DE10254745A1 - Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe - Google Patents
Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe Download PDFInfo
- Publication number
- DE10254745A1 DE10254745A1 DE10254745A DE10254745A DE10254745A1 DE 10254745 A1 DE10254745 A1 DE 10254745A1 DE 10254745 A DE10254745 A DE 10254745A DE 10254745 A DE10254745 A DE 10254745A DE 10254745 A1 DE10254745 A1 DE 10254745A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- imidazolides
- starch
- fractions
- aldonic acid
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/18—Oxidised starch
- C08B31/185—Derivatives of oxidised starch, e.g. crosslinked oxidised starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/08—Ethers
- C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Bei der Kopplung von Polysaccharid-Derivaten wie z. B. Hydroxyethylstärke (HES) an pharmazeutische Wirkstoffe treten Nachteile in Form von unerwünschten Nebenreaktionen auf. DOLLAR A Die Erfindung beschreibt neue Polysaccharid-Aldonsäure-Imidazolide, ihre Synthese sowie ihre Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe ohne die oben beschriebenen Nachteile.
Description
- Die Konjugation von pharmazeutischen Wirkstoffen insbesondere von Proteinen mit Polyethylenglycol-Derivaten ("PEGylierung") oder Polysacchariden wie Dextrane oder insbesondere Hydroxyethylstärke ("HESylierung") hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen mit der Zunahme an pharmazeutischen Proteinen aus 'der biotechnologischen Forschung.
- Oft haben solche Proteine eine zu kurze biologische Halbwertszeit, welche durch Kopplung an die oben angeführten Polymeren-Verbindungen wie PEG oder HES gezielt verlängert werden kann. Durch die Kopplung können aber auch die antigenen Eigenschaften von Proteinen positiv beeinflusst werden. Im Falle von anderen pharmazeutischen Wirkstoffen kann durch die Kopplung die Wasserlöslichkeit erheblich vergrößert werden.
- HES ist das hydroxethylierte Derivat des in Wachsmaisstärke zu über 95 % vorkommenden Glucosepolymers Amylopektin. Amylopektin besteht aus Glucoseeinheiten, die in α-1,4-glykosidischen Bindungen vorliegen und α-1,6-glykosidische Verzweigungen aufweisen. HES weist vorteilhafte rheologische Eigenschaften auf und wird zur Zeit als Volumenersatzmittel und zur Hämodilutionstherapie klinisch eingesetzt (Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie, Vol. 8 (8, 1987) Seite 271 – 278 und Weidler et. al., Arzneimittelforschung/Drug Res., 41, (1991) Seite 494 – 498).
- HES wird im wesentlichen über das gewichtsgemittelte mittlere Molekulargewicht Mw , das Zahlenmittel des mittleren Molekulargewichts Mn, die Molekulargewichtsverteilung und den Substitutionsgrad gekennzeichnet. Die Substitution mit Hydroxyethylgruppen in Ätherbindung ist dabei an den Kohlenstoffatomen 2, 3 und 6 der Anhydroglucoseeinheiten möglich. Der Substitutionsgrad kann dabei als DS ("degree of substitution"), welcher auf den Anteil der substituierten Glucosemoleküle aller Glucoseeinheiten Bezug nimmt, oder als MS ("molar substituition") beschrieben werden, womit die mittlere Anzahl von Hydroxyethylgruppen pro Glucoseeinheit bezeichnet wird.
- In
DE 196 28 705 undDE 101 29 369 werden Verfahren beschrieben, wie die Kopplung mit Hydroxyethylstärke in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) über das entsprechende Aldonsäurelacton der Hydroxyethylstärke durchgeführt werden kann mit freien Aminogruppen von Hämoglobin bzw. Amphotericin B. - Da in wasserfreien, aprotischen Lösungsmitteln gerade im Falle der Proteine oft nicht gearbeitet werden kann, entweder aus Löslichkeitsgründen aber auch Gründen der Denaturierung der Proteine, stehen auch Kopplungsverfahren mit HES im wasserhaltigen Milieu zur Verfügung. Z.B. gelingt die Kopplung der am reduzierenden Kettenende selektiv zur Aldonsäure oxidierten Hydroxyethylstärke durch Vermittlung von wasserlöslichem Carbodiimid EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid) (PCT/EP 02/02928). Sehr oft jedoch ist der Einsatz von Carbodiimiden mit Nachteilen behaftet, da Carbodiimide sehr häufig inter- oder intramolekulare Vernetzungsreaktionen der Proteine verursachen als Nebenreaktionen.
