WO2015005642A1 - 알부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents

알부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물 Download PDF

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WO2015005642A1
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acid
arbutin
skin
derivative
present
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김기호
김영희
김진국
박혜림
이수연
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for skin whitening containing arbutin derivatives, and more particularly to a cosmetic composition for skin whitening containing an arbutin derivative of formula (1) as an active ingredient, a pharmaceutical composition for treating or preventing skin pigmentation diseases It is about.
  • Pigmentation on the skin such as blemishes and freckles is due to the increase of melanin in the epidermis, and melanin is also an important factor for determining skin color.
  • Melanin is made from organelles called melanosomes in the melanocytes present in the basal epidermal layer. That is, mitosis of melanocytes occurs by ultraviolet rays, and then melanocytes are activated. Activated melanocytes promote the synthesis of tyrosinase and promote melanin production, which is then transported out of the epidermis and released (VJ Hearing and M. Jimenez., Int. J. Biochem, 19 (20), p.1141). , 1987., I.
  • Naturally produced melanin is a combination of alkali poorly soluble deep delanin (numelanin) and alkali soluble yellow or red melanin (feomelanin) (Y. Tomita., Fragrance J, 6, p20, 1990.)
  • melanin polymers it is often referred to as new melanin, Prota (G. Prota., J. Invest. Dermatol., 75, pl22, 1980.) and Pavel (S. Pavel et al., Cancer Detection and Prevention, 6).
  • melanin was found to be produced not only from the 5, 6-dihydroxy indole previously thought, but also from separate melanin monomers 5, 6-dihydroxy indole-2-carboic acid and various melanin intermediate metabolites.
  • the melanin production process in melanosomes is that tyrosine is oxidized by the enzyme tyrosinase to be dopa ⁇ dopaquinone ⁇ dopac ⁇ 5, 6-dihydroxyindole ⁇ indole-5, 6-quinone, followed by indole _5,6- It is supposed that melanin is produced by polymerization of quinones.
  • the enzyme tyrosinase is involved in tyrosine-dopaquinone, and since then, it is said that the contribution of automatic oxidation is large. Pigmentation from sunbathing. In other words, it is well known that blackening is a result of increased melanin production by ultraviolet rays in sunlight.
  • the mechanism of melanin production inhibition from melanin production in melanocytes which has been clearly clarified up to now, shows melanin production by inhibiting melanin production, a mechanism that inhibits melanin production by cytotoxicity to melanocytes. It is largely divided into two mechanisms of suppressive action.
  • TRP-1 tyrosinase related protein 1
  • TRP- tyrosinase-retained protein 2
  • melanin is also produced by Dopachrome tautomerase, and developing a substance that can inhibit these enzymes may be a way to prevent skin pigmentation (Marmol V. at al., FEBS Letter, 327, p. 307, 1993; Winder AJ. At al., Pigment Cel l Research, 7, p.305, 1994).
  • Tyrosinase activity inhibitors developed to date include chelate-forming substances for copper ions of tyrosinase active sites, reducing agents such as vitamin C or kojic acid for reducing quinones to phenols, and bisulfide agents for modifying tyrosinase itself. This is known.
  • hydroquinone, retinol, or hydrocortisol are known as substances that inhibit the tyrosinase activity and exhibit a whitening effect.
  • 3 -D-glucoside which is an arbutin derivative of the present invention
  • a pharmaceutical composition for preventing pigmentation disease
  • arbutin derivative p-hydroxyphenyl 2, 3,4, 6-tetra-0-acethyl- -D- In the case of the composition containing glucoside, it was confirmed that there is a skin whitening effect and a skin pigmentation disease treatment effect and completed the present invention.
  • the main object of the present invention is to provide a composition for skin whitening, which shows an excellent whitening effect through tyrosinase activity inhibitory effect and melanin biosynthesis inhibitory effect, and also excellent in terms of stability.
  • Another object of the present invention is to provide a skin whitening cosmetic composition or arbutin derivative for skin whitening containing the arbutin derivative as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating or preventing pigmentation disease containing the arbutin derivative as an active ingredient, or for treating or preventing pigmentation disease of arbutin derivative.
  • the present invention provides a cosmetic composition for skin whitening containing an arbutin derivative of formula (1) as an active ingredient.
  • the arbutin derivative is p-hydroxyphenyl 2, 3, 4, 6-tetra-O-acethyl- ⁇ -glucoside, and the arbutin derivative may be synthesized by various known organic chemical methods. No. 2002-0095422) is no longer restricted.
  • the arbutin derivative is 0.00001 based on the total weight of the composition To 50% by weight, and preferably from 0.1 to 5% by weight. If the arbutin derivative is used at less than 0.1%, the effect is minimal.
  • the arbutin derivative is characterized by showing a skin whitening effect by inhibiting tyrosinase activity or inhibiting melanin biosynthesis.
  • the arbutin derivative of the present invention showed a higher inhibitory effect on tyrosinase activity (Table 1) and melanin biosynthesis (Table 3) than arbutin used as a whitening functional material. From these results, it can be seen that the arbutin derivative of the present invention can be used as an excellent whitening cosmetic composition.
  • the arbutin used as a whitening functional raw material in the temperature stability evaluation (Table 4) and the light stability evaluation (Table 5) of the experimental example of the present invention showed a color change, whereas the arbutin derivative of the present invention had no color change. Did not appear. From these results, it can be seen that the arbutin derivative of the present invention is stable as a cosmetic composition and stability is also improved.
  • the composition is a skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisturizing lotion, nutrition lotion, massage cream, nutrition cream moisturizing cream, hand cream, foundation, essence, nutrition essence, pack, Soap, cleansing products, characterized in that the formulation of any one selected from the group consisting of cleansing lotion, cleansing cream, body lotion or body cleanser.
  • the cosmetic of the present invention comprises a composition selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingolipids and seaweed extract.
  • ingredients that may be added include fats and oils, humectants, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, UV absorbers, preservatives, fungicides, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, pigments, Blood circulation accelerators, cooling agents, restriction agents, purified water and the like.
  • the compounding component which may be added other than this is not limited to this, In addition, Any component may be blended within the range not impairing the object and effect of the present invention, but may be blended in an amount of preferably 0.01 to 5% by weight, more preferably 0.01 to 3% by weight based on the total weight.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing skin pigmentation disease, which comprises an arbutin derivative of formula (1) as an active ingredient.
  • the skin pigmentation disease occurs locally on the skin due to an increase in the synthesis of melanin pigment, hyperpigmentation occurs in spots, freckles, black spots, birthmarks, pigmentation after pigmentation inflammation by drugs, and dermatitis At least one disease selected from bovine deposition.
  • the arbutin derivative is characterized by containing 0.1% by weight 50% by weight of the total weight of the composition. If the arbutin derivative is used less than 0.13 ⁇ 4>, the effect is minimal.
  • the arbutin derivative is characterized by showing a skin whitening effect by inhibiting tyrosinase activity or inhibiting melanin biosynthesis.
  • the arbutin derivative of the present invention showed a higher inhibitory effect on tyrosinase activity (Table 1) and melanin biosynthesis (Table 3) than arbutin used as a whitening functional material. From these results, it can be seen that the arbutin derivative of the present invention can be used as a pharmaceutical composition for preventing or preventing skin pigmentation.
  • the pharmaceutical composition is characterized in that the cream, gel, patch, spray, ointment, warning, lotion, linen, pasta or cataplasma formulation.
  • pharmaceutical compositions may also be prepared in any dosage forms that are conventionally prepared in the art in addition to the above formulations, can be a preferred form according to the method used, particularly after the active administered to the mammal It is desirable to formulate by employing methods known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the components.
  • Examples of specific formulations include granules, lotions, linings, limonades, fragrances, powders, syrups, ointments, liquids, aerosols, axles, elixirs, ointments, liquid extracts, emulsions, suspensions, Premises, acupuncture, eye drops, tablets, suppositories, injections, spirits, catapults, accelerators, creams, troches, tinctures, pasta preparations, pills, soft or hard gelatin accelerators.
  • the pharmaceutical composition for treating or preventing skin pigmentation disorders containing arbutin derivatives of the present invention as an active ingredient may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient in addition to the active ingredient, and may be used as a carrier, excipient or As a diluent, lactose, textrose, sucrose, solbi, manny, gyrite, erysri, malty, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose and methyl cellulose Microcrystalline cellulose, polyvinylpyridone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, which may be used one or more.
  • a pharmaceutically acceptable carrier diluent or excipient in addition to the active ingredient, and may be used as a carrier, excipient or As a diluent, lactose, textrose, sucrose, solbi,
  • Preferred dosages of the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of skin pigmentation diseases containing arbutin derivatives according to the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration, and duration. Can be appropriately selected. However, for the desired effect, the composition of the present invention
  • Topical administration may be administered once a day or may be divided several times. However, the above dosage is only one example to illustrate and is not limited to the above range.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of skin pigmentation disorders containing an arbutin derivative according to the present invention as an active ingredient it can be generally administered systemically or locally by intranasal or parenteral administration.
  • administration Routes may be oral, percutaneous, intravenous, oral, intranasal, hypothalamic, intraventricular, intradural, small intestine, rectal, colonic, or intraocular.
  • water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingolipids, and seaweed extracts which are components to be combined with cosmetics, may be selected from the following composition groups.
