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Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffderivaten Es ist schon
vorgeschlagen worden, hochmolekulare, basische Polyharnstoffe und Polyurethanie
durch Umsetzung von Diisocyanaten oder Bis-chlorkohlensäureestern mit diprimären
aliphatiseben Diaminen, welche eine oder mehrere sekundäre Aminogruppen in der Kette
enthalten, in Gegenwart von Alkoholen herzustellen. Derartige Polyharustoffe sind
im allgemeinen bei neutraler bis schwach saurer Reaktion klar in Wasser löslich
und könnten in beliebigen Molekulargew lichten zwischen iooo und iooooo hergestellt
werden. Die Aminogruppen bedingen dabei die gute Löslichkeit der Produkte, sind
aber gleichzeitig der Grund für zahlreiche unerwünschte physiologische Nebenwirkungen
und die teilweise sehr hohe Giftigkeit der Produkte bei intravenöser Applikation.
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Es wurde nun gefunden, daB wasserlösliche, zur Herstellung von Blutfiüssigkeitsersatz
geeignete Polyharustoffderivate dadurch erhalten; werden können, daß in Polyharnstoffen,
welche basische Amino- bzw. Iminogruppen im Molekül enthalten, die Basizität der
Aminogruppe beispielsweise durch Acylierung, Oxalkylierung oder Sulfalkylierung
abgeschwächt oder aufgehoben wird.
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Es genügt nicht, durch Zusatz von Säure Salze der basischen Polyharnstoffe
zu bilden, da die Anionen im Organismus bald durch Dialyse, Hydrolyse oder Bindung
an andere basische Gruppen entfernt werden.
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Besonders geeignet für den beabsichtigten Verwendungszweck sind sulfalkylierte
Derivate der basischen Polyharnstofe, wie sie beispielsweise durch Umsetzung derselben
mit Butansulton (vgl. Annalen 565, 22 [I949]) erhältlich sind. Diese Produkte sind
innere Salze, beii welchen das zum basischen Stickstoff gehörige Anion im gleichen
Molekül gebunden ist und daher nicht ohne weiteres durch Dissoziation entfernt werden
kann. Offenbar ausdiesem Grunde sind die hergestellten Polyharnstoffderivate im
Organismus gut verträglich.
Auch die Umsetzungsprodukte sekundärer
Aminogruppen basischer Polyharnfstoffe mit Dicaribonsäureanhydriden, wie. Bernsteinsäure-
oder Adipinsäureanhydriid, sind gut verträglich, da die Reaktion leicht so geführt
werden kann, daß die entstehenden Carboxylgruppeu durch verbleibende freie Aminogruppen
im Molekül neutralisiert werden und im übrigen ein geringer Überschuß an Car!boxylgruppen
nicht schädlich ist.
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Ein anderer Weg zur Gewinnung ungiftiger Polyharnstofhderivate besteht
in der Umsetzung der sekundären Aminogruppen basischer Polyharnstoffe mit Äthylenoxyd
und seinen Derivaten. Dabei werden zweckmäßig möglichst viele Moleküle Äthylenoxyd
an jede Aminogruppe arnkondensiert, damit das bei diesem Verfahren verbleibende
basische Stickstoffatom möglichst nach allen Seiten. durch die gebildeten Polyäthylemxydketten
abgeschirmt wird. Bei Verwendung von Glycid an Stelle von Äthylenoxyd werden besonders
gut lösliche und ungiftige Präparate erhalten, da sich in diesem Fall die Häufung
der Hydroxylgruppen und die wahrscheinlich starkes Verzweigung der Seitenkette günstig
auswirken.
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Durch Acylierung der sekuudärren Aminogruppe basischer Polyharastoffe
und Polyamide mit den bekannten Reagenzien, wie' Säureanhydriden, -chlorenden, Estern,
Lactonen oder Ketenen, erhält man nur dann genügend wasserlösliche Produkte, wenn
die Acrylreste keine langen: Kohlenwasserstoffreste tragen. Andererseits können
auch auf diesem Wege längere Seitenketten an das Polyharnstoff-Molekül angefügt
werden, wenn diese in ausreichendem Maße durch hydrophile Gruppen substituiert sind.
