CN1793163A - 由17－羟基－甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由17－羟基－甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法。该方法的关键步骤包括边链的引入和甾体E/F环的关环。本发明涉及的合成方法如上式I，其中如式II，R1，R4和R5为H、MOM、Me、Et、Bn、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TPS；R2为OH、OMe、OEt、OMOM或OTMS；R3为OH、OMe、OEt、OMOM、OTMS或R3与R4成醚键；本发明的方法不仅操作简便，适合工业化生产，而且起始原料薯蓣皂甙元便宜易得，为喷脑皂甙元的合成提供了一种有效的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种由17-羟基甾体内酯合成喷脑皂甙元(Pennogenin)的方法。使用价廉易得的薯蓣皂甙元(Diosgenin)经F环降解，引入17位羟基，侧链的改造得到了17α，22-二羟基呋甾化合物。这类化合物可以用于喷脑皂甙元的合成。喷脑皂甙元的糖苷化合物是药用植物——重楼属植物的活性成分之一，本发明为喷脑皂甙元及其糖苷化合物的化学合成提供了一条实用的途径。
背景技术
具有17-羟基甾体螺环结构的喷脑皂甙元(Pennogenin)之糖苷化合物是药用植物——重楼属植物的活性成分之一。喷脑皂甙主要存在于延苓草科的重楼属植物中，该属植物全世界共有24种，中国有19种，主产西南部，其中比较常见的是七叶一支花(Paris polyphylla Smith)。该属植物中许多种类的根状茎可供药用，具有止血、祛痰、抑菌、镇痛等功效，用于功能性子宫出血、毒蛇咬伤、跌打损伤、无名肿痛等症的治疗，因而成为多种中成药和新药的主要原料。由于每年的消耗量远远超出了重楼的年生长量，长期挖掘野生植物不仅加剧多种著名中药的植物资源匮缺，而且还不可避免地导致植被破坏，影响生态环境。此外，作为中药的植物资源品种杂多，如使用的植物有：Paris polyphylla Smith(七叶一支花)、Paris chinensis Franch.(金线重楼)、Parispolyphylla var.Platypetala Franch.(阔叶蚤休)、Paris polyphylla var.PubescensHand.-Mazz.(毛脉蚤休)、Paris polyphylla var. Stenophylla Franch.(狭叶蚤休)、Parispolyphylla var.Yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.(云南重楼)、Paris delavayi Franch.(滇王孙)、Paris quadrifolia L.(轮叶王孙)等等，良莠不齐，品质各异，也直接影响着中药产品的质量。为了提高国产名药的产量和质量，加速中药现代化进程，除研究此类植物的人工繁殖之外，化学合成具有17-羟基甾体螺环结构的喷脑皂甙元并进而合成其糖苷化合物同样十分必要和重要。17-羟基螺甾烷类化合物合成的关键在于17-羟基的引入，国内外在这一领域开展合成研究的不多。发明人在九十年代初就已经开始17-羟基螺甾烷类化合物的合成及其方法研究，并已取得了一些研究成果。
目标产物喷脑皂甙元与薯蓣皂甙元(Diosgenin)的结构差别仅在于17-羟基的存在与否，由于薯蓣皂甙元是一个经济易得的天然产物，以它为起始原料合成喷脑皂甙元具有很强的实用性。田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究，特别是甾体皂甙元的合理利用，他们以薯蓣皂甙元为起始原料合成了喷脑皂甙元(中国专利，CN 02150907.7)，报道的合成路线如下：
田伟生等人也发展了一种洁净的降解甾体皂甙元为甾体内酯的方法(中国专利，ZL 00127974.2)，在此基础上发展了一种转化甾体内酯为17-羟基-甾体内酯的方法(中国专利，CN 200310108534.8；中国专利，CN 200510111267.9)，17-羟基-甾体内酯经过边链的引入得到一系列17α，22-二羟基-呋甾化合物，这类化合物经过进一步改造可以高效地转化为喷脑皂甙元(中国专利，CN 2004100249307)。本发明为喷脑皂甙元的化学合成提供一种新的方法。
发明内容
本发明目的是提供由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法。该方法的关键步骤包括边链的引入和甾体E/F环的关环。
本发明采用下述(1)和(3)，(1)～(3)二种方法的合成喷脑皂甙元：
(1)边链的引入：在干燥的非质子性溶剂中，化合物1与锂试剂在-100～25℃反应1-24h，得到化合物2；化合物1与锂试剂的摩尔比是1∶1-10；当
R5为Me且R2为OH(化合物1a)，化合物1与锂试剂的摩尔比是1∶5时，反应温度不能为-20℃；
(2)甾体E/F环的关环：
当化合物2中含有硅基保护基时，在非质子性溶剂中，化合物2与四丁基氟化铵在0～100℃反应0.5-24h，得到的脱除硅基的产物2f或自动关环产物2g；化合物2与四丁基氟化铵的摩尔比是1∶1-10；