  • the water-soluble vitamin may be any compound that can be incorporated into cosmetics, but preferably vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, pyridoxine, pyridoxine, vitamin B12, pantothenic acid, nicotinic acid, nicotinic acid amide, folic acid vitamin C, vitamin H, and the like.
  • Their salts thiamine hydrochloride, sodium ascorbate salt, etc.
  • derivatives ascorbic acid-2-sodium phosphate salt, ascorbic acid-2 ⁇ magnesium phosphate salt, etc.
  • the water-soluble vitamins can be obtained by conventional methods such as microbial transformation, purification of microorganism culture, enzyme or chemical synthesis.
  • the oil-soluble vitamin may be any compound that can be formulated in cosmetics, but preferably vitamin A, carotene, vitamin D2, vitamin D3, vitamin E (dl-alpha tocophere, d-alpha tocopherol, d-alpha tocopherol) And derivatives thereof (ascorbic palmitate, ascorbic stearate, dipalmitate ascorbic acid, acetic acid dl-alpha tocope , nicotinic acid dl-alpha tocophervitamin E, DL- pantothenyl alcohol ⁇ D- panto Tenyl alcohol, pantothenyl ethyl ether and the like) are also included in the oil-soluble vitamins used in the present invention.
  • Oil-soluble vitamins can be obtained by conventional methods such as microbial transformation, purification of microorganism culture, enzyme or chemical synthesis.
  • the polymer peptide may be any compound as long as it can be incorporated into cosmetics.
  • collagen, hydrolyzed collagen, gelatin, elastin, hydrolyzed elastin, keratin and the like can be given.
  • Polymeric peptides can be purified and obtained by conventional methods such as purification from microbial cultures, enzyme methods or chemical synthesis methods, or from natural products such as dermis such as pigs and cows and silk fibers of silkworms. It can be used by purification.
  • the polymer polysaccharide may be any compound as long as it can be blended into cosmetics.
  • hydroxyethyl salose, xanthan gum, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate or a salt thereof (sodium salt, etc.) may be mentioned.
  • chondroitin sulfate or its salt can be normally purified from a mammal or fish.
  • the sphingolipid may be any compound as long as it can be blended into cosmetics.
  • ceramide, phytosphingosine, sphingose glycolipid and the like can be given.
  • Sugogo lipids can usually be purified from mammals, fish, shellfish, yeasts or plants by conventional methods or obtained by chemical synthesis.
  • the seaweed extract may be any compound as long as it can be formulated into cosmetics.
  • the seaweed extract may include brown algae extract, heung algae extract, green algae extract, and the like, and calginine, sodium arginate, arginate and arginate purified from these seaweed extracts. Potassium ginate and the like are also included in the seaweed extract used in the present invention.
  • Seaweed extract can be obtained from the seaweed purified by a conventional method.
  • fats and oils moisturizers, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, UV absorbers, preservatives, fungicides, antioxidants, plant extracts, pH adjusters, alcohols, pigments, flavorings, blood circulation
  • the accelerator, the reducing agent, the restricting agent, and the purified water may be selected from the group of the following compositions and blended.
  • the fat or oil component include ester fats, hydrocarbon fats, silicone fats, fluorine fats, animal fats, and vegetable fats and oils.
  • Examples of the fat-and-oil thickening ester-based fats and oils include glyceryl tri-2-ethyl nucleotide, 2-ethylethyl nitrate, isopropyl myristate, butyl myristin, isopropyl palmitate, ethyl stearate, octyl palmitate, and isostearic acid isose.
  • Tyl butyl stearate, ethyl linoleate, isopropyl linoleate, ethyl oleate, isocetyl myristate, isostearyl mysterylate, isostearyl palmitate, octylate acid octyldodecyl, isocetyl isostearate, sebacic acid Diethyl, diisopropyl adipropyl, isoalkyl neopentane, tri (capryl, capric acid) glyceryl, tri2-ethyl hexanoic acid trimethylolpropane, triisostearic acid trimethylolpropane, tetra 2- Phenyl Ethyl Nutriate, Cetyl Caprylate, Decyl Laurin, Decyl Lauric Acid, Midecyl Lauric Acid, Myritic Acid, Myristyl, Myristin Acetyl, Ste
  • Hydrocarbon-based fats and oils such as squalene, liquid paraffin, alpha-olefin oligomers isoparaffin, ceresin, paraffin, liquid isoparaffin, polybutene, microcrystal wax, and saline, etc. are mentioned.
  • silicone-based oils and fats examples include polymethylsilicone, methylphenylsilicone, methylcyclopolysiloxane, octamethylpolysiloxane, decamethylpolysiloxane, dodecamethylcyclosiloxane, dimethylsiloxane, methylcetyloxysiloxane copolymer, and dimethylsiloxanemethylsteoxysiloxane copolymer alkyl modification. Silicone oil, amino modified silicone oil, etc. are mentioned.
  • Perfluoro polyether etc. are mentioned as fluorine-based fats and oils.
  • Animal or vegetable oils include avocado oil, almond oil, olive oil, sesame oil, rice bran oil, soybean oil, soybean oil, corn oil, rapeseed oil, almond oil, palm kernel oil, palm oil, castor oil, sunflower oil, grape seed oil. , Cottonseed oil, Palm oil, Cucumber nut oil, Wheat germ oil, Rice germ oil, Shea butter, Walnut colostrum, Marker demia nut oil, Meadow home oil, Egg yolk oil, Uji, Horse oil, Mink oil, Orange rape oil, Jojoba oil And animal or plant fats and oils such as candeler wax, carnava wax, liquid lanolin, and hardened castor oil.
  • the moisturizing agent examples include a water-soluble low molecular moisturizer, a fat-soluble molecular moisturizer, a water-soluble polymer, and a fat-soluble polymer.
  • Examples of the fat-soluble low molecular moisturizer include cholester, cholester ester and the like.
  • water-soluble polymer carboxyvinyl polymer, polyasparaginate, tragacanth, xanthan gum, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose And water-soluble chitin, chitosan, dextrin, and the like.
  • the fat-soluble polymers include polyvinylpyridone-eicosene copolymers, polyvinylpyridone-nuxadecene copolymers, nitrocellulose, dextrin fatty acid esters, and polymeric silicones.
  • emollient examples include long chain acyl glutamic acid cholesteryl ester, hydroxy stearic acid cholesterol, 12 'hydroxy stearic acid, stearic acid, rosin acid, lanolin fatty acid cholesteryl ester and the like.
  • surfactant nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant, etc. are mentioned.
  • nonionic surfactant self-emulsifying monostearic acid glaserine, propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, P0E
  • fatty acid soap alpha-acyl sulfonate, alkyl sulfonate, alkyl allyl sulfonate, alkylnaphthalene sulfonate, alkyl sulfate, ⁇ 0 ⁇ alkyl ether sulfate, alkylamide sulfate, alkyl phosphate, ⁇ 0 ⁇ -alkyl phosphate, alkyl Amide phosphates, alkyloylalkyltaurine salts, N-acylamino acid salts, N-acylamino acid salts, ⁇ 0 ⁇ alkyl ether carboxylates, alkyl sulfosuccinate salts, sodium alkyl sulfoacetates, acylated hydrolyzed collagen peptide salts, perfluorourophosphate esters and the like Can be.
  • cationic surfactants include alkyltrimethylammonium chloride stearyltrimethylammonium chloride, stearyl trimethylammonium chloride, cetostearyltrimethylammonium chloride, distearyldimethylammonium chloride, stearyldimethylbenzyl ammonium chloride, and benzyltrimethylammonium bromide, and benzalkonium chloride. Acid diethylaminoethylamide, dimethyl stearate dimethylaminopropylamide, lanolin derivatives, quaternary ammonium salts, and the like.
  • amphoteric surfactants include carboxybetaine type, amide beta type, sulfobeta type, hydroxy sulfobeta type, amide sulfobeta type, phosphobetaine type, aminocarboxylate type, imidazoline derivative type and amide amine type. An amphoteric surfactant etc. are mentioned.
  • Organic and inorganic pigments include silicic anhydride, magnesium silicate, talc, sericite, mica, kaolin, bengal, clay, "' bentonite, titanium film mica, bismuth oxychloride, zirconium oxide, magnesium oxide, zinc oxide, titanium oxide, Inorganic pigments such as aluminum oxide, calcium sulfate, barium sulfate, magnesium sulfate, calcium carbonate, magnesium carbonate, iron oxide, ultramarine, chromium oxide, chromium hydroxide, calamine and their composites; polyamide, polyester, polypropylene, polystyrene, Polyurethane, vinyl resin, urea resin, phenol resin, fluorine resin, silicon resin, acrylic resin, melamine resin, epoxy resin, polycarbonate resin, divinylbenzene, styrene copolymer, silk powder, cellulose, CI pigment yellow And organic pigments such as CI pigment orange, composite pigments of these inorganic pigments and organic pigments
  • organic powder examples include metal soaps such as calcium stearate; alkyl phosphate salts such as sodium cetylate, zinc lauryl acid and calcium laurate; N-lauroyl-beta-alanine calcium, N-lauroyl-beta- Acylamino acid polyvalent metal salts, such as alanine zinc and N-lauroyl glycine calcium; Amidsulfonic acid polyvalent metal salts, such as N-lauroyl-taurine calcium and N-palmitoyl-taurine calcium; N-epsilon-lauroyl -L— N-acyl basic amino acids, such as lysine, N-epsilon-palmitolysine, N-alpha-paratoylol nitin, N-alpha-lauroyl arginine, and N-alpha- hardened fatty acid acyl arginine; N-lauroyl globule; N-acylpolypeptid
  • Examples of the ultraviolet absorber include paraaminobenzoic acid, ethyl paraaminobenzoate, paraaminobenzoic acid amyl paraaminobenzoate, octyl, ethylene glycol salicylate, phenyl salicylate, octyl salicylate, benzyl salicylate, ' butylphenyl salicylate, homomentyl salicylic acid and benzyl cinnamic acid , Paramethoxydiacetic acid-2-ethoxyethyl, paramethoxyacetic acid octyl, diparamethoxymonic acid monomonate 2-ethyl hexanoic acid glyceryl, isopropyl, diisopropyl, diisopropyl cinnamic acid ester mixture, Urocanoic acid, ethyl urocanate, hydroxymethoxybenzophenone, hydroxymethoxybenzophenonesul
  • fungicides include hinokiti, triclosan, trichlorohydroxydiphenyl ether, chloronucleodine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid, and jinxylpitrione benzalkonium chloride.
