CN1239492C

CN1239492C - 具有1，6－亚甲基－[10]－轮烯并呋喃和甾体基本结构的药物及其用途

Info

Publication number: CN1239492C
Application number: CN 200410007536
Authority: CN
Inventors: 田伟生; 丁凯
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2004-02-25
Publication date: 2006-02-01
Anticipated expiration: 2024-02-25
Also published as: CN1523035A

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤的化合物。该化合物具有如下的结构式：见右式(I)其中：表示为单键或双键，R¹为H、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R²为H、甲基、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R³为-OR⁵或-R⁶时，R⁴为H；或者R³，R⁴为见右式(II)；R⁵为C1-C10的直链烷基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基或-CH₂OCH₃，R⁶为见右式(III)，见右式(IV)或见右式(V)，n＝0-2。不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且生物活性测试显示对肿瘤细胞具有抑制活性，是一种抗肿瘤的化合物，可用于制备治疗肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗肿瘤药物。

Description

具有1，6-亚甲基-[10]轮烯并呋喃和甾体基本结构的药物及其用途

技术领域

本专利涉及一种抗肿瘤的药物及其用途。使用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法高效的合成。这类化合物显示出具有抗癌活性，是一种抗肿瘤的药物。

背景技术

天然spiniferin-1是意大利G.Cimino教授(参见Tetra.Lett.1975(45)，3727)从那不勒斯湾的一种海绵生物pleraplysilla中分离得到的一种呋喃倍半萜。1980年，J.A.Marshall小组通过合成spiniferin-1的二氢衍生物(±)dihydrospinferin-1确定了其结构(参见J.Amer.Chem.Soc.1980(102)，4274)。

Spinferin-1具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯并呋喃基本结构。在目前已知的化合物，此结构特点的化合物尽管仅有spiniferin-1等数个化合物，但是它代表了一类新型结构的有机分子。它的结构不稳定，容易分解，相对而言，其双氢衍生物dihydrospiniferin-1较为稳定。

众所周知，自然界中存在大量含有苯并呋喃结构的天然产物，这些天然产物具有广泛的生理活性(参见Comprehensive Hetercycles Chemistry II)。环庚三烯是苯的高碳同系物，具有环庚三烯并呋喃结构的spiniferin-1可能具有与苯并呋喃类化合物相似的生理作用。

田伟生等人曾报道了用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法(参见CN97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)高效的合成了海洋天然产物spiniferin-1及其衍生物。在完成了此类化合物的新合成方法后，合成了一系列此类化合物。

生物活性测试显示此类化合物对肿瘤细胞具有抑制活性，是一种抗肿瘤的药物(CN 03115527.8)，可用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病。但是此类化合物不稳定，不利于进一步发展成为可供临床使用的药物。本发明人设计将此活性结构嵌入甾体化合物中以提高其稳定性，同时测定了其体外活性。

发明内容

本发明目的是提供一类新型的具有1，6-亚甲基-[10]-轮烯并呋喃和甾体基本结构的抗肿瘤药物。

本发明的另一目的是提供一种上述抗肿瘤药物的用途。

本发明的抗肿瘤活性的药物具有如下的结构式：

其中

表示为单键或双键，R¹＝H、C1-C4、-OR⁵、-CHO、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R²＝H、C1-C4、-OR⁵、-CHO、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R³＝-OR⁵或-R⁶时，R⁴＝H；或者R³，

R⁵＝C1-C10直链或环烷基以及相应烯基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基或-CH₂OCH₃；

或 n＝0-2。

本发明的药物还可以是具有如下结构式：

或

其中

表示为单键或双键，R¹＝H，C1-C4的烃基、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et，R²＝H、C1-C4的烃基、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et，R⁵＝C1-C10的烷基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基、-CH₂OCH₃；

或

n＝0-2。

本发明的药物还可以是具有如下结构式：

或

本发明的这类化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟诱导的碳正离子重排反应高效地合成了这类化合物(参见CN 97106576.4，CN 02145067.6，CN 02151114.4)。

本发明的药物不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且相对于天然的类似物，更加稳定，生物活性测试显示此类化合物对肿瘤细胞具有抑制活性，是一种抗肿瘤的药物，可用于制备治疗肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的药物。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1化合物4的合成

0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃(THF)，冷却至-78℃，滴加1.0ml2M(2mmol)的正丁基锂(n-BuLi)。加毕搅拌15分钟。

-78℃下缓慢向其中滴加400mg(1mmol)化合物1的4ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入2mmol(2eq)ZnCl₂，搅拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH₂CHO加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得490mg化合物2(产率95％)回收23mg原料(94％转化率)。

化合物2：C₃₀H₅₀O₇(546.74)

IR(KBr)：ν3458，1739，1667cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ5.90(d，1H)，4.61(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(t，2H，J＝8.1Hz)0.79(s，3H)

ESIMS：m/e 547(M+H⁺)，569(M+Na⁺)

元素分析：计算值：C：70.30％，H：9.22％，

实测值：C：69.99％，H：9.17％。

270mg(0.5mmol)化合物2溶于5ml CH₃OH，加入40mgPPTS，氩气保护下回流2hr。

加入少量三乙胺，抽去溶剂，残留物过柱得120mg(70％)白色固体3。

化合物3：白色固体C₂₂H₃₀O₃(342.47)

m.p.：157-159℃

[α]_D＝117.8°(0.41，CHCl₃)

