CN102134193B

CN102134193B - 一种合成(4r,2e)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的方法

Info

Publication number: CN102134193B
Application number: CN 201110002461
Authority: CN
Inventors: 田伟生; 张顺吉; 汪昀
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2011-01-07
Filing date: 2011-01-07
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2031-01-07
Also published as: CN102134193A

Abstract

本发明涉及一类带有甲基手性官能团的(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的制备方法。它的制备原料是从含(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸盐的甾体皂甙元氧化降解废弃物中经溶剂提取，然后经过三步化学反应制得。此方法原料容易大量制备，操作方法简便，条件温和，产率高。

Description

一种合成(4R,2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的方法

技术领域

技术背景

(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物是一类具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成试剂，由于它们具有进一步延伸的双官能团，可以容易地转化成为其它手性合成子，进而用于各种不同类型的具有生物活性的天然有机分子，因此在有机合成中有广泛的用途。

这一类分子的合成方法文献报道的不多，方法较少，通过(2R)-2-甲基-1-丙醇氧化，然后经HWE反应延长碳链可以得到本专利中目标产物(J.Org.Chem.2000，65，3346-3356)。但此方法所需原料(2R)-2-甲基-1-丙醇衍生物不易获得，其中的手性甲基需要通过酶拆分得到，不适用于大量制备。因此需要发展高效实用的合成(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的方法。

近年来，本课题组一直致力于研究利用双氧水降解甾体皂甙元的方法(中国专利CN03141641.1)研究。在深入研究中，发现甾体皂甙元氧化降解反应母液中含有手性化合物(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸盐。

氧化降解甾体皂甙元获取孕甾酮醇之后，收集其母液浓缩作为(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的原料。母液浓缩物里面含有有机杂质和无机盐，它经酸化，提取得到(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸，然后经化学转化得到(4R)-4-甲基-2-羟基戊酸酯类化合物(中国专利CN201010530595.3)。这类化合物容易大量制备，要解决的问题就是以此为原料，通过化学反应，实现对(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的合成

发明内容

本发明解决的技术方案是提供一类合成(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的方法。

本发明所述的(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物通过步骤1)～3)、步骤2)～3)或步骤3) 合成；

其中，R₁为OBn、OPMB、OONB、OPNB、OTmb、ODmb、ODMPM，R₂为C_1～3的烃基。其中，Bn为苄基、PMB为对甲氧基苄基、ONB为2-硝基苄基、PNB为对硝基苄基、Tmb为2，4，6-三甲基苄基、Dmb为2，4-二甲氧基苄基、DMPM为3，4-二甲氧基苄基。

具体步骤如下：

1)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物2与磺酰氯在-10～50℃下反应1～24小时，得到化合物3；化合物2、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～3∶1～5，所述的有机碱是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、或具有C_1～18烃基的伯胺、仲胺或叔胺，所述的磺酰氯是甲磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯(TsCl)；

2)在非质子性溶剂中，化合物3与卤化盐在40℃至回流温度下反应10～24小时，得到化合物4；化合物3与卤化盐的摩尔比为1∶1～5，所述的卤化盐为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钠或者碘化钾；

3)在非质子性溶剂中，化合物4与无机碱在80～140℃下反应4～10小时，得到化合物1；化合物4与无机碱的摩尔比为1∶0.9～1.1；所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；

上述反应所述的非质子性溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者6-甲基磷酰亚胺(HMPA)。

上述反应中，步骤3)的反应条件优选为在6-甲基磷酰亚胺中，化合物4与碳酸氢钠在100℃下反应4小时，得到化合物1；化合物4与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1；

具体实施方法

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(中国专利，CN201010530595.3)。

实施例1 化合物3a的合成

称取化合物2a(5.2g，20.6mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，氩气保护，冰水浴下加入三乙胺(8.9ml，61.7mmol，3eq.)和甲磺酰氯(2.4ml，31.0mmol，1.5eq.)，反应1小时后加1.2M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取水相2次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得化合物3a(6.2g，产率91.0％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.371-7.258(m，5H)，5.231-5.103(m，1H)，4.500-4.488(2H)，3.784-3.773(3H)，3.462-3.339(m，2H)，3.126-3.067(3H)，2.155-1.992(m，2H)，1.782-1.687(m，1H)，1.029-0.977(3H).

