CN1061985C

CN1061985C - 一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法及其用途

Info

Publication number: CN1061985C
Application number: CN96116304A
Authority: CN
Inventors: 田伟生
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 1996-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 2001-02-14
Anticipated expiration: 2016-04-03
Also published as: CN1146457A

Abstract

本发明涉及一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇化合物的方法及其用途。即在室温，极性溶剂中过氧有机酸对甾体皂甙元件进行氧化，再加还原剂还原过量的氧化剂、在碱或/或醇水溶液回流后得产物-具有C₁₆、C₁₇、C₂₀三个手性碳的孕甾醇和(R)-γ-甲基戊内酯或1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯，可用于合成C₁₈、C₁₆和C₂₀具有不同取代基的甾体药物和甾体分子；(R)-γ-甲基戊内酯和1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯可合成含手性甲基侧链化合物的中间体。

Description

一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法及其用途

本发明涉及一种降解甾体皂甙元成为孕甾化合物的方法，即通过对甾体皂甙元的氧化降解成为孕甾醇的方法及其用途。

甾体皂甙元，如薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元、番麻皂甙元及其类似物一直是制造各种甾体药物重要的化工原料。利用甾体皂甙元合成甾体药物，首先需将甾体皂甙元降解成孕甾或雄甾化合物。常见的降解方法，即Marker，R.E.et al J.Am.Chem.Soc.1947，69，2167中所公开的在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热至₂₀0℃裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应，通过以上三步反应后得到相应的孕甾酮，总得率大约为60％，例如，剑麻皂甙元的降解。反应式如下：

此后尽管化学家们不断地改进降解甾体皂甙元成为孕甾酮的方法，Micovic，I.V.et al Synthesis 1990 591 and hereinreferrences，但只是在反应试剂上部分变换，而反应步骤上并没有作根本性的改变。常见的和改进的方法中，仍然存在着在高温高压的降解反应过程中乙酸酐的用量大，对反应设备的强腐蚀，反应条件恶劣；在氧化反应过程中铬酐的使用所带来的环境污染以及反应总得率低等问题。长久以来，这些问题一直困扰着人们。化学家们也一直在寻找一种解决的途径。

我们在进行甾体皂甙元资源合理利用的研究中，发现一种简便而有效的合成方法。本发明的目的就是提供一种反应条件温和，反应步骤简便，反应得率高，没有环境污染的降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法以及所得孕甾醇的用途。

本发明的降解方法就是在0-25℃的条件下，将新鲜的过氧有机酸滴加到已溶解了甾体皂甙元的极性溶剂中，过氧有机酸与甾体皂甙元的摩尔比为1-2∶1，滴加完毕后，在室温下，搅拌反应₂₀-50小时直至甾体皂甙元反应完全；然后滴加饱和的还原剂水溶液分解过量的过氧有机酸。减压除去极性溶剂和酸后，加入碱和/或醇水溶液回流1-5小时。再加入10％的盐酸中和，减压除去醇，过滤，得到孕甾醇粗品，用极性溶剂和/或醇溶剂重结晶得产物-无色针状结晶的孕甾醇，得率为90-96％；滤液经酸处理得产物(R)-γ-甲基戊内酯，得率为40-70％；经氯化亚砜和甲醇处理得产物1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯，得率为50-60％；其反应式如下：

其中过氧有机酸包括三氟过氧乙酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、邻甲酸过氧苯甲酸；甾体皂甙元包括薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元、番麻皂甙元以及它们的类似物。极性溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。还原剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠等；醇是甲醇、乙醇、丙醇等醇类；碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。

本法所得产物孕甾醇可视为孕甾酮的对等体，由于孕甾醇较孕甾酮多具有三个手性碳：C₁₆、C₁₇、C₂₀。用孕甾醇合成C₁₆、C₂₀、尤其是具有C₁₈取代的甾体化合物将比从孕甾酮合成更为简捷方便。这是因为从孕甾酮合成具有C₁₈取代基的甾体化合物时，需首先将孕甾酮立体选择性地还原成具有C₂₀手性孕甾醇，然后利用C₂₀羟基改造C₁₈甲基；在合成C₂₀位带不同烷基侧链的甾体化合物时，还需将孕甾-Δ₁₆-₂₀-酮经三步反应转化成为孕甾-Δ17-₁₆-酮。

而本法所得的另一产物(R)-γ-甲基戊内酯和1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯则可成为合成手性甲基侧链的化合物，如手性液晶、昆虫信息素等的重要原料。