  • antioxidants examples include butylhydroxyanisole, propyl gallic acid, and erythorbic acid.
  • H regulator examples include citric acid, sodium citrate, malic acid, sodium malate, fmaric acid, sodium pmarate, succinic acid, sodium succinate, sodium hydroxide, sodium dihydrogen phosphate, and the like.
  • alcohol As alcohol, higher alcohols, such as cetyl alcohol, are mentioned.
  • the carrier components include animal fibers, vegetable fibers, waxes, paraffins, starches, tracants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc or zinc oxide. Can be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used, in particular, in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane Propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solvating agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, for example, water, ethane, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, Fatty acid esters of 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan.
  • the formulation of the present invention is a suspension, water, ethane or liquid diluents such as propylene glycol, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, Crystalline cellulose, aluminum meta hydroxide, bentonite, agar Or tracant and the like.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, Crystalline cellulose, aluminum meta hydroxide, bentonite, agar Or tracant and the like.
  • the formulation of the present invention is a surfactant-containing cleansing agent
  • Ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, linolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
  • the cosmetic composition for skin whitening and the composition for treating or preventing pigmentation disease containing the arbutin derivative of the present invention exhibits an inhibitory effect on tyrosinase activity and an inhibitory effect on melanin biosynthesis than arbutin, which is widely used as a whitening functional raw material.
  • it has an excellent whitening effect, it can be usefully used as a cosmetic composition for whitening, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of skin pigmentation diseases.
  • the stability is very stable, unlike the existing whitening functional raw material arbutin in terms of stability, the arbutin derivative of the present invention as a cosmetic composition has a disadvantage of causing severe discoloration when formulating the existing whitening functional raw material arbutin. It contained while improving stability.
  • Figure 1 shows the results of measuring the cytotoxicity of arbutin derivatives.
  • Figure 2 shows the results of measuring the melanin production inhibition rate (%) of the arbutin derivative.
  • Pentaacetyl glucopyranoside (PAG) 390g (Sigma-Aldrich, USA), Hydroquinone 110g (Sigma-Aldrich, USA), Toluene 1L (Sigma-Aldrich, USA), Triethylamine 10g (Sigma-Aldrich, USA) Ruensulfonic acid (Sigma-Aldrich, USA) O.lg was slowly added and the reaction temperature was rebounded at 60 ° C. for 5 hours with vigorous stirring. After the reaction, 2L of water and 3L of ethyl acetate were added, and the organic layer was separated and washed with water. The organic layer was removed by a solvent in a vacuum evaporator and purified by silica gel column chromatography to obtain 240 g of arbutin derivative.
  • Experimental Example 1 Inhibitory Effect of Mushroom Tyrosinase Activity
  • Inhibitory activity of mushroom tyrosinase is generally measured by spectroscopic methods and in this experiment by Barney et al. (Vanni A. at al., Annali di Chimica, 80 (35), 1990).
  • 0.1M potassium phosphate buffer (pH 6.8) , 0.3rag / i L-tyrosine solution 1.0 and 1250unit / mushroom tyrosinase 0.1 ⁇ were mixed, and then the sample solution was added 0.2 ⁇ ⁇ depending on the concentration, respectively, at 37 ° C.
  • Enzyme reaction was performed for 10 minutes at, and arbutin (arbutin, Bioland) was used as a positive control.
  • the absorbance of the semi-aqueous solution was measured at 480 nm, and the enzyme inhibitory activity of the sample was calculated according to the following Equation 1, and the results are shown in Table 1.
  • the arbutin derivative phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0-acethyl-3 -D-glucoside provided in the present invention is a higher mushroom at all concentrations than arbutin widely used as a whitening functional raw material. It showed an inhibitory effect on tyrosinase activity.
  • Experimental Example 2 Cytotoxicity Measurement Using B16 Melanoma Cells
  • B16 melanoma cells The cell viability of B16 melanoma cells was measured using the arbutin derivative as a sample. Specifically, B16 melanoma cells (ATCC CRL6323) were inoculated at a density of lxlO 5 cells in DMEKDulbecco's modified Eagle's Medium) medium containing 10% bovine serum and cultured at 37 ° C. 5) C0 2l for one day. Thereafter, the cells were changed to fresh DMEM 10% medium, and the samples were incubated for 3 days by treating the wells by concentration.
  • DMEKDulbecco's modified Eagle's Medium DMEKDulbecco's modified Eagle's Medium
  • B16 melanoma cells (ATCC CRL6323) were inoculated in Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM) with 10% bovine serum at a density of lxlO 5 cells and 5% for one day. C0 2 , incubated at 37 ° C.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's Medium
  • a-MSH melanocyte stimulating hormone; melanocyte stimulating hormone, 0.34 / g / m, Sigma
  • arbutin derivative phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0 -acethyl-i3-D-glucosicle
  • arbutin phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0 -acethyl-i3-D-glucosicle
  • arbutin phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0 -acethyl-i3-D-glucosicle
  • the stability of cosmetics means that chemical and physical changes should not occur in order to function cosmetics, and can be verified through various stability experiments as follows. It shall not cause chemical changes such as discoloration, fading, odor, contamination, and crystal precipitation and physical changes such as separation, precipitation, coarsening, sweating, sweating, gelling, streaking, evaporation, solidification, and softening. This phenomenon not only greatly affects the usability, but also affects the aesthetic appearance of cosmetics and loss of images (JYYoo, SHPark, et al., Or. J. Dermatol. 41 (9), ppll36-1141 , 2003). Thus, after arbutin derivative was dissolved in ethane, its stability was observed to examine its applicability in the cosmetic industry.
  • Temperature stability test is to observe the state change over time by leaving the cosmetics in a constant temperature condition.
  • the arbutin derivative was dissolved in 50 wt% ethanol and left at a constant temperature to observe the change of color with time.
  • the set temperature was 0 X, 25 ° C, 40 ° C, and observed for 4 weeks at weekly intervals immediately after manufacture. The results are shown in Table 4.
  • the arbutin derivative may be stable to silver because no color change occurs at all 0 ° C, 25 ° C, and 40 ° C temperature conditions when compared with arbutin.
  • the skin whitening effect was evaluated before and 1 week, 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks after the use of the formulation. Evaluation criteria were evaluated by two observers using a 1-7 point scale (Table 7 and Table 8). The test group and the control group were repeatedly evaluated at each time point, and the test results were tested by the repeated measurement variance method to test the difference between groups and time points ( ⁇ .05).
  • the melanin index was measured before and after the formulation of the test and control groups and at 1, 2, 4, and 6 weeks. Table 9 shows the results of evaluating the melanin index at each time point.
  • a flexible lotion (skin) containing the arbutin derivative obtained in Example 1 was prepared according to a conventional method.
  • Purified water O Formulation example 2: nutrient lotion (lotion)
  • Example 1 the essence containing the arbutin derivative obtained in Example 1 was prepared according to a conventional method.
  • Example 1 the foundation containing the arbutin derivative obtained in Example 1 was prepared according to a conventional method.
  • Example 1 a hydrophilic ointment containing the arbutin derivative obtained in Example 1 was prepared according to a conventional method.
  • a cosmetic composition for skin whitening containing an arbutin derivative of formula (1) as an active ingredient.
  • the cosmetic composition skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisturizing lotion, nutrition lotion, massage cream, nutrition cream, moisturizing cream, hand cream, foundation, essence, nutrition essence , pack, soap, cleansing products, cleansing lotion, cleansing cream, skin, characterized in that a selected one of the formulations from the group consisting of a body lotion or body cleanser whitening cosmetic composition.

