CN1273481C - 17α，22－二羟基呋甾化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种17α，22-二羟基呋甾化合物及其用途。该化合物具有如下的结构式：见右上式。其中R¹，R²和R³＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氢吡喃基。R⁴＝H，C_1-10直链、环烷基、烯基或炔基，R⁵＝C_1-10直链或环烷基，R⁶＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基，四氢吡喃基。以便宜易得的薯蓣皂甙元为起始原料，经F-环的降解、降解产物的结构改造得到了17α，22-二羟基呋甾化合物。该化合物再经F-环的重建转化为具有药用价值的喷脑皂甙元。合成方法简便，适合工业化生产。为药用植物重楼属植物的活性成分之一——喷脑皂甙元之糖苷化合物提供了有效的合成方法。

Description

17α，22-二羟基呋甾化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种17α，22-二羟基呋甾化合物及其用途。使用价廉易得的薯蓣皂甙元(Diosgenin)经F环降解，引入17位羟基，侧链的改造得到了17α，22-二羟基呋甾化合物。这类化合物可以用于喷脑皂甙元(Pennogenin)的合成。喷脑皂甙元的糖苷化合物是药用植物---重楼属植物的活性成分之一，本发明为喷脑皂甙元的糖苷化合物的化学合成提供了一条实用的途径。

背景技术

具有17-羟基甾体螺环结构的喷脑皂甙元(Pennogenin)之糖苷化合物是药用植物——重楼属植物的活性成分之一。喷脑皂苷主要存在于延苓草科的重楼属植物中，该属植物全世界共有24种，中国有19种，主产西南部，其中比较常见的是七叶一支花(Paris polyphylla Smith)。该属植物中许多种类的根状茎可供药用，具有止血、祛痰、抑菌、镇痛等功效，用于功能性子宫出血、毒蛇咬伤、跌打损伤、无名肿痛等症的治疗，因而成为多种中成药和新药的主要原料。由于每年的消耗量远远超出了重楼的年生长量，长期挖掘野生植物不仅加剧多种著名中药的植物资源匮缺，而且还不可避免地导致植被破坏，影响生态环境。此外，作为中药的植物资源品种杂多，如使用的植物有：Paris polyphylla Smith(七叶一支花)、Paris chinensis Franch.(金线重楼)、Paris polyphylla var.Platypetala Franch.(阔叶蚤休)、Parispolyphylla var.Pubescens Hand.-Mazz.(毛脉蚤休)、Paris polyphylla var.Stenophylla Franch.(狭叶蚤休)、Paris polyphylla var.Yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.(云南重楼)、Paris delavayi Franch.(滇王孙)、Paris quadrifoliaL.(轮叶王孙)等等，良莠不齐，品质各异，也直接影响着中药的质量。为了提高国产名药的产量和质量，加速中药现代化进程，除研究此类植物的人工繁殖之外，化学合成具有17-羟基甾体螺环结构的喷脑皂甙元并进而合成其糖苷化合物同样十分必要和重要。17-羟基螺甾烷类化合物合成的关键在于17-羟基的引入，国内外在这一领域开展合成研究的不多。我们在九十年代初就已经开始17-羟基螺甾烷类化合物的合成及其方法研究，并已取得了一些研究成果。

目标产物喷脑皂甙元与薯蓣皂甙元(Diosgenin)的结构差别仅在于17-OH的存在与否，由于薯蓣皂甙元是一个经济易得的植物的粗加工产物，以它为起始原料合成喷脑皂甙元具有很强的实用性。田伟生等人使用以薯蓣皂甙元为起始原料合成了喷脑皂甙元(中国专利，CN 02150907.7)。报道了合成路线如下：

本发明涉及的17α，22-二羟基呋甾化合物可通过F环降解(中国专利，ZL00127974.2)、甾体骨架17位羟基(中国专利，CN 200310108534.8)和边链的引入得到。这类化合物经过侧链的改造高效地转化为喷脑皂甙元。

发明内容

本发明目的是提供一种17α，22-二羟基呋甾化合物。该17α，22-二羟基呋甾化合物的合成，可以以薯蓣皂甙元为起始原料经过F环的降解，17位羟基和边链的引入获得。

本发明还提供一种上述17α，22-二羟基呋甾化合物的用途，可使用此化合物合成喷脑皂甙元。

本发明涉及的17α，22-二羟基呋甾化合物具有如下的结构式：

其中，R¹，R²和R³＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氢吡喃基。R⁴＝H， C_1-10的直链、环烷基、烯基或炔基，R⁵＝C_1-10直链或环烷基，R⁶＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氢吡喃基。

本发明的化合物可以进一步描述为如下结构式的化合物：

其中，TPS＝二苯基叔丁基硅基，Me＝甲基，MOM＝甲氧甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基，THP＝四氢吡喃基。

本发明的化合物的合成，从薯蓣皂甙元到17α，22-二羟基呋甾化合物的合成分三个阶段进行，即F-环的裂解(制备16-羟基-22-羧酸甾体内酯)、甾核上17-羟基的引入，边链的引入。合成路线如下：

本发明的17α，22-二羟基呋甾化合物除去保护基团得到以下呋甾化合物后，再经过F环再造即可得到喷脑皂甙元。

本发明的发明主要优点有：

1、使用便宜易得的薯蓣皂甙元为原料，通过F环降解，17位羟基引入，边链的引入得到一种17α，22-二羟基呋甾化合物。

2、使用这种17α，22-二羟基呋甾化合物，通过有效的化学方法合成了具有药用价值的喷脑皂甙元。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明使用的原料17羟基内酯的合成可以使用专利方法A(中国专利：ZL00127974.2)和B(中国专利，CN 200310108534.8)得到：

实施例1化合物2的合成

3α，5α-环-6β-甲氧基-17α，20R-呋甾二醇的制备：

2-5当量锂试剂(或格氏试剂)滴入1当量甾体内酯1的5mL无水THF溶液中，于-20℃制得呋甾烷类化合物3α，5α-环-6β-甲氧基-17α，20R-呋甾二醇2(20-90％产率)。

化合物2a

(5当量锂试剂，64％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.66(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TPS)，4.15(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.48(m，2H，H-26)，3.32(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.20(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.05(s，9H，t-butyl of TPS)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).

ESIMS：m/z 701(M⁺+1).

化合物2b

(3当量锂试剂，20％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.50(s，2H，MOM)4.15(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.50(m，2H，H-26)，3.32(s，3H，MeO-)，3.25(s，3H，MOM)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.10(s，3H，H-19)，0.98(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.87(s，3H，H-18)，0.68(dd，‘t’like，J＝4.2Hz，H-4β)，.0.46(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).

ESIMS：m/z 507(M⁺+1).

化合物2c(R⁴＝Me)(2当量锂试剂，83％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.45(s，3H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).

ESIMS：m/z 391(M⁺+1).

化合物2d(R⁴＝Ph)(2当量格氏试剂，76％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.3-7.6(m，5H，Ph)，4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.45(s，3H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).

ESIMS：m/z 453(M⁺+1).

化合物2e(R⁴＝nBu)(2当量锂试剂，90％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.35(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6α)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3α).

ESIMS：m/z 433(M⁺+1).

实施例2化合物3的合成

Δ5，6-3β，17α，20R-呋甾三醇的制备：

2-5当量锂试剂(格氏试剂)滴入1当量甾体内酯1的5mL无水THF溶液中，于-20℃制得呋甾烷类化合物Δ5，6-3β，17α，20R-呋甾三醇3(50-89％产率)。化合物3a(R¹＝R²＝H， (5当量锂试剂，50％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.66(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TPS)，5.54(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，4.20(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16α)，3.48(m，2H，H-26)，3.44(m，1H，H-3β).2.24(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.05(s，9H，t-butyl of TPS)，1.104(s，3H，H-19)，0.98(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.80(s，3H，H-18)，

ESIMS：m/z 673(M⁺+1).

化合物3b(R¹＝MOM，R²＝H，R⁴＝nBu)(3当量锂试剂，89％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.57(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.51(s，2H，MOM)，4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.54(m，1H，H-3β)，3.27(s，3H，MOM)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，.

ESIMS：m/z 463(M⁺+1).

化合物3c(R¹＝THP，R²＝H，R⁴＝nBu)(3当量锂试剂，82％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.59(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，4.60(m，1H，THP)，3.23(s，3H，MOM)，2.17(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.42(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.03(s，3H，H-19)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，.

ESIMS：m/z 503(M⁺+1).

化合物3d(R¹＝R²＝MOM，R⁴＝nBu)(2当量锂试剂，80％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.59(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.54(s，2H，MOM)，5.48(s，2H，MOM)，4.19(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.60(m，1H，H-3β)，3.29(s，3H，MOM)，3.24(s，3H，MOM)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.48(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.05(s，3H，H-19)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.88(s，3H，H-18)，.

ESIMS：m/z 507(M⁺+1).

