WO2010136242A1 - Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide - Google Patents
Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010136242A1 WO2010136242A1 PCT/EP2010/054295 EP2010054295W WO2010136242A1 WO 2010136242 A1 WO2010136242 A1 WO 2010136242A1 EP 2010054295 W EP2010054295 W EP 2010054295W WO 2010136242 A1 WO2010136242 A1 WO 2010136242A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- polysaccharide
- product according
- alkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 193
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 193
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract 74
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 74
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 54
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 54
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 45
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 45
- -1 acemanan Polymers 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 38
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 38
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 38
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 34
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical group O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims description 4
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 claims description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims 5
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 4
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 119
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 9
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKKSA-N hydroxyethyl starch Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.OCCOC[C@H]1O[C@H](OCCO)[C@H](OCCO)[C@@H](OCCO)[C@@H]1OCCO DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKKSA-N 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 1,2:7,8-diepoxyoctane Chemical compound C1OC1CCCCC1CO1 LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOGVOIWHWZWYOZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diisocyanatoethane Chemical compound O=C=NC(C)N=C=O WOGVOIWHWZWYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisocyanatoethane Chemical compound O=C=NCCN=C=O ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDSDWSIFQBAJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisocyanatopropane Chemical compound O=C=NC(C)CN=C=O ZGDSDWSIFQBAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTZISZSHSCFRH-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC(CN=C=O)=C1 RTTZISZSHSCFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHSXKTVMPXHNG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VGHSXKTVMPXHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobutane Chemical compound O=C=NCCCCN=C=O OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJCUZQNHOLYMD-UHFFFAOYSA-N 1,5-Naphthalene diisocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1N=C=O SBJCUZQNHOLYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)CO LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BEQUUCHROWKGNN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-diisocyanatopropane Chemical compound O=C=NCC(Cl)CN=C=O BEQUUCHROWKGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZWKEPYTBWZJJA-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1=C(N=C=O)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N=C=O)=CC=2)=C1 QZWKEPYTBWZJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHWOHDSOHPGPC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dihydroxyoxepan-2-one Chemical compound OC1(O)CCCCOC1=O VDHWOHDSOHPGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Thiodianiline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=C(N)C=C1 ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 4,4'-diaminodiphenylmethane Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERLDGDYUMSLAY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)disulfanyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SSC1=CC=C(N)C=C1 MERLDGDYUMSLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-(4-aminophenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N)C=C1 KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCC1=CC=C(N)C=C1 UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OMRDSWJXRLDPBB-UHFFFAOYSA-N N=C=O.N=C=O.C1CCCCC1 Chemical compound N=C=O.N=C=O.C1CCCCC1 OMRDSWJXRLDPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYVCZCQSVYNPQ-UHFFFAOYSA-N N=C=O.N=C=O.C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N=C=O.N=C=O.C=1C=CC=CC=1C(C)C1=CC=CC=C1 ADYVCZCQSVYNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHMSMOUDQXMRS-UHFFFAOYSA-N PPG n4 Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)COC(C)CO QVHMSMOUDQXMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1CCCC(CN)C1 QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N cobalt nickel Chemical compound [Co][Ni][Co] NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKGXKPRVOZNVPQ-UHFFFAOYSA-N diisocyanatomethylcyclohexane Chemical compound O=C=NC(N=C=O)C1CCCCC1 GKGXKPRVOZNVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000012774 insulation material Substances 0.000 description 1
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N nonane-1,9-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCN SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012704 polymeric precursor Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Definitions
- the invention relates to a linking product comprising at least the polysaccharides Tl and T2, wherein the monosaccharides of which the polysaccharides Tl and T2 are composed are partially or completely linked to each other alpha-1,4-glycosidic and at least one of the polysaccharides Tl and / or T2 has at least one amino group and Tl and T2 are chemically covalently connected to each other by at least one linker Z.
- the object of the present invention was to provide biodegradable compounds which can be used as polymeric precursors or additives, preferably in medical articles, and which moreover can be easily linked to active pharmaceutical ingredients and / or fluorescent markers.
- the optionally aminated polysaccharides Tl and / or T2 at 2O 0 C are water-soluble, preferably have Tl and / or T2, a solubility in water at 20 0 C of at least 1 g / l, preferably 10 g / l, in particular 50 g / l on.
- the polysaccharides Tl and / or T2 have at least one amino group.
- both the polysaccharide T 1 and the polysaccharide T 2 have at least one amino group.
- Suitable substances A are all substances which can be bound via a linker L to the abovementioned polysaccharides Tl and / or T2.
- the second linker L by which Tl and / or T2 is covalently linked to large A, likewise corresponds in function and design to the first linker Z. It is particularly advantageous for the linker L if it can readily be cleaved again, for example enzymatically is, which leads to the release of the drug substance and / or the fluorescent marker.
- the formation of the linker Z or L can be carried out using the methods described in the prior art for the formation of carboxylic acid esters, carboxylic acid amides, urethanes, ethers and amines.
- the compound of the invention is obtainable by reaction of at least one free isocyanate group (-NCO) Carboxyl group (-COOH),
- the compounds according to the invention can be obtained by reaction of a diamine of the general formula IR 1 C-NH 2 ) 2 (I), wherein R 1 is selected from a single bond linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or alicyclic hydrocarbon radicals having 1 to 22 carbon atoms; Aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl and aryl-C 2 -C 6 -alkenyl groups having 5 to 12 carbon atoms in the aryl radical, which may be optionally substituted by Ci-C 6 - alkyl and / or C 2 -C 6- alkoxy groups; or
- heteroaryl and heteroaryl-C 2 -C 6 -alkenyl groups having 3 to 8 carbon atoms in the heteroaryl group and one or two heteroatom (s) selected from N, O and S, which may be substituted by C 1 -C 6 -alkyl and / or C 2 - C 6 alkoxy groups having a free functional group of the underlying polysaccharide T 1 and at least one free functional group of the underlying polysaccharide T 2, each of which is independently selected from isocyanate group (-NCO) carboxyl group (-COOH),
- R 5 (COOR ') 2 (V) wherein R' is a C 10 alkyl group and R 5 is selected from a single bond; linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or alicyclic hydrocarbon radicals having 1 to 22 carbon atoms; Aryl, aryl-C 1 -C 4 -alkyl and aryl-C 2 -C 6 -alkenyl groups having 5 to 12 carbon atoms in the aryl radical, which may be optionally substituted by Ci-C 6 - alkyl and / or C 2 -C 6- alkoxy groups; or
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Die Erfindung beschreibt ein Verknüpfungsprodukt umfassend mindestens die Polysaccharide T1 und T2, dadurch gekennzeichnet, dass a) die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide T1 und T2 aufgebaut sind, teilweise oder vollständig alpha-1,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind und b) mindestens eines der Polysaccharide T1 und/oder T2 wenigstens eine Aminogruppe aufweist und c) T1 und T2 durch mindestens einen Linker Z miteinander chemisch kovalent verbunden sind und d) T1 und/oder T2 m Gruppen -(L-A) trägt, wobei - A ein Arzneimittelwirkstoff und/oder ein Fluoreszenzmarker, - L ein zweiter Linker, durch den T1 und/oder T2 mit A kovalent verknüpft ist, und - m eine ganze Zahl, die 0 oder mindestens 1 ist.
Description
Verknüpfungsprodukte aminierter Polysaccharide
Die Erfindung betrifft ein Verknüpfungsprodukt umfassend mindestens die Polysaccharide Tl und T2, wobei die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, teilweise oder vollständig alpha-1,4- glycosidisch miteinander verknüpft sind und mindestens eines der Polysaccharide Tl und/oder T2 wenigstens eine Aminogruppe aufweist und Tl und T2 durch mindestens einen Linker Z miteinander chemisch kovalent verbunden sind.
Darüber hinaus betrifft die Verbindung pharmazeutische Zubereitungen, die ein solches Verknüpfungsprodukt umfassen, wobei die pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung in der Prophylaxe von Verwachsungen und Narbenbildungen sowie zur Stillung von Blutungen oder als Synovialflüssigkeit verwendet werden kann. Darüber hinaus sind die pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der Wundheilung vorgesehen.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung des Verknüpfungsprodukts als Wundabdeckung, Implantat sowie als Additiv für Haargele, Wasch- und Pflegemittel, Haarfestiger, Tönungsmittel und Pflegemittel,
Implantationsmaterial, Knochenzement, als Matrix zur Epithelialisierung und Besiedlung durch körpereigene Zellen, Nahtmaterial, Gefäßprothesen, Gefäßkatheder, Stents und zentralvenöse Katheder. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Verknüpfungsprodukts.
