncer, fiebre o desórdenes de la piel, y el compuesto o la
    composición se administra por vía oral o transdérmica.
  4. 6.
    El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación
    5, en que las condiciones tratadas incluyen dolor de muelas, dolor de cabeza, y
    10
    artritis y otros dolores inflamatorios, fiebre, cáncer, dismenorrea, y dolor de
    cabeza de migraña agudo.
  5. 7.
    El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con las
    reivindicaciones 5 o 6, en que la composición se administra por vía transdérmica
    15
    a cualquier parte del cuerpo en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento,
    emulsión o gel.
  6. 8.
    El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación
    5, en que las condiciones tratadas son dolor de cabeza, dolor de muelas, y dolor
    20
    muscular, y la artritis y otros dolores inflamatorios en que el compuesto o
    composición se administra de forma tópica a la zona inflamada en una cantidad
    terapéuticamente eficaz.
    s
    9. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 7, en que la condición tratada es acné, quemaduras de sol u otros trastornos de la piel y en que el compuesto o composición se encuentra en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se administra por vía transdérmica
    10
    10. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en que la condición tratada es asma, y el compuesto o composición se administra por pulverización a través de la boca o la nariz u otras partes del cuerpo.
  7. 11. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en que la condición tratada es una enfermedad inflamatoria de los ojos.
    lS 20
    12. Sistemas de aplicación terapéutica transdérmicos de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, para el tratamiento de cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales, en que los sistemas son una venda o un parche que comprende una capa de matriz que contiene principio activo y una capa de soporte impermeable.
  8. 13. Los sistemas de aplicación terapéutica transdérmicos de la reivindicación 12, en que los sistemas tienen un depósito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel.
    100 140
    1~'U
    jUlo
    ....
    O
    68U
    FAI
    )-8
    O
    ., L--r¡
    E'oo l
    ¡::
    40 ;lO
    ....
    O
    tI. 23 &'a D.n 1.2-'; 1.:\ 1.13. :! !.:!5 2.:i 2. 7.') 3 Cantidad acumulada (mg)
  9. 2.5
    ~
    ;! ..
    E
    .quot;
    ..
    l.quot;
    Q.
    -
    o'quot;
    [;!)
    ...... 8
    ~
    la
    Ü
    .~ 0.5
    Z o e
    Tiempo (mín)
    .~
    OIJ ~ quot;
    s::
    ·0 :.:.
    . ~
    co
    s::
    quot;2 o
    quot;'quot;
    -
    o 'quot; ;!
    o
    quot;'quot;
    El
    ¡::'quot;
    (1
    Estructura 1
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
    Esta lista de referencias citada por el solicitante es para facilitar la comprensión
    del lector únicamente. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha
    tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden
    s descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este
    respecto.
    •
    Documentos de patente citados en la descripción:
    •
    DE 1815802 [0002] • US 6723337 B. Song (0003]
    •
    US 1052715 B, Fishman; Robert (0003] • US 6592891 B. Donati [OOO3J
    •
    US 6416n2 B, Van Engelen [0003) • US 6262121 B. Kawaj (0003]
    •
    US 6346278 B. Macrides (GOO3] • US 6193996 B. Effmg (GOO3]
    •
    US 6444234 B, Kirby (0003) • US 4640911 A [0005]
    •
    US 6528040 B, Pearson {0003] .. EP 0289262 A2 [DOO6.J
    •
    US 5885597 A, Botknecht (0003)
    •
    Documentos no de patente citados en la descripción:
    • POR Generics. Medk:aI Economics, 1996, 243 • SUSAN MILOSOVICH ..... J. Ph8mt. SCJ., 1993, toe02I vol. 82, 227 (M07) 18013)
    • NEDIOGlU.D.quot;aLJoumaloffacu.lyofphamracy • D'AMOUR..sIUTH. J. Phaimacol. &p. Th9r., 1941. ofGezil/Ittivemty. 1993. vol 10. 1 fOOO4lI vol.. 12. 14 (DIt8JI
ES06780202.5T 2006-07-25 2006-07-25 Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida Active ES2472545T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2006/052549 WO2008012602A1 (en) 2006-07-25 2006-07-25 Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2472545T3 true ES2472545T3 (es) 2014-07-01