本发明的方法和用途与现有技术相比，其不仅反应条件温和，即在室温下反应、反应步骤少、反应收率高，即大于90％的得率；反应成本低，没有环境污染之忧，因为反应中所产生的三氟乙酸、乙酸等沸点低、易于回收，实际所消耗仅仅是过氧化氢。而且反应操作简便，不需要特殊的反应设备。而产物孕甾醇可视为合成甾体药物的重要中间体孕甾酮的对等体，因为其具有C₁₆、C₁₇、C₂₀三个手性碳，更利于甾体C₁₈的改造和C₂₀连接烷基取代基，合成C₁₈、C₁₆和C₂₀具有不同取代基的甾体药物和甾体分子。产物(R)-γ-甲基戊内酯和1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯是合成手性甲基侧链化合物的重要原料。

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明。

实施例1

置40mmol三氟醋酐在₂₀毫升二氯甲烷中，在0℃缓慢地滴加50-90％的40mmol过氧化氢，滴加完成后，反应液继续搅拌30分钟得三氟过氧乙酸溶液。保持反应温度在0-25℃，滴加新鲜制备的三氟过氧乙酸溶液到剑麻皂甙元乙酸酯₂₀mmol的二氯甲烷80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应30小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液分解过量的三氟过氧乙酸。减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，加80毫升甲醇和₂₀毫升4N氢氧化钠水溶液，回流1.5小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，过滤收集得6克以上的3β，₁₆β，₂₀R-孕甾三醇。收率为95％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

3β，₁₆β，₂₀R-孕甾三醇：

熔点：240-241.8℃ 【α】D25∶24(c=0.35，CHCl₃)

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.13(1H，dq，J=9.8，6.2HZ，₂₀-H)，

4.48(1H，ddd，J=7.7，7.7and5.5HZ，₁₆-H)，3.59(1H，m，3-H)，

1.32(3H，d，J=6.2HZ，21-H)，0.87(3H，s，19-H)，

0.82(3-H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：337(M+1)⁺，3₂₀，3₁₈，300，303，285，275，259，246，232，215。

IR(KBr)ν：3300(OH)cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₆O₃、1/2H₂O：

计算值：C 73.00，H 10.75

实测值：C 73.67，H 10.72

实施例2

将40mmol间氯过氧苯甲酸溶于₂₀ml二氯甲烷中，保持反应温度在0-25℃，缓慢滴加到知母皂甙元(Sarsasapogenin)乙酸酯₂₀mmol的二氯甲烷80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应50小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和焦亚硫酸氢钠水溶液分解过量的间氯过氧苯甲酸。减压除去二氯甲烷，加碳酸钠中和间氯苯甲酸后，加80毫升甲醇和₂₀毫升4N氢氧化钠水溶液，回流5小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，过滤收集得6克以上的3β，₁₆β，₂₀R-(5β)-孕甾三醇。收率为90％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

3β，₁₆β，₂₀R-(5β)-孕甾三醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.13(1H，dq，J=9.8，6.2HZ，₂₀-H)，

4.48(1H，ddd，J=7.7，7.7and5.5HZ，₁₆-H)，3.59(1H，m，3-H)，

1.32(3H，d，J=6.2HZ，21-H)，0.87(3H，s，19-H)，0.82(3-H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：337(M+1)+，3₂₀(M-0)，3₁₈(M-H₂O)，285，275。

IR(KBr)ν：3300，1035，2900，1440，1370cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₆O₃：

计算值：C 73.98，H 10.75

实测值：C 73.90，H 10.70

实施例3

置40mmol)氟醋酐在₂₀毫升氯仿中，在0℃缓慢地滴加50-90％的40mmol过氧化氢，滴加完成后，反应液继续搅拌30分钟得三氟过氧乙酸溶液。保持反应温度在0-25℃，滴加新鲜制备的三氟过氧乙酸溶液到(10)-二氢-番麻皂甙元20mmol的氯仿80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应25小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液分解过量的三氟过氧乙酸。减压除去氯仿和三氟乙酸，加₂₀毫升4N氢氧化钠水溶液，回流1.5小时，然后用10％的盐酸中和，过滤收集得6克以上的3β，12β，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇。收率为95％，再用氯仿、甲醇重结晶得无色针状结晶。

3β，12β，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.17(1H，dq，J=4.4，6.4HZ，₂₀-H)，

4.34(1H，m，₁₆-H)，3.32(1H，m，3-H)，3.07(1H，m，12-H)，

1.27(3H，d，J=6.5HZ，21-H)，0.86(3H，s，19-H)，0.72(3-H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：334(M-H₂O)，3₁₆(334-H₂O)，301(3₁₆-CH₃)，283，273，43，55.