Im medizinischen Bereich haben Kunststoffe in den vielfältigsten Gebieten Einzug gehalten. Kunststoffe werden beispielsweise eingesetzt als Implantate, Nahtmaterial, Gefäßprothesen, Gefäßkatheder oder auch als Isolationsmaterial für elektrische Leiter. Die verwendeten Kunststoffe stehen dabei häufig in einem steten Kontakt zu den Geweben des menschlichen Körpers. Bereits kurz nach der Implantation beginnt allerdings eine komplexe Auseinandersetzung der körperlichen Abwehrsysteme des Implantatträgers mit dem Fremdkörper. Die Auseinandersetzung kann zur Abstoßung des implantierten Fremdmaterials, im ungünstigen Fall zu schweren Entzündungsreaktionen führen. Die Implantate können darüber hinaus bakteriell infiziert werden, was zur Ausstreuung der
Bakterien über das Blut bis hin zur lebensbedrohlichen Sepsis führen kann. Diese Komplikationen machen es notwendig, manche Implantate nur so kurz wie möglich im Körper zu belassen. Die Probleme führen zu der Verwendung von Kunststoffen, die nur geringe Angriffsflächen für die immunologische Auseinandersetzung bieten. Eine andere Schwierigkeit stellt die Aktivierung der Blutgerinnung durch jene Implantate dar, die Kontakt zum zirkulierenden Blut haben, wie Gefäßprothesen, Stents, oder zentralvenöse Katheder. Durch Kontaktaktivierung an Implantaten entstandene Gerinsel können Katheder und Stents verstopfen und damit unbrauchbar machen. Auch können Blutgerinsel sehr häufig Ausgangspunkt für eine weitere bakterielle Besiedlung sein. Diese Komplikationen versucht man durch die Beschichtung der dem Blut zugewandten Oberfläche der Implantate mit gerinnungshemmenden Substanzen, wie Heparin, zu begegnen. Einige Implantate, wie z.B. Stents machen es notwendig, diese Bildung von Blutgerinseln durch eine Behinderung der Blutgerinnung durch die zusätzliche Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten, wie Phenprocoumen, Clopidogrel, Acetylsalicylsäure oder Heparine zu verhindern. Diese systemische Antikoagulation ist ebenfalls mit einem erheblichen Risiko einer Blutung verbunden. Bei einer großen Anzahl von zentralarteriellen und zentralvenösen Kathedern werden formbare Kunststoffverbindungen, wie Polyvinylchlorid oder Polyurethanverbindungen verwendet. Bei diesen Kathedern mit dauerndem Kontakt zu dem zirkulierenden Blut wird durch eine Beschichtung mit gerinnungshemmenden Substanzen und/oder mit einer entsprechenden Glättung der Oberfläche einer Haftung von Gerinnungskörpern entgegengewirkt. Bei den Beschichtungen dieser Kunststoffe mit Heparinen sind verschiedene Techniken von der ladungsabhängigen Anlagerung der stark negativ geladenen Heparinmoleküle bis zur chemisch kovalenten Bindung unter Ausbildung von Linkern denkbar. Bei allen Beschichtungen mit Heparin sind solche Verfahren zu bevorzugen, die den gerinnungshemmenden Teil des Heparinmoleküls freihalten. Die ideale Kopplung über die terminale Aldehydgruppe des Heparinmoleküls ist jedoch wegen des Fehlens geeigneter funktioneller Gruppen im Kathedermaterial nur mit erhöhtem Aufwand durchführbar. Kunststoffe sind im Wesentlichen biologisch weitgehend inert. Implantate aus diesen Kunststoffen werden eher als Fremdkörper erkannt und abgestoßen als vom Körper epithelialisiert und körpergerecht umgesetzt, wie z.B. bei Implantaten biologischer Herkunft.
In der US 2005/828800 wird die reduktive Aminierung von Hydroxyalkylcellulose Verbindungen beschrieben. Die dort dargestellten Verbindungen sind Feststoffe, bestehend aus beta-glycosidisch verknüpften Anhydroglcuoseeinheiten. Diese Verbindungen sind für die erfindungsgemäßen Zwecke aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften völlig ungeeignet. Eine spezifische Einbindung weiterer Substituenten über die eingeführten Aminogruppen wird nicht beschrieben. Vielmehr weisen die reduktiv aminierten beta-glycosidisch verbundenen Hydroxyalkylcellulosen große Ähnlichkeit mit den Chitosanen auf. Aminierte Cellulosen sind im Vergleich zu Chitosan verzweigt und ihre Glucosaminmonomere sind nicht an den Aminogruppen acetyliert, wie es beispielsweise bei Chitosan in bis zu 40% der Fall ist. Beide Verbindungen sind jedoch wasserunlösliche Poly-beta-l,4-glucosamine. Höhere Säuger können weder beta-glycosidisch verknüpfte Chitosane, noch aminierte Hydroxyalkylcellulosen durch körpereigene Enzyme abbauen. Es ist davon auszugehen, dass die aminierten Hydroxyalkylcellulosen ein deutlich höheres allergisches Potential aufweisen, als Chitosanverbindungen. Andere elastisch formbare Polymere werden in der Chirurgie als Polymethylmethacrylate, beispielsweise als Knochenzement mit den im Vorigen beschriebenen Risiken der allergischen Reaktion bis hin zum allergischen Schock eingesetzt.
Es bestand daher ein Bedarf, geeignete Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die die im Stand der Technik genannten Probleme lösen. Insbesondere bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, biologisch abbaubare Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als polymere Grundstoffe oder Additive, vorzugsweise in medizinischen Artikeln eingesetzt werden können und die darüber hinaus einfach mit Arzneimittelwirkstoffen und/oder Fluoreszenzmarkern verknüpft werden können.
Überraschend wurde nunmehr gefunden, dass die im Stand der Technik vorhandenen Probleme gelöst werden können durch ein Verknüpfungsprodukt, welches mindestens zwei Polysaccharide umfasst, bei denen die Monosaccharideinheiten alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind und die mindestens eine Aminogruppe aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verknüpfungsprodukt umfassend mindestens die Polysaccharide Tl und T2, wobei a) die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, teilweise oder vollständig alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind und b) mindestens eines der Polysaccharide Tl und/oder T2 wenigstens eine Aminogruppe aufweist und c) Tl und T2 durch mindestens einen Linker Z miteinander chemisch kovalent verbunden sind und d) Tl und/oder T2 m Gruppen -(L-A) trägt, wobei
- A ein Arzneimittelwirkstoff und/oder ein Fluoreszenzmarker,
- L ein zweiter Linker, durch den Tl und/oder T2 mit A kovalent verknüpft ist, und
- m eine ganze Zahl, die 0 oder mindestens 1 ist.
Das erfindungsgemäße Verknüpfungsprodukt umfasst mindestens zwei Polydaccharide Tl und T2, die aus Monosacchariden aufgebaut sind, die teilweise oder vollständig alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind. Darüber hinaus trägt mindestens eines der Polysaccharide, die in dem Verknüpfungsprodukt vorliegen wenigstens eine Aminogruppe.
Die aminierten Polysaccharide stellen ideale Ausgangsverbindungen für weitere Verknüpfungsreaktionen mit beispielsweise Arzneimittelwirkstoffen oder auch für die Verknüpfung zwischen den Polysacchariden Tl und T2 dar.
Bevorzugt sind die Polysaccharide Tl und/oder T2 aus Hexosen, insbesondere Aldohexosen aufgebaut, die gegebenenfalls substituiert sein können. So können die Monosaccharid-Einheiten, aus denen Tl und T2 bestehen, teilweise oder vollständig substituiert sein und ein oder mehrere Reste, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäure, Carbonsäureester, substituierte oder unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäureamid, Sulfonsäure, Sulfonsäureamid und Hydrogensulfat sowie Mischungen hiervon aufweisen. Besonders bevorzugt weisen die Monosaccharid-
Einheiten zumindest teilweise Reste, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxymethyl, Carboxyethyl, Hydroxyethyl, Hydroxymethyl, Carbonsäure, Amid, Sulfonamid, Carbonsäuresalz, Sulfonsäuresalz, Schwefelsäure, Sulfat, Hydrogensulfat und Schwefelsäureamid sowie Mischungen hiervon auf.
Geeignete Polysaccharide Tl und T2, die zum Aufbau des erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukts eingesetzt werden können, sind bevorzugt jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe der gegebenenfalls aminierten Polysaccharide, bestehend aus Amylosen, Amylopectin, Acemanan, Arabinogalactanen, Galactomananen, Alginsäure, Alginsäurederivate, Alginsäuresalze, Galactoglucomananen, Xanthanen, Carrageen, Guar gum, Accacia gum, Arabino-galactane, Stärke und modifizierte Stärke. Aus Kostengesichtspunkten aber auch aus Gründen der biologischen Verträglichkeit sind die Polysaccharide Tl und T2 unabhängig voneinander insbesondere ausgewählt aus gegebenenfalls aminierten Polysacchariden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylstärken, veresterte Stärken, Carboxyalkylstärken, Hydroxyalkyl-Carboxyalkylstärke, Hydroxyethylstärke, Carboxymethylstärke und Hydroxyethyl-Carboxymethylstärke.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung weist das erfindungsgemäße Verknüpfungsprodukt die Polysaccharide Tl und T2 auf, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus aminierter Hydroxyethylstärke, aminierter Carboxymethylstärke, aminierter Carboxymethylstärke, aminierter Hydroxyethyl-Carboxymethylstärke und aminierter Hydroxyalkylstärke.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Polysaccharide Tl und T2 des erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukts unterschiedlich voneinander.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die gegebenenfalls aminierten Polysaccharide Tl und/oder T2 bei 2O0C wasserlöslich, vorzugsweise weisen Tl und/oder T2 eine Wasserlöslichkeit bei 200C von mindestens 1 g/l, vorzugsweise 10 g/l, insbesondere 50 g/l auf.