(3)当化合物2中含有醚类或缩醛类保护基时，在一种或一种以上的极性溶剂中和对甲苯磺酸催化下，化合物2与四丁基氟化铵回流10-360分钟生成喷脑皂甙元；化合物2、四丁基氟化铵与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶1-10∶0.1-2.0；
当化合物2中，
R5为Me，R2为OH且R3与R4成醚键，化合物2与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶0.88时，所述的反应温度不能为室温或60℃；
所述的化合物1、2和喷脑皂甙元的结构式分别如下：
其中
为
或
R1，R4和R5为H、MOM、Me、Et、Bn、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TPS；R2为OH、OMe、OEt、OMOM或OTMS；R3为OH、OMe、OEt、OMOM、OTMS或R3与R4成醚键；
所述的MOM是甲氧甲基，Me是甲基，Et是乙基，Bn是苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TPS是叔丁基二苯基硅基。
上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃(THF)或乙醚；所述的极性溶剂是水、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、CH2Cl2、CHCl3、THF、1，4-二噁烷(dioxane)、甲苯或乙腈。
本发明的合成方法可以以具有如下结构的化合物为例：
其中，TPS为叔丁基二苯基硅基，Me为甲基，MOM为甲氧甲基。
本发明的发明主要优点有：
1、直接以天然的薯蓣皂甙元为基本原料，通过F环降解和17位羟基引入得到17-羟基甾体内酯，从17-羟基甾体内酯出发，通过边链的引入和E/F环的关环，有效地完成了天然产物喷脑皂甙元的全合成。
2、E/F环的关环反应是本发明的关键步骤之一，本发明发展的分步法和一锅法均可实现这一转化。
3、只要调控锂试剂的结构就可以得到一系列喷脑皂甙元的类似物，本发明提供了一种合成喷脑皂甙元类似物的灵活多用的方法。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明使用的原料17-羟基内酯1a和1b的合成可以使用专利方法A(中国专利：ZL 00127974.2)和B(中国专利，CN 200510111267.9)得到：
5.0当量锂试剂滴入94mg甾体内酯1a的5mL无水THF溶液中，于-40℃反应至1a消失，加入饱和NH4Cl溶液终止反应。乙酸乙酯提取(40×2mL)，酯层用饱和NH4Cl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。所得粗品0.26g经快速柱层析分离，得呋甾烷类化合物3，5-环-6-甲氧基-17，20R-呋甾二醇2a 60mg(34.1％yield)，回收原料1a 45mg(47.9％yield)。
化合物2a：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.66(m，4H)and 7.36(m，6H)(phenyls of TPS)，4.15(dd，1H，J＝4.8，7.2Hz，H-16)，3.48(m，2H，H-26)，3.32(s，3H，MeO)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.4Hz，H-6)，2.20(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.05(s，9H，t-butyl of TPS)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.0Hz，H-4)，0.44(dd，1H，J＝5.2，7.9Hz，H-3).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：135.6(d)，133.8(s)，129.5(d)and 127.5(d)(phenyls of TPS)，26.8(q)and 19.3(s)(t-butyl of TPS)，111.3(s，C-22)，90.6(s，C-17)，90.4(d，C-16)，82.1(d，C-6)，68.6(t，C-26)，56.5(MeO)，52.3(d，C-14)，47.6(d，C-9)，44.5(s，C-13)，43.4(s，C-10)，42.5(d，C-20)，35.8(d，C-25)，35.2(s，C-5)，35.0(t，C-7)，33.2(t，C-1)，32.0(t，C-12)，30.8(t，C-24)，30.0(d，C-8)，29.6(t，C-15)，26.6(t，C-23)，24.9(t，C-2)，22.3(t，C-11)，21.4(d，C-3)，19.3(q，C-19)，17.4(q，C-18)，16.8(q，C-27)，13.0.(t，C-4)，8.5(q，C-21).