- Im Falle von phosphatgruppenhaltigen Verbindungen wie Nukleinsäuren gelingt die Kopplung oft gar nicht, da die Phosphatgruppen mit EDC ebenfalls reagieren können (S.S. Wong, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, CRC-Press, Boca Raton, London, New York, Washington D.C., 1993, Seite 199) .
- Es bestand daher die Aufgabe, solche aktivierten Derivate von Hydroxyethylstärke oder anderen Polysacchariden zu finden, die in rein wässrigen Systemen oder auch in Lösungsmittelgemischen mit Wasser die Kopplung an Proteine oder andere Wirkstoffe gezielt ermöglichen, ohne die oben beschriebenen Nachteile aufzuweisen.
- Es wurde nun überraschender Weise gefunden, dass aus den am reduzierenden Kettenende selektiv zu den Aldonsäuren oxidierten Hydroxyethylstärken sowie anderen Polysacchariden wie z.B. Wachsmaisstärke-Abbaufraktionen in trockenem aprotischem Lösungsmittel wie Dimethylacetamid (DMA) oder Dimethylformamid (DMF) mit N-Heterozyklen die entsprechenden Azolide (Amide) hergestellt werden konnten. Solche Azolide können als aktivierte Säuren aufgefasst werden (H.A. Stab., Angew. Chemie 74 (1962) 12, Seite 407 ff.). Sie setzen sich im wässrigen Milieu mit nukleophilen HN2-Gruppen zu (stabileren) Amiden um. Als Nebenreaktion tritt eine Verseifung mit Wasser auf zur freien Säure und zu dem freien N-Heterozyklus. Besonders bekannt für diese Reaktion ist N-Acetyl-Imidazol, welches bekanntlich als mildes Acylierungsmittel eingesetzt wird.
- Die Umsetzung der HES-Aldonsäuren gelingt z.B. in trockenem DMA unter Wasserausschluß mit N'N-Carbonyldiimidazol (CDI) in glatter Reaktion bei Raumtemperatur zum HES-Säure-Imidazolid, CO2 und Imidazol. Dabei ist insbesondere überraschend, dass keine Nebenreaktion der HES-Moleküle eintritt über die Reaktion der im Extremüberschuß vorliegenden OH-Gruppen der Anhydroglucosen mit Carbonyldiimidazol und ebenfalls keine unselektive Aktivierung von OH-Gruppen als Nebenreaktion.
- Die HES-Imidazolide können aus der Lösung in DMA durch trockenes Ethanol oder Aceton gefällt werden und durch mehrfaches Umfällen von Imidazol befreit werden. Solche HES-Säure-Imidazolide können dann vorteilhafter Weise in Substanz isoliert zur HESylierung verwendet werden. Dabei treten dann keine Nebenreaktionen wie oben beschrieben mit EDC aktivierter HES-Säure auf. Bei der Aktivierung von HES-Säure mit EDC treten auch unerwünschte Umlagerungen des primär gebildeten 0-Acyl-Isoharnstoff-Derivates zum N-Acyl-Harnstoff-Derivat auf, welches sich nur schwer vom gewünschten Reaktionsprodukt abtrennen lässt. Solche Umlagerungen sind bei die Imidazoliden nicht bekannt, was ein weiterer Vorteil der Erfindung darstellt. Alternativ können aber auch die Imidazolide der Hydroxyethylstärke oder Stärke-Abbau-Aldonsäuren unmittelbar nach der Herstellung im aprotischen Lösungsmittel als HESylierungsmittel verwendet werden wenn das aprotische Lösungsmittel genügend mit Wasser mischbar ist und der Reaktionspartner gelöst bleibt. Im Falle von Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid oder Dimethylformamid ist dies oft gegeben. Der Anteil des freien Imidazols aus der Synthese mit CDI stört dabei in der Regel nicht.
- Geeignete N-Heterozyklen zur Hersfellung der HES oder Stärke Aldonsäure-Imidazolide sind in der Literatur aufgeführt (H.A. Stab., Angew. Chemie 74 (1962) 12, Seite 407 ff.). Besonders bevorzugt ist dabei das Imidazol.
- Als Aldonsäure-Komponente können geeignete Hydroxyethylstärke-Fraktionen, die selektiv am reduzierenden Kettenende zur entsprechenden Aldonsäure gemäß dem Stand der Technik oxidiert worden sind, eingesetzt werden aber auch andere Stärkederivate wie z.B. Hydroxypropylstärke. Ebenfalls kommen infrage die in der deutschen Patentanmeldung 102 17 994 beschriebenen hyperverzweigten Stärkefraktionen.