Die Polysaccharide Tl und/oder T2 weisen wenigstens eine Aminogruppe auf. In einer bevorzugten Ausführungsform weist sowohl das Polysaccharid Tl als auch das Polysaccharid T2 wenigstens eine Aminogruppe auf.
Als Aminogruppen können die Polysaccharide Tl und/oder T2 sowohl primäre, sekundäre als auch tertiäre Aminogruppen aufweisen. Bevorzugt zeigen die Polysaccharide Tl und/oder T2 jedoch mindestens eine -NH2-Gruppe auf.
Die Einführung von Aminogruppen in Polysaccharide ist dem Fachmann geläufig. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Aminogruppen durch reduktive Aminierung der Polysaccharide Tl und/oder T2 eingeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Polysaccharide Tl und/oder T2 somit Aminogruppen auf, die durch reduktive Aminierung in die Polysaccharide Tl und/oder T2 eingeführt wurden. Solche Polysaccharide Tl und/oder T2 sind daran erkennbar, dass die Aldehydgruppen der Polysaccharide Tl oder T2 in Aminogruppen, vorzugsweise -NH2-Gruppen, überführt wurden.
Die Polysaccharide Tl und T2, aus denen das Verknüpfungsprodukt aufgebaut ist, weisen Monosaccharide auf, die teilweise oder vollständig alpha-1,4- glycosidisch miteinander verknüpft sind. Die alpha-l,4-glycosidische Verknüpfung der Monosaccharide trägt erheblich zu einer besseren biologischen Abbaubarkeit der Polysaccharide bei. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, unabhängig voneinander, zu mindestens 20%, vorzugsweise mindestens 50%, besonders bevorzugt zu mindestens 90%, jeweils bezogen auf die Gesamtzahl der Monosaccharide, alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft.
Je nach Einsatzgebiet kann das Molekulargewicht der Polysaccharide Tl und T2 variieren. Bevorzugt liegt das mittlere Molekulargewicht der Polysaccharide Tl und/oder T2 in einem Bereich von 20.000 bis 800.000 Dalton, vorzugsweise 25.000 bis 500.000 Dalton, insbesondere von 30.000 bis 200.000 Dalton.
Als besonders bevorzugte Polysaccharide Tl und/oder T2 hat sich modifizierte Stärke, insbesondere Hydroxyethylstärke, mit einem Substitutionsgrad DS
zwischen 0,2 und 0,8, vorzugsweise zwischen 0,3 und 0,8 herausgestellt, wobei die modifizierte Stärke bzw. die Hydroxyethylstärke gegebenenfalls aminiert vorliegt.
Der Substitutionsgrad DS ist definiert als das Verhältnis der Gesamtzahl der substituierten Monomereinheiten zur Gesamtzahl der Monomereinheiten.
Als Arzneistoffe A kommen alle Substanzen in Frage, die über einen Linker L an die oben genannten Polysaccharide Tl und/oder T2 eingebunden werden können.
Die erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukte können gegebenenfalls mit Arzneimittelstoffen oder Fluoreszenzmarken verknüpft sein. Bevorzugt ist der Arzneimittelwirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, antimikrobiellen Wirkstoffen, Zytostatika, Chemotherapeutika, Antigen, Oligonucleotiden, Mediatoren, falsche Stoffwechselsubstrate und zytotoxische Substanzen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Arzneimittelwirkstoff A ausgewählt aus der Gruppe der Glucosaminglycane oder Glucosaminglycanderivate.
Insbesondere für medizinische Produkte hat sich der Einsatz von Arzneimittelwirkstoffen A als vorteilhafte Ausrüstung der Verknüpfungsprodukte gezeigt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Arzneimittelwirkstoff A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heparin und Heparinsulfat sowie Hyaluronsäure, insbesondere Heparin oder Heparinsulfat mit weniger als 6 Saccharideinheiten.
Besonders bevorzugt wird der Arzneistoff A, insbesondere Heparin oder Heparinderivate, durch reduktive Aminierung mit den Polysacchariden Tl und/oder T2, die bereits durch Z miteinander verknüpft sein können, verknüpft.
Die Polysaccharide Tl und/oder T2 weisen bevorzugt m-Gruppen-(L-A) auf, wobei m eine ganze Zahl ist, die mindestens 1, vorzugsweise 1 bis 1000, insbesondere 1 bis 100, weiter bevorzugt 2 bis 100 und insbesondere 3 bis 20 ist.
Die Fluoreszenzmarker sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluoresceinisothiocyanat (FITC), Phycoerythrin, Rhodamid und 2- Aminopyridin.
Neben rein arzneilich wirkenden Stoffen können auch Fluoreszenzmarker z.B. Fluoresceinisothiocyanat in Verbindung mit den Polysacchariden Tl und/oder T2 eingesetzt werden. Die Markierung mit Fluoreszenzmarkern kann im medizinischen Bereich dazu dienen, diese Verknüpfungsprodukte spezifisch im Körper sichtbar zu machen. Der Einsatz der erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukte im kosmetischen Bereich kann beispielsweise dort zu unter UV-lichtstrahlenden Haargelen, Haarfestigern oder Tönungsmitteln führen. Die Polysaccharide Tl und T2 sind durch mindestens einen Linker Z miteinander chemisch kovalent verbunden. In einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist der Linker Z eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Carbonsäureester, Carbonsäureamide, Urethan, Ether und Amin oder umfasst zumindest eine solche funktionelle Gruppe. Insbesondere bevorzugt ist die kovalente chemische Bindung zwischen Tl und T2 über den Linker Z reversibel, also ohne weiteres, beispielsweise enzymatisch, wieder spaltbar.
Der zweite Linker L, durch den Tl und/oder T2 mit groß A kovalent verknüpft ist, entspricht in seiner Funktion und Ausgestaltung ebenfalls dem ersten Linker Z. Für den Linker L ist es besonders vorteilhaft, wenn dieser ohne weiteres, beispielsweise enzymatisch, wieder spaltbar ist, wodurch es zur Freisetzung des Arzneimittelstoffs und/oder des Fluoreszenzmarkers kommt. Die Bildung des Linkers Z oder L kann mit Hilfe der im Stand der Technik beschriebenen Methoden zur Bildung von Carbonsäureestern, Carbonsäureamide, Urethanen, Ethern und Aminen erfolgen.
Weisen sowohl Tl als auch T2 Aminogruppen auf, erfolgt die Verknüpfung vorzugsweise durch aliphatische Dialdehyde, beispielsweise Glutaraledyd.
In einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist die erfindungsgemäße Verbindung erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Hydroxyl-Gruppe (-OH) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
In einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist die erfindungsgemäße Verbindung erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Weiterhin ist in einer bevorzugten Ausgestaltung die erfindungsgemäße Verbindung erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verbindung erhältlich durch
Reaktion wenigstens einer freien
Hydroxyl-Gruppe (-OH) oder
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind nukleophile Abgangsgruppen bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Halogenide und Tosylate.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich durch Reaktion eines Diamins der allgemeinen Formel I R1C-NHz)2 (I),
wobei R1 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff resten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-,
und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-Ce-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccacharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Isocyanat-Gruppe (-NCO) Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I), Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ), Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest), Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Geeignete Diamine sind beispielsweise 1,2-Diaminoethan, 1,2- oder 1,3- Diaminopropan, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Diaminobutan, 1,5-Diaminopentan, 2,2- Dimethyl-l,3-diaminopropan, Hexamethylendiamin, 1,7-Diamino-heptan, 1,8- Diaminooctan, Trimethyl-l,6-diaminohexan, 1,9-Diaminononan, 1,10- Diaminodecan, 1,12-Diaminododecan, 1,2-Diaminocyclohexan, 1,4- Diaminocyclohexan, 1,3-Cyclohexanbis(methylamin), 1,2-Phenylendiamin, 1,3- Phenylendiamin, 1,4-Phenylendiamin, 4,4'-Ethylendianilin, 4,4'-Methylendianilin, 4,4'-Diaminostilben, 4,4'-Thiodianilin, 4-Aminophenyldisulfid, 2,6-Diamino- pyridin, 2,3-Diaminopyridin, 3,4-Diaminopyridin, 2,4-Diaminopyrimidin, 4,5-Di- aminopyrimidin, 4,6-Diaminopyrimidin.
Darüber hinaus sind in einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich durch Reaktion eines Diols der allgemeinen Formel II
R2C-OH)2 (II), wobei R2 ausgewählt ist aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Isocyanat-Gruppe (-NCO) Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I), Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ), Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest), Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe unter Bildung des Linkers Z, wobei das Kolloid P und/oder der Transportvermittler T mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Geeignete Diole sind beispielsweise Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, und Neopentylglycol, Pentandiol-1,5,3-Methylpentandiol-1,5, Bisphenol A, 1,2- oder 1,4-Cyclohexandiol, Caprolactondiol (Reaktionsprodukt aus Caprolacton und Ethylenglycol), hydroxyalkylierte Bisphenole, Trimethylolpropan,
Trimethylolethan, Pentaerythritol, Hexandiol-1,6, Heptandiol-1,7, Octandiol-1,8, Butandiol-1,4, 2-Methyloctandiol-l,8, Nonandiol-1,9, Decandiol-1,10, Cyclohexandimethylol, Di-, Tri- und Tetraethylenglykol, Di-, Tri- und
Tetrapropylenglykol, Polyethylen- und Polypropylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 150 bis 15.000.
In einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich durch Reaktion einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel III R3C-COOH)2 (III) wobei R3 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Geeignete Dicarbonsäuren sind beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Azelainsäure,
Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Isophthalsäure oder Agaricinsäure.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch erhältlich durch Reaktion eines Dicarbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel IV
R4C-CO-A)2, (IV), wobei A = Cl, Br oder I und R1 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung; linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-CrAlkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit C1-C6-AIkYl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Darüber hinaus sind in einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich durch Reaktion eines Diesters der allgemeinen Formel V
R5(-COOR')2 (V) wobei R' eine d-10-Alkylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung; linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en)
ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden
Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das
Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Weiter bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich durch Reaktion eines Diisocyanats der allgemeinen Formel VI R6(-NCO)2 (VI), wobei R6 ausgewählt ist aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlen wasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit d-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Geeignete Diisocyanate sind beispielsweise Toluylendiisocyanat, Bitoluylendiisocyanat, Dianisidindiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat,
Hexamethylendiisocyanat, m-Phenylendiisocyanat, m-Xylylendiisocyanat, Ci-C6 Alkylbenzoldiisocyanat, l-Chlorobenzol-2,4-diisocyanat, Cyclohexyl- methandiisocyanat, 3,3'-Dimethoxydiphenylmethan-4,4'-diisocyanat, 1-
Nitrobenzol-2,4diisocyanat, l-Alkoxybenzol-2,4-diisocyanat, Ethylendiisocyanat, Propylendiisocyanat, Cyclohexylen-l,2-diisocyanat, 3,3'-Dichloro-4,4'- biphenylendiisocyanat, Diphenylendiisocyanat, 2-Chlorotrimethylendiisocyanat, Butylen-l,2-diisocyanat, Ethylidendiisocyanat, Diphenylmethan-4,4'diisocyanat, Diphenylethandiisocyanat, 1,5-Naphthalindiisocyanat, Cyclohexandiisocyanat und Isophorondiisocyanat.
Insbesondere bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verbindung erhältlich erhältlich durch Reaktion eines Diepoxids mit jeweils einer freien funktionellen
Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das
Polysaccharids T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Als geeignete Diepoxide haben sich insbesondere 1,2,3,4-Diepoxybutan oder 1,2,7,8-Diepoxyoctan erwiesen, bevorzugt aliphatische Deipoxide mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen.
Als besonders vorteilhaft haben sich Verknüpfungsprodukte herausgestellt, bei denen die Verknüpfung von Tl und T2 über eine reduktive Aminierung erfolgt. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukte somit erhältlich durch reduktive Aminierung eines freie Aminogruppen (-NH2) aufweisenden Polysaccharids Tl mit einem Polysaccharid T2, der mindestens eine Aldehyd- oder Ketogruppe aufweist und wobei das Polysaccharid Tl und/oder T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
Das Aminogruppen aufweisende Tl ist hierbei bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aminierter Stärke, aminierter Hydroxyalkylstärke, aminierter Hydroxyalkylcarboxyalkylstärke und aminierter Carboxyalkylstärke. Insbesondere bevorzugt ist aminierte Hydroxyalkylstärke, die beispielsweise selbst durch reduktive Aminierung erhalten werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verknüpfungsprodukt erhältlich durch reduktive Aminierung eines freie Aminogruppen (-NH2) aufweisenden Polysaccharids Tl mit einem Polysaccharid T2, welche mindestens eine Aldehyd- oder Ketogruppe aufweisen und wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m-Resten (L-A) verknüpft ist.
Insbesondere bevorzugt ist das Aminogruppen aufweisende Polysaccharid Tl, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aminierter Stärke, aminierter Hydroxyethylstärke, aminierter Hydroxyalkylstärke, aminierter
Hydroxyalkylcarboxyalkylstärke und aminierter Carboxyalkylstärke. Der Arzneimittelwirkstoff A ist bevorzugt Heparin oder ein Heparinderivat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verknüpfungsprodukt derart ausgestaltet, dass der Arzneimittelwirkstoff Heparin, m mindestens 1 und das Polysaccharid Tl und/oder T2 eine Hydroxyethylstärke ist und der Linker L eine -NH-Gruppe darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Linker L eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Carbonsäureester, Carbonsäureamide, Urethan, Ether und Amin oder umfasst eine solche Gruppe.
Je nach Anwendungsgebiet kann die Verknüpfung der Polysaccharide Tl und T2 über die Linker Z auch zu größeren Clustern verknüpft werden. Erfindungsgemäß kann das Verhältnis dieser Verknüpfungsreaktion durch geeignete Modifikation des verwendeten Verfahrens beeinflusst werden. Dies kann beispielsweise und am einfachsten durch Veränderung des Verhältnisses der eingesetzten Polysaccharide Tl und T2 sowie der eingesetzten Verknüpfungssubstrate als auch
durch die Modifikation des Molgewichts der eingesetzten Polysaccharide Tl und T2 erfolgen. Darüber hinaus beeinflussen auch Reaktionsbedingungen, wie Temperaturdruck und Katalysatoren das Verhältnis der beiden Reaktanden. Dies ist jedoch dem Fachmann geläufig. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verknüpfungsprodukt neben den Polysacchariden Tl und T2 noch weitere Polysaccharide. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verknüpfungsprodukt jedoch ausschließlich die Polysaccharide Tl und T2, die gegebenenfalls mit m-Gruppen, (L-A) verknüpft sind.
Das Verknüpfungsprodukt der vorliegenden Erfindung kann als Flüssigkeit, Hydrogel, Film oder Feststoff vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Verkπüpfungsprodukt als polymerer Feststoff vor und hat vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von mindestens 50000 Dalton, bevorzugt mindestens 100000 Dalton, insbesondere 120 bis 2000000 Dalton.
Das Verknüpfungsprodukt der vorliegenden Erfindung ist erhältlich durch Verknüpfen von mindestens den Polysacchariden Tl und T2, wobei die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, teilweise oder vollständig alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind und mindestens eines der Polysaccharide Tl und/oder T2 wenigstens eine Aminogruppe aufweist, durch mindestens einen Linker Z, der Tl und T2 chemisch kovalent miteinander verknüpft und wobei Tl und/oder T2 m-Gruppen (L-A) trägt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, die das erfindungsgemäße Verknüpfungsprodukt umfasst.
Die pharmazeutische Zubereitung kann dabei zur Prophylaxe von Verwachsungen und Narbenbildungen verwendet werden. Es hat sich überraschend gezeigt, dass die Applikation des erfindungsgemäßen Verknüpfungsproduktes in Form eines Hydrogels die Narbenbildung und insbesondere Verwachsungen vermeiden kann. Dies ist insbesondere bei der postoperativen Versorgung von Patienten von großer Bedeutung.
Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung zur Stillung von Blutungen verwendet werden oder die pharmazeutische Zubereitung wird als Synovialflüssigkeit verwendet.
Es hat sich zudem überraschend gezeigt, dass die Verknüpfungsprodukte der vorliegenden Erfindung in der Therapie und Prophylaxe der Wundheilung verwendet werden können. So ist es bevorzugt, dass die Verknüpfungsprodukte der vorliegenden Erfindung für Wundabdeckungen verwendet werden. Das Produkt kann dort als Hydrogel, Feststoff oder Flüssigkeit in die Wundauflage implementiert werden. Darüber hinaus werden die erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukte als Implantate verwendet. Insbesondere die Ausrüstung der erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukte mit Heparin oder Heparinderivaten oder auch Hyaluronsäure hat gezeigt, dass diese insbesondere bei medizinischen Artikeln, die mit dem Gewebe oder Körperflüssigkeiten in Kontakt stehen, hervorragende Eigenschaften zeigen. Die erfindungsgemäßen Produkte können auch lediglich als Additiv zu Implantaten oder medizinischen Artikeln zugesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist darüber hinaus die Verwendung des erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukts als Additiv oder zur Herstellung von für Haargelen, Wasch- und Pflegemitteln, Haarfestigern, Tönungsmitteln und Pflegemitteln, Implantationsmaterial, Knochenzement, Matrix zur Epithelialisierung und Besiedlung durch körpereigene Zellen, Nahtmaterial, Gefäßprothesen, Gefäßkatheder, Stents und zentralvenöse Katheder.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukts.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukts erfolgt durch Verknüpfung mindestens eines Polysaccharids Tl mit mindestens einem Polysaccharid T2 unter Ausbildung des Linkers Z mit den Tl und T2 kovalent verknüpft sind und wobei Tl und/oder T2 m-Gruppen (L-A) trägt, wobei - A ein Arzneimittelwirkstoff und/oder ein Fluoreszenzmarker,
- L ein zweiter Linker, durch den Tl und/oder T2 mit A kovalent verknüpft ist und m eine ganze Zahl ist, die 0 oder mindestens 1 ist.