实施例2 化合物4a的合成

取化合物3a(9.9g，30mmol)溶于150ml丙酮中，加入一水合溴化锂(9.5g，90.5mmol，3eq.)，加热回流18小时，减压旋去丙酮，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得到化合物4a(8.93g，产率94.5％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.378-7.258(m，5H)，4.489-4.482(2H)，4.450-4.369(m，1H)，3.749(3H)，3.386-3.274(m，2H)，2.287-1.866(m，3H)，0.997-0.932(3H).

实施例3 化合物1a的合成

无水无氧条件下，取化合物4a(17.3g，54.9mmol，1eq.)溶于40mlHMPA中，加入碳酸氢钠(4.61g，54.9mmol，1eq.)，油浴100℃加热反应4小时，停止加热，柱层析分离得到化合物 1a(8.47g，产率65.9％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.370-7.255(m，5H)，7.003-6.926(dd，1H)，5.899-5.846(d，1H，J＝21.2Hz)，4.510(2H)，3.727(s，3H)，2.732-2.596(m，1H)，1.100-1.078(d，3H，J＝8.8Hz).

实施例4 化合物3b的合成

化合物2b(5.64g，20mmol)溶于二氯甲烷中，加入重蒸的吡啶(8ml，0.1mmol，5eq)中，氩气保护，冰水浴条件下加重结晶过的对甲苯磺酰氯(7.64g，40mmol，2eq.)，加完升至40℃，反应24小时反应完全；加1.2M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取水相2次，合并有机相，依次用饱和硫酸铜水溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物3b(7.85g，产率90％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.75-7.46(m，4H)，7.221-7.124(m，4H)，5.62(m，1H)，4.62(m，2H)，3.83(s，3H)，3.70(s，3H)，3.35(m，2H)，2.34(s，3H)，2.05(m，1H)，1.80(m，2H)，0.99(m，3H).

实施例5 化合物4b的合成

取化合物3b(5g，11mmol)溶于100ml丙酮中，加入溴化钠(4.72g，44mmol，4eq.)，加热回流24小时，减压旋去丙酮，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得到化合物4b(3.56g，产率90％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.22-7.12(m，4H)，4.62(m，2H)，4.21(m，1H)，3.83(3H)，3.68(s，3H)3.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.96(m，1H)，0.96(m，3H).

实施例6 化合物1b的合成

无水无氧条件下，取化合物4b(5g，14.5mmol，1eq.)溶于30mlDMF中，加入碳酸氢钾(1.44g，14.5mmol，1eq.)，油浴140℃加热反应6小时，停止加热，柱层析分离得到化合物1b(1.99g，产率52％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.21-7.12(m，4H)，6.88(m，1H)，5.83(d，J＝22Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，3H)3.31(m，2H)，2.67(m，1H)，1.11(d，J＝9Hz，3H).

实施例7 化合物3c的合成

称取化合物2c(5g，16.8mmol)溶于30ml无水二氯甲烷中，氩气保护，室温下加入三乙胺(7.3ml，50.5mmol，3eq.)和甲磺酰氯(2.6ml，33.6mmol，2eq.)，反应1.5小时后加1.2M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取水相2次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得化合物3c(5.5g，产率88％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：8.01(m，1H)，7.75(m，1H)，7.42(m，2H)，5.62(m，1H)，4.63(m，2H)，3.73(s，3H)，3.43(m，2H)，3.16(s，3H)，2.01(m，1H)，1.79(m，2H)，0.96(m，3H).

实施例8 化合物4c的合成

取化合物3c(10g，26.6mmol)溶于150ml丙酮中，加入碘化钠(12g，80mmol，3eq.)，加热回流20小时，减压旋去丙酮，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得到化合物4c(9.66g，产率89％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：8.01(m，1H)，7.75(m，1H)，7.42(m，2H)，4.63(m，2H)，4.34(m，1H)，3.73(s，3H)，3.43(m，2H)，2.18(m，2H)，1.92(m，1H)，0.97(m，3H).