So ist es z. B. möglich, durch Umsetzung eines basischen Polyhamstoffs mit einem
Überschuß von Glycin- oder SarkosinrN-caribonsäureanhydrid den Wasserstoff sekundärer
Aminogruppen, durch längere Polypeptidketten zu --ersetzen.
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Auch die Überführung der sekundären: Aminogruppen ins eine Harnstoffgruppe
kann, zur Aufhebung des basischem Charakters benutzt werden und führt zu Produkten
mit herabgesetzter Giftigkeit. Als Acylierungsmittel kommen hierbei besonders Isocyansäune
in statu nascendi, niedere Alkylenisocyanate oder auch z. B. N, N-Dimethylcarbamidsäurechlorid
in Frage. Die, Ca.rbonamidgruppen der erfindungsgemäß hergestelltenDerivate von:
basischen Polyharns,toffen verursachen stärke Nebenvalenzkräfte im Molekül, die
durch Umsetzung der Aminogruppen mit Sultonen oder Dicarbonsäureanhydriden noch
gesteigert werden können. Die Produkten besitzen, daher große Ähnlichkeit mit den
natürlichen Eiweißstoffen im Serum und können mit Erfolg therapeutisch als Blutersatzmittel,
Heilmittelträger und zur Entgiftung oder Abschwächung von Viren oder Toxinen angewendet
werden.
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Beispiel i 30 g Triäthylentetramin werden in 75o ccm technischem
Äthylalkohol gelöst und durch tropfenweisen Zusatz von 28 g Tetramethylendiisocyanat
bekanntermaßen in denn Polyharustoff übergeführt, der nach dem Einengen der Lösung
durch Fällen mit Äther als fast farbloses Pulver erhalten wird. 2o g dieses basischen
Polyharns'toffs werden mit io ccm 2 n-Natronlaugc angeschlämmt und bei ioda Badtemperainzr
unter Rühren mit 2o ccm Butansulton versetzt. Nach eineigen Minuten; ist alles klar
gelöst. Die Lösung wird mit etwas Natriumhydrosulfit entfärbt und über Tierkohle.
filtriert. Nach zweitätiger Dialyse durch eine Collodiummembran ist die Lösung salzfrei
und kann durch Eimengen auf dien gewünschten Gehalt an Trockenmasse gebracht werden.
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Beispiel 2 Ein Polyharnstoff aus i Mol Triäthylentetramin, i Möl Dipropylentriamin,
i Mol Spermen, i Mol y, y'-Diaminopropyläther, 2,6 Mol Triglykol-bisdiaminopropyläther
und einer Mischung von je 3 Mol Hexamethylendiisocyanat und Tetram,ethylenidriisocyanat
wird unter Rühren in, einem Überschuß von Butansulton suspendiert und die Masse
1/4 Stunde lang auf ioo bis i2d°s gehalten. Das gebldete zähe Harz wird durch Waschen
mit Äther vom Butansulton befreit und kann nach dem Erkalten pulverisiert werden.
Die wäßrige Lösung wird durch Dialyse gereinigt. Beispiel 3 2o g des mach Beispiel
i dargestellten Polyharnstoffs werden unter Zusatz von io ccm. 2 nr-NaOH bei iod°e
Badtemperatur gerührt und 20g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Masse;
wird nach kurzer Zeit klar löslich in Wasser und kann -am einfachsten. durch Dialyse
der Lösung von niedermolekularen Anteilen befreit und gleichzeitig neutralisiert
werden. Beispiel 15 g des nach Beispiel 2 dargestellten Polyharnstoffs
werden in 75 ccm Pyridin unter Rühren auf 8o'" erwärmt und zu der Suspension eine
frisch hergestellte: kalter Aufschlämmung von io g Glycim-N-carbonsäure-Anhydrid
portiönsweise zugegeben. Nach Beendigung der C 0rEntwicklung wird die erkaltete
Lösung mit Aceton gefällt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird mit warmen Wasser unter Zusatz von etwas Eisessig .gelöst und dialysiert.