Für Tl, T2, A, Z, L und m gelten die zuvor aufgeführten bevorzugten Ausgestaltungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Polysaccharide Tl und/oder T2 aminierte Hydroxyethylstärke und/oder aminierte Carboxymethylstärke.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Polysaccharide Tl und/oder T2 zunächst mit einem Arzneimittelwirkstoff A verknüpft und anschließend die Ausbildung des Linkers Z durchgeführt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Verfahren durch die folgenden Schritte:
a) reduktive Aminierung einer Hydroxyethylstärke, b) Verknüpfung der in Schritt a) erhaltenen aminierten Hydroxyethylstärke mit Heparin durch reduktive Aminierung, und c) Verknüpfen des in Schritt b) erhaltenen Produkts mit Hydroxyethylstärke unter Ausbildung eines Linkers Z.
Besonders bevorzugt erfolgt die Verknüpfung der Polysaccharide Tl und/oder T2 wie zuvor definiert über den zweiten Linker L mit dem Arzneimittelwirkstoff A. Für die Ausbildung des Linkers L mit dem Arzneimittelwirkstoff A, vorzugsweise dem Heparin, werden bevorzugt bifunktionelle und trifunktionelle Moleküle eingesetzt, die identische oder unterschiedliche funktionelle Gruppen aufweisen, die mit den funktionellen Gruppen des Heparins also auch den funktionellen Gruppen des/der Polysaccharids reagieren können. Hierbei kann es jedoch zu unerwünschten Verbindungen der Heparinmoleküle und Polysaccharidmoleküle untereinander (Vernetzung) kommen. Diese Reaktionsprodukte konkurieren mit
den erwünschten Verbindungen zwischen Heparin und Polysaccharid Tl und/oder T2. Deshalb sind besonders geeignet bipolyfunktionelle Moleküle mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen, die einerseits mit einer funktionellen Gruppe reagieren, die nur auf dem Heparin, andererseits mit einer funktionellen Gruppe reagieren, die in Polysaccharid vorhanden ist. Dies setzt in der Regel eine entsprechende chemische Veränderung auf der Seite des Polysaccharids (Tl und/oder T2), seltener des Heparins voraus. Die Ausbeute an den erfindungsgemäßen Verknüpfungsprodukten kann durch die Immobilisation des Heparins an geeignete Anlagerungskörper deutlich erhöht werden.
Für die bei Carboxymethylstärken vorhandenen Carboxylgruppen kommen Verbindungen als Linker zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Diepoxyalkane, die vorzugsweise 4 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere 1,2,3,4-Diepoxybutan, 1,2,7,8-Diepoxoctan, oder alternativ Glutaraldehyd. Diepoxyalkane bilden unter sauren pH-Werten, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 4, Esterbindungen, während sie i alkalischen pH-Bereich (pH > 10) Etherbindungen ausbilden. Glutaraldehyd reagiert bevorzugt bei einem pH- Wert unterhalb von 4 mit Esterbindungen. Für die Ausbildung von Esterbindungen können in die Stärkepolymere Carboxyalkylgruppen eingeführt werden. Besonders bevorzugt sind Carboxymethylhydroxyethylstärken, mit einem DS für Carboxymethylgruppen von 0,03 bis 0,1 und einem DS für Hydroxyethylgruppen von 0,2 bis 0,3 und einem Molekulargewicht von 30.000 bis 300.000. Bei sehr kleinen Heparinmolekülen mit 1 bis 4 Saccharideinheiten eine Bindung an das Polysaccharid erfolgen, die das lineare Heparinmolekül von dem Polysaccharid frei abstehen lässt.
In einer besonderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden durch reduktive Aminierung Aminogruppen in eine Hydroxyalkylstärke oder Carboxyalkylstärke eingeführt. Mit den eingeführten Aminogruppen des Polysaccharids können beispielsweise die terminalen Aldehydgruppen des Glucosaminoglucans, wie beispielsweise des Heparins oder der Hyaluronsäure so eingeführt werden, dass der Rest des Heparinmoleküls frei bleibt. Die durch reduktive Aminierung eingeführten Aminogruppen werden auch für Reste mit
Carboxylgruppen, terminalen Aldehydgruppen, Carbonsäurehalogeniden, Carboxyalkylen oder Estern zur kovalenten Bindung genutzt.
Die reduktive Aminierung der alpha-l,4-glycosidisch verknüpfte Polysaccharide Tl und/oder T2 erfolgt vorteilhaft mit Ammoniak, Alkylaminen, Dialkylaminen oder Ammoniumhydroxid in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators. Die Reduktion erfolgt bevorzugt in einer Wasserstoffatmosphäre unter erhöhtem Druck und Temperaturbedingungen. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Raney Nickel, Cobalt Nickel Katalysatoren und/oder Ruthenium Katalysatoren zum Einsatz. Die bei der reduktiven Aminierung mit Wasserstoff angewendeten Drücke und Temperaturen bewegen sich in dem Bereich von 80 bis 2500C, vorzugsweise 100 bis 2000C und Drücken von 2 bis 50 bar, vorzugsweise 5 bis 20 bar. Die aminierte Polyalkylstärke, beispielsweise Hydroxyalkylstärke, kann beispielsweise mit den Aldehydgruppen von Arzneistoffen, beispielsweise Heparin oder Heparinderivaten, unter Bildung eines Imins umgesetzt werden. Im nächsten Schritt wird das Imin zum Amin reduziert. Die Aminogruppe des aminierten Polysaccharids reagiert dann mit der Aldehydgruppe des Arzneimittelwirkstoffs unter Ausbildung einer Schiff schen-Base. Diese wird durch ein geeignetes Reduktionsmittel ausgesucht aus der Gruppe der salzhaltigen Hydride, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zum Amin reduziert. Dabei muss berücksichtigt werden, dass auch die aminierten Polysaccharide, beispielsweise Hydroxyalkylstärken jeweils eine terminale Aldehydgruppe aufweisen. Die Verwendung aminierter Polysaccharide ermöglicht ein weiteres Verfahren in zwei Schritten. Dabei wird das zum Einbau vorgesehene Glucosaminoglucan in einem ersten separaten Schritt zum Lacton oxidiert, welches in einem weiteren Schritt mit der Aminogruppe der aminierten Hydroxyalkylstärke unter Bildung eines Carbonsäureamids verbunden wird. Bevorzugt wird das Verfahren nach Hashimoto (Hashimoto et al., Kunststoffe, Kautschuk, Fasern, Vol. 9 (1992), Seite 1271 bis 1279) verwendet.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung können die Aminogruppen der Polysaccharide Tl und/oder T2 zur kovalenten Ausbildung, insbesondere von Heparinen verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiele
Beispiel 1
200 g einer Hydroxyethylstärke mit einem Molekulargewicht von 50.000 und einer molaren Substitution von 0,3 wird zusammen mit einer 27%igen Ammoniumhydroxidlösung zusammen mit 400 g eines Nickel/Kupfer/Chrom Katalysators mit einem Nickelanteil von 75%, einem Kupferanteil von 23% und einem Chromanteil von 2% in einen Autoclaven eingebracht. Unter Zugabe von Wasserstoff wird über einen Zeitraum von 12 Stunden stufenweise mit den Schritten 100 bar, 150 bar, 170 bar beaufschlagt. Vor jeder Druckerhöhung wird eine Probe entnommen, dialysiert und gefriergetrocknet.
Die Temperatur wird bis auf 2200C erhöht. Anschließend wird das Gemisch entnommen, dialysiert und gefriertgetrocknet. 200 mg Heparin werden in 5 ml PBS (phosphate buffered soline; phosphatgepufferte Salzlösung); pH = 7,5 gelöst und in ein Reaktionsgefäß pipetiert. 200 mg der reduktiv aminierten Hydroxyethylstärke werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und vorsichtig zugegeben. Danach werden 0,025 mg Natriumcyanoborhydrid (NaBCNH3) werden zugemischt. Das Petriglas wird vorsichtig geschüttelt. Nach 2 Stunden werden erneut 0,025 mg des Natriumcyanoborhydrids zugegeben und vorsichtig solange geschüttelt, bis keine Bläschen mehr aufsteigen. Die Zugabe von Natriumborhydrid wird 4mal in gleicher Weise wiederholt. Danach wird das Reagenz über 72 Stunden stehen gelassen; schließlich in einem Überschuß PBS pH = 7,5 aufgenommen, dialysiert und gefriergetrocknet.
200 mg des Reagenz werden in 200 ml destilliertem Wasser gelöst. Das Gemisch wird durch Zugabe einer IN NaOH /Acetonlösung (30/70) auf pH 10 eingestellt und geschüttelt. In das Gefäß werden 0,2 ml 1,2,7,8-Diepoxyoctan pipetiert und geschüttelt. Die Zugabe von 0,2 ml 1,2,7,8-Diepoxyoctan wird alle 10 Stunden wiederholt. Nach 46 Stunden wird die Lösung entnommen gegen destilliertes
Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. Das Reagenz wird in 10ml PBS; pH = 7,5 aufgenommen
Beispiel 2
200 g einer Hydroxyethylstärke mit einem Molekulargewicht von 50.000 und einer molaren Substitution von 0,4 werden zusammen in einer 27%igen Ammoniumhydroxidlösung gelöst.
