CN1517360A - 薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，其结构式为右式：其中，A1是各种氨基酸，A2是氢或者各种氨基酸，以及其盐酸盐，醋酸盐或者其它药学上可接受的盐。本发明的化合物对心、脑血管疾病具有治疗作用。

Description

薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物及其制备方法和应用
                         技术领域
本发明涉及一种薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，及其生产方法，和在生产治疗心，脑血管疾病的药物中的应用。
                         技术背景
薯蓣皂甙元具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。但由于薯蓣皂甙元水溶性非常差，其临床应用(在制备合适的药物剂型等方面)受到了很大的限制。迄今为止，只有薯蓣皂甙元水溶性衍生物——皂甙的生产方法及其临床应用的报道(如地奥心血康)。为进一步了解薯蓣皂甙元的其它水溶性衍生物的生理活性，我们设计并合成了一系列新的氨基酸酯衍生物及其羧酸盐或无机酸盐，该类化合物水溶性明显增加，并发现它们均具有抗心肌缺血和降低脑血管阻力及血压等生理活性，  可用于预防心肌缺血。
                         发明内容
本发明的一个目的是提供一种临床应用价值高的薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物。
本发明的又一个目的是提供一种本发明的薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物的用途。
本发明的又一个目的是提供一种制备本发明的薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物的方法。
本发明提供了一种薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，其结构式为：
其中，A1是各种氨基酸，A2是氢或者各种氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸，以及其盐酸盐，醋酸盐或者其它药学上可接受的盐，其中所述化合物选自(L)对应体；或选自(D)对应体；其中当A1是甘氨酸时，A2是H；或者，A1是甘氨酸，A2是精氨酸；或者，A1是甘氨酸，A2是赖氨酸；或者，A1是甘氨酸，A2是组氨酸；或者，A1是组氨酸，A2是H；或者，A1是赖氨酸，A2是H；这类化合物水溶性明显提高，而且具有较好的抗心肌缺血作用，可用于预防心肌缺血。
本发明用薯蓣皂甙元为原料，经过与氨基酸缩合，以及将得到的氨基酸衍生物进一步与各种氨基酸缩合。这样得到薯蓣皂甙元的氨基酸衍生物及二肽衍生物，然后再进一步制备成各种盐。即获得新型的具有治疗心，脑血管疾病的薯蓣皂甙元衍生物。
本发明的薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物的制备方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元与各种氨基酸缩合，
Figure A0311718100062
其中，氨基酸是甘氨酸，组氨酸或赖氨酸；该反应是在混合溶剂中进行的；该混合溶剂是四氢呋喃和水；
然后，将如下式所示的薯蓣皂甙元甘氨酸酯与各种氨基酸缩合，
Figure A0311718100071
具体的说，该氨基酸是赖氨酸；或精氨酸；或组氨酸；上述反应是在混合溶剂进行的；所述的混合溶剂是四氢呋喃和水。
或者，将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物制备成对应的盐酸盐，醋酸盐等，
A1是氨基酸，A2是H或者各种氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸。
本发明的化合物的合成步骤如下：
Figure A0311718100073
其中，A1是各种氨基酸，A2是H或者各种氨基酸，这些氨基酸包括甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸等，以及其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种上述化合物在制备心，脑血管疾病的药物中的应用，具体的说是制备预防心肌缺血的药物。
                   具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容：
实施例1
制备化合物1
甘氨酸薯蓣皂甙元酯合成
剧烈搅拌下，将N，N-二环己基碳二亚胺50g(243mmol)加到Boc甘氨酸35g(200mmol).和薯蓣皂甙元41.4g(100mmol).的THF(250ml)，吡啶(250ml)溶液中。反应完全后，过滤。滤液倒人水(1500ml)中搅拌，滤出固体，水洗，烘干。
剧烈搅拌下，上述固体溶于冰水冷却的CF3CO2H(100ml)和CH2Cl2(100ml)混合溶剂中，反应完成后，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H，慢慢加到饱和NaHCO3(1500ml)溶液中，析出固体，过滤，水洗，干燥。再将所得固体溶于(100ml)THF中，用2N盐酸调节PH值到5，过滤，滤液中加入乙酸乙酯(200ml)，过滤并用乙酸乙酯抽滤洗涤，干燥，得21g DSG-2。产率：37％1H NMA(CD3OD)：δ 5.42(d，J＝4.2Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.80(s，2H)，3.46(m，1H)，3.32(m，1H)，2.39(m，2H)，1.09(s，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(s，3H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)：
MS m/z：472(M+1)，397：；
IA：3478(bA)，2950，1743，1623
实施例2
制备化合物2
组氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐合成
剧烈搅拌下，将N，N-二环己基碳二亚胺35g(170mmol)加到(Boc)2组氨酸49.7g(140mmol).和薯蓣皂甙元29g(70mmol).的THF(175ml)，吡啶(175ml)溶液中。反应完全后，过滤。滤液倒人水(1200ml)中搅拌，滤出固体，水洗，烘干。
剧烈搅拌下，上述固体溶于冰水冷却的CF3CO2H(70ml)和CH2Cl2(70ml)混合溶剂中，反应完成后，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H，残留物慢慢加到饱和NaHCO3液中，析出固体，过滤，水洗，干燥。硅胶柱层析，用乙酸乙酯/醋酸洗脱，得纯品15.2g。产率：39％
1H NMA(DMSO，ppm))：7.50(s，1H)，6.76(s，1H)，5.36(s，1H)，4.55(m，1H)，4.43(t，J＝5Hz，1H)，4.28(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.43～3.28(m，3H)，3.20(t，J＝11Hz，1H)，2.01(s，3H)，0.98(s，3H)，0.90(d，J＝7.2Hz，3H)，0.75-0.72(m，6H)；MS m/z：552(M+1)，397：；
IA：3386(bA)，2950，2903，1735，1560
实施例3
制备化合物3
N-L-精氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐合成
将甘氨酸薯蓣皂甙元酯盐酸盐35.5g(70mmol)，Boc精氨酸盐酸盐34.5g(105mmol)，.N-羟基-1，2，3-苯丙唑21.7g(157.5mmol)，N-甲基吗啉(20ml)溶于DMF(600ml)中，冰盐浴下加入N，N-二环己基碳二亚胺26g(126mmol)，搅拌反应2小时后去掉冰浴，再室温反应过夜。
过滤，滤液倒入NaHCO3溶液(1500ml)中，析出固体，过滤，水洗，干燥，得固体。将此固体溶于冰水冷却的CF3CO2H(70mmol)，CH2Cl2(70ml)溶液中，搅拌至反应完全，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H。将残留物慢慢倒入饱和NaHCO3溶液(1000ml)中，离心沉淀。过滤，沉淀水洗，干燥。残渣以硅胶柱硅胶柱层析，用n-C4H9OH∶H2O∶HOAC＝6∶1∶1洗脱，得纯品18.5g。产率：42％
1H NMA(CD3OD，ppm))：5.39(d，J＝4.8Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.39(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.01(d，J+13.6Hz，1H)，3.90(d，J＝13.6Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，3.19(m，1H)，2.34(m，2H)，1.91(s，3H)，1.06(s，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，0.81(s，3H)，0.78(d，J＝6.4Hz，3H).
MS m/z：628，397：；
IA：3380~3050(bA)，2950，2904，1741，1675，1559.