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다. [화학식 1] 본 발명에 따르면, 상기 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 사용하는 경우, 티로시나아제 활성억제효과 및 멜라닌 생합성 억제효과를 통해 우수한 미백효과를 나타내며, 안정성 면에서도 우수하여 화장품 화장료 및 약학 조성물로써 적용 할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
^부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물
【기술분야】
본 발명은 알부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물에 관한 것으로， 더욱 구체적으로 하기 화학식 (1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물， 피부 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure imgf000003_0001
【배경기술】
기미， 주근깨 등 피부에 생기는 색소 침착은 표피 내에서 멜라닌의 증가에 기인하고 있고， 피부색을 결정하는 중요 요인도 멜라닌에 의한 것이다. 멜라닌은 표피 기저층에 존재하는 멜라노사이트 내의 멜라노좀이라는 소기관에서 만들어진다. 즉, 자외선에 의하여 멜라노사이트의 유사분열이 일어나고 이어서 멜라노사이트가 활성화된다. 활성화된 멜라노사이트에서는 티로시나아제의 합성이 촉진되고 멜라닌의 생성이 항진되어 이를 표피 밖으로 운반， 배출하게 된다 (V. J. Hearing and M. Jimenez. , Int. J. Biochem, 19(20)， p.1141, 1987. , I. Koiso. , Fragrance J. 6， p39, 1990) . 자연적으로 생성되는 멜라닌은 알칼리 난용성의 혹색델라닌 (뉴멜라닌)과 알칼리 가용성의 황색 내지는 적색 멜라닌 (페오멜라닌)의 흔합물이다 (Y. Tomita. , Fragrance J, 6， p20, 1990.) 일반적으로 멜라닌 중합체라고 하면 뉴멜라닌을 지칭할 때가 많으며， Prota(G. Prota. , J. Invest . Dermatol . , 75， pl22, 1980.)와 Pavel (S. Pavel et al . , Cancer Detection and Prevention, 6， p311. , 1983.)등의 연구에 의해 뉴멜라닌은 이제껏 생각되어 왔던 5, 6-디하이드록시 인돌 뿐만 아니라， 별개의 멜라닌 단량체인 5 , 6-디하이드록시 인돌 -2-카르보산이나， 각종 멜라닌 중간 대사산물로부터 생성된다는 것을 알았다. 멜라노좀내에 있어서의 멜라닌 생성과정은 티로신이 효소 티로시나제에 의해 산화되어 도파→도파퀴논→도파크름→5， 6-디하이드록시인돌→인돌 -5， 6-퀴논이 되고， 이어서 인돌 _5，6-퀴논의 중합에 의해 멜라닌을 생성하는 것으로 되어있다. 그 중에서 티로신-도파퀴논까지는 효소 티로시나제가 관여하고, 그 이후는 자동산화의 기여가 크다고 되어 있다. 일광욕 등에서 생기는 색소침착. 즉, 흑화현상은 태양광선 중의 자외선에 의해 멜라닌 생성이 증가한 결과라는 것이 잘 알려져 있다. 현재까지 분명히 밝혀져 있는 멜라노사이트 내에서의 멜라닌 생성과정으로부터 멜라닌 생성억제의 작용기전을 살펴보면, 멜라노사이트에 대한 세포독성에 의해서 결과적으로 멜라닌 생성을 억제하는 기전， 멜라노사이트 내의 멜라닌 생성을 저해함으로써 멜라닌 생성 억제작용을 나타내는 기전의 두 가지로 대별된다. 최근에 발표되어 진 사실에 의하면 멜라닌의 생합성에 관여하는 중요한 효소로 티로시나아제 뿐만 아니라 티로시나아제 -릴레이티드 프로테인 KTyrosinase related protein 1 ； TRP-1) 및 티로시나아제 -릴레이티드 프로테인 2(TRP-2 , Dopachrome tautomerase)에 의해서도 멜라닌이 생성된다는 것이 새로이 밝혀져 이러한 효소들을 저해할 수 있는 물질을 개발하는 것도 피부색소침착을 방지할 수 있는 방법이 될 수 있다 (Marmol V. at al . , FEBS Letter , 327, p .307, 1993 ； Winder A.J . at al .， Pigment Cel l Research, 7， p .305, 1994) .
현재까지 개발된 티로시나제 활성 저해제로는 티로시나아제 활성자리의 구리이온에 대한 킬레이트 형성물질， 퀴논류를 페놀류로 환원시키는 비타민 C 또는 코직산 등의 환원제, 그리고 티로시나아제 자체를 변형시키는 바이설파이드 제제 등이 알려져 있다. 그밖에도 하이드로퀴논, 레티놀 또는 하이드로코르티솔 등이 티로시나아제 활성을 저해하여 미백 효과를 나타내는 물질로 알려져 있다. 그러나， 아직까지 본원발명의 알부틴 유도체인 p-hydroxyphenyl 2 ,3 ,4, 6- tetra-0-acethyl-|3 -D-glucoside의 피부 미백을 위한 화장료 조성물 및 색소 침착 질환 예방을 위한 약학 조성물에 대해서는 밝혀진바 없으며 이에, 본 발명자들은 알부틴 유도체인 p-hydroxyphenyl 2 ,3,4, 6-tetra-0-acethyl- -D- glucoside을 함유하는 조성물의 경우， 피부미백효과 및 피부 색소 침착 질환 치료 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
따라서 본 발명의 주된 목적은 티로시나아제 활성억제효과 및 멜라닌 생합성 억제효과를 통해 우수한 미백효과를 나타내며， 안정성 면에서도 우수한 알부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 또는 알부틴 유도체의 피부미백 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물， 또는 알부틴 유도체의 색소 침착 질환 치료 또는 예방 용도를 제공하는데 있다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 ( 1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
본 발명에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 p-hydroxyphenyl 2 , 3 , 4 , 6-tetra- O-acethyl- β -으 glucoside으로， 알부틴 유도체는 알려진 다양한 유기화학적인 방법으로 합성 되어질 수 있으며 (한국특허공개번호 2002-0095422참초)이제 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 조성물 총 중량 대비 0.00001 내지 50 중량 % 함유할 수 있으며， 바람직하게는 0. 1 내지 5 중량 % 함유하는 것을 특징으로 한다. 알부틴 유도체를 0. 1% 미만 사용 시 그 효과가 미미하다.
본 발명에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 티로시나아제 활성 저해 또는 멜라닌 생합성을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 실험예에 따르면， 본 발명의 알부틴 유도체는 미백 기능성 원료로 사용되는 알부틴보다 더 높은 티로시나아제 활성 억제효과 (표 1)와 멜라닌 생합성 억제효과 (표 3)를 나타내었다. 이러한 결과로 볼 때, 본 발명의 알부틴 유도체가 우수한 미백용 화장료 조성물로 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다.
또한， 본 발명의 실험예의 알부틴 유도체의 온도 안정성 평가 (표 4) 및 광안정성 평가 (표 5)에서 미백 기능성 원료로 사용되는 알부틴은 색 변화가 나타난 반면에 본 발명의 알부틴 유도체는 색변화가 전혀 나타나지 않았다. 이러한 결과로 볼 때， 본 발명의 알부틴 유도체는 화장료 조성물로서 안정하쪄 안정성 또한 개선되었음을 알 수 있다.
본 발명에 있어서， 상기 조성물은 스킨로션， 스킨소프너， 스킨토너， 아스트린젠트， 로션， 밀크로션， 모이스쳐 로션， 영양로션， 맛사지크림， 영양크림 모이스처크림， 핸드크림, 파운데이션, 에센스， 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징품ᅳ 클렌징로션， 클렌징크림， 바디로션 또는 바디클린저로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화장료는 수용성 비타민， 유용성 비타민， 고분자 펩티드, 고분자 다당， 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 포함한다.
본 발명의 화장료에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제， 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료， 유기 분체， 자외선 흡수제， 방부제， 살균제， 산화 방지제, 식물 추출물， pH 조정제， 알콜， 색소ᅳ 향료, 혈행 촉진제， 냉감제， 제한 (制汗)제， 정제수 등을 들 수 있다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며， 또， 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하지만， 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.01 - 5 중량 % , 보다 바람직하게는 0.01 ~ 3 중량 % 로 배합될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 하기 화학식 ( 1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물올 제공한다.
[화학식 1]
Figure imgf000007_0001
본 발명에 있어서, 상기 피부 색소 침착 질환은 멜라닌 색소의 합성증가로 피부에 국소적으로 발생하고, 기미, 주근깨， 흑색점， 모반, 약물에 의한 색소 침착 염증 후 색소 침착， 및 피부염에서 발생하는 과색소 침착에서 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 알부틴 유도체는 조성물 총 중량 대비 0.1 내자 50 증량 % 함유하는 것을 특징으로 한다. 알부틴 유도체를 0.1¾> 미만 사용 시 그 효과가 미미하다.
본 발명에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 티로시나아제 활성 저해 또는 멜라닌 생합성을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 실험예에 따르면， 본 발명의 알부틴 유도체는 미백 기능성 원료로 사용되는 알부틴보다 더 높은 티로시나아제 활성 억제효과 (표 1)와 멜라닌 생합성 억제효과 (표 3)를 나타내었다. 이러한 결과로 볼 때， 본 발명의 알부틴 유도체가 우수한 피부 색소 침착 질환 또는 예방용 약학 조성물로 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 크림， 젤, 패취， 분무제, 연고제， 경고제， 로션제， 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 알부틴 유도체를 함유'하는 약학적 조성물은 상기 제형 이외에도 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며， 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며， 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 과립제， 로션제, 리니멘트제， 리모나데제， 방향수제， 산제, 시럽제， 안연고제， 액제, 에어로솔제， 액스제， 엘릭실제, 연고제， 유동엑스제， 유제， 현탁제， 전제， 침게, 점안제 , 정제 , 좌제， 주사제， 주정제， 카타폴라스마제， 갑셀제， 크림제, 트로키제， 틴크제， 파스타제， 환제， 연질 또는 경질 젤라틴 갑셀 등이 있다.