IR(KBr)：ν3467，1662，1635cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.25(d，J＝1.5Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.87，(m，1H)，3.66，(m，1H)，3.34(s，3H)，3.23(t，J＝8.1Hz，1H)，3.01(d，J＝16.8Hz，1H)，2.71(d，J＝16.8Hz，1H)，0.80(s，3H)

¹³H-NMR(CDCl₃ 75MHz)：δ149.0，140.1，139.9，114.6，114.1，110.2，90.4，67.6，57.8，55.1，51.2，45.2，42.8，38.2，36.8，33.3，32.5，31.2，27.5，23.2，21.3，11.6

EIMS：m/e342(M，50)，325(M-OH，5)

HRMS：342.2183(M⁺)

元素分析：计算值：C：77.16％，H：8.83％

实测值：C：77.02％，H：8.82％。

50mg(0.15mmol)化合物3溶于2mlTHF，0℃加入45ul(2eq)DBU和45ul(2eq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得40mg白色固体4(83％)。

化合物4：C22H28O2(324.46)

IR(KBr)：ν3138，3106，1619，1588cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.1Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.22(s，1H)，5.79(s，1H)，3.36(s，3H)，3.27(t，J＝8.1Hz，1H)，3.29，1.14(AB，J＝10.5Hz，2H)，0.92(s，3H)

EIMS：m/e 324(M，80)，309(M-Me，3)

HRMS：m/e 324.2087。

实施例2化合物8的合成

0.39ml(3mmol)二异丙胺溶于1.5ml四氢呋喃(THF)，冷却至-78℃，滴加1.5ml2M(3mool)的正丁基锂(n-BuLi)。加毕搅拌15分钟。

-78℃下缓慢向其中滴加600mg(1.5mmol)化合物5的6ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入3mmol(2eq)ZnCl₂，搅拌5min，加入3mmol(2eq)THPOCH₂CHO加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得800mg粗品化合物6，粗品未经纯化直接用于下一步反应。

800mg粗品6溶于5ml THF加入80mg对甲基苯磺酸，氩气保护下回流1hr。得到化合物7的THF溶液直接进行下一步反应。

0℃加入0.7g(3eq)DBU和1.3g(3eq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得360mg白色固体8(3步74％)。

化合物8：C22H26O2(322.44)

IR(KBr)：ν3113，3014，1679，1619，1592cm^-1

¹H-NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.36(s，1H)，6.33(s，1H)，5.47(s，1H)，3.61(s，3H)，3.29(t，J＝8.4Hz，1H)，0.97(s，3H)

EIMS：m/e 322(M，60)，307(M-Me，15)

元素分析：计算值：C：81.95％，H：8.13％

实测值：C：81.75％，H：7.92％。

实施例3化合物12的合成

0.39ml(2mmol)二异丙胺溶于1.5ml四氢呋喃(THF)，冷却至-78℃，滴加1.5ml2M(3mmol)的正丁基锂(n-BuLi)。加毕搅拌15分钟。

-78℃下缓慢向其中滴加600mg(1.5mmol)化合物5的6ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入3mmol(2eq)ZnCl₂，搅拌5min，加入3mmol(2eq)THPOCH₂COCH₃加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得780mg粗品化合物10，粗品未经纯化直接用于下一步反应。

780mg粗品10溶于5ml THF，加入80mg对甲基苯磺酸，氩气保护下回流1hr。得到化合物11的THF溶液直接进行下一步反应。

0℃加入0.7g(3eq)DBU和1.3g(3eq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得310mg白色固体12(3步62％)。

化合物12：C23H28O2(336.47)

IR(KBr)：ν3120，3018，1663，1614cm^-1

1H-NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.38(s，1H)，6.43(s，1H)，6.35(s，1H)，6.32(s，1H)，5.46(s，1H)，3.65(s，3H)，3.26(t，J＝8.4Hz，1H)，2.25(s，3H)，0.97(s，3H)

EIMS：m/e336(M，74)，321(M-Me，25)

元素分析：计算值：C：82.10％，H：8.39％

实测值∷C：81.98％，H：8.13％。

实施例4化合物4的生理活性

生理活性的测试结果如表1所示

表1

测试方法如表2所示：

表2

细胞株：A-549人肺癌筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法作用时间：72h	细胞株：MCF-7人乳腺癌筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法作用时间：72h
细胞株：A-549人肺癌筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法作用时间：72h	细胞株：MCF-7人乳腺癌筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法作用时间：72h	细胞株：BEL-7402人肝癌筛选方法：磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法作用时间：72h	细胞株：P388小鼠白血病筛选方法：四氮唑盐(microcultoretetrozolium，MTT)还原法作用时间：48h

Claims

1，一类抗肿瘤药物，具有如下的结构式：

其中：表示为单键或双键，R¹为H、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R²为H、甲基、-COOH、-CO₂Me或-CO₂Et；R³为-OR⁵或-R⁶时，R⁴为H；或者R³，R⁴为

R⁵为C1-C10的直链烷基、C1-C10饱和的或不饱和的酰基或-CH₂OCH₃，R⁶为

或

n＝0-2。

2，如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物，其特征具有如下的结构式：

其中 R¹、R²和R⁵如权利要求1所述。

3，如权利要求1或2所述的一种抗肿瘤药物，其特征具有如下的结构式：

或

4，如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物的用途，其特征是用于制备治疗肺癌、乳腺癌、肝癌或白血病的抗肿瘤药物。