实施例4
制备化合物4
N-L-赖氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐合成
将甘氨酸薯蓣皂甙元酯盐酸盐35.5g(70mmol).(BOC)2-L_赖氨酸39g(105mmol).N-羟基-1，2，3-苯丙唑21.7g(157.5mmol).N-甲基吗啉(20ml)溶于DMF(500ml)和THF(400ml)中，冰盐浴冷却下，加入N，N-二环己基碳二亚胺26g(126mmol).搅拌反应2小时后再室温反应过夜。过滤，滤液滤液倒入水(1000ml)中，滤出固体，水洗，干燥。
以上产物溶于冰水冷却的CF3CO2H(60ml)和.CH2Cl2(60ml)溶液中，搅拌反应完全，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H，残留物慢慢加入到饱和NaHCO3溶液中，离心沉淀。倾去NaHCO3溶液，水洗，离心沉淀洗尽NaHCO3。残留物硅胶柱层析，用n-C4H9OH∶H2O∶HOAC＝6∶1∶1洗脱，得纯品19.8g。产率：47％
1H NMA(CDCl3，ppm))：5.38(d，J＝3.6Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.42(dd，J＝7.6Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.30(d，J＝7.8Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.95(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(d，J＝6Hz，3H)0.78(s，3H).MS m/z：601，543，397：；
IA：3480~3000(bA)，2950，1736，1650，1560.
实施例5
制备化合物5
赖氨酸薯蓣皂甙元酯合成
将薯蓣皂甙元41.4g(1 00mmol)，(BOC)2赖氨酸69.2g(200mmol)溶于THF(250ml)和吡啶(250ml)中，然后加入N，N-二环己基碳二亚胺49g(240mmol)，室温反应2天。滤去不溶物，蒸去部分溶剂，残留物加到水(1500ml)中搅拌沉淀，滤出固体，水洗，烘干。然后溶于冰水冷却的CF3CO2H(100ml)，CH2Cl2(100ml)溶液中，搅拌反应完全，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H.。残留物慢慢加到饱和NaHCO3溶液中，析出固体，过滤，水洗，烘干。残留物用硅胶柱层析，以n-C4H9OH∶H2O∶HOAc＝8∶1∶1洗脱，得纯品12.1g。产率：22％
1H NMA(CD3OD)，ppm))：5.38(d，J＝4.4Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.39(dd，J＝7.6Hz，1H)，4.05(d，J＝16Hz，1H)，3.90(D，J＝16Hz，1H)，3.72(t，J＝6Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.93(m，1H)，1.04(s，3H)，0.96(d，J＝7.6Hz，3H)，0.80(s，3H)0.78(d，J＝6Hz，3H).
MS m/z：543(M+1)，397：；
IA：3420(bA)，2950，2907，1739.
实施例6
制备化合物6
N-组氨酰基甘氨酸薯蓣皂甙元酯醋酸盐合成
将甘氨酸薯蓣皂甙元盐酸盐35.5g(70mmol)，(Boc)2组氨酸37.3g(102mmol)，.N-羟基-1，2，3-苯丙唑21.7g(157.5mmol)，N-甲基吗啉(20ml)溶于DMF(600ml)，冰盐浴下加入N，N-二环己基碳二亚胺26g(126mmol)，搅拌反应2小时后去掉冰浴，再室温反应过夜。
过滤，滤液倒入NaHCO3溶液(1500ml)中，析出固体，过滤，水洗，干燥，得固体。将此固体溶于冰水冷却的CF3CO2H(70mmol)，CH2Cl2(70ml)溶液中，搅拌至反应完全，蒸去CH2Cl2和大部分CF3CO2H。将残留物慢慢倒入饱和NaHCO3溶液(1000ml)中，离心沉淀。过滤，沉淀水洗，干燥。残渣以硅胶柱硅胶柱层析，用n-C4H9OH∶H2O∶HOAC＝8∶1∶1洗脱，得纯品14.8g。产率：34.8％
1H NMA(DMSO，ppm)：7.52(S，1H)，6.83(s，1H)，5.35(d，J＝4.8Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.28(dd，J＝7.6Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.43(m，2H)，3.21(t，J＝11.6Hz，1H)，2.90(dd，J＝4Hz，18Hz，1H)，2.54(m，1H)，2.28(d，J＝7.6Hz，1H)，1.90(s，3H)，0.99(s，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(s，3H)，0.73(d，J＝6.4Hz，3H).
MS m/z：609(M+1)，397：；
IA：3400~3010(bA)，2950，2904，1745，1673，1558.
实施例7
溶解度实验
水中的溶解度按中华人民共和国药典(2000年版)凡例中规定测定。结果如表所示，表中化合物1至6是实施例1至6制备的。
                       溶解性实验结果
化合物 薯蓣皂甙元     1     2     3     4     5     6
溶解性    不溶   极微溶   微溶   略解   微溶   极微溶   略解
实施例8
对大鼠心肌缺血所致心肌梗塞的影响
试验方法：健康WistaA大鼠，雌雄兼用，体重250～300。按体重随机分组，每组8只。分别灌服蒸馏水(假手术对照、模型对照组)、受试物125、250mg/kg(受试药物组)、心痛定10mg/kg(工具药物组)。给药体积均为10ml/kg，每天给药1次，连续3天。于末次给药后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，测定II导正常心电图；左胸部去毛，锁骨正中线与第四肋骨交点为中心，沿锁骨正中线切开皮肤2cm，钝性分离肌层，环肌层作荷包缝合，串线备扎；切断第四肋骨，打开胸腔，以环形勾将心脏拉出胸腔，在动脉圆锥与左心耳的中点之间冠状静脉处以6/0号丝线结扎冠脉左前降支；将心脏置口胸腔，抽出胸腔内空气，并作肌层的荷包结扎，缝合皮肤。24h后腹主动脉取血，4℃，3000Apm，离心10min制备血清，-20℃保存，一个月内测定血清生化指标(AST、LDH、CK-MB)。取血后，经颈外静脉注射1％伊文思蓝0.3ml/只，1min后取心脏，用生理盐水冲洗数次，沿心脏长轴的垂直方向将心脏切片，厚度为1.5mm，将切片置于1％TTC液中染色15min后，取出心脏切片，经病理图像分析系统测定并计算心肌梗死区占左室面积的百分比。
试验结果
1、对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响
结果表明，结扎前降支的模型对照组大鼠梗死范围为17.1％，与假手术组相比，心肌梗死范围明显，大鼠灌服化合物1、2、4、5及6，其梗死范围显著缩小，其强度依次为2＞1＞6＞5。结果见表1。
表1对冠脉结扎所致大鼠心肌梗死范围的影响
    组别 剂量(mg/kg)     梗死范围(％)
    假手术模型对照1   10ml/kg10ml/kg125250     017.1±4.0+++12.5±7.58.2±5.1**
    2     125250     8.5±2.5***8.0±4.1***
    3     125250     15.3±7.313.1±6.7
    4     125250     12.6±3.5**10.1±4.6**
    5     125250     13.1±5.312.7±3.9*
    6心痛定     12525010     12.6±3.5*8.8±3.6***11.8±3.8**
注：1，与假手术组比较：+++P＜0.001；
2，与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
2、对心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CK-MB的影响
结果表明，结扎前降支的模型对照组心肌酶AST，LDH，CK-MB均明显升高，与假手术组比较差异非常明显(P＜0.01)。大鼠灌服化合物2，4及6其AST显著降低；灌服化合物2，4及6，其LDH显著降低；灌服化合物4，5及6，其CK-MB显著降低；在250mg/kg时，对AST，LDH，CK-MB的综合影响的排序依次为：6＞4＞1＞2，结果见表2。
工具药心痛定明显降低缺血性心电图ST段抬高，缩小心肌梗死范围，降低血清心肌酶(LDH、CK-MB)升高。
表2对冠脉结扎所致心肌缺血大鼠血清生化的影响
组别     剂量(mg/kg)                     生化指标(U/L)
    AST       LDH   CK-MB
  假手术模型对照   10ml/kg10ml/kg   162±65326±72++     175±112563±132++   259±104725±270++
    1     125250   305±107265±79     442±189441±290   531±301396±218*
    2     125250   248±73*216±66*     412±131*517±104   713±328542±178
    3     125250   297±101270±76     491±183478±203   854±531552±252
    4     125250   291±69238±72*     537±279388±176*   558±292365±136*
    5     125250   328±93303±107     505±103443±153   606±226435±264*
    6     125250   271±67246±49     384±61382±75   467±197*360±245
    心痛定     10   328±98     267±108   342±187
注：1，与假手术组比较：++P＜0.001；
2，与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，
实施例8
对大鼠锥动脉恒速灌流脑血管阻力的影响