ESIMS：m/z 701(M++1).
实施例2化合物2h的合成
5.0当量锂试剂滴入150mg甾体内酯1b的5mL无水THF溶液中，于-20℃反应至1a不再减少，加入饱和NH4Cl溶液终止反应。乙酸乙酯提取(40×2mL)，酯层用饱和NH4Cl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。所得粗品经快速柱层析分离，得呋甾烷类化合物3，17，20R-呋甾三醇2h 43mg(21％yield)，回收原料1b 108mg(72％yield)。
化合物2h：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.57(d，1H，J＝8.7Hz，H-6)，5.51(s，2H，MOM)，4.17(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz，H-16)，3.54(m，1H，H-3)，3.27(s，3H，MOM)，2.21(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H，H-22)，1.04(s，3H，H-19)，0.94(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.86(s，3H，H-18)，.
ESIMS：m/z 463(M++1).
实施例3化合物2a脱除硅保护基
31mg(0.043mmol)呋甾烷类化合物2a溶于2mL无水THF，注入0.43mL(0.43mmol)1M TBAF的THF溶液，升温至～60℃，搅拌反应，TLC跟踪至反应完全。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯提取(15×3mL)，酯层用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。所得粗品经快速柱层析分离，得呋甾烷类脱除硅基的产物：油状3，5-环-6-甲氧基-26-叔丁基二苯基硅氧基-17，20R-呋甾二醇(25R)-3，5-环-6-甲氧基-17，22R，26-呋甾三醇2f 9mg(45.2％yield)和螺甾烷类自动关环产物：油状(25R)-3，5-环-6-甲氧基-17-螺甾醇2g 10mg(52.4％yield)。
化合物2f：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.17(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16)，3.48(m，2H，H-26)，3.33(s，3H，MeO)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.8Hz，H-6)，2.22(q，1H，J＝6.9Hz，H-20)，1.04(s，3H，H-19)，0.95(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.5Hz，H-4)，0.44(dd，1H，J＝5.2，8.1Hz，H-3).
化合物2g：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.93(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16)，3.48(dd，1H，J＝3.9，10.6Hz，H-26)，3.37(dd，‘t’like，1H，J＝10.6Hz，H-26)，3.32(s，3H，MeO)，2.78(dd，‘t’like，J＝2.8Hz，H-6)，2.06(q，1H，J＝7.5Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.90(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.81(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.86(s，3H，H-18)，0.66(dd，‘t’like，J＝4.5Hz，H-4)，0.44(dd，1H，J＝5.2，8.1Hz，H-3).
实施例4 Pennogenin的合成(方法一：由化合物2g合成)
8mg(0.018mmol)螺甾烷类化合物2g溶于0.9mL二氧六环，再加入0.1mL水和2mg对甲苯磺酸，升温回流，TLC跟踪反应至完全。冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液5mL，用乙酸乙酯提取(10×3mL)，酯层用饱和NaHCO3和NH4Cl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，所得粗品经快速柱层析分离，得粉末状喷脑皂甙元6mg(77.5％产率)。
Pennogenin：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.35(d，1H，J＝4.2Hz，H-6)，3.98(dd，‘t’like，1H，J＝7.6Hz，H-16)，3.51(dd，1H，J＝3.6，10.8Hz，H-26)，3.38(dd，‘t’like，1H，J＝10.8Hz，H-26)，2.04(q，1H，J＝7.2Hz，H-20)，1.03(s，3H，H-19)，0.91(d，3H，J＝7.5Hz，H-21)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz，H-27)，0.82(s，3H，H-18).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：141.0(s，C-5)，121.5(d，C-6)，110.3(s，C-22)，91.2(d，C-16)，90.3(s，C-17)，71.9(d，C-3)，67.0(t，C-26)，53.1(d，C-14)，49.9(d，C-9)，44.8(d，C-20)，43.9(s，C-13)，42.5(t，C-4)，37.4(t，C-1)，36.8(s，C-10)，32.2(t，C-2)，31.8(d，C-8)，31.8(t，C-12)，31.4(t，C-7)，31.0(t，C-15)，30.3(t，C-23)，29.9(d，C-25)，28.3(t，C-24)，20.9(t，C-11)，19.6(q，C-19)，17.3(q，C-27)，17.2(q，C-18)，8.2(q，C-21).