본 발명의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부색소 침착질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은, 유효성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체， 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있으며， 사용가능한 담체， 부형제 또는 희석제로는， 락토즈， 텍스트로즈， 수크로즈， 솔비를, 만니를， 자이리틀， 에리스리를， 말티를, 전분， 아카시아 고무， 알지네이트， 젤라틴， 칼슘 포스페이트， 칼슘 실리케이트， 셀를로즈， 메틸 셀를로즈， 미정질 셀를로즈， 폴리비닐피를리돈， 물， 메틸하이드록시벤조에이트， 프로필하이드록시벤조에이트， 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유가 있으며， 이들은 1종 이상 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태， 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서， 본 발명의 조성물은
1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 외용투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고， 수회 나누어 투여할 수도 있다. 그러나 상기한 투여량은 예시하기 위한 일예에 불과하며 상기 범위에 한정되진 않는다.
본 발명에 따른 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물의 투여방법으로는 일반적으로 비강 내 또는 비경구 투여에 의해 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 경구, 경피， 정맥내， 구강내， 비강내， 시상하부내， 뇌실내, 경막내， 소장내， 직장내， 결장내, 혹은 안구내 투여가 가능 하지만, 이에 국한되지는 않는다.
이하， 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 화장료와 함께 배합되는 성분인 수용성 비타민， 유용성 비타민， 고분자 펩티드， 고분자 다당， 스핑고 지질 및 해초 액기스는 다음과 같은 조성물 군에서 선택되어 배합될 수 있다.
수용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만， 바람직하게는 비타민 B1 , 비타민 B2 , 비타민 B6 , 피리독신, 염산피리독신， 비타민 B12, 판토텐산， 니코틴산， 니코틴산아미드, 엽산ᅳ 비타민 C, 비타민 H 등을 들 수 있으며, 그들의 염 (티아민염산염， 아스코르빈산나트륨염 등)이나 유도체 (아스코르빈산 -2-인산나트륨염， 아스코르빈산 -2ᅳ인산마그네슘염 등)도 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 비타민에 포함된다. 수용성 비타민은 미생물 변환법， 미생물의 배양물로부터의 정제법， 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 수득할 수 있다. 유용성 비타민으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만， 바람직하게는 비타민 A, 카로틴， 비타민 D2 , 비타민 D3, 비타민 E (dl- 알파 토코페를， d-알파 토코페롤， d-알파 토코페롤) 등을 들 수 있으며, 그들의 유도체 (팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈， 디팔미틴산아스코르빈， 아세트산 dl-알파 토코페를， 니코틴산 dl-알파 토코페를비타민 E, DL- 판토테닐알코올ᅵ D-판토테닐알코올， 판토테닐에틸에테르 등) 등도 본 발명에서 사용되는 유용성 비타민에 포함된다. 유용성 비타민은 미생물 변환법， 미생물의 배양물로부터의 정제법， 효소 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 취득할 수 있다.
고분자 펩티드로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만， 바람직하게는 콜라겐， 가수 분해 콜라겐， 젤라틴， 엘라스틴， 가수 분해 엘라스틴， 케라틴 등을 들 수 있다. 고분자 펩티드는 미생물의 배양액으로부터의 정제법， 효소법 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 정제 취득할 수 있으며， 또는 통상 돼지나 소 등의 진피， 누에의 견섬유 등의 천연물로부터 정제하여 사용할 수 있다.
고분자 다당으로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만， 바람직하게는 히드록시에틸샐를로오스， 크산탄검， 히알루론산나트륨 , 콘드로이틴 황산 또는 그 염 (나트륨염 등) 등올 들 수 있다. 예를 들어, 콘드로이틴 황산 또는 그 염 등은 통상 포유 동물이나 어류로부터 정제하여 사용할 수 있다.
스핑고 지질로서는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만， 바람직하게는 세라미드， 피토스핑고신， 스핑고당지질 등을 들 수 있다. 스큉고 지질은 통상 포유류， 어류, 패류, 효모 또는 식물 등으로부터 통상의 방법에 의해 정제하거나 화학 합성법에 의해 취득할 수 있다.
해초 엑기스로는 화장품에 배합 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 갈조 액기스， 흥조 엑기스， 녹조 액기스 등을 들 수 있으며， 또， 이들의 해초 엑기스로부터 정제된 칼라기난， 아르긴산 아르긴산나트륨， 아르긴산칼륨 등도 본 발명에서 사용되는 해초 액기스에 포함된다. 해초 액기스는 해초로부터 통상의 방법에 의해 정제하여 취득할 수 있다.
이외에 첨가해도 되는 배합 성분인 유지 성분， 보습제， 에몰리엔트제, 계면 활성제 유기 및 무기 안료， 유기 분체， 자외선 흡수제, 방부제， 살균제， 산화 방지제， 식물 추출물, pH 조정제， 알콜， 색소， 향료， 혈행 촉진제， 넁감제， 제한 (制汗)제, 정제수는 다음과 같은 조성물 군에서 선택되어 배합될 수 있다. 유지 성분으로서는 에스테르계 유지， 탄화수소계 유지, 실리콘계 유지， 불소계 유지， 동물 유지, 식물 유지 등을 들 수 있다.
상기 유지성분 증 에스테르계 유지로서는 트리 2-에틸핵산산글리세릴, 2— 에틸핵산산세틸， 미리스틴산이소프로필ᅳ 미리스틴산부틸， 팔미틴산이소프로필， 스테아르산에틸， 팔미틴산옥틸, 이소스테아르산이소세틸, 스테아르산부틸, 리놀레산에틸, 리놀레산이소프로필， 을레인산에틸， 미리스틴산이소세틸， 미리스틴산이소스테아릴， 팔미틴산이소스테아릴, 미리스틴산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸， 세바신산디에틸, 아디핀산디이소프로필， 네오펜탄산이소알킬， 트리 (카프릴， 카프린산)글리세릴， 트리 2- 에틸핵산산트리메틸롤프로판， 트리이소스테아르산트리메틸롤프로판， 테트라 2- 에틸핵산산펜타엘리슬리를， 카프릴산세틸， 라우린산데실， 라우린산핵실 미리스틴산데실， 미리스틴산미리스틸， 미리스틴산세틸， 스테아르산스테아릴， 을레인산데실， 리시노올레인산세틸, 라우린산이소스테아릴, 미리스틴산이소트리데실， 팔미틴산이소세틸， 스테아르산옥틸， 스테아르산이소세틸， 올레인산이소데실， 을레인산옥틸도데실, 리놀레산옥틸도데실， 이소스테아르산이소프로필， 2-에틸핵산산세토스테아릴， 2- 에틸핵산산스테아릴， 이소스테아르산핵실, 디옥탄산에틸렌글리콜， 디을레인산에틸렌글리콜， 디카프린산프로필렌글리콜, 디 (카프릴,카프린산)프로필렌글리콜， 디카프릴산프로필렌글리콜， 디카프린산네오펜틸글리콜， 디옥탄산네오펜틸글리콜, 트리카프릴산글리세릴, 트리운데실산글리세릴, 트리이소팔미틴산글리세릴， 트리이소스테아르산글리세릴， 네오펜탄산옥틸도데실, 옥탄산이소스테아릴, 이소노난산옥틸, 네오데칸산핵실데실， 네오데칸산옥틸도데실, 이소스테아르산이소세틸， 이소스테아르산이소스테아릴， 이소스테아르산옥틸데실， 폴리글리세린올레인산에스테르， 폴리글리세린이소스테아르산에스테르， 시트르산트리이소세틸， 시트르산트리이소알킬， 시트르산트리이소옥틸， 락트산라우릴， 락트산미리스틸， 락트산세틸, 락트산옥틸데실, 시트르산트리에틸, 시트르산아세틸트리에틸， 시트르산아세틸트리부틸, 시트르산트리옥틸， 말산디이소스테아릴， 히드록시스테아르산 2-에틸핵실， 숙신산디 2-에틸핵실， 아디핀산디이소부틸， 세바신산디이소프로필， 세바신산디옥틸， 스테아르산콜레스테릴， 이소스테아르산콜레스테릴， 히드록시스테아르산콜레스테릴, 올레인산콜레스테릴, 올레인산디히드로콜레스테릴， 이소스테아르산피트스테릴， 을레인산피트스테릴， 12-스테알로일히드록시스테아르산이소세틸, 12- 스테알로일히드록시스테아르산스테아릴, 12- 스테알로일히드록시스테아르산이소스테아릴 등의 에스테르계 등을 들 수 있다. 탄화 수소계 유지로서는 스쿠알렌， 유동 파라핀， 알파 -올레핀올리고머ᅳ 이소파라핀， 세레신， 파라핀， 유동 이소파라핀， 폴리부덴, 마이크로크리스탈린 왁스, 와샐린 등의 탄화 수소계 유지 등을 들 수 있다. 실리콘계 유지로서는 폴리메틸실리콘, 메틸페닐실리콘， 메틸시클로폴리실록산， 옥타메틸폴리실록산， 데카메틸폴리실록산 , 도데카메틸시클로실록산，디메틸실록산，메틸세틸옥시실록산 공중합체, 디메틸실록산 ·메틸스테알록시실록산 공중합체 알킬 변성 실리콘유， 아미노 변성 실리콘유 등을 들 수 있다.
불소계 유지로서는 퍼플루오로폴리에테르 등을 들 수 있다.