实施例9 化合物1c的合成

无水无氧条件下，取化合物4c(10g，24.6mmol，1eq.)溶于40mlHMPA中，加入碳酸氢钠(2.06g，24.6mmol，1eq.)，油浴100℃加热反应8小时，停止加热，柱层析分离得到化合物1c(3.02g，产率50％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：8.01(m，1H)，7.75(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(m，1H)，5.83(d，J＝21.5Hz，1H)，4.63(m，2H)，3.73(s，3H)，3.40(m，2H)，2.21(m，1H)，1.09(d，J＝8.2Hz，3H).

实施例10 化合物3d的合成

称取化合物2d(5g，18.8mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，氩气保护，冰水浴下加入三乙胺(8.1ml，56.4mmol，3eq.)和甲磺酰氯(2.2ml，28.2mmol，1.5eq.)，反应1小时后加1.2M盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取水相2次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得化合物3d(5.9g，产率91.5％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.37-7.25(m，5H)，5.30(m，1H)，4.52(m，2H)，4.21(m，2H)，3.35(m，2H)，3.17(s，3H)，2.01(m，1H)，1.80(m，2H)，1.29(t，3H)，1.01(m，3H).

实施例11 化合物4d的合成

取化合物3d(10g，30mmol)溶于150ml丙酮中，加入一水合溴化锂(9.5g，90.5mmol，5eq.)，加热回流16小时，减压旋去丙酮，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离提纯得到化合物4a(8.93g，产率88.5％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.37-7.25(m，5H)，4.52(m，2H)，4.22(m，1H)，4.21(m，2H)，3.35(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，1H)，1.30(t，3H)，0.98(m，3H).

实施例12 化合物1d的合成

无水无氧条件下，取化合物4d(20g，60.8mmol，1eq.)溶于50mlHMPA中，加入碳酸氢钾(6.69g，66.9mmol，1.1eq.)，油浴100℃加热反应5小时，停止加热，柱层析分离得到化合物1a(9.03g，产率60％)。

¹HNMR(CDCl₃，400Mz)δ：7.370-7.255(m，5H)，7.01(m，1H)，5.85(d，J＝21.3Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.15(m，2H)，3.31(m，2H)，2.67(m，1H)，1.10(d，J＝8.9Hz，3H).

Claims

1.一种(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是通过以下步骤合成：

在非质子性溶剂中，化合物4与无机碱在80～140℃下反应4～10小时，得到化合物1；化合物4与无机碱的摩尔比为1∶0.9～1.1；所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；

上述反应中，化合物1和4的结构为：

其中，R₁为OBn、OPMB、OONB、OPNB、OTmb、ODmb，R₂为C_1～3的烃基；

其中，Bn为苄基、PMB为对甲氧基苄基、ONB为2-硝基苄基、PNB为对硝基苄基、Tmb为2，4，6-三甲基苄基、Dmb为2，4-二甲氧基苄基。

2.如权利要求1所述的(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是还能通过以下步骤合成：

在6-甲基磷酰亚胺中，化合物4与碳酸氢钠在100℃下反应4小时，得到化合物1；化合物4与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1；

上述反应中，化合物1和4的结构如权利要求1所述。

3.如权利要求1所述的(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是所述化合物4通过步骤1)～2)合成：

1)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物2与磺酰氯在-10～50℃下反应1～24小时，得到化合物3；化合物2、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～3∶1～5，所述的有机碱是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、或具有C_1～18烃基的伯胺、仲胺或叔胺，所述的磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

2)在非质子性溶剂中，化合物3与卤化盐在40℃至回流温度下反应10～24小时，得到化合物4；化合物3与卤化盐的摩尔比为1∶1～5，所述的卤化盐为溴化锂、溴化钠或者溴化钾；

上述反应中，化合物4如权利要求1所述，化合物2和3的结构为：

其中，R₁和R₂如权利要求1所述。

4.如权利要求1或3所述的(4R，2E)-4-甲基-2-烯基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或者6-甲基磷酰亚胺。