本实验采用文献方法(陈奇，中药药理研究方法学，人民卫生出版社，1996：538-540)，观察了向锥动脉注射药物(50mg/kg)，酚妥拉明(0.5mg/kg)对大鼠血压及脑血管阻力的作用。实验结果表明，受试物，酚妥拉明注入锥动脉后，与注射前比较，均有明显降低血管阻力和血压作用。结果见表3。表中组别1至6是相应的化合物组。
                          表3对大鼠血压及脑血管阻力的影响
组别   剂量(mg/kg)                      血压kPa(mmHg)                    脑血管阻力KPa(mmHg)
给药前 给药后 增减率(％) 给药前 给药后 增减率(％)
    1     50  10.55±0.65   8.67±0.71**     -17.9   10.15±0.63   8.25±0.79**     -18.7
    2     50  10.65±0.62   7.77±0.62*     -27.0   10.23±0.61   8.64±0.81***     -15.5
    3     50  10.57±0.66   8.01±0.76**     -24.2   10.56±0.65   8.26±0.77*     -21.8
    4     50  10.75±0.77   7.62±0.59**     -29.1   10.02±0.59   8.34±0.82*     -16.8
    5     50  10.58±0.70   6.97±0.45*     -34.1   10.77±0.55   852±0.63**     -20.9
    6     50  10.58±0.67   7.07±0.52*     -33.2   10.71±0.53   8.55±0.75*     -20.6
  酚妥拉明     0.5  10.77±0.78   8.15±0.76     -24.3   10.64±0.6   8.66±0.57     -18.6
注：与酚妥拉明组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

Claims (22)

1、薯蓣皂甙元氨基酸酯衍生物，其结构式为：
Figure A0311718100021
其中，A1是各种氨基酸，A2是氢或者各种氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸，以及其盐酸盐，醋酸盐或者其它药学上可接受的盐。
2、按照权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(L)对应体。
3、按照权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自(D)对应体。
4、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是甘氨酸，A2是H。
5、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是甘氨酸，A2是精氨酸。
6、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是甘氨酸，A2是赖氨酸。
7、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是甘氨酸，A2是组氨酸。
8、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是组氨酸，A2是H。
9、按照权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1是赖氨酸，A2是H。
10、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元与各种氨基酸缩合。
Figure A0311718100031
11、按照权利要求10所述的方法，其特征在于，氨基酸是甘氨酸，组氨酸或赖氨酸。
12、按照权利要求10所述的方法，其特征在于，该反应是在混合溶剂中进行的。
13、按照权利要求10所述的方法，其特征在于，该混合溶剂是四氢呋喃和水。
14、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元甘氨酸酯与各种氨基酸缩合。
15、按照权利要求14所述的方法，其特征在于，该氨基酸是赖氨酸。
16、按照权利要求14所述的方法，其特征在于，该氨基酸是精氨酸。
17、按照权利要求14所述的方法，其特征在于，该氨基酸是组氨酸。
18、按照权利要求14所述的方法，其特征在于，该反应是在混合溶剂进行的。
19、按照权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂是四氢呋喃和水。
20、一种生产权利要求1所述的化合物的方法，包括将如下式所示的薯蓣皂甙元衍生物制备成对应的盐酸盐，醋酸盐等，
A1是氨基酸，A2是H或者各种氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，胱氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，苏氨酸，酪氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天门冬氨酸，精氨酸，组氨酸。
21、按照以上权利要求所述的化合物在制备治疗心，脑血管疾病药物中的应用。
22、按照权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的心，脑血管疾病是心肌缺血。
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