EIMS(70eV)m/z(％)：430(M+，5)，415(1)，358(3)，316(14)，298(10)，287(5)，277(6)，257(7)，232(7)，214(17)，199(16)，155(25)，153(77)，126(100)，119(8)，105(11)，99(20)，91(10)，81(10)，69(11)，55(12)，41(5).
实施例5Pennogenin的合成(方法二：由化合物2f合成)
5mg螺甾烷类化合物2f溶于0.9mL二氧六环，再加入0.1mL水和2mg对甲苯磺酸，升温回流，TLC跟踪反应至完全。冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液5mL，用乙酸乙酯提取(10×3mL)，酯层用饱和NaHCO3和NH4Cl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，所得粗品经快速柱层析分离，得粉末状喷脑皂甙元4mg(86％产率)。Pennogenin：数据同上
实施例6Pennogenin的合成(方法二：由化合物2a一锅法合成)
31mg(0.043mmol)呋甾烷类化合物2a溶于2mL无水THF，注入0.43mL(0.43mmol)1M TBAF的THF溶液，升温至～60℃，搅拌反应，TLC跟踪至反应完全。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯提取(15×3mL)，酯层用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。所得粗品溶于0.9mL二氧六环，再加入0.1mL水和5mg对甲苯磺酸，升温回流，TLC跟踪反应至完全。冷至室温，加入饱和NaHCO3溶液5mL，用乙酸乙酯提取(10×3mL)，酯层用饱和NaHCO3和NH4Cl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，所得粗品经快速柱层析分离，得粉末状喷脑皂甙元17mg(89％产率)
Pennogenin：数据同上。
实施例7Pennogenin的合成(方法二：由化合物2h合成)
49mg(0.1mmol)呋甾烷类化合物2h溶于3mL无水THF。注入1mL(1mmol)1M TBAF的THF溶液，升温至～60℃，搅拌反应。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯提取，酯层用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥后减压浓缩。所得粗品添加10mg对甲苯磺酸和2mL THF，室温搅拌2小时，减压浓缩，柱层析得油状：粉状喷脑皂甙元40mg(93％产率)。
Pennogenin：数据同上。
Claims (7)
1，一种由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征采用下述(1)和(3)，(1)～(3)二种方法的合成：
(1)边链的引入：
在干燥的非质子性溶剂中，化合物1与锂试剂在-100～25℃反应1-24h，得到化合物2；其中，化合物1与锂试剂的摩尔比是1∶1-10；当化合物1中
为
R5为Me且R2为OH时，化合物1与锂试剂的摩尔比是1∶5时，反应温度不能为-20℃；
(2)甾体E/F环的关环：
当化合物2中含有硅基保护基时，在非质子性溶剂中，化合物2与四丁基氟化铵在0～100℃反应0.5-24h，得到的脱除硅基的产物或自动关环产物；化合物2与四丁基氟化铵的摩尔比是1∶1-10；
(3)当化合物2中含有醚类或缩醛类保护基时，在一种或一种以上的极性溶剂中和对甲苯磺酸催化下，化合物2与四丁基氟化铵回流10-360分钟生成喷脑皂甙元；化合物2、四丁基氟化铵与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶1-10∶0.1-2.0；
当化合物2中
为
R5为Me，R2为OH且R3与R4成醚键，化合物2与对甲苯磺酸的摩尔比是1∶0.88时，所述的反应温度不能为室温或60℃；
所述的化合物1和2的结构式分别如下：
其中
为
或
R1、R4和R5为H、MOM、Me、Et、Bn、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TPS；R2为OH、OMe、OEt、OMOM或OTMS；R3为OH、OMe、OEt、OMOM、OTMS或R3与R4成醚键；
所述的MOM是甲氧甲基，Me是甲基，Et是乙基，Bn是苄基，THP是四氢吡喃基，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TPS是叔丁基二苯基硅基。
2，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的方法(1)和方法(2)中的产物不经分离直接与四丁基氟化铵和对甲苯磺酸反应。
3，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的化合物1具有如下结构：
4，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的化合物2具有如下结构：
其中，TPS和MOM如权利要求2所述。
5，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的喷脑皂甙元的结构式如下：
6，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃或乙醚。
7，一种如权利要求1所述的由17-羟基-甾体内酯合成喷脑皂甙元的方法，其特征是所述的极性溶剂是水、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯或乙腈。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |