CN107118180A - 一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN107118180A CN201710450132.8A CN201710450132A CN107118180A CN 107118180 A CN107118180 A CN 107118180A CN 201710450132 A CN201710450132 A CN 201710450132A CN 107118180 A CN107118180 A CN 107118180A
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王伟
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Abstract

本发明涉及一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法，它的化学结构通式如下：式中，R为烷基或磺酰基，烷基为常规的甲基、乙基、正丁基等，磺酰基为常规的对甲苯磺酰基、甲璜酰基等。通过向炔环中引入N原子，尤其是进一步将N原子与磺酰基相连，这样能够提高生物分子的生物正交标记和成像的准确性；而且制备该含氮八元环炔衍生物的工艺进行了重新设计，使得工艺步骤和难度得以优化，有利于提高产物的产率和纯度。

Description

一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种八元环炔衍生物，具体涉及一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法。
背景技术
在化学领域，存在大量的化学反应的工具盒，可用于构建复杂的有机分子。但是，绝大多数这种反应只能在严格的无水条件下(换言之，在完全无水的情况下)实施。虽然还有极少数化学反应可在水中或有水条件下进行，但是大多数这种反应只能在体外应用，因为无法排除存在于活生物体中的其他化合物对所涉及的化学试剂的干扰。目前，只有少数化学反应能够与存在于活生物体中的其他官能团完全相容。
这种反应的一个实例是环炔和叠氮化物的环加成反应，其中一个反应称为“点击反应”。该反应已成为生物分子(例如蛋白质、脂质、聚糖等)的生物正交标记和成像、蛋白质组学和材料科学中的通用手段。本质上，一个带有叠氮化物、另一个带有张力(strained)环炔的两个独立的分子实体会通过称为张力促进的叠氮化物-炔环加成反应(SPAAC)的反应自发地结合成一个分子。现有的八元环炔及其衍生物通常不含有杂原子，而且反应条件苛刻、工艺复杂。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种含氮八元环炔衍生物。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含氮八元环炔衍生物，它的化学结构通式如下：
式中，R为烷基或磺酰基，烷基为常规的甲基、乙基、正丁基等，磺酰基为常规的对甲苯磺酰基、甲璜酰基等。
优化地，所述R为对甲苯磺酰基。
本发明的又一目的在于提供一种上述含氮八元环炔衍生物的制备方法，它包括以下步骤：
(a)将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，使其在惰性气体、催化剂的条件下进行脱水反应，提纯后在碱性条件下与醇进行反应生成R为烷基或磺酰基；
(b)将步骤(a)的产物溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下滴加正丁基锂反应，继续滴加氯甲酸甲酯反应，反应结束后加入NH4Cl溶液淬灭，提纯得
(c)将步骤(b)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下滴加二异丁基氢化铝进行还原反应，随后用硅藻土过滤浓缩；再溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入羰基钴反应得
(d)将步骤(c)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2进行反应，反应结束后加入饱和NaHCO3溶液淬灭，提纯得随后将其与吡啶在第三溶剂中反应，反应结束后加入水淬灭，提纯得最终产物
优化地，所述第一溶剂为THF，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为乙醚。
优化地，步骤(a)中，将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下依次加入PPh3和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反应0.5～3小时，反应结束后将反应液浓缩至干，通过柱层析进行提纯；随后加入甲醇、K2CO3，在0～30℃搅拌10～30小时，提纯得
优化地，步骤(b)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加正丁基锂，加毕后搅拌10～60分钟；滴加氯甲酸甲酯，反应5～20分钟后，使体系温度升高到0℃；待反应结束，体系加入NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可。
优化地，步骤(c)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液，加毕后搅拌10～60分钟，使体系温度升高到0℃；加入正己烷、Na2SO4·10H2O，继续搅拌2～20小时后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后溶于第二溶剂中；在惰性气体的条件下，加入羰基钴，反应完全后浓缩至干，通过柱层析得