동물 또는 식물 유지로서는 아보카도유， 아르몬드유 , 올리브유， 참깨유， 쌀겨유， 새플라워유， 대두유， 옥수수유， 유채유， 행인 (杏仁)유， 팜핵유， 팜유， 피마자유， 해바라기유， 포도종자유， 면실유， 야자유， 쿠쿠이너트유， 소맥배아 유， 쌀 배아유， 시아버터, 월견초유, 마커데이미아너트유， 메도홈유， 난황유， 우지 (牛脂)， 마유, 밍크유， 오렌지라피유， 호호바유， 캔데리러왁스, 카르나바왁스, 액상 라놀린， 경화피마자유 등의 동물 또는 식물 유지를 들 수 있다.
보습제로서는 수용성 저분자 보습제， 지용성 분자 보습제， 수용성 고분자， 지용성 고분자 등을 들 수 있다.
수용성 저분자 보습제로서는 세린， 글루타민， 솔비를， 만니를, 피를 리돈- 카르복실산나트륨， 글리세린， 프로필렌글리콜， 1，3-부틸렌글리콜, 에틸렌글리콜， 폴리에틸렌글리콜 B (중합도 n = 2 이상)， 폴리프로필렌글리콜 (중합도 n = 2 이상)， 폴리글리세린 B (중합도 n = 2 이상)， 락트산， 락트산염 등을 들 수 있다.
지용성 저분자 보습제로서는 콜레스테를， 콜레스테를에스테르 등을 들 수 있다.
수용성 고분자로서는 카르복시비닐폴리머， 폴리아스파라긴산염， 트라가칸트， 크산탄검, 메틸셀를로오스， 히드록시메틸샐를로오스， 히드록시에틸셀를로오스， 히드록시프로필셀를로오스， 카르복시메틸셀를로오스, 수용성 키틴， 키토산， 덱스트린 등을 들 수 있다. 지용성 고분자로서는 폴리비닐피를리돈 ·에이코센 공중합체, 폴리비닐피를리돈 ·핵사데센 공중합체， 니트로셀를로오스， 덱스트린지방산에스테르， 고분자 실리콘 등을 들 수 있다. 에몰리엔트제로서는 장쇄아실글루타민산콜레스테릴에스테르， 히드록시스테아르산콜레스테릴， 12ᅳ히드록시스테아르산, 스테아르산， 로진산， 라놀린지방산콜레스테릴에스테르 등을 들 수 있다. 계면 활성제로서는 비이온성 계면 활성제， 음이온성 계면 활성제， 양이은성 계면 활성제, 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
비이온성 계면 활성제로서는 자기 유화형 모노스테아르산글라세린， 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르， 폴리글리세린지방산에스테르, 솔비탄지방산에스테르， P0E
(폴리옥시에틸렌)솔비탄지방산에스테르， P0E 솔비트지방산에스테르, P0E 글리세린지방산에스테르， P0E 알킬에테르, P0E 지방산에스테르， P0E 경화피마자유， P0E 피마자유， Ρ0Ε · Ρ0Ρ (폴리옥시에틸렌 .폴리옥시프로필렌) 공중합체， Ρ0Ε · Ρ0Ρ 알킬에테르， 폴리에테르변성실리콘， 라우린산알카놀아미드， 알킬아민옥시드， 수소첨가대두인지질 등을 들 수 있다.
음이온성 계면 활성제로서는 지방산비누， 알파-아실술폰산염， 알킬술폰산염， 알킬알릴술폰산염， 알킬나프탈렌술폰산염， 알킬황산염， Ρ0Ε 알킬에테르황산염, 알킬아미드황산염, 알킬인산염， Ρ0Ε - 알킬인삼염， 알킬아미드인산염， 알킬로일알킬타우린염， Ν-아실아미노산염， Ρ0Ε 알킬에테르카르복실산염, 알킬술포숙신산염， 알킬술포아세트산나트륨, 아실화 가수분해 콜라겐펩티드염， 퍼폴루오로알킬인산에스테르 등을 들 수 있다.
양이온성 계면 활성제로서는 염화알킬트리메틸암모늄 염화스테아릴트리메틸암모늄， 브롬화스테아릴트리메틸암모늄 염화세토스테아릴트리메틸암모늄， 염화디스테아릴디메틸암모늄 염화스테아릴디메틸벤질암모늄, 브롬화베헤닐트리메틸암모늄， 염화벤잘코늄 스테아르산디에틸아미노에틸아미드， 스테아르산디메틸아미노프로필아미드 라놀린 유도체 제 4급 암모늄염 등을 들 수 있다,
양성 계면 활성제로서는 카르복시베타인형， 아미드베타인형， 술포베타인형， 히드록시술포베타인형， 아미드술포베타인형， 포스포베타인형， 아미노카르복실산염형, 이미다졸린 유도체형， 아미드아민형 등의 양성 계면 활성제 등을 들 수 있다.
유기 및 무기 안료로서는 규산 무수규산， 규산마그네슘， 탤크， 세리사이트， 마이카, 카올린， 뱅갈라， 클레이 ,"' 벤토나이트， 티탄피막운모， 옥시염화비스무트, 산화지르코늄， 산화마그네슘， 산화아연， 산화티탄， 산화알루미늄， 황산칼슴, 황산바륨, 황산마그네슘， 탄산칼슘， 탄산마그네슘， 산화철, 군청， 산화크롬， 수산화크롬， 칼라민 및 이들의 복합체등의 무기 안료 ； 폴리아미드， 폴리에스테르， 폴리프로필렌， 폴리스티렌， 폴리우레탄， 비닐수지， 요소수지， 페놀수지, 불소수지， 규소수지， 아크릴수지， 멜라민수지， 에폭시수지， 폴리카보네이트수지， 디비닐벤젠 ·스티렌 공중합체， 실크파우더, 셀를로오스， CI 피그먼트옐로우, CI 피그먼트오렌지 등의 유기 안료 및 이들의 무기 안료와 유기 안료의 복합 안료 등을 들 수 있다.
유기 분체로서는 스테아르산칼슘 등의 금속비누 ； 세틸린산아연나트륨， 라우릴린산아연， 라우릴린산칼슘 등의 알킬인산금속염 ； N-라우로일-베타- 알라닌칼슘， Nᅳ라우로일-베타-알라닌아연， N-라우로일글리신칼슘 등의 아실아미노산 다가금속염 ； N-라우로일-타우린칼슘, N-팔미토일 -타우린칼슘 등의 아미드술폰산 다가금속염 ； N-엡실론-라우로일 -L—리진, N-엡실론—팔미토일리진， N-알파 -파리토일올니틴， N-알파-라우로일아르기닌, N-알파- 경화우지지방산아실아르기닌 등의 N-아실염기성아미노산 ； N- 라우로일글리실글리신 등의 N-아실폴리펩티드 ； 알파 -아미노카프릴산, 알파- 아미노라우린산 등의 알파-아미노지방산 ； 폴리에틸렌， 폴리프로필렌， 나일론， 풀리메틸메타크릴레이트， 폴리스티렌, 디비닐벤젠 ·스티렌공증합체， 사불화에틸렌 등을 들 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸， 파라아미노벤조산아밀 파라아미노벤조산옥틸， 살리실산에틸렌글리콜， 살리신산페닐， 살리신산옥틸， 살리신산벤질, ' 살리신산부틸페닐, 살리신산호모멘틸， 계피산벤질, 파라메특시계피산 -2-에톡시에틸, 파라메특시계피산옥틸， 디파라메록시계피산모노ᅳ 2-에틸핵산글리세릴， 과라메록시계피산이소프로필, 디이소프로필 .디이소프로필계피산에스테르 흔합물， 우로카닌산， 우로카닌산에틸, 히드록시메특시벤조페논, 히드록시메특시벤조페논술폰산 및 그 염， 디히드록시메톡시벤조페논， 디히드록시메록시벤조페논디술폰산나트륨， 디히드록시벤조페논, 테트라히드록시벤조페논, 4— tert-부틸 -4 ' -메톡시디벤조일메탄， 2，4 , 6- 트리아닐리노 -P- (카르보 -2 ' -에틸핵실 -1 ' -옥시) - 1 , 3 , 5-트리아진ᅳ 2-(2-히드록시- 5-메틸페닐)벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
살균제로서는 히노키티을， 트리클로산, 트리클로로히드록시디페닐에 테르, 크로르핵시딘글루콘산염, 페녹시에탄올， 레조르신, 이소프로필메틸페놀, 아즐렌， 살리칠산， 진크필리티온 염화벤잘코늄， 감광소 301 호， 모노니트로과이어콜나트륨， 운데시렌산 등을 들 수 있다.
산화 방지제로서는 부틸히드록시아니솔, 갈릭산프로필, 엘리소르빈산 등을 들 수 있다.
H 조정제로서는 시트르산, 시트르산나트륨， 말산， 말산나트륨， 프말산， 프말산나트륨， 숙신산, 숙신산나트륨， 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등을 들 수 있다.
알코올로서는 세틸알코을 등의 고급 알코올을 들 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트， 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유， 왁스, 파라핀, 전분， 트라칸트， 셀를로오스 유도체， 폴리에틸렌 글리콜， 실리콘， 벤토나이트， 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크， 실리카， 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고， 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판 /부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매， 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고， 예컨대 물， 에탄을， 이소프로판올， 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올， 벤질 벤조에이트， 프로필렌 글리콜, 1 ,3-부틸글리콜 오일， 글리세롤 지방족 에스테르， 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물， 에탄을 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제， 에톡실화 이소스테아릴 알코을, 폴리옥시에틸렌 소르비틀 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀를로오스， 알루미늄 메타히드록시드， 벤토나이트， 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코을 설페이트， 지방족 알코을 에테르 설페이트， 설포숙신산 모노에스테르， 이세티오네이트， 이미다졸리늄 유도체， 메틸타우레이트， 사르코시네이트， 지방산 아미드 에테르 설페이트， 알킬아미도베타인, 지방족 알코을， 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유， 리놀린 유도체 또는 에록실화 글리세를 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
[유리한 효과】
본 발명의 알부틴 유도체를 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물， 색소 침착 질환 치료 또는 예방용 조성물은 기존에 미백 기능성 원료로 널리 사용되는 알부틴보다 더 뛰어난 티로시나아제 활성을 저해 효과 및 멜라닌 생합성 억제 효과를 나타냄으로써 뛰어난 미백효과를 가지므로 미백용 화장료 조성물， 피부 색소 침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다. 또한, 안정성 면에서도 기존의 미백 기능성 원료인 알부틴과는 달리 매우 안정한 것을 확인하였으며， 기존의 미백 기능성 원료인 알부틴을 화장료 제형화 할 시에 심한 변색을 일으키는 단점을 본 발명의 알부틴 유도체를 화장료 조성물로 함유하면서 안정성을 개선하였다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 알부틴 유도체의 세포 독성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 알부틴 유도체의 멜라닌 생성 억제율 (%)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예 1 ： 알부틴 유도체 (p-hydroxyphenyl 2,3,4, 6~tet ra-Qacethy 1 - β -D- glucoside)의 합성
Pentaacetyl glucopyranoside(PAG) 390g (시그마알드리치， 미국)， 하이드로퀴논 110g (시그마알드리치, 미국)， 를루엔 1L (시그마알드리치， 미국), 트리에틸아민 10g (시그마알드리치， 미국) 흔합액에 촉매인 파라를루엔술폰산 (시그마알드리치， 미국) O.lg 을 천천히 가한 후 격렬하게 교반하면서 반웅 온도를 60 °C에서 5시간 반옹시켰다. 반응이 끝난 후 물 2L, 에칠아세테이트 3L을 가하고 유기층을 분리한 후 물로 세척하였다. 유기층을 진공증발기에서 용매를 제거하고 실리카겔컬럼크로마토그래피법 (column chromatography)에 따라 분리 , 정제하여 알부틴 유도체 240g을 얻었다. 실험예 1 ： 머쉬룸 티로시나아제 활성 저해 효과
머쉬룸 티로시나아제의 저해활성은 일반적으로 분광학적인 방법으로 측정되어지며 본 실험에서는 바니 등의 방법에 따라 측정되어졌다 (Vanni A. at al. , Annali di Chimica, 80(35), 1990) . 0.1M 포타슘 포스페이트 완충액 (Potassium Phosphate buffer, pH 6.8)
Figure imgf000017_0001
, 0.3rag/i L-티로신 (L- tyrosine)수용액 1.0 및 1250unit/ 머쉬룸 티로시나아제 (mushroom tyrosinase) 0.1 ^를 흔합한 후 여기에 시료용액을 농도에 따라 각각 0.2ιι ^를 첨가하여 37°C에서 10분간 효소반웅을 진행 시켰고, 양성대조군으로 알부틴 (arbutin, 바이오랜드 사)을 사용하였다. 반웅용액의 흡광도를 480nm에서 측정하여 시료의 효소 저해활성을 하기 식 1에 따라 계산하여， 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[식 1] 머쉬름 티로시나제 억제몰 (%) = [ (Α-Β) /Α] κ 100
A ： 시료를 첨가하지 않은 반웅용액의 480nm에서 흡광도
B ： 시료를 첨가한 반웅용액의 480nm에서 흡광도 【표 1]
Figure imgf000018_0001
표 1에서 보는 바와 같이， 본 발명에서 제공하는 알부틴 유도체 phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0-acethyl- 3 -D-glucoside는 미백 기능성 원료로 널리 사용되는 알부틴보다 모든 농도에서 더 높은 머쉬룸 티로시나아제 활성 억제효과를 나타내었다. 실험예 2 ： B16 멜라노마 세포를 이용한 세포 독성 측정
알부틴 유도체를 시료로 사용하여 B16 멜라노마 세포의 세포생존율을 측정하였다. 구체적으로, B16 멜라노마 세포 (ATCC CRL6323)를 10% 소혈청을 첨가한 DMEKDulbecco's modified Eagle's Medium) 배지에 lxlO5 세포의 밀도로 접종하고 하루 동안 5) C02l 37°C에서 배양시켰다. 그 후 새 DMEM 10% 배지로 갈아준 후 시료를 농도별로 웰에 처리하여 3일간 배양하였다. 3일 후 배지를 제거하고 0.33mg/i 의 MTT((3-[4,5-dimethylthiazole-2-yl]-2,5- diphenyltetrazolium bromide), Sigma M5655)를 lm 처리하여 37°C에서 4시간 반웅시키고， 그 후 MTT를 제거한 후 DMSO(dimethylsulfoxide)를 lmL 첨가하여 발색정도를 575nm에서 흡광도로 측정하였다. 모든 실험은 3회 반복하여 통계 처리하여 평균값을 구하였고, 그 결과는 표 2와 도 1에 나타내었다. 【표 2】
Figure imgf000019_0001
표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 알부틴 유도체 phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0_acethyl-i3—D-gkicoside는 세포독성을 나타내지 않는 안전한 물질임을 알 수 있다. 실험예 3 ： B16 멜라노마 세포를 이용한 멜라닌 생합성 억제 효과 측정
B16 멜라노마 세포를 이용한 멜라노제네시스 (melanogenesis) 저해효과는 푸쿠다 등 (Fukuda et al . , J. Soc. Cosmetic Chem. , 42(361), 1991)의 방법을 변형하여 측정하였다. 모든 농도에 따른 웰 수는 트리플렛으로 준비하였다ᅳ B16 멜라노마 세포 (ATCC CRL6323)를 10% 소혈청을 첨가한 DMEM(Dulbecco' s modified Eagle's Medium)에 lxlO5 세포의 밀도로 접종하고 하루 동안 5% C02 , 37°C에서 배양入 1켰다. 그 후 a-MSH( melanocyte stimulating hormone； 멜라닌세포자극호르몬， 0.34/g/m , Sigma사)가 처리된 DMEM 10% 배지로 갈아준 후 알부틴 유도체 (phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra-0-acethyl-i3-D-glucosicle)와 알부틴을 농도별로 웰에 처리하여 3일간 배양하여 , 3일 후 15 폴라스크 튜브에 배지를 수거하고 세포들은 트립신을 처리하여 떼어낸 후 배지를 수거한 튜브로 옮겼다. 3,000rpm에서 30분 동안 원심 분리하여 상층액을 버리고 IN NaOH 250mA를 처리하여 끓는 물에서 10분 처리 후 가볍게 원심분리하였다. 다시 10분간 초음파 분해 (sonication)하여 완전히 멜라닌을 용해한 후 475nm에서 흡광도를 측정하여， 그 결과를 표 3과 도 2에 나타내었다. 【표 3]
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표 3에서 보는 바와 같이,. 본 발명에서 제공하는 알부틴. 유도체 phydroxyphenyl 2,3,4,6-tetra_0-acethyl-p -D-glucoside는 미백 기능성 원료로 널리 사용되는 알부틴보다 모든 농도에서 높은 멜라닌 생성 억제 활성을 나타냈다, 실험예 4 ： 알부틴유도체의 안정성 평가
화장품의 안정성은 화장품의 기능을 발휘하기 위하여 화학적， 물리적 변화가 일어나지 않아야 함을 말하며， 다음과 같은 다양한 안정성 실험을 통해 검증할 수 있다. 변색， 퇴색， 변취, 오염, 결정 석출 등의 화학적 변화와 분리， 침전， 웅집, 발분， 발한， 겔화， 줄 얼룩， 증발， 고화， 연화 등의 물리적 변화를 일으키지 않아야 한다. 위와 같은 현상은 사용성에 큰 영향을 즐 뿐만 아니라 화장품이 갖는 미적외관, 이미지의 손실에도 영향을 준다 (J.Y.Yoo, S.H.Park, et al. , or. J. Dermatol . 41(9), ppll36-1141, 2003). 이에 알부틴 유도체를 에탄을에 용해 후 그 안정성을 관찰하여 추후 화장품 산업에 적용가능성을 살펴보았다.
4 - 1. 은도안정성 측정
온도 안정성 실험은 화장품을 일정한 온도조건에 방치하여 시간에 따른 상태변화에 대해 관찰하는 것이다. 알부틴 유도체를 50 중량 % 에탄올에 용해 후 일정한 온도 조건에 방치하여 시간에 따른 색상의 변화를 관찰하였다. 설정온도는 0 X , 25 °C , 40 °C로 하였고， 제조 직후부터 일주일 간격으로 4주 동안 관찰하였다. 그 결과는 표 4에 나타내었다.
【표 4]
Figure imgf000021_0001
상기 표 4에서 보이는 바와 같이 알부틴 유도체는 알부틴과 비교하였을 때 0 °C , 25 °C , 40 °C 온도 조건 모두에서 색변이 일어나지 않아 은도에 안정하다는 것을 확인할 수 있다.
' 4 - 2. 광안정성 측정
화장품은 주로 가정， 상점 등의 각종 광 (光)이 존재하는 경우에 보관 및 사용되고 있다. 또한 대부분 용기가 없는 상태로 보관되므로 광안정성은 화장품의 안정성에 중요한 부분을 차지한다 할 수 있다. 현재 대부분의 화장품의 광안정성 시험은 옥외 (일광)노출시험과 실내 (인공광)노출시험을 실행하고 있다. 본 실험예에서는 알부틴 유도체를 50 중량 % 에탄을에 용해 후 옥외 (일광)노출 실험을 통해 광안정성을 확인하였다. 제조 직후부터 일주일 간격으로 4주 동안 옥외 또는 실내에 방치하여 색상의 변화를 관찰하였다. 그 결과는 표 5에 나타내었다. 【표 5]
Figure imgf000022_0001
실험 결과 표 5에 보이는 바와 같이， 알부틴 유도체는 알부틴과 달리 제조 후 한 달이 지난 후 까지도 옥외 (일광)노출 실험에서 색변이 일어나지 않아 광안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 실험예 5 ： 알부틴 유도체의 미백임상실험
피부미백에 대한 알부틴 유도체의 미백활성을 임상에서 보기 위하여 하기 표 6의 실시제형예 1(시험군) 및 비교제형예 (대조군)의 로션을 건강한 피부를 가진 19 ~ 22세의 여성을 대상으로 인공색소 침착을 유도한 뒤 이중맹검법과 무작위화된 인체시험 방법을 적용하여 6주간 시험 제형을 사용하게 한 후 알부틴 유도체의 피부 미백 효과를 평가하였다.
【표 6】
번호 원 료 참조실시예 1 비교제형예
1 실시예 1 0.5 -
2 시토 스테를 1 .70 1 .70
3 풀리글리세릴 2-올레이트 1 .50 1 .50
4 세테아레스— 4 1 .2 1 .2
5 콜레스테를 1 .5 1 .5
6 디세릴포스폐이트 0.4 0.4
7 농글리세린 5.0 5.0
8 선플라우어오일 1 0.0 1 0.0 9 카르복시비닐풀리머 0.2 0.2
10 산탄검 0.3 0.3
11 방부제 미량 미량
12 향료 미량 미량
13 정제수 잔량 잔량 실험예 5 - 1. 육안 평가
제형 사용 전과 사용 1주， 2주, 4주, 6주 후 시점에서 피부 미백 효과를 평가하였다. 평가 기준은 1 ~ 7점 척도를 사용하여 2명의 관찰자가 평가하였다 (표 7 및 표 8). 시험군과 대조군을 시점별로 반복 평가하였고 시험 결과를 반복 측정 분산분석법을 적용하여 군간， 시점별 차이를 검정하였다 (ρθ.05).
【표 7】
관찰자 1에 의한 육안 평가
Group week N 평가값 S.E.Mean S.D
시험군 0주 20 6.4200 0.1432 0.3986
1주 20 5.4700 0.1625 0.7862
2주 20 4.3200 0.1755 0.7749
4주 20 4.0100 0.1965 0.7906
6주 20 3.8200 0.2150 0.9823 대조군 0주 20 6.7400 0.1322 0.7425
1주 20 5.7800 0.1982 0.9210
2주 20 5.2100 0.1875 0.8356
4주 20 4.2300 0.2022 0.9213
6주 20 3.9800 0.1821 0.8751 【표 8】
관찰자 2에 의한 육안 평가
Figure imgf000024_0001
임상 실험 결과 알부틴 유도체가 첨가된 제형을 사용한 경우가 사용하지 않은 대조군에 비해 유의한 개선 효과를 보였다. 실험예 5 - 2. 색차계를 이용한 멜라닌 지수 측정
색차계 (MPA-580)를 이용하여 시험군과 대조군의 제형 사용전과 사용 1주， 2주， 4주， 6주 후 시점에서 멜라닌 지수 측정을 통해 피부색 개선 정도를 평가하였고， 시험군과 대조군의 멜라닌 지수를 각 시점별로 평가한 결과를 표 9에 나타내었다.
【표 9】
시험군과 대조군의 멜라닌 지수
Group Week N 펠라닌지수 S . E. Mean S. D 시험군 0주 20 203.69 9.1 236 41 .2364 1주 20 199.84 9.0875 39.8754
2주 20 194.67 8.8741 39.3255
4주 20 183.25 8.3514 36.1023
6주 20 173.41 7.9560 32.0587 대조군 0주 20 213.65 8.7546 40.2257
1주 20 201.86 8.7135 37.1456
2주 20 200.44 7.1469 32.8979
4주 20 197.71 7.8793 31.6984
6주 20 194.35 7.2568 33.2695
각 시점별 멜라닌 지수 분석 결과 알부틴 유도체를 첨가한 제형을 사용한 시험군이 대조군에 비해 멜라닌 지수가 감소하였다. 제형예 1 ： 유연 화장수 (스킨)
하기와 같이, 실시예 1에서 수득한 알부틴 유도체를 함유한 유연 화장수 (스킨)를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
【표 10】
번호 원 료 함 량
1 실시예 1 3.0
2 글리세린 3.0
3 부틸렌 글리콜 2.0
4 프로필렌 글리콜 2.0
폴리옥시에칠렌 (60)경화
5 1.00
피마자유
6 에탄올 10.0
7 트리에탄올아민 0.1 8 방부제 미량
9 시 — 1 미량
10 향료 미량
1 1 정제수 자 O= 제형예 2 ： 영양화장수 (로션)
하기와 같이, 실시예 1에서 수득한 알부틴 유도체를 함유한 영양화장수 (로션)를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
【표 11】
Figure imgf000026_0001
제형예 3 ： 영양크림
하기와 같이， 실시예 1에서 알부틴 유도체를 함유한 영양크림을 통상의 방법에 따라 제조하였다. 【표 12]
Figure imgf000027_0001
제형예 4 ： 에센스
하기와 같이， 실시예 1에서 수득한 알부틴 유도체를 함유한 에센스를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
【표 13】
번호 원 료 함 량
1 실시예 1 1.0
2 시토 스테를 1.70
3 폴리글리세릴 2-을레이트 1.50
4 세테아레스 -4 2.0 5 콜레스테를 3.0
6 디세틸포스페이트 0.4
7 농글리세린 5.0
8 선플라우어오일 22.0
9 카르복시비닐폴리머 0.5
10 트리에탄올아민 0.5
11 방부제 미량
12 향료 미량
13 정제수 잔량 제형예 5 ： 파운데이션
하기와 같이， 실시예 1에서 수득한 알부틴 유도체를 함유한 파운데이션을 통상의 방법에 따라 제조하였다.
【표 14】
번호 원 료 함 량
1 실시예 1 1.0
2 밀납 2.0
3 사이크로메치콘 2.0
4 유동파라핀 5.0
5 스쿠알란 5.0
6 스테아린산 2.0
7 친유성 모노스테아린산 글리세린 3.0
8 카프릴릭 /카프릭트리글리세라이드 4.0
9 글리세린 4.0
10 프로필렌글리콜 3.0
11 부틸렌글리콜 3.0 12 트리에탄을아민 1.0
13 알루미늄마그네슴실리케이트 0.5
14 안료 12
15 방부제 미량
16 향료 미량
17 정제수 잔량 제형예 6 ： 친수성 연고
하기와 같이， 실시예 1에서 수득한 알부틴 유도체를 함유한 친수성 연고를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
【표 15]
Figure imgf000029_0001
본 발명의 화합물을 포함하는 화장료 조성물 및 약학조성물의 제형예를 설명하나， 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다. 【청구의 범위】
【청구항 1】
하기 화학식 (1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물.
[화학식 1]
Figure imgf000030_0001
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 조성물 총 중량 대비 0.1 냉지 5 중량 ¾> 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 알부틴 유도체는 티로시나아제 활성 저해 또는 멜라닌 생합성을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
【청구항 4】
제 1항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 스킨로션， 스킨소프너， 스킨토너， 아스트린젠트， 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션， 영양로션， 맛사지크림， 영양크림 , 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션， 에센스， 영양에센스, 팩', 비누, 클렌징품， 클렌징로션， 클렌징크림, 바디로션 또는 바디클린저로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
[청구항 5】
하기 화학식 (1)의 알부틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착

Claims

질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
[화학식 1]
Figure imgf000031_0001
【청구항 6】
제 5항에 있어서， 상기 피부 색소 침착 질환은 기미， 주근깨， 혹색점， 모반， 약물에 의한 색소 침착， 염증 후 색소 침착， 및 피부염에서 발생하는 과색소 침착에서 선택된 하나이상의 질환인 것을 특징으로 하는 피부 색소 침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
【청구항 7】
제 5항에 있어서， 상기 약학 조성물은 크림， 젤, 패취， 분무제， 연고제， 경고제， 로션제 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 하는 피부 색소 침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
【청구항 8】
하기 화학식 ( 1)의 알부틴 유도체의 피부 미백 용도.
[화학식 1]
Figure imgf000031_0002
【청구항 9]
하기 화학식 ( 1)의 알부틴 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 피부 색소 질환 치료 또는 예방 방법 . [화학식 1]
Figure imgf000032_0001
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