- Beispiel 1
- Herstellung von HES 10/0,4-Säure Imidazolid
- 5 g getrocknete, am terminalen reduzierenden Kettenende selektiv nach
DE 196 28 705 Literaturangaben oxidierte Hydroxyethylstärke mit einem mittleren Molekulargewicht Mw = 10.000 und einem Substitutionsgrad MS = 0,4 Aldonsäure werden in 30 ml trockenem Dimethylacetamid bei 40°C gelöst und nach Abkühlen mit äquimolaren Mengen N'N-Carbonyldiimidazol unter Feuchtigkeitsausschluß versetzt. Danach wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsprodukt wird anschließend mit trockenem Aceton gefällt und zur Reinigung mehrfach umgefällt. - Beispiel 2
- Herstellung von Hes 10/0,4-Säure gekoppeltem Myoglobin
- 15 mg Myoglobin werden in 20 ml destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit Natronlauge auf 7,5 eingestellt. Zu der Lösung werden 1,25 g HES 10/0,4-Imidazolid, hergestellt nach Beispiel 1, gelöst in 10 ml Dimethylacetamid, über 1 Stunde portionsweise zugegeben und der pH-Wert bei 7,5 konstant gehalten durch Zugabe von Natronlauge.
- Der Ansatz wird über Nacht rühren gelassen.
- Die Bildung von hesyliertem Myoglobin wird über Gel-Permeationschromatographie mit einer Ausbeute von 80%, bezogen auf das eingesetzt Myoglobin, bestimmt.
Claims (9)
- Aldonsäure-Imidazolide von selektiv am reduzierenden Kettenende oxidierten Stärkefraktionen oder Stärkefraktions-Derivaten.
- Imidazolide gemäß Anspruch 1, wobei die Stärkefraktionen Abbaufraktionen des Amylopektins sind.
- Imidazolide gemäß Anspruch 2, wobei die Abbaufraktionen des Amylopektins durch Säureabbau und/oder Abbau durch α-Amylase von Wachsmaisstärke gewonnen werden.
- Imidazolide gemäß Anspruch 3, wobei die Stärkefraktionen ein mittleres Molekulargewicht Mw von 2.000 – 50.000 Dalton aufweisen und eine mittlere Verzweigung von 5 – 15 mol% α-1,6-glykosidischen Bindungen.
- Imidazolide gemäß Anspruch 1, wobei die Stärkefraktions-Derivate Hydroxyethyl-Derivate von Abbaufraktionen der Wachsmaisstärke sind.
- Imidazolide gemäß Anspruch 5, wobei das mittlere Molekulargewicht Mw der Hydroxyethylstärke-Fraktionen im Bereich von 2 – 300.000 Dalton liegt und der Substitionsgrad MS zwischen 0,1 und 0,8 liegt sowie das C2/C6-Verhältnis der Substituenten an den Kohlenstoffatomen C2 und C6 der Anhydroglucosen zwischen 2 und 15 liegt.
- Verfahren zur Herstellung von Imidazoliden gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die wasserfreien Aldonsäuren bzw. Aldonsäure-Laktone in wasserfreiem, aprotischem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylacetamid (DMF) oder Dimethylformamid (DMA) gelöst werden, gegebenenfalls unter Wärme, dem Ansatz N'N-dicarbonylimidazol zugegeben wird im molaren Verhältnis 1:1 zur Aldonsäure und bei 10 – 40°C zwischen 30 Minuten und 24 Stunden umgesetzt wird.
- Verfahren zur Herstellung von mit Polysacchariden oder Polysaccharid-Derivaten an freien Amino-Funktionen gekoppelten pharmazeutischen Wirkstoffen dadurch gekennzeichnet, dass Imidazolide der am reduzierenden Kettenende selektiv zur Aldonsäure oxidierten Polysaccharide bzw. Polysaccharid-Derivate damit umgesetzt werden unter Ausbildung von stabilen Amidbindungen.