优化地，步骤(d)中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2，搅拌10～60分钟反应完全，加入饱和NaHCO3淬灭，用第二溶剂提取多次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过柱层析。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明含氮八元环炔衍生物，通过向炔环中引入N原子，尤其是进一步将N原子与磺酰基相连，这样能够提高生物分子的生物正交标记和成像的准确性；而且制备该含氮八元环炔衍生物的工艺进行了重新设计，使得工艺步骤和难度得以简化，有利于提高产物的产率和纯度。
附图说明
附图1为本发明含氮八元环炔衍生物的合成工艺流程图；
附图2为实施例1中含氮八元环炔衍生物的单晶衍射图；
附图3为实施例1中含氮八元环炔衍生物的单晶衍射数据表。
具体实施方式
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
本发明含氮八元环炔衍生物，它的化学结构通式如下：
式中，R为烷基或磺酰基，烷基为常规的甲基、乙基、正丁基等，磺酰基为常规的对甲苯磺酰基、甲璜酰基等；最终产物的不同仅在于使用原料的不同。
在本实施例中，R为对甲苯磺酰基，即其结构式为Ts为对甲苯磺酰基；其制备方法如图1所示(采用对甲苯磺酰基与N相连，能够提高生物分子的生物正交标记和成像的准确性)，它包括以下步骤：
(a)将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，使其在惰性气体、催化剂的条件下进行脱水反应，提纯后在碱性条件下与醇进行反应生成R为烷基或磺酰基；
(b)将步骤(a)的产物溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下滴加正丁基锂反应，继续滴加氯甲酸甲酯反应，反应结束后加入NH4Cl溶液淬灭，提纯得
(c)将步骤(b)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下滴加二异丁基氢化铝进行还原反应，随后用硅藻土过滤浓缩；再溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入羰基钴反应得
(d)将步骤(c)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2进行反应，反应结束后加入饱和NaHCO3溶液淬灭，提纯得随后将其与吡啶在第三溶剂中反应，反应结束后加入水淬灭，提纯得最终产物所述第一溶剂为THF，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为乙醚。步骤(a)中，将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下依次加入PPh3和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反应0.5～3小时，反应结束后将反应液浓缩至干，通过柱层析进行提纯；随后加入甲醇、K2CO3，在0～30℃搅拌10～30小时，提纯得步骤(b)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加正丁基锂，加毕后搅拌10～60分钟；滴加氯甲酸甲酯，反应5～20分钟后，使体系温度升高到0℃；待反应结束，体系加入NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可。步骤(c)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液，加毕后搅拌10～60分钟，使体系温度升高到0℃；加入正己烷、Na2SO4·10H2O，继续搅拌2～20小时后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后溶于第二溶剂中；在惰性气体的条件下，加入羰基钴，反应完全后浓缩至干，通过柱层析得步骤(d)中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2，搅拌10～60分钟反应完全，加入饱和NaHCO3淬灭，用第二溶剂提取多次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过柱层析。
在本实施例中，提供一种含氮八元环炔衍生物产率和纯度最高的方法；其它调整原料的摩尔比例、某些步骤中的反应温度、反应时间、提纯方法等也能得到最终的产物，但是产率和纯度将略有降低)，具体为：
(a)在100mL的三口瓶中，依次加入5-己炔-1-醇(1.5mL,13.6mmol)、THF 30mL、N-(p-甲苯磺酰基)氨基甲酸甲酯I(3.27g，14.28mmol)，置换氮气3次，依次加入PPh3(3.93g，14.96mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(即DEAD，6.80mL of 2.2M正己烷溶液，14.96mmol)，在25℃搅拌3小时，反应完毕。反应液浓缩至干，通过柱层析(PE/EA＝1/0至6/1，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯)得到目标产物1(4.12g，收率：98％)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),3.85(t,J＝7.5Hz,2H),3.68(s,3H),2.43(s,3H),2.28-2.23(m,2H),1.97(t,J＝2.4Hz,1H),1.90-1.84(m,2H),1.64-1.56(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ152.8,144.5,136.5,129.3,128.3,83.9,68.8,53.9,47.0,29.3,25.6,21.8,18.2.IR(neat,cm-1):3289,2955,2116,1918,1729,1597,1495,1455,1360,1018,877,815,766.；
(b)在100mL的单口瓶中，依次加入1(4.68g，15.1mmol)、甲醇30mL、K2CO3(2.1g，15.1mmol)，在25℃下搅拌24小时，反应完毕后，加入水50mL稀释，浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯(25mL×3)提取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.8g化合物2，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.34(br,1H),3.01-2.95(m,2H),2.44(s,3H),2.20-2.14(m,2H),1.97(t,J＝2.4Hz,1H),1.66-1.50(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.1,136.8,129.5,126.9,83.7,60.3,42.6,28.6,25.3,21.5,21.0,17.9,14.2.IR(neat,cm-1):3290,2941,1599,1495,1455,1327,1156,1091,815,772.；
在250mL的三口瓶中，依次加入2(2.14g，8.52mmol)、THF 40mL，置换氮气三次后降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(7.53mL，2.6M正己烷溶液，19.6mmol)，加毕后搅拌30分钟，滴加氯甲酸甲酯(4.0g，42.6mmol)，反应15分钟后，体系温度缓慢升高到0℃，待反应结束，体系加入NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯(40mL×3)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.25g化合物3，收率：98％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),3.85(t,J＝7.2Hz 2H),3.76(s,3H),3.69(s,3H),2.43(s,3H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),1.86(m,4H),1.70-1.60(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ154.1,152.8,144.6,136.4,129.4,128.3,88.9,73.4,53.9,52.7,46.7,29.2,24.6,21.8,18.4.IR(neat,cm-1):3500,2956,2236,1695,1598,1435,1352,816,750,672.；
(c)在100mL的三口瓶中，依次加入3(4.0g，10.89momol)、CH2Cl2 20mL，置换氮气三次后降温至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(即DIBAL，58.14mL、1.03M正己烷溶液、59.89mmol)，反应体系在-78℃搅拌30分钟后，体系温度缓慢升0℃，反应完全后，体系加入20mL正己烷，Na2SO4·10H2O(3.5g、10.89momol)，反应继续搅拌10小时后体系用硅藻土过滤，滤液浓缩得到2.4g化合物4，收率：78.2％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),4.93(br,1H),4.19(t,J＝2.1Hz,2H),2.95-2.89(m,2H),2.40(s,3H),2.19-2.13(m,2H),1.60-1.23(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.3,136.8,129.7,127.0,85.5,79.2,51.3,42.7,28.7,25.4,21.7,18.4.IR(neat,cm-1):3500,2923,2286,2226,1713,1599,1495,1455,1325,1155,1092,815.；
再在100mL的三口瓶中，依次加入4(2.4g，8.53mmol)、CH2Cl2 20mL，置换氮气三次后加入羰基钴(2.916g,8.53mmol)，反应体系在25℃下搅拌3小时，反应完全，浓缩至干，通过柱层析(PE/EA＝6/1)得到4.73g目标产物5，收率：98％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(br,2H),7.30(br,2H),4.80(br,3H),3.00(br,2H),2.84(br,2H),1.65(br,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ199.6,143.5,136.9,127.1,97.5,96.5,63.5,42.8,336.7,29.6,28.6,21.7.IR(neat,cm-1):3467,2090,2047,2015,1324,1157,1094,772.；
(d)在500mL的三口瓶中，依次加入5(2.23g，3.93mmol)、CH2Cl2 223mL，置换氮气三次后加入BF3·OEt2(831mg，5.94mmol)，反应体系在25℃下搅拌30分钟，反应完全，加入饱和NaHCO3 50mL淬灭，用CH2Cl2(50mL×3)提取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过柱层析(PE/EA＝1/0至6/1)得到1.83g目标产物6，收率：85％；1H NMR(300MHz,CDCl3δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.46(s,2H),3.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.06-3.03(m,2H),2.45(s,3H),1.95-1.91(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ199.3,143.5,135.2,129.9,127.3,99.0,92.4,54.5,49.5,35.6,29.4,25.6,21.7.IR(neat,cm-1):2091,2050,2016,1353,1162,1095,891,679,549.HRMS(FAB,matrix:3-nitrobenzyl alcohol,positive):m/z calcd for C20H17Co2NO8S[M+H]+:549.9417,found:549.9417.；