Die Lösung wird mit 400 g eines Nickel/Kupfer/Chrom Katalysators in einen Autoklaven eingebracht. Unter Zugabe von Wasserstoff wird über einen Zeitraum von 12 Stunden stufenweise mit den Schritten 100 bar, 150 bar und 170 bar beaufschlagt. Vor jeder Druckerhöhung wird eine Probe entnommen, dialysiert und gefriergetrocknet. Die Temperatur wird auf 2700C erhöht. Anschließend wird das Gemisch entnommen, dialysiert und gefriertgetrocknet. Die entnommenen Proben werden mit 200 mg Heparin in 5ml PBS (pH = 7,5) gelöst. 200 mg der reduktiv aminierten Hydroxyethylstärke werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und vorsichtig zugegeben. Danach werden 0,025 mg Natriumcyanoborhydrid (NaBCNH3) zugemischt. Die Petrischale wird vorsichtig geschüttelt. Nach 2 Stunden werden erneut 0,025 mg des Natriumcyanoborhydrids zugegeben und vorsichtig solange geschüttelt, bis keine Bläschen mehr aufsteigen. Die Zugabe von Natriumborhydrid wird 4mal in gleicher Weise wiederholt. Danach wird das Reagenz über 24 Stunden stehen gelassen. Das Reagenz wird schließlich in einem Überschuss PBS (pH = 7,5) aufgenommen, dialysiert und gefriergetrocknet.
200 mg einer Carboxymethylstärke mit einem DS von 0,4 werden mit dem Reagenz in 200 ml gelöst. Das Gemisch wird durch Zugabe einer IN NaOH /Acetonlösung (30/70) gelöst auf einen pH von 10 eingestellt und geschüttelt. In das Gefäß werden 0,4 ml 1,2,7,8-Diepoxyoctan pipetiert und geschüttelt. Nach 12 Stunden wird die Lösung entnommen gegen destilliertes Wasser dialysiert und gefriergetrocknet. Das Reagenz wird in 10 ml PBS (pH = 7,5) aufgenommen.
Beispiel 3
Verknüpfung einer aminierten Hydroxyethylstärke mit fluoreszenzmarkiertem Heparin über eine reduktive Aminierung und Verknüpfung der Reaktionsprodukte miteinander über eine weitere reduktive Aminierung mit Glutaraldehyd.
a) Kopplung von Heparin (Hep) mit dem Fluoreszenzmarker 2-Aminopyridin
Zu einer Lösung aus 2-Aminoyridin (31.7 g, 0.33 Mol, 1000 Äqu.) und NaCNBH3 (2.1g, 0.033 Mol, 100 Äqu.) in Formamid (50 ml) wird Heparin (5.0g) gegeben. Die erhaltene Suspension rührt man bei 37°C über Nacht, wobei langsam eine klare Lösung entsteht. Die Reaktionslösung wird auf EtOH (50 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert und getrocknet. Man erhält fluoreszenzmarkiertes Heparin (HEP*) als leicht beigen Feststoff (1,3 g).
b) Aminierung der Hydroxyethylstärke (HES)
HES40 — -> HES40--NH2
HES 40 (5,1 g/MW 40 kDa) wird in einer wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung (100 ml, 22%ig) gelöst. Der Katalysator bestehend aus Nickel (5,6 g, 325 mesh, Chrom (0,15 g, 100 mesh) und Kupfer(l,8 g, 1 micron) wird zur Lösung zugegeben. Das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 1200C im Autokalv 48 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20° filtriert man den Katalysator ab und gießt das Filtrat auf Ethanol (20 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, mit wenig Ethanol/ Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die aminierte HES als leicht bläulichen Feststoff (1,2 g).
c) Reduktive Aminierung der in Schritt b) erhaltenen HES mit dem in Schritt a) erhaltenen fluoreszenzmarkierten Heparin (HEP*)
HEP* (200 mg) wird in einer wässrigen Phosphatpuffer-Lösung (5 ml, pH = 7,5) gelöst und eine Lösung der aminierten Hydroxyethylstärke aus Schritt b) (200 mg) in destilliertem Wasser (10ml) zugetropft. Zur Reaktionslösung gibt man in Abständen von 2h sechsmal NaCNBH3 (jeweils 0,025 mg, aus einer wässrigen Stammlösung). Das Reaktionsgemisch wird nochmals 2 h bei 2O0C gerührt. Zur
weiteren Reinigung wird das Rohprodukt 24h dialysiert. Nach dem Eindampfen des Wassers wird das im Reaktionsschema dargestellte Verknüpfungsprodukt aus aminierter HES und fluoreszenzmarkiertem Heparin als farbloser Feststoff erhalten. Die Verbindung zeigt in wässriger Lösung als auch als Feststoff eine intensive grün-gelbe Fluoreszenz bei Bestrahlung mit UV-Licht mit 366nm.
d) Reduktive Aminierung von mehreren in den den Schritte a),b) und c) erhaltenen fluroreszenzmarkierten Heparin-Hydroxyethylstärkemolekülen mit Glutaraldehyd.
Die in den Schritten a), b) und c) erhaltene fluroreszenzmarkierte Heparin- Hydroxyethylstärke (0,5 mg) wird in einer wässrigen Phosphatpufferlösung (0,25 ml, pH=7,5) gelöst und mit Glutaraldehyd (0,25 ml, 25 Gew%) bei 20° gemischt. Zu der Reaktionslösung wird im Abstand von 2 h 3malig NaCNBH3 (jeweils 0,01 mg) zugegeben und durch Schütteln gelöst. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Es entsteht ein beigefarbenes Präzipitat. Das Reaktionsprodukt wird mit Ethylalkohol ausgefällt und eingedampft. Der Feststoff zeigt eine grün-gelbe Fluoreszenz bei Bestrahlung mit UV-Licht mit 366nm.
Beispiel 4
Verknüpfung einer aminierten Hydroxyethylstärke mit fluoreszenzmarkiertem
Heparin und Hyaluronsäure über eine reduktive Aminierung und Verknüpfung der Reaktionsprodukte miteinander über eine weitere reduktive Aminierung mit
Glutaraldehyd.
Hyaluronsäure (2 mg) wird in einer wässrigen Phosphatpuffer-Lösung (1,5ml, pH = 7,5) gelöst und dem in Wasser gelösten Reaktionsprodukt aus den Schritten a),b) und c) aus Beispiel 3 zugemischt. Zu der Reaktionslösung wird im Abstand von 2 h 2malig NaCNBH3 (jeweils 0,01 mg) zugegeben und durch Schütteln gelöst. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen.
Danach wird Glutaraldehyd (0,25 ml, 25 Gew%) bei 200C zugemischt. Zu der Reaktionslösung wird im Abstand von 2 h zweimalig NaCNBH3 (jeweils 0,01 mg)
zugegeben und durch Schütteln gelöst. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, dialysiert und gefriergetrocknet.
Beispiel 5
Verknüpfung einer aminierten HES mit CMS
2 Gew. -Teile der wie in Beispiel 3 reduktiv aminierten HES werden mit 1 Gew.-
Teil (Carboxymethylstärke) CMS, MW 100 kg/Dalton in wässriger
Phosphatpufferlösung (pH 7,5) gelöst. Zur Reaktionslösung gibt man unter
Rühren im Abstand von 2 Stunden 4 mal NaCNBH3 (0,025 mg) bis sich ein beiger
Feststoff bildet. Das Reaktionsprodukt wird eingedampft.
In den Beispielen eingesetzte Reagenzien:
Heparin, Natrium-Salz (vom Schwein, porcine origin), pH =7 , mittleres MW =
12-15 kDa, Hersteller: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
HES40 : Hydroxyethylstärke mit mittlerem Molekulargewicht MW= 40 kDa, Substitutionsgrad DS = 0,3; Hersteller BBraun, Crissier, Schweiz.
Natriumcyanoborhydrid, NaCNBH3, Acros Organics, New Jersey, USA
Glutardialdehyd (25 Gew%), Acros Organics, New Jersey, USA
Heparin, Natrium-Salz (vom Schwein, porcine origin), pH = 7, mittleres MW =
12-15 kDa, Hersteller: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
HES40 : Hydroxyethylstärke mit mittlerem Molekulargewicht MW= 40 kDa, Substitutionsgrad DS = 0,3; Hersteller BBraun, Crissier, Schweiz.
Natriumcyanoborhydrid, NaCNBH3, Acros Organics, New Jersey, USA
Glutardialdehyd (25 Gew%), Acros Organics, New Jersey, USA
Hyaluronsäure aus Streptococcus equi Alfa Aesar, Ward Hill, Massachusetts, USA
Claims
1. Verknüpfungsprodukt umfassend mindestens die Polysaccharide Tl und T2, dadurch gekennzeichnet, dass a) die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, teilweise oder vollständig alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind und b) mindestens eines der Polysaccharide Tl und/oder T2 wenigstens eine Aminogruppe aufweist und c) Tl und T2 durch mindestens einen Linker Z miteinander chemisch kovalent verbunden sind und d) Tl und/oder T2 m Gruppen -(L-A) trägt, wobei
- A ein Arzneimittelwirkstoff und/oder ein Fluoreszenzmarker,
- L ein zweiter Linker, durch den Tl und/oder T2 mit A kovalent verknüpft ist, und
- m eine ganze Zahl, die 0 oder mindestens 1 ist.
2. Verknüpfungsprodukt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und T2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der gegebenenfalls aminierten Polysaccharide, bestehend aus Amylosen, Amylopectin, Acemanan, Arabinogalactanen, Galactomananen, Galactoglucomananen, Xanthanen, Carrageen, Guar gum, Accacia gum, Arabino- galactane, Stärke und modifizierte Stärke.