Family

ID=38981172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06780202.5T Active ES2472545T3 (es) 2006-07-25 2006-07-25 Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP2756843A3 (es)
JP (1) JP5542436B2 (es)
CN (1) CN101500982A (es)
AU (1) AU2006346759B2 (es)
CA (1) CA2658712C (es)
ES (1) ES2472545T3 (es)
HK (1) HK1215805A1 (es)
PL (1) PL2046727T3 (es)
WO (1) WO2008012602A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632866B2 (en) 2002-10-21 2009-12-15 Ramot At Tel Aviv University Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
AU2006346288A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
JP5378219B2 (ja) 2006-10-02 2013-12-25 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に高い皮膚浸透率を有するプロスタグランジン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CA2668500C (en) 2006-11-08 2018-07-31 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of peptides and related compounds
WO2008072032A1 (en) 2006-12-10 2008-06-19 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics
WO2008087493A1 (en) 2007-01-15 2008-07-24 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates
EP2115140B8 (en) 2007-01-31 2017-01-25 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates
CN101687792B (zh) 2007-06-04 2016-03-02 于崇曦 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其医药用途
WO2009037705A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation
WO2009037707A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Ramot At Tel Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
KR101946297B1 (ko) 2008-12-04 2019-02-11 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
JP2012520342A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート
KR101784528B1 (ko) 2009-05-08 2017-10-12 테크필즈 바이오켐 코., 엘티디. 펩티드 및 펩티드­관련 화합물의 고침투성 전구약물 조성물
US9969751B2 (en) 2009-06-10 2018-05-15 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
US9809557B2 (en) * 2011-10-31 2017-11-07 Claus Selch Larsen Prodrugs of non-steroid anti-inflammatory agents (NSAIDS)
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
EP2849738B1 (en) 2012-05-16 2023-12-06 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
CN112521305B (zh) 2013-03-15 2023-04-25 苏州泰飞尔医药有限公司 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
JP6153264B2 (ja) * 2015-01-05 2017-06-28 テックフィールズ インコーポレイテッド 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用
EP3784228A1 (en) 2018-04-26 2021-03-03 ADT Pharmaceuticals, LLC Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
WO2023134733A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Techfields Pharma Co., Ltd. Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal, and/or fungal infections by high penetration prodrugs

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE366296B (es) 1967-12-20 1974-04-22 Ciba Geigy Ag
US4640911A (en) 1985-05-29 1987-02-03 Ciba-Geigy Corporation Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use
EP0289262A3 (en) 1987-04-27 1989-05-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs
AUPN531195A0 (en) 1995-09-11 1995-10-05 J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. Lipid extract having anti-inflamatory activity
JP4181232B2 (ja) 1997-07-18 2008-11-12 帝國製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤
KR19990026792A (ko) 1997-09-26 1999-04-15 김윤 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제
US5885597A (en) 1997-10-01 1999-03-23 Medical Research Industries,Inc. Topical composition for the relief of pain
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
EP1094781B1 (en) 1998-07-07 2008-07-02 Transdermal Technologies Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
IT1312088B1 (it) 1999-04-21 2002-04-04 Altergon Sa Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac.
US6416772B1 (en) 2001-01-12 2002-07-09 H. Wayne Van Engelen Topical dermal anaesthetic
US6528040B1 (en) 2001-01-18 2003-03-04 Maurine Pearson EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic
WO2002085297A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 East Carolina University Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease
US7052715B2 (en) 2003-04-11 2006-05-30 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2046727B1 (en) 2014-03-12
EP2756843A3 (en) 2014-08-20
AU2006346759B2 (en) 2013-07-18
AU2006346759A1 (en) 2008-01-31
CA2658712C (en) 2018-10-02
CN101500982A (zh) 2009-08-05
JP5542436B2 (ja) 2014-07-09
JP2009544685A (ja) 2009-12-17
PL2046727T3 (pl) 2014-08-29
CA2658712A1 (en) 2008-01-31
HK1215805A1 (zh) 2016-09-15
EP2756843A2 (en) 2014-07-23
WO2008012602A1 (en) 2008-01-31
EP2046727A4 (en) 2010-09-01
EP2046727A1 (en) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2472545T3 (es) Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida
ES2735287T3 (es) Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel
ES2670407T3 (es) Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida
ES2559781T3 (es) Profármacos de ácidos aril- y heteroarilacéticos solubles en agua y con carga positiva con una tasa de penetración en piel muy rápida
CA2657636C (en) Positively charged water soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
WO2008012603A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008012605A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
AU2013231152B2 (en) Positively charged water-soluble pro-drugs of ibuprofen
AU2014201024B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
CN104610077B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
AU2006347925B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
AU2018202140A1 (en) Positively charged water-soluble pro-drugs of ibuprofen
CN104706630B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
JP2013173777A (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
CN104974058A (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药
JP2016006124A (ja) 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