DE922736C

DE922736C - Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffderivaten

Info

Publication number: DE922736C
Application number: DEF8063A
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Dr H C Bayer; Gustav Dr Pieper; Hellmuth Dr Weese; Wolfgang Dr Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1952-01-04
Filing date: 1952-01-04
Publication date: 1955-01-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Polyharnstoffderivaten Es ist schon vorgeschlagen worden, hochmolekulare, basische Polyharnstoffe und Polyurethanie durch Umsetzung von Diisocyanaten oder Bis-chlorkohlensäureestern mit diprimären aliphatiseben Diaminen, welche eine oder mehrere sekundäre Aminogruppen in der Kette enthalten, in Gegenwart von Alkoholen herzustellen. Derartige Polyharustoffe sind im allgemeinen bei neutraler bis schwach saurer Reaktion klar in Wasser löslich und könnten in beliebigen Molekulargew lichten zwischen iooo und iooooo hergestellt werden. Die Aminogruppen bedingen dabei die gute Löslichkeit der Produkte, sind aber gleichzeitig der Grund für zahlreiche unerwünschte physiologische Nebenwirkungen und die teilweise sehr hohe Giftigkeit der Produkte bei intravenöser Applikation.
Es wurde nun gefunden, daB wasserlösliche, zur Herstellung von Blutfiüssigkeitsersatz geeignete Polyharustoffderivate dadurch erhalten; werden können, daß in Polyharnstoffen, welche basische Amino- bzw. Iminogruppen im Molekül enthalten, die Basizität der Aminogruppe beispielsweise durch Acylierung, Oxalkylierung oder Sulfalkylierung abgeschwächt oder aufgehoben wird.
Es genügt nicht, durch Zusatz von Säure Salze der basischen Polyharnstoffe zu bilden, da die Anionen im Organismus bald durch Dialyse, Hydrolyse oder Bindung an andere basische Gruppen entfernt werden.
Besonders geeignet für den beabsichtigten Verwendungszweck sind sulfalkylierte Derivate der basischen Polyharnstofe, wie sie beispielsweise durch Umsetzung derselben mit Butansulton (vgl. Annalen 565, 22 [I949]) erhältlich sind. Diese Produkte sind innere Salze, beii welchen das zum basischen Stickstoff gehörige Anion im gleichen Molekül gebunden ist und daher nicht ohne weiteres durch Dissoziation entfernt werden kann. Offenbar ausdiesem Grunde sind die hergestellten Polyharnstoffderivate im Organismus gut verträglich. Auch die Umsetzungsprodukte sekundärer Aminogruppen basischer Polyharnfstoffe mit Dicaribonsäureanhydriden, wie. Bernsteinsäure- oder Adipinsäureanhydriid, sind gut verträglich, da die Reaktion leicht so geführt werden kann, daß die entstehenden Carboxylgruppeu durch verbleibende freie Aminogruppen im Molekül neutralisiert werden und im übrigen ein geringer Überschuß an Car!boxylgruppen nicht schädlich ist.
Ein anderer Weg zur Gewinnung ungiftiger Polyharnstofhderivate besteht in der Umsetzung der sekundären Aminogruppen basischer Polyharnstoffe mit Äthylenoxyd und seinen Derivaten. Dabei werden zweckmäßig möglichst viele Moleküle Äthylenoxyd an jede Aminogruppe arnkondensiert, damit das bei diesem Verfahren verbleibende basische Stickstoffatom möglichst nach allen Seiten. durch die gebildeten Polyäthylemxydketten abgeschirmt wird. Bei Verwendung von Glycid an Stelle von Äthylenoxyd werden besonders gut lösliche und ungiftige Präparate erhalten, da sich in diesem Fall die Häufung der Hydroxylgruppen und die wahrscheinlich starkes Verzweigung der Seitenkette günstig auswirken.
Durch Acylierung der sekuudärren Aminogruppe basischer Polyharastoffe und Polyamide mit den bekannten Reagenzien, wie' Säureanhydriden, -chlorenden, Estern, Lactonen oder Ketenen, erhält man nur dann genügend wasserlösliche Produkte, wenn die Acrylreste keine langen: Kohlenwasserstoffreste tragen. Andererseits können auch auf diesem Wege längere Seitenketten an das Polyharnstoff-Molekül angefügt werden, wenn diese in ausreichendem Maße durch hydrophile Gruppen substituiert sind. So ist es z. B. möglich, durch Umsetzung eines basischen Polyhamstoffs mit einem Überschuß von Glycin- oder SarkosinrN-caribonsäureanhydrid den Wasserstoff sekundärer Aminogruppen, durch längere Polypeptidketten zu --ersetzen.