IR(KCl)ν：3290，2950，1470，1370，1080cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₆O₄：

计算值：C 71.55，H 10.29

实测值：C 71.49，H 10.33

实施例4

置40mmol三氟醋酐在₂₀毫升四氢呋喃中，在0℃缓慢地滴加50-90％，40mmol过氧化氢，滴加完成后，反应液继续搅拌30分钟得三氟过氧乙酸溶液。保持反应温度在0-25℃，滴加新鲜制备的三氟过氧乙酸溶液到薯蓣皂甙元(Diosgenin)乙酸酯₂₀mmol的四氢呋喃80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应45小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液分解过量的三氟过氧乙酸。减压除去四氢呋喃和三氟乙酸，加80毫升甲醇和₂₀毫升4N氢氧化钾水溶液，室温反应3小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，过滤收集得6克以上的5，(6)-(α)-环氧-3β，₁₆β，₂₀R-孕甾三醇。收率为90％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

5，(6)-(α)-环氧-3β，₁₆β，₂₀R-孕甾三醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.41(1H，m，₁₆-H)，4.09(1H，m，₂₀-H)，3.54(1H，m，6-H)，3.78(1H，m，3-H)，1.32(3H，d，J=6.2HZ，21-H)，0.86(3H，s，19-H)，0.80(1H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：351(M+1)⁺，350(M+)，332(M-H₂O)，317(332-CH₃)，43，55。

IR(KCl)ν：3350，1040，2900，1440，1380cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₄O₄：

计算值：C 71.96，H 9.78

实测值：C 72.25，H 9.41

实施例5

置40mmol乙酸酐在₂₀毫升二氯甲烷中，在0℃缓慢地滴加50-90％的40mmol过氧化氢，滴加完成后，反应液继续搅拌30分钟得过氧乙酸溶液。保持反应温度在0-25℃，滴加新鲜制备的过氧乙酸溶液到6-氧代剑麻皂甙元₂₀mmol的二氯甲烷80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应50小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液分解过量的过氧乙酸。减压除去二氯甲烷和乙酸，加80毫升甲醇和₂₀毫升4N氢氧化钠水溶液，回流5小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，过滤收集得克以上的6-氧代-β-高-7-氧杂-2α，3α，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇。收率为92％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

6-氧代-β-高-7-氧杂-2α，3α，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.51(1H，m，₁₆-H)，4.14(1H，m，₂₀-H)，4.05(2H，m，7-H)，5.80(1H，m，3-H)，4.32(1H，m，2-H)，1.28(3H，d，J=6.3HZ，21-H)，0.88(3H，s，19-H)，0.81(3-H，s，₁₈-H)ppm.

MS(EI)m/e：381(M+1)，380(M⁺)，362(M-H₂O)，334(362-H₂O)，319(334-CH₃)。

IR(KBr)ν：3300，2900，17₂₀，1440，1₂₀0cm^-1.

元素分析C₂₁H₃₄O₆：

计算值：C 66.29，H 8.48

实测值：C 65.90，H 8.18

实施例6

将40mmol邻氯过氧苯甲酸溶于₂₀ml二氯甲烷中，保持反应温度在0-25℃，缓慢地滴加邻氯过氧苯甲酸溶液到6α-羟基剑麻皂甙元₂₀mmol的二氯甲烷80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应50小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和焦亚硫酸氢钠水溶液分解过量的邻氯过氧苯甲酸。减压除去二氯甲烷，加碳酸钠中和邻氯苯甲酸后，加80毫升甲醇和₂₀毫升4N氢氧化钠水溶液，回流1.5小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，过滤收集得6克以上的3β，6α，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇。收率为90％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

3β，6α，₁₆β，₂₀R-孕甾四醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.49(1H，m，₂₀-H)，4.10(1H，m，₁₆-H)，3.62(1H，m，3-H)，3.14(1H，m，6-H)，1.29(3H，d，J=6.4HZ，21-H)，0.91(3H，s，19-H)，0.83(3-H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：334(M-H₂O)，316(334-H₂O)，301(3₁₆-CH₃)，283，55，97。

IR(KCl)ν：3350，2900，1440，1050cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₆O₄：

计算值：C 71.55，H 10.29

实测值：C 71.20，H 10.44

实施例7

置40mmol三氟醋酐在20毫升二氯甲烷中，在0℃缓慢地滴加50-90％，40mmol过氧化氢，滴加完成后，反应液继续搅拌30分钟得三氟过氧乙酸溶液。保持反应温度在0-25℃，滴加新鲜制备的三氟过氧乙酸溶液到5，6-二溴剑麻皂甙元₂₀mmol的二氯甲烷80毫升溶液中；滴加完成后，在室温下搅拌反应30小时直至甾体皂甙元反应完全。滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液分解过量的三氟过氧乙酸。过滤所得产物经脱溴反应，减压除去二氯甲烷和三氟乙酸，加80毫升甲醇和20毫升4N氢氧化钠水溶液，回流1.5小时，然后用10％的盐酸中和，减压除去甲醇，最终得6克以上的3β，₁₆β，₂₀R-5，(6)-孕烯三醇。收率为90％，再用二氯甲烷、甲醇重结晶得无色针状结晶。