化合物3e(R¹＝R²＝MOM，R⁴＝-C≡CH)(2当量格氏试剂，80％产率)

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.54(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.56(s，2H，MOM)，5.44(s，2H，MOM)，4.14(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16α)，3.63(m，1H，H-3β)，3.24(s，3H，MOM)，3.25(s，3H，MOM)，2.55(s，1H，H-24)，2.30(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.58(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.07(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.89(s，3H，H-18)，.

ESIMS：m/z 475(M⁺+1).

实施例3化合物4的合成

(25R)-3α，5α-环-6β-甲氧基-26-叔丁基二苯基硅氧基-17α，20R-呋甾二醇脱硅保护基：31mg(0.043mmol)呋甾烷类化合物2a溶于2mL无水THF。注入0.43mL(0.43mmol)1M TBAF的THF溶液，升温至～60℃，搅拌反应。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，酯层用饱和NaHCO₃和NaCl溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩。所得粗品添加10mgPPTS和2mL THF，室温搅拌2小时，减压浓缩，柱层析得油状：油状(25R)-3α，5α-环-6β-甲氧基-17α-螺甾醇1917mg(81％产率)。

化合物4

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.93(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16α)，3.48(dd，1H，J＝3.9，10.6Hz，H-26α)，3.37(dd，‘t’like，1H，J＝10.6Hz，H-26β)，3.32(s，3H，MeO-)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.8Hz，H-6α)，2.06(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.90(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.81(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.5Hz，H-4β)，.0.44(dd，1H，J＝5.2，8.1Hz，H-3α).

实施例4 Pennogenin的合成(方法一)

喷脑甾体皂甙元的合成：8mg(0.018mmol)螺甾烷类化合物4溶于0.9mL二氧六环。再加入0.1mL水和3mg PTSA，升温回流(浴温80-90℃)，TLC跟踪反应至完全。冷至室温，加入饱和NaHCO₃溶液5mL，用乙酸乙酯提取(10×3mL)，酯层用饱和NaHCO₃和NH₄Cl溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩。所得粗品经快速柱层析分离，得粉沫状喷脑甾体皂甙元7mg(90.9％产率)。

喷脑皂甙元

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.35(d，1H，J＝4.2Hz，H-6)，3.98(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16α)，3.51(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz，H-26α)，3.38(dd，‘t’like，1H，J＝10.8Hz，H-26β)，2.04(q，1H，J＝7.2Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.91(d，3H，J＝7.5Hz，H-21)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.82(s，3H，H-18).

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：141.0(s，C-5)，121.5(d，C-6)，110.3(s，C-22)，91.2(d，C-16)，90.3(s，C-17)，71.9(d，C-3)，67.0(t，C-26)，53.1(d，C-14)，49.9(d，C-9)，44.8(d，C-20)，43.9(s，C-13)，42.5(t，C-4)，37.4(t，C-1)，36.8(s，C-10)，32.2(t，C-2)，31.8(d，C-8)，31.8(t，C-12)，31.4(t，C-7)，31.0(t，C-15)，30.3(t，C-23)，29.9(d，C-25)，28.3(t，C-24)，20.9(t，C-11)，19.6(q，C-19)，17.3(q，C-27)，17.2(q，C-18)，8.2(q，C-21).

实施例5 Pennogenin的合成(方法二)

喷脑皂甙元的合成：67mg(0.1mmol)呋甾烷类化合物3a溶于3mL无水THF。注入1mL(1mmol)1M TBAF的THF溶液，升温至～60℃，搅拌反应。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，酯层用饱和NaHCO₃和NaCl溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥后减压浓缩。所得粗品添加10mg对甲苯磺酸和2mL THF，室温搅拌2小时，减压浓缩，柱层析得油状：粉状喷脑皂甙元(Pennogenin)40mg(93％产率)。喷脑皂甙元：数据同上。

Claims (3)

1，一种17α，22-二羟基呋甾化合物，其具有如下的结构式：

或

R¹，R²和R³＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基或四氢吡喃基；R⁴＝H，

C_1-10直链、环烷基、烯基或炔基，R⁵＝C_1-10直链或环烷基，R⁶＝H，C_1-10直链、环烷基或烯基，三乙基硅基，二甲基叔丁基硅基，二苯基叔丁基硅基，甲氧甲基，四氢吡喃基。

2，如权利要求1所述的一种17α，22-二羟基呋甾化合物，其特征具有如下的结构式：

其中，TPS＝二苯基叔丁基硅基，Me＝甲基，MOM＝甲氧甲基，TBS＝二甲基叔丁基硅基，THP＝四氢吡喃基。

3，一种如权利要求1所述的17α，22-二羟基呋甾化合物的用途，其特征是用于喷脑皂甙元的合成。