Auch die Überführung der sekundären: Aminogruppen ins eine Harnstoffgruppe kann, zur Aufhebung des basischem Charakters benutzt werden und führt zu Produkten mit herabgesetzter Giftigkeit. Als Acylierungsmittel kommen hierbei besonders Isocyansäune in statu nascendi, niedere Alkylenisocyanate oder auch z. B. N, N-Dimethylcarbamidsäurechlorid in Frage. Die, Ca.rbonamidgruppen der erfindungsgemäß hergestelltenDerivate von: basischen Polyharns,toffen verursachen stärke Nebenvalenzkräfte im Molekül, die durch Umsetzung der Aminogruppen mit Sultonen oder Dicarbonsäureanhydriden noch gesteigert werden können. Die Produkten besitzen, daher große Ähnlichkeit mit den natürlichen Eiweißstoffen im Serum und können mit Erfolg therapeutisch als Blutersatzmittel, Heilmittelträger und zur Entgiftung oder Abschwächung von Viren oder Toxinen angewendet werden.
Beispiel i 30 g Triäthylentetramin werden in 75o ccm technischem Äthylalkohol gelöst und durch tropfenweisen Zusatz von 28 g Tetramethylendiisocyanat bekanntermaßen in denn Polyharustoff übergeführt, der nach dem Einengen der Lösung durch Fällen mit Äther als fast farbloses Pulver erhalten wird. 2o g dieses basischen Polyharns'toffs werden mit io ccm 2 n-Natronlaugc angeschlämmt und bei ioda Badtemperainzr unter Rühren mit 2o ccm Butansulton versetzt. Nach eineigen Minuten; ist alles klar gelöst. Die Lösung wird mit etwas Natriumhydrosulfit entfärbt und über Tierkohle. filtriert. Nach zweitätiger Dialyse durch eine Collodiummembran ist die Lösung salzfrei und kann durch Eimengen auf dien gewünschten Gehalt an Trockenmasse gebracht werden.
Beispiel 2 Ein Polyharnstoff aus i Mol Triäthylentetramin, i Möl Dipropylentriamin, i Mol Spermen, i Mol y, y'-Diaminopropyläther, 2,6 Mol Triglykol-bisdiaminopropyläther und einer Mischung von je 3 Mol Hexamethylendiisocyanat und Tetram,ethylenidriisocyanat wird unter Rühren in, einem Überschuß von Butansulton suspendiert und die Masse 1/4 Stunde lang auf ioo bis i2d°s gehalten. Das gebldete zähe Harz wird durch Waschen mit Äther vom Butansulton befreit und kann nach dem Erkalten pulverisiert werden. Die wäßrige Lösung wird durch Dialyse gereinigt. Beispiel 3 2o g des mach Beispiel i dargestellten Polyharnstoffs werden unter Zusatz von io ccm. 2 nr-NaOH bei iod°e Badtemperatur gerührt und 20g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben. Die Masse; wird nach kurzer Zeit klar löslich in Wasser und kann -am einfachsten. durch Dialyse der Lösung von niedermolekularen Anteilen befreit und gleichzeitig neutralisiert werden. Beispiel 15 g des nach Beispiel 2 dargestellten Polyharnstoffs werden in 75 ccm Pyridin unter Rühren auf 8o'" erwärmt und zu der Suspension eine frisch hergestellte: kalter Aufschlämmung von io g Glycim-N-carbonsäure-Anhydrid portiönsweise zugegeben. Nach Beendigung der C 0rEntwicklung wird die erkaltete Lösung mit Aceton gefällt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird mit warmen Wasser unter Zusatz von etwas Eisessig .gelöst und dialysiert. Nach dem Ab-filtrieren ungelöster Anteile wird die Lösung durch Einengen auf die gewünschte Konzentration gebracht. Beispiel 20 g dies nach Beispiel 2 dargestellten PolyharnstOffes -#vcrden in ioo ccm Methanol gelöst und unter Zugabe von 30 ccm Glycid 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löst sich der Rückstand mit alkalischer Reaktion in Wasser und wird bei der Dialyse von niedermolekularen Anteilen befreit und gleichzeitig auf neutrale Reaktion eingestellt. Beispiel 6 io.g des nach Beispiel i dargestellten. Podyharnstoffs werden in ioo ccm Wasser mit Salzsäure neutralisiert und einer Lösung von 4,5 g Kaliumcyanat in io ccm Wasser zugegeben. Das ausgeschiedene dickflüssige Reaktionsprodukt geht bei der Dialyse nach Entfernung der Salze zum größten Teil wieder in Lösung, der Rest der unlöslichen Anteile kann durch Filtrdeiren über Tierkohle entfernt werden.