再在100mL的单口瓶中，依次加入6(300mg，0.55mmol)、吡啶2mL、乙醚2mL，常温下搅拌3天，反应完全；加入水5mL淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)提取三次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，通过柱层析(PE/EA＝1/0至8/1)得到58mg目标产物7(即最终产物)，收率：40％；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),3.93(t,J＝2.7Hz,2H),3.32(t,J＝4.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.24-2.22(m,2H),1.89-1.86(m,4H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ143.4,136.4,129.8,127.1,102.3,88.6,50.0,41.7,31.9,30.0,21.6,20.0.IR(neat,cm-1):3400,2928,1598,1448,1331,1159,1094,878,814,758,712,655.HRMS(FAB,matrix:3-nitrobenzyl alcohol,positive):m/z calcd for C14H18NO2S[M+H]+:264.1058,found:264.1062.。通过正己烷/二氯甲烷体系培养得到单晶，其单晶衍射图如图2和图3所示。通过重新设计该含氮八元环炔衍生物的工艺，使得工艺步骤和合成条件得以简化，有利于提高产物的产率和纯度，并降低成本。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含氮八元环炔衍生物，其特征在于，它的化学结构通式如下：
式中，R为烷基或磺酰基。
2.根据权利要求1所述的含氮八元环炔衍生物，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基。
3.权利要求1至2中任一所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，使其在惰性气体、催化剂的条件下进行脱水反应，提纯后在碱性条件下与醇进行反应生成R为烷基或磺酰基；
(b)将步骤(a)的产物溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下滴加正丁基锂反应，继续滴加氯甲酸甲酯反应，反应结束后加入NH4Cl溶液淬灭，提纯得
(c)将步骤(b)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下滴加二异丁基氢化铝进行还原反应，随后用硅藻土过滤浓缩；再溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入羰基钴反应得
(d)将步骤(c)的产物溶于第二溶剂中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2进行反应，反应结束后加入饱和NaHCO3溶液淬灭，提纯得随后将其与吡啶在第三溶剂中反应，反应结束后加入水淬灭，提纯得最终产物
4.根据权利要求3所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为THF，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为乙醚。
5.根据权利要求3所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，将5-己炔-1-醇和溶于第一溶剂中，在惰性气体的条件下依次加入PPh3和偶氮二甲酸二乙酯在0～30℃反应0.5～3小时，反应结束后将反应液浓缩至干，通过柱层析进行提纯；随后加入甲醇、K2CO3，在0～30℃搅拌10～30小时，提纯得
6.根据权利要求3所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加正丁基锂，加毕后搅拌10～60分钟；滴加氯甲酸甲酯，反应5～20分钟后，使体系温度升高到0℃；待反应结束，体系加入NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可。
7.根据权利要求3所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，在惰性气体的条件下降温至-100℃～-60℃，滴加二异丁基氢化铝正己烷溶液，加毕后搅拌10～60分钟，使体系温度升高到0℃；加入正己烷、Na2SO4·10H2O，继续搅拌2～20小时后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后溶于第二溶剂中；在惰性气体的条件下，加入羰基钴，反应完全后浓缩至干，通过柱层析得
8.根据权利要求3所述含氮八元环炔衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(d)中，在惰性气体的条件下加入BF3·OEt2，搅拌10～60分钟反应完全，加入饱和NaHCO3淬灭，用第二溶剂提取多次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，通过柱层析。
CN201710450132.8A 2017-03-08 2017-06-15 一种含氮八元环炔衍生物及其制备方法 Pending CN107118180A (zh)

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