3β，₁₆β，₂₀R-5，(6)-孕烯三醇：

1HNMR(300MHZ，CHCl₃)：4.50(1H，m，₂₀-H)，4.11(1H，m，₁₆-H)，3.65(1H，m，3-H)，5.38(1H，m，6-H)，1.33(3H，d，J=6.2HZ，21-H)，0.88(3H，s，19-H)，0.79(3-H，s，₁₈-H)ppm。

MS(EI)m/e：334(M⁺)，3₁₆(M⁺-H₂O)，301(3₁₆-CH₃)，283，44，55。

IR(KCl)ν：3350，2850，₁₆00，1440，1380cm^-1。

元素分析C₂₁H₃₄O₃：

计算值：C 75.86，H 9.70

实测值：C 76.14，H 9.6

以上实施例1-7中滤液经盐酸酸化处理都同样得到产物约0.90克(R)-γ-甲基戊内酯，其中实施例2酸化所得产物是(R)-γ-甲基戊内酯的对映异构体，收率为40-50％。

(R)-γ-甲基戊内酯：

【α】D₂₀：+₁₆.1(C0.95，CHCl₃)

¹HNMR(300MHZ，CHCl₃)：0.94(3H，d，J=6.6HZ，4-CH₃)，1.41-1.54(1H，m，3-H)，1.86-2.04(m，2H，3-H，4-H)，2.39-2.63(2H，m，2-H)，

3.85(m，1H，5-H)，4.22-4.28(m，1H，5-H)。

MS(EI)m/e：115(M⁺+1)，114(M⁺)，99(M⁺-CH₃)，84，69，42。

IR(film)ν：2900，17₂₀，1470，1₁₈0cm^-1。

元素分析C₆H₁₀O₂：

计算值：C 63.12，H 8.94

实测值：C 62.77，H 9.01

实施例1-7中的滤液经氯化亚砜、甲醇处理都同样得到约1.64克1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯，收率为50-60％。

1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯：

¹HNMR(300MHZ，CHCl₃)：3.67(3H，s，OCH₃)，3.46(2H，d，J=2.7HZ，-CH₂Cl)，2.36(2H，m，-COCH₂-)，1.84(2H，m，-CH₂CH-)，1.57(1H，m，-CH₂CH-)，1.02(3H，d，J=7.7HZ，-CHCH₃-)。

MS(EI)m/e：₁₆5(M++1)，149(M+-CH₃)，131(149-H₂O)，87，69，55。

IR(film)νC₇H₁₃O₂Cl：2800，1760，1440，1₂₀0cm^-1。

元素分析

计算值：C 51.₂₀，H 7.99

实测值：C 51.61，H 8.11

Claims

1．一种降解甾体皂甙元成为孕甾醇的方法，是通过对甾体皂甙元的降解，其特征在于在0-25℃的条件下，在极性溶剂中，将过氧有机酸滴加到甾体皂甙元溶液中，过氧有机酸与甾体皂甙元摩尔比为1-2∶1，滴加完成后，搅拌反应20-50小时直至甾体皂甙元反应完全，再滴加还原剂溶液分解过量过氧有机酸后，减压蒸去极性溶剂和酸，加碱和/或醇溶液回流，回流时间1-5小时后，用10％的酸中和，减压蒸去醇，过滤得产物孕甾醇，得率为90-96％

2．按权利要求1所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的反应滤液经酸酸化处理得(R)-γ-甲基戊内酯，得率为40-70％，经氯化亚砜和甲醇处理得1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯得率为50-60％。

3．按权利要求1和2所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述过氧有机酸包括三氟过氧乙酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、邻甲酸过氧苯甲酸。

4．按权利要求3所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的甾体皂甙元选自薯蓣皂甙元、剑麻皂甙元、知母皂甙元、番麻皂甙元。

5．按权利要求1和2所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。

6．按权利要求1和2所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的还原剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠。

7．按权利要求1和2所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇。

8．按权利要求1和2所述的合成孕甾醇的方法，其特征在于所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。

9．按权利要求1的方法得到的产物的用途，其特征在于所述的产物可用于合成C₁₈、C₁₆和C₂₀位具有不同取代基的甾体药物和甾体分子。

10．按权利要求2的方法得到的产物用途，其特征在于所述的产物(R)-γ-甲基戊内酯和1-氯-2-(R)-甲基-戊酸甲酯可用于合成含手性甲基侧链化合物，其中含手性甲基侧链化合物是手性液晶、昆虫信息素。