Beispiel ? Der Polyharnstoff aus i Mol Dipropylentriamin, i Mol Spermin, i Mol Triglykol-bis-diarn@inopropyläther, 0,5 Mol o-Phenylendiamin wird in alkoholischer Lösung durch Zugabe von :2 Mol Hexamethylendiisocyaniat und 1,5 Mod Tetramethyl,endiisocyanat bei -io'°' dargestellt und aus der Lösung nach dem Einengen durch Fällung mit Aceton als gelbliches Pulver isoliert. 2o g davon werden. in ioo ccm Methanol gelöst und nach Zusatz von 15 g Butansulton 1/2 Stunde am Rückfluß auf dem Wasserbad gekocht. Durch Fällen mit Äther erhält man ein an der Luft zerfließliches Harz, dessen wäßrige Lösung durch Dialyse ge- reinigt @wird.

Physikalische und physiologische Eigenschaften. der Produkte

relative

Viskosität kolloid. Embatischer mittl.

Beispiel-Nr. der 3,5°,!oigen osm. Druck Effekt Dosis

Lösung

i (Polyharnstoff) ..................... 1,36 2 o,oi

i (Derivat) .......................... 1,17 530 3 4,0

2 (Polyharnstoff) ..................... 1,32 2 0,1

2 (Derivat) . . . . . . .. . . .. .. . .. . . . . . . 1,17 550 4 über 5,o

3 ....... . ........................... 1,17 450 3 4,0

4 ................................... 1,o9 46o 5 1,0

5 ................................... 1,14 400 4 3,0

6 ................................... 1,21 380 2 0,05

7 ................................... i,lo 530 4 e,0

Die Werte für die relative Viskosität und den osmotischen Druck ;beziehen sich auf die 3,5o/oige Lösung. Unter embatischer Effekt ist der von Kongorotfarbstoff' in Gegenwart des Präparates zurückgelegte Difussionsweg in, eine Gelatinegallerte in Millimeter pro 40 Std. angegeben (Methodi z nach Beinhold, Kylin und Ruszniak, »Die Eiweißkörper des Blutplasmas«, Steinkopf, Dresden [i938)). Die mittlere tödliche Dosis bezieht sich auf intravenöse Applikation bei der weißen Maus und ist in Gramm pro Kilogramm angegeben.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von PolyharnstoEderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß in Polyharnstoffen, welche basische Amine- bzw. Iminogruppen im Molekül enthalten, die Basizität der Aminogruppe in an i sich bekannter Weise, insbesondere durch Acylierung, Oxalkylierung oder Sulfalkylierung albgeschwächt oder aufgehoben wird.