Nach dem Ab-filtrieren ungelöster Anteile wird die Lösung durch Einengen auf die
gewünschte Konzentration gebracht. Beispiel 20 g dies nach Beispiel 2 dargestellten
PolyharnstOffes -#vcrden in ioo ccm Methanol gelöst und unter Zugabe von
30 ccm Glycid 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
löst sich der Rückstand mit alkalischer Reaktion in Wasser und wird bei der Dialyse
von niedermolekularen Anteilen befreit und gleichzeitig auf neutrale Reaktion eingestellt.
Beispiel
6 io.g des nach Beispiel i dargestellten. Podyharnstoffs werden in ioo ccm Wasser
mit Salzsäure neutralisiert und einer Lösung von 4,5 g Kaliumcyanat in io ccm Wasser
zugegeben. Das ausgeschiedene dickflüssige Reaktionsprodukt geht bei der Dialyse
nach Entfernung der Salze zum größten Teil wieder in Lösung, der Rest der unlöslichen
Anteile kann durch Filtrdeiren über Tierkohle entfernt werden.
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Beispiel ? Der Polyharnstoff aus i Mol Dipropylentriamin, i Mol Spermin,
i Mol Triglykol-bis-diarn@inopropyläther, 0,5 Mol o-Phenylendiamin wird in alkoholischer
Lösung durch Zugabe von :2 Mol Hexamethylendiisocyaniat und 1,5 Mod Tetramethyl,endiisocyanat
bei -io'°' dargestellt und aus der Lösung nach dem Einengen durch Fällung mit Aceton
als gelbliches Pulver isoliert. 2o g davon werden. in ioo ccm Methanol gelöst und
nach Zusatz von 15 g Butansulton 1/2 Stunde am Rückfluß auf dem Wasserbad gekocht.
Durch Fällen mit Äther erhält man ein an der Luft zerfließliches Harz, dessen wäßrige
Lösung durch Dialyse
ge-
reinigt @wird.
| Physikalische und physiologische Eigenschaften. der Produkte |
| relative |
| Viskosität kolloid. Embatischer mittl. |
| Beispiel-Nr. der 3,5°,!oigen osm. Druck Effekt Dosis |
| Lösung |
| i (Polyharnstoff) ..................... 1,36 2 o,oi |
| i (Derivat) .......................... 1,17 530 3 4,0 |
| 2 (Polyharnstoff) ..................... 1,32 2 0,1 |
| 2 (Derivat) . . . . . . .. . . .. .. . .. . . . . . . 1,17
550 4 über 5,o |
| 3 ....... . ........................... 1,17 450 3 4,0 |
| 4 ................................... 1,o9 46o 5
1,0 |
| 5 ................................... 1,14 400 4 3,0 |
| 6 ................................... 1,21 380 2 0,05 |
| 7 ................................... i,lo 530 4 e,0 |
Die Werte für die relative Viskosität und den osmotischen Druck ;beziehen sich auf
die 3,5o/oige Lösung. Unter embatischer Effekt ist der von Kongorotfarbstoff' in
Gegenwart des Präparates zurückgelegte Difussionsweg in, eine Gelatinegallerte in
Millimeter pro 40 Std. angegeben (Methodi z nach Beinhold, Kylin und Ruszniak, »Die
Eiweißkörper des Blutplasmas«, Steinkopf, Dresden [i938)). Die mittlere tödliche
Dosis bezieht sich auf intravenöse Applikation bei der weißen Maus und ist in Gramm
pro Kilogramm angegeben.