3. Verknüpfungsprodukt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und T2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus gegebenenfalls aminierten Polysacchariden, aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylstärken, veresterte Stärken, Carboxyalkylstärken, Hydroxyalkyl- Carboxyalkylstärke, Hydroxyethylstärke, Carboxymethylstärke und Hydroxyethyl-Carboxymethylstärke.
4. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und T2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus aminierter Hydroxyethylstärke, aminierter Carboxymethylstärke, aminierter
Carboxyethylstärke, aminierte Hydroxyethyl-Carboxymethylstärke und aminierter Hydroxyalkylstärke.
5. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 Aminogruppen aufweisen, die durch reduktive Aminierung eingeführt wurden.
6. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 mindestens eine -NH2-Gruppe aufweist.
7. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Monosaccharide, aus denen die Polysaccharide Tl und T2 aufgebaut sind, zu mindestens 20%, vorzugsweise mindestens 50%, besonders bevorzugt zu mindestens 90%, jeweils bezogen auf die Gesamtzahl der Monosaccharide, alpha-l,4-glycosidisch miteinander verknüpft sind.
8. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 ein mittleres Molekulargewicht von 20000 bis 800000 Dalton, vorzugsweise 25000 bis 500000 Dalton, insbesondere von 30000 bis 200000 Dalton aufweisen.
9. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 eine modifizierte Stärke, insbesondere Hydroxyethylstärke, mit einem Substitutionsgrad DS zwischen 0,2 und 0,8, vorzugsweise zwischen 0,3 und 0,6 aufweist.
10. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antibiotika, antimikrobiellen Wirkstoffen, Zytostatika, Chemotherapeutika, Antigen, Oligonucleotiden, Mediatoren, falsche Stoffwechselsubstrate und zytotoxische Substanzen.
11. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff A ausgewählt ist aus der Gruppe der Glucosaminglycane oder Glucosaminglycanderivate.
12. Verknüpfungsprodukt gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heparin und Heparinsulfat sowie Hyaluronsäure, insbesondere Heparin oder Heparinsulfat mit weniger als 6 Saccharideinheiten.
13. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Fluoreszenzmarker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluoresceinisothiocyanat (FITC), Phycoerythrin, Rhodamid und 2- Aminopyridin.
14. Verknüpfungsprodukt nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids Tl, mit einer freien
Hydroxyl-Gruppe (-OH) des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
15. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Hydroxyl-Gruppe (-OH) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO) Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
16. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
17. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
18. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion wenigstens einer freien
Hydroxyl-Gruppe (-OH) oder
Amino-Gruppe (-NH2) des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl, mit einer freien
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe des zugrundegelegten Polysaccharids T2, unter Bildung des Linkers Z, wobei das
Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
19. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Diamins der allgemeinen Formel I 
wobei R1 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff resten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-G-rAlkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden
Polysaccacharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Isocyanat-Gruppe (-NCO)
Carboxyl-Gruppe (-COOH),
Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I),
Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das
Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
20. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Diols der allgemeinen Formel II
R2C-OH)2 (II), wobei R2 ausgewählt ist aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 2 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Isocyanat-Gruppe (-NCO) Carboxyl-Gruppe (-COOH), Carbonsäurehalogenid-Gruppe (-CO-A, mit A = Cl, Br oder I), Alkylencarboxyl-Gruppe (-(CH2)q-COOH, mit q = 1-10 ),
Ester-Gruppe (-COOR mit R = organischer Rest),
Epoxy-Gruppe, oder nukleophilen Abgangsgruppe unter Bildung des Linkers Z, wobei das Kolloid P und/oder der
Transportvermittler T mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
21. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel III R3C-COOH)2 (III) wobei R3 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoff resten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Ary I -Ci-C4-Al kyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
22. Verknüpfungsprodukt gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Dicarbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel IV
R4(-CO-A)2, (IV), wobei A = Cl, Br oder I und R1 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung; linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit d-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
23. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Diesters der allgemeinen Formel V R5(-COOR')2 (V) wobei R' eine Ci-iO-Alkylgruppe ist und R5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung; linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden
Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das
Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
24. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Diisocyanats der allgemeinen Formel VI R6(-NCO)2 (VI), wobei R6 ausgewählt ist aus linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffresten mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen; Aryl-, Aryl-Ci-C4-Alkyl- und Aryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Ci-C6- Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen; oder
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-C4-Alkyl- und Heteroaryl-C2-C6-Alkenylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Heteroarylrest und einem oder zwei Heteroatom(en) ausgewählt aus N, O und S, die substituiert sein können mit Ci-C6-Alkyl- und/oder C2-C6-Alkoxygruppen, mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
25. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch Reaktion eines Diepoxids mit jeweils einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids Tl und wenigstens einer freien funktionellen Gruppe des zugrundeliegenden Polysaccharids T2, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Amino-Gruppe (-NH2), oder Hydroxyl-Gruppe (-OH), unter Bildung des Linkers Z, wobei das Polysaccharid Tl und/oder das
Polysaccharids T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
26. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13, erhältlich durch reduktive Aminierung eines freie Aminogruppen (-NH2) aufweisenden Polysaccharids Tl mit einem Polysaccharids T2, der mindestens eine Aldehyd- oder Ketogruppe aufweist und wobei das Polysaccharid Tl und/oder das Polysaccharid T2 mit m Resten -(L-A) verknüpft ist.
27. Verknüpfungsprodukt gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminogruppen aufweisende Polysaccharids Tl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aminierter Stärke, aminierter Hydroxyalkylstärke, aminierter Hydroxyalkylcarboxyalkylstärke und aminierter Carboxyalkylstärke.
28. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Azrneimittelwirkstoff Heparin oder ein Heparinderivat ist.
29. Verknüpfungsprodukt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneimittelwirkstoff Heparin und das Polysaccharid Tl und/oder T2 eine Hydroxyethylstärke ist und der Linker L eine -NH-Gruppe darstellt.
30. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L eine funktionelle Gruppe, ausgewählt aus Carbonsäureester, Carbonsäureamide, Urethan, Ether und Amin ist oder eine solche umfasst.
31. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 bei 200C wasserlöslich sind.
32. Verknüpfungsprodukt gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Flüssigkeit, Hydrogel, Film oder als Feststoff vorliegt.
33. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend die Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 32.
34. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 33 zur Verwendung in der Prophylaxe von Verwachsungen und Narbenbildung.
35. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 33 zur Verwendung bei der Stillung von Blutungen oder als Synovialflüssigkeit .
36. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 33 zur Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der Wundheilung.
37. Verwendung eines Verknüpfungsprodukts gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche als Wundabdeckung oder Implantat.
38. Verwendung des Verknüpfungsprodukts gemäß mindestens einem der vorangehenden Ansprüche als Additiv für Haargele, Wasch- und Pflegemittel, Haarfestiger, Tönungsmittel und Pflegemittel, Implantationsmaterial, Knochenzement, Matrix zur Epithelialisierung und Besiedlung durch körpereigene Zellen, Nahtmaterial, Gefäßprothesen, Gefäßkatheder, Stents und zentral venöse Katheder.
39. Verfahren zur Herstellung eines Verknüpfungsprodukts gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 32, durch Verknüpfen mindestens eines Polysaccharids Tl mit mindestens einem Polysaccharid T2 unter Ausbildung des Linkers Z mit den Tl und T2 kovalent miteinander verknüpft sind und wobei Tl und/oder T2 m Gruppen-(L-A) trägt, wobei
- A ein Arzneimittelwirkstoff und/oder ein Fluoreszenzmarker,
- L ein zweiter Linker, durch den Tl und/oder T2 mit A kovalent verknüpft ist und
- m eine ganze Zahl ist, die 0 oder mindestens 1 ist.
40. Verfahren gemäß dem Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 aminierte Hydroxyethylstärke und/oder aminierte Carboxymethylstärke ist.
41. Verfahren gemäß Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide Tl und/oder T2 zunächst mit einem Arzneimittelwirkstoff A verknüpft werden und anschließend die Ausbildung des Linkers Z erfolgt.
42. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 39 bis 41, umfassend die folgenden Schritte: a) reduktive Aminierung einer Hydroxyethylstärke b) Verknüpfung der in Schritt a) erhaltenen aminierten Hydroxyethylstärke mit Heparin durch reduktive Aminierung und c) Verknüpfen des in Schritt b) erhaltenen Produkts mit Hydroxyethylstärke unter Ausbildung eines Linkers Z.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010800150920A CN102365099A (zh) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | 胺化多糖粘合制品 |
| RU2011143812/15A RU2549492C2 (ru) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Продукты слияния аминированных полисахаридов |
| EP10712072.7A EP2413972B1 (de) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide |
| ES10712072T ES2859625T3 (es) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Productos de enlace de polisacáridos aminados |
| BRPI1013656-8A BRPI1013656B1 (pt) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Produto de ligação e seu uso, formulação farmacêutica e processo para preparar um produto de ligação |
| CA2755829A CA2755829C (en) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Bonding products of aminated polysaccharides |
| US13/256,018 US9018372B2 (en) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Bonding products of aminated polysaccharides |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102009015085.4 | 2009-03-31 | ||
| DE102009015085 | 2009-03-31 | ||
| PCT/EP2009/008718 WO2010063491A2 (de) | 2008-12-06 | 2009-12-07 | Transportvermittelnde kolloid-arzneistoffverbindungen |
| EPPCT/EP2009/008718 | 2009-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010136242A1 true WO2010136242A1 (de) | 2010-12-02 |
Family
ID=43222176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2010/054295 WO2010136242A1 (de) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9018372B2 (de) |
| KR (1) | KR20110137788A (de) |
| CN (1) | CN102365099A (de) |
| BR (1) | BRPI1013656B1 (de) |
| CA (1) | CA2755829C (de) |
| ES (1) | ES2859625T3 (de) |
| RU (1) | RU2549492C2 (de) |
| WO (1) | WO2010136242A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102015013680A1 (de) | 2015-10-23 | 2017-05-11 | Bernd Meier | Elektrostriktive generative Fertigung physischer Objekte |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2931802B1 (de) * | 2012-12-14 | 2017-03-22 | Pirelli Tyre S.p.A. | Reifen für fahrzeugräder |
| CN104761653B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-01-25 | 中国海洋石油总公司 | 疏水缔合型水溶性黄原胶及其制备方法与应用 |
| JP7068283B2 (ja) * | 2016-06-13 | 2022-05-16 | ニュートリション・アンド・バイオサイエンシーズ・ユーエスエー・フォー，インコーポレイテッド | 洗剤組成物 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051354A2 (de) * | 1980-10-06 | 1982-05-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antithrombogene Erzeugnisse |
| WO1996002260A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-01 | Medicarb Ab | Wound healing agent |
| WO2002080979A2 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkylstärke-wirkstoff-konjugate |
| WO2003074087A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Biotechnologie - Gesellschaft Mittelhessen Mbh | Kopplung von proteinen an ein modifiziertes polysaccharid |
| WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
| WO2007101698A2 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Aplagen Gmbh | Modified molecules which promote hematopoiesis |
| WO2007122269A1 (de) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | B. Braun Melsungen Ag | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4606586B2 (ja) | 1998-11-10 | 2011-01-05 | 株式会社ネーテック | 機能性キトサン誘導体 |
| CA2402613A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Igor Gonda | Cationic liposomes |
| US9173732B2 (en) * | 2006-04-25 | 2015-11-03 | The Children's Medical Center Corporation | Medical devices for use in the surgical treatment of hyperproliferative diseases affecting the spinal cord |
| EP1992364A1 (de) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Biosuma S.r.l. | Phosphierte oder bisphosphonierte und optional vernetzte Derivate carboxylierter Polysaccharide sowie ihre Herstellung und ihre biomedizinischen Verwendungen |
| MX2010012044A (es) | 2008-05-06 | 2011-05-19 | Octapharma Ag | Complejo que comprende proteinas de union a heparina y conjugados de heparina-almidon de hidroxialquilo. |
-
2010
- 2010-03-31 BR BRPI1013656-8A patent/BRPI1013656B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-31 WO PCT/EP2010/054295 patent/WO2010136242A1/de active Application Filing
- 2010-03-31 ES ES10712072T patent/ES2859625T3/es active Active
- 2010-03-31 CN CN2010800150920A patent/CN102365099A/zh active Pending
- 2010-03-31 US US13/256,018 patent/US9018372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 RU RU2011143812/15A patent/RU2549492C2/ru active
- 2010-03-31 KR KR1020117023040A patent/KR20110137788A/ko active Search and Examination
- 2010-03-31 CA CA2755829A patent/CA2755829C/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051354A2 (de) * | 1980-10-06 | 1982-05-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antithrombogene Erzeugnisse |
| WO1996002260A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-01 | Medicarb Ab | Wound healing agent |
| WO2002080979A2 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkylstärke-wirkstoff-konjugate |
| WO2003074087A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Biotechnologie - Gesellschaft Mittelhessen Mbh | Kopplung von proteinen an ein modifiziertes polysaccharid |
| WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
| WO2007101698A2 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Aplagen Gmbh | Modified molecules which promote hematopoiesis |
| WO2007122269A1 (de) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | B. Braun Melsungen Ag | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| "HES40 : Hydroxyethylstärke mit mittlerem Molekulargewicht MW= 40 kDa, Substitutionsgrad DS = 0,3", HERSTELLER BBRAUN |
| BAJPAI A K ET AL: "Dynamics of controlled release of heparin from swellable crosslinked starch microspheres", JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, BO LNKD- DOI:10.1007/S10856-007-3020-Y, vol. 18, no. 8, 5 May 2007 (2007-05-05), pages 1613 - 1621, XP019529206, ISSN: 1573-4838 * |
| GLUTARDIALDEHYD (25 GEW%), ACROS ORGANICS |
| HASHIMOTO ET AL., KUNSTSTOFFE, KAUTSCHUK, FASERN, vol. 9, 1992, pages 1271 - 1279 |
| HEPARIN: "Natrium-Salz (vom Schwein, porcine origin), pH = 7, mittleres MW = 12-15 kDa", HERSTELLER: CHANGZOU QIANHONG BIO-PHARMA CO., LTD. |
| HEPARIN: "Natrium-Salz (vom Schwein, porcine origin), pH =7 , mittleres MW = 12-15 kDa", HERSTELLER: CHANGZOU QIANHONG BIO-PHARMA CO., LTD. |
| HYALURONSäURE AUS STREPTOCOCCUS EQUI ALFA AESAR, WARD HILL, MASSACHUSETTS |
| NATRIUMCYANOBORHYDRID, NACNBH3, ACROS ORGANICS |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102015013680A1 (de) | 2015-10-23 | 2017-05-11 | Bernd Meier | Elektrostriktive generative Fertigung physischer Objekte |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120010391A1 (en) | 2012-01-12 |
| CA2755829C (en) | 2016-06-07 |
| RU2011143812A (ru) | 2013-05-10 |
| ES2859625T3 (es) | 2021-10-04 |
| CN102365099A (zh) | 2012-02-29 |
| RU2549492C2 (ru) | 2015-04-27 |
| CA2755829A1 (en) | 2010-12-02 |
| BRPI1013656B1 (pt) | 2019-04-30 |
| BRPI1013656A2 (pt) | 2016-04-26 |
| US9018372B2 (en) | 2015-04-28 |
| KR20110137788A (ko) | 2011-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2010574B1 (de) | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen | |
| DE69903351T3 (de) | Vernetzte hyaluronsäure und ihre medizinischen verwendungen | |
| DE60025328T3 (de) | Verfahren zur herstellung von mehrfach vernetzten hyaluronsäurederivaten | |
| DE60104703T2 (de) | Neue vernetzte derivate der hyaluronsäure. | |
| DE69925733T2 (de) | Hyaluronsäureamide und ihre derivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE60029761T2 (de) | Verfahren zur vernetzung von hyaluronsäure mit polymeren | |
| DE602005005062T2 (de) | Hyaluronsäure und alpha-, beta-polyaspartylhydrazidhydrogele und deren biomedizinischen und pharmazeutischen anwendungen | |
| DE69733831T2 (de) | Medizinische geräte mit beschichtung aus durch hydrophilespacergruppen gebundenem bioaktiven material | |
| DE602005002406T2 (de) | N-methyl-amide-Derivate von Carboxymethylcellulose, Alginsäure oder Carboxymethylstärke | |
| EP2164949B1 (de) | Biomaterial basierend auf einem hydrophilen polymeren träger | |
| Javaid et al. | Evaluation of cytotoxicity, hemocompatibility and spectral studies of chitosan assisted polyurethanes prepared with various diisocyanates | |
| DE69925757T2 (de) | Dextran-maleinsäuremonoester und hydrogele daraus | |
| DE60131522T2 (de) | Gele aus hyaluronsäure, vernetzt mit bifunktionellen l-aminosäuren, l-aminosäureestern oder deren mischungen | |
| WO2010136242A1 (de) | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide | |
| DE2709059A1 (de) | Verfahren zum immobilisieren von antimikrobiellen wirkstoffen | |
| DE10256558A1 (de) | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe | |
| EP1230935A2 (de) | Modifizierte Kolloide und deren Verwendung | |
| EP2370105B1 (de) | Verbindungen bestehend aus einem Glykosaminoglykan und einer Stärke zum Transport eines kovalent gebundenen Arzneimittelwirkstoffes oder Fluoreszenzmarkers | |
| EP2413972A1 (de) | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide | |
| DE10254745A1 (de) | Imidazolide von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe | |
| DE102008003271B4 (de) | Verfahren zur Herstellung und Verwendung niedrig schmelzender, biokompatibler Dextranfettsäureester | |
| DE102016122837A1 (de) | Material für Knochenimplantate | |
| López-Saucedo et al. | Hydrogels Based on Natural and/or Synthetic Polymers | |
| DE102010034331A1 (de) | Polymer-gestützte Kultursysteme | |
| EP1628684A2 (de) | Komplexierung von arzneistoffen mit hochmolekularen stärke |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201080015092.0 Country of ref document: CN |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 10712072 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2010712072 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13256018 Country of ref document: US |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2755829 Country of ref document: CA |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20117023040 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2011143812 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |
|
| REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: PI1013656 Country of ref document: BR |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: PI1013656 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20110930 |