- Verfahren nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Abbaufraktionen der Wachsmaisstärke sind und ihre Hydroxyethylderivate.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10254745A DE10254745A1 (de) | 2002-11-23 | 2002-11-23 | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10254745A DE10254745A1 (de) | 2002-11-23 | 2002-11-23 | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10254745A1 true DE10254745A1 (de) | 2004-06-03 |
Family
ID=32240339
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10254745A Withdrawn DE10254745A1 (de) | 2002-11-23 | 2002-11-23 | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10254745A1 (de) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005074993A2 (de) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Noxxon Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von konjugaten aus polysacchariden und polynukleotiden |
US7538092B2 (en) | 2002-10-08 | 2009-05-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
US7541328B2 (en) | 2002-03-06 | 2009-06-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Coupling proteins to a modified polysaccharide |
US7816516B2 (en) | 2001-03-16 | 2010-10-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active agent |
US7815893B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-10-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives |
US8017739B2 (en) | 2004-03-11 | 2011-09-13 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
US8287850B2 (en) | 2004-03-11 | 2012-10-16 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
US8404834B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-03-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
US8466277B2 (en) | 2002-03-06 | 2013-06-18 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Coupling low-molecular substances to a modified polysaccharide |
-
2002
- 2002-11-23 DE DE10254745A patent/DE10254745A1/de not_active Withdrawn
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7816516B2 (en) | 2001-03-16 | 2010-10-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active agent |
US7541328B2 (en) | 2002-03-06 | 2009-06-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Coupling proteins to a modified polysaccharide |
US8916518B2 (en) | 2002-03-06 | 2014-12-23 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Coupling proteins to a modified polysaccharide |
US8466277B2 (en) | 2002-03-06 | 2013-06-18 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Coupling low-molecular substances to a modified polysaccharide |
US8475765B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-07-02 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives |
US7815893B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-10-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives |
US8618266B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-12-31 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides |
US7538092B2 (en) | 2002-10-08 | 2009-05-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
WO2005074993A3 (de) * | 2004-02-09 | 2006-04-20 | Noxxon Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von konjugaten aus polysacchariden und polynukleotiden |
WO2005074993A2 (de) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Noxxon Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von konjugaten aus polysacchariden und polynukleotiden |
CN1917905B (zh) * | 2004-02-09 | 2012-01-04 | 诺松制药股份公司 | 从多糖和多核苷酸生产缀合物的方法 |
US8017739B2 (en) | 2004-03-11 | 2011-09-13 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
US8840879B2 (en) | 2004-03-11 | 2014-09-23 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
US8287850B2 (en) | 2004-03-11 | 2012-10-16 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
US8404834B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-03-26 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1480681B1 (de) | Kopplung niedermolekularer substanzen an hydroxyalkylstärke | |
DE10256558A1 (de) | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe | |
EP1476470B1 (de) | ST RKEDERIVATE, ST RKE−WIRKSTOFF−KONJ UGATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL | |
DE2433883C2 (de) | Verwendung von physiologisch aktiven Polypeptiden | |
US8629252B2 (en) | Polysaccharides derivatised with citric acid | |
EP2700657A1 (de) | Alternan-Polysaccharid, das mit protonierbaren Stickstoffgruppen oder permanent positiv geladenen Stickstoffgruppen funktionalisiert ist | |
DE10254745A1 (de) | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe | |
DE10302520A1 (de) | Kohlensäurediester von Stärkefraktionen und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe | |
US10307486B2 (en) | Surface modified nanocrystalline cellulose and uses thereof | |
WO2011018496A2 (de) | Verfahren zur modifikation und funktionalisierung von sacchariden | |
DE10235954A1 (de) | Hyperverzweigtes Amylopektin zum Einsatz in Verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen Behandlung von Säugern oder in Diagnostizierverfahren, insbesondere zur Verwendung als Plasmavolumenexpander | |
DE10217994A1 (de) | Konjugate von hyperverzweigten Polysacchariden | |
WO2010136242A1 (de) | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide | |
WO1993001217A1 (de) | Verfahren zur herstellung von stärkeestern für klinische, insbesondere parenterale anwendung | |
CZ2015445A3 (cs) | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití | |
JP4215308B2 (ja) | 複合キトサン化合物及びその用途 | |
DE102013204817B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von sulfatierten Celluloseethern sowie deren Verwendung zur Herstellung von Mikrokapseln | |
EP1628684B1 (de) | Wasserlösliche komplexe von arzneistoffen mit hochmolekularen stärkederivaten | |
EP2413972B1 (de) | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide | |
DE922736C (de) | Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffderivaten | |
DE20321793U1 (de) | Hydroxyalkylstärke-Derivate | |
DE102004024241A1 (de) | Wasserlösliche, lager- und hydrolysestabile sowie nebenproduktfreie Stärkeacetate und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |