TW202246275A - 使用醯胺製備碳核苷之方法 - Google Patents

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崔沃 Ｃ 強生
馬修 克瑞夫
馬歇爾 Ｄ 楊恩
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美商基利科學股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Abstract

本揭露描述製備碳核苷之方法。

Description

使用醯胺製備碳核苷之方法
化合物7-((3S,4R)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-4-胺及其經取代化合物係重要的合成中間物（參見例如PCT/US2021/018458、PCT/US2021/018169、及PCT/US2021/018415）。持續需要製備此類中間物及其他碳核苷之改良方法。
在一個實施例中，本揭露提供一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
Figure 02_image007
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 其包含： (a)製備第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
Figure 02_image009
(IV)， 以提供第一輸出混合物；及 (b)製備第二輸入混合物，該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及式(V)之化合物，以提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(V)， 其中 R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH；且 X b係Cl、Br、或I。
在另一實施例中，本揭露提供一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
Figure 02_image031
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 其包含： (a)在第一反應器中製備第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
Figure 02_image009
(IV)， 其中該第一反應器提供第一輸出混合物；及 (b)在第二反應器中添加該第一輸出混合物及式(V)之化合物，以形成第二輸入混合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(V)， 其中 R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH； X b係Cl、Br、或I；且 該第二反應器提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2021年4月16日申請之美國臨時專利申請案第63/175,724號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。 I. 概述
本揭露描述製備碳核苷之方法。本文所述之方法可關於可以任何規模執行之高效、可擴展程序。在一些實施例中，該方法包含製備式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image040
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 自式(V)之化合物：
Figure 02_image011
(V)， 其中R a、R b、及M a係如本文所定義。 II. 定義
當提及值時，「約」包括所述值+/-所述值之10%。例如，約50%包括45%至55%之範圍，而約20莫耳當量包括18至22莫耳當量之範圍。因此，當提及範圍時，「約」係指範圍各端點之各個所述值+/-所述值之10%。例如，約1至約3之比率（重量/重量）包括0.9至3.3之範圍。
如本文中所使用，「輸入混合物(input mixture)」係指進入反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。
如本文中所使用，「輸出混合物(output mixture)」係指離開反應器之一或多種試劑及/或溶劑之混合物。
「反應器」係指將化學品及試劑作為輸入混合物添加至其中之容器，且其經組態使得化學品、試劑、及其他應變數之轉化在反應器內執行。各反應器可分別係圓底燒瓶、批式反應器、連續式流動反應器、塞流反應器、連續式管狀反應器、連續式攪拌槽反應器、混合流動反應器、半批式反應器、或其組合。本揭露之方法中可使用一或多個反應器。當存在多個反應器時，反應器可係相同或不同類型的反應器。
「催化劑」係指增加反應速率而其自身不會消耗的化學反應物。
「路易士酸(Lewis acid)」係指能夠自能夠提供電子對之第二化學基團接受電子對之化學基團。路易士酸可係無機化合物，包括但不限於硼鹽（諸如三氟化硼）或鋁鹽（諸如三氯化鋁）；有機化合物鹽，諸如三甲基矽基三氟甲烷磺酸鹽(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)（三甲基矽基三氟甲磺酸鹽(trimethylsilyl triflate)或TMSOTf）；或含有有機及/或無機配位基之金屬錯合物，諸如氯化銦(III)或二氯二異丙氧基鈦(IV)。例示性路易士酸包括但不限於三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)、三甲基矽基三氟甲烷磺酸鹽（三甲基矽基三氟甲磺酸鹽或TMSOTf）、TiCl 4、SnCl 4、及FeCl 3。
「布氏酸(Bronsted acid/Brønsted acid)」或「布洛酸(Brønsted-Lowry acid)」係指能夠提供質子並形成共軛鹼之酸。布氏酸之實例包括但不限於無機酸，諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、四氟硼酸氫、及硫酸；及有機酸，例如羧酸（諸如乙酸及三氟乙酸(TFA)）或磺酸（諸如對甲苯磺酸及三氟甲磺酸）。例示性布氏酸包括但不限於甲酸、乙酸、二氯乙酸、及三氟乙酸。
「無機酸」或「礦物酸」係衍生自一或多種無機化合物之酸。當溶於水中時，無機酸形成氫離子及共軛鹼。例示性無機酸包括但不限於鹽酸及磷酸。
「有機酸」係一種有機化合物，一種含有碳-氫鍵之化學化合物，其具有酸性部份。有機酸包括但不限於烷烴羧酸（其酸度與其羧基-COOH相關）及含有基團-SO 2OH之芳基磺酸。例示性有機酸包括但不限於乙酸及對甲苯磺酸。
「保護基(protecting group)」係指化合物之部份，其遮罩或改變官能基之性質或整個化合物之性質。保護基之化學子結構變化廣泛。保護基之一個功能係在合成所欲化合物中作為中間物。化學保護基及用於保護/去保護之策略係所屬技術領域中熟知的。亦參見 Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006。保護基通常用以遮罩某些官能基之反應性，以幫助所欲化學反應之效率，例如以有序及有計劃之方式製造及破壞化學鍵。「胺保護基」係指可用於保護帶有至少一個不帶電氫之胺的保護基。
「保護劑(protecting agent)」係能夠實現保護基之附接的化學反應物。「胺保護劑」係能夠將胺保護基附接至胺上的反應物。
「金屬化劑(metalating agent)」係能夠實現有機配位基自化合物轉移的化學反應物，其中該配位基具有與化合物上之金屬原子結合的碳。
「還原劑(reducing agent)」係指能夠將原子從較高氧化態還原至較低氧化態的試劑。還原劑可包括但不限於鋅、鐵、雷氏鎳(Raney nickel)、硫化鈉、二硫亞磺酸鈉、硫化銨、鈀碳、矽烷、及氫供體（諸如鋁氫化鋰、硼氫化鈉、及三乙醯氧基硼氫化鈉）。 III. 製備方法
本文提供以各種規模製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法，諸如多克或公斤規模。在一些實施例中，本揭露提供一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
Figure 02_image044
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 其包含： (a)製備第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
Figure 02_image009
(IV)， 以提供第一輸出混合物；及 (b)製備第二輸入混合物，該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及式(V)之化合物，以提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(V)， 其中 R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH；且 X b係Cl、Br、或I。
在一些實施例中，本揭露提供一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
Figure 02_image058
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 其包含： (a)在第一反應器中製備第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
Figure 02_image009
(IV)， 其中該第一反應器提供第一輸出混合物；及 (b)在第二反應器中添加該第一輸出混合物及式(V)之化合物，以形成第二輸入混合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image011
(V)， 其中 R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH； X b係Cl、Br、或I；且 該第二反應器提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
Figure 02_image064
(II-a)、
Figure 02_image003
(II-b)， 其包含： (a)使第一輸入混合物反應，以提供第一輸出混合物；及 (b)使該第一輸出混合物與式(V)之化合物反應，以提供該式(II-a)或式(II-b)之化合物； 其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
Figure 02_image009
(IV)；且 其中該式(V)之化合物係：
Figure 02_image011
(V)， 其中 R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH；且 X b係Cl、Br、或I。
在一些實施例中，X a係Cl、Br、或I。在一些實施例中，X a係Br或I。在一些實施例中，X a係Cl。在一些實施例中，X a係Br。在一些實施例中，X a係I。
在一些實施例中，M a係Li或MgX a。在一些實施例中，M a係Li。在一些實施例中，M a係MgX a。在一些實施例中，M a係MgCl。在一些實施例中，M a係MgBr。在一些實施例中，M a係MgI。
在一些實施例中，X b係Cl、Br、或I。在一些實施例中，X b係Br或I。在一些實施例中，X b係Cl。在一些實施例中，X b係Br。在一些實施例中，X b係I。
在一些實施例中，式(IV)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，式(IV)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image075
。
在一些實施例中，式(IV)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，R a係
Figure 02_image013
、
Figure 02_image027
、或
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，R a係
Figure 02_image013
。
在一些實施例中，式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image090
。
在一些實施例中，式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image092
。
在一些實施例中，式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image094
。
在一些實施例中，式(V)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image096
。
在一些實施例中，R b係氫。在一些實施例中，R b係-OH。
在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image098
或
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，式(II-a)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image101
。
在一些實施例中，式(II-a)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image103
。
所屬技術領域中已知之任何合適的胺保護劑皆可用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。在一些實施例中，胺保護劑係酐、鹵化矽烷(silyl halide)、或矽基三氟甲烷磺酸酯。合適的酐包括但不限於三氟乙酸酐及二(三級丁基)二碳酸酯。鹵化矽烷包括但不限於三甲基鹵化矽烷(TMS-X 4)、三乙基鹵化矽烷(TES-X 4)、三異丙基鹵化矽烷(TIPS-X 4)、三級丁基二甲基鹵化矽烷(TBDMS-X 4)、三級丁基二苯基鹵化矽烷(TBDPS-X 4)、三苯基鹵化矽烷(TPS-X 4)、1,2-雙(鹵二甲基矽基)乙烷(X 4Me 2SiCH 2-CH 2SiMe 2X 4)，其中X 4係Cl、Br、或I。矽基三氟甲烷磺酸酯包括但不限於三甲基矽基三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)、三乙基矽基三氟甲烷磺酸酯(TESOTf)、三異丙基矽基三氟甲烷磺酸酯、三級丁基二甲基矽基三氟甲烷磺酸酯(TBDMSOTf)、三級丁基二苯基矽基三氟甲烷磺酸酯(TBDPSOTf)、及三苯基矽基三氟甲烷磺酸酯。在一些實施例中，胺保護劑係三氟乙酸酐、二碳酸二(三級丁基)酯、三甲基氯矽烷(TMSCl)、三乙基氯矽烷(TESCl)、三異丙基氯矽烷、三級丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl)、三級丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、三苯基氯矽烷、或1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷。在一些實施例中，胺保護劑係三甲基氯矽烷(TMSCl)。
能夠將式(IV)之化合物去質子化之任何合適的第一鹼皆可用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。在一些實施例中，第一鹼係格任亞(Grignard)試劑，諸如可選地與鹵化鋰錯合的烷基鹵化鎂，例如iPrMgCl或iPrMgCl-LiCl；烷基鋰試劑；芳基鋰試劑；或無機氫化物，諸如氫化鈉或氫化鉀。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li；R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl、Br、或I。
在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li；R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl、Br、或I，前提是當R 1係甲基時，則X 1係Cl或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li；R 1係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl、Br、或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li；R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li；R 1係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl或I。
在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1；R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl、Br、或I，前提是當R 1係甲基時，則X 1係Cl或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1；R 1係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl、Br、或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1；R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl或I。在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1；R 1係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 1係Cl或I。
在一些實施例中，第一鹼係R 1MgX 1。在一些實施例中，R 1係異丙基或苯基。在一些實施例中，R 1係異丙基。在一些實施例中，R 1係苯基。在一些實施例中，X 1係Cl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl或PhMgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl。在一些實施例中，第一鹼係PhMgCl。
能夠實現式(IV)之化合物之轉金屬化(transmetallation)之任何合適的金屬化劑皆可用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。例如，金屬化劑係格任亞試劑，諸如可選地與鹵化鋰錯合的烷基鹵化鎂，例如iPrMgCl或iPrMgCl-LiCl；烷基鋰試劑；或芳基鋰試劑。在一些實施例中，金屬化劑係R 2MgX 2或R 2Li；R 2係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 2係Cl、Br、或I。在一些實施例中，金屬化劑係R 2MgX 2。在一些實施例中，R 2係異丙基或苯基。在一些實施例中，R 2係異丙基。在一些實施例中，R 2係苯基。在一些實施例中，X 2係Cl。在一些實施例中，金屬化劑係iPrMgCl或PhMgCl。在一些實施例中，金屬化劑係iPrMgCl。在一些實施例中，金屬化劑係PhMgCl。
在一些實施例中，第一鹼及金屬化劑各係烷基鋰試劑。在一些實施例中，第一鹼及金屬化劑中之一者係烷基鋰試劑，且另一者係格任亞試劑。在一些實施例中，第一鹼及金屬化劑各係格任亞試劑。在一些實施例中，第一鹼係PhMgCl；且金屬化劑係iPrMgCl。在一些實施例中，第一鹼係PhMgCl；且金屬化劑係iPrMgCl-LiCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl；且金屬化劑係PhMgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl；且金屬化劑係iPrMgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl-LiCl；且金屬化劑係iPrMgCl-LiCl。
在一些實施例中，第一鹼係PhMgCl；金屬化劑係iPrMgCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，第一鹼係PhMgCl；金屬化劑係iPrMgCl-LiCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl；金屬化劑係PhMgCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl；金屬化劑係iPrMgCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，第一鹼係iPrMgCl-LiCl；金屬化劑係iPrMgCl-LiCl；且M a係MgCl。
在一些實施例中，胺保護劑係三甲基氯矽烷(TMSCl)；第一鹼係PhMgCl；金屬化劑係iPrMgCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，胺保護劑係三乙基氯矽烷(TMSCl)；第一鹼係PhMgCl；金屬化劑係iPrMgCl；且M a係MgCl。在一些實施例中，胺保護劑係三異丙基氯矽烷、三級丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl)、三級丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、三苯基氯矽烷、或1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷；第一鹼係PhMgCl；金屬化劑係iPrMgCl；且M a係MgCl。
在一些實施例中，第一輸入混合物進一步包含第一溶劑。在一些實施例中，第一輸出混合物進一步包含第一溶劑。在一些實施例中，將第一溶劑添加至第一反應器中。在一些實施例中，將第一溶劑添加至第二反應器中。任何合適的溶劑皆可用作製備式(II-a)或式(II-b)之化合物中之第一溶劑。合適的溶劑包括但不限於醚溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、及環戊基甲基醚；烴溶劑，諸如甲苯及正庚烷；及鹵化溶劑，諸如1,2-二氯乙烷、氯仿、及氯苯。在一些實施例中，第一輸入混合物進一步包含第一溶劑，該第一溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。在一些實施例中，第一溶劑係四氫呋喃(THF)。
所屬技術領域中已知之任何合適的反應器或反應器之組合皆可用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。可用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之例示性反應器包括但不限於批式反應器、連續式流動反應器、塞流反應器、連續式管狀反應器、連續式攪拌槽反應器、混合流動反應器、半批式反應器、或其組合。在一些實施例中，使用一個反應器。在一些實施例中，使用兩個反應器。在一些實施例中，使用三個反應器。
在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係不同反應器。在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係相同類型的反應器。在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係不同類型的反應器。在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係單個反應器。在一些實施例中，單個反應器係連續式流動反應器、塞流反應器、連續式管狀反應器、或混合流動反應器。在一些實施例中，第一反應器係單個反應器中之第一反應區，且第二反應器係單個反應器中之第二反應區。
在一些實施例中，具有第一反應區及第二反應區之一個反應器係用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。第一輸入混合物可在第一組反應條件下在反應器之第一反應區中製備達第一時間量，該第一組反應條件包括第一溫度及第一壓力。當第一輸入混合物自第一反應區移動至第二反應區時，第一輸入混合物可反應以提供第一輸出混合物。可將式(V)之化合物在第二組反應條件下添加至反應器之第二反應區中達第二時間量，該第二組反應條件包括第二溫度及第二壓力。在一些實施例中，具有第一反應區及第二反應區之一個反應器係塞流反應器。在一些實施例中，具有第一反應區及第二反應區之一個反應器係連續式管狀反應器。在一些實施例中，具有第一反應區及第二反應區之一個反應器包含再循環迴路。在一些實施例中，第一輸入混合物及式(V)之化合物係分開添加。在一些實施例中，將第一輸入混合物添加至第一反應區中，且將式(V)之化合物添加至第二反應區中。在一些實施例中，將第一輸入混合物及式(V)之化合物同時添加至第一反應區中。
在一些實施例中，具有一個反應區之一個反應器係用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。可將第一輸入混合物及式(V)之化合物在第一組反應條件下添加至一個反應區中達第一時間量，該第一組反應條件包括第一溫度及第一壓力。接著，可將一個反應器之一個反應區轉變至第二組反應條件達第二時間量，該第二組反應條件包括第二溫度及第二壓力。在一些實施例中，具有一個反應區之一個反應器係批式反應器。在一些實施例中，將第一輸入混合物在第一組反應條件下添加至一個反應區中，接著將式(V)之化合物添加至該一個反應區中，並將一個反應器轉變至第二組反應條件。在一些實施例中，具有一個反應區之一個反應器係半批式反應器。在一些實施例中，將第一輸入混合物及式(V)之化合物在約-20℃至約20℃之溫度下、在約0.1巴至約10巴之壓力下添加至一個反應區中達約1小時至約24小時之時間量，以產生式(II-a)或式(II-b)之化合物。
在一些實施例中，包括第一反應器及第二反應器之兩個反應器係用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。第一反應器可在第一組反應條件下操作，該第一組反應條件包括第一溫度及第一壓力。第二反應器可在第二組反應條件下操作，該第二組反應條件包括第二溫度及第二壓力。在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係相同類型的反應器。在一些實施例中，第一反應器及/或第二反應器係批式反應器。在一些實施例中，第一反應器及/或第二反應器係不同類型的反應器。在一些實施例中，第一反應器及/或第二反應器係半批式反應器。在一些實施例中，第一反應器及第二反應器係連續式攪拌槽反應器。
第一反應器中可使用任何合適的溫度，以製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。將第一反應器維持在合適的第一溫度下，以適當的時間及產率提供第一輸出混合物。在一些實施例中，將第一反應器維持在約-78℃至約20℃之第一溫度下。在一些實施例中，將第一反應器冷卻至約-20℃至約0℃之第一溫度。在一些實施例中，將第一反應器冷卻至約-20℃至約-5℃之第一溫度。在一些實施例中，將第一反應器冷卻至約-20℃至約-10℃之第一溫度。在一些實施例中，將第一反應器冷卻至約-20℃之第一溫度。
製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法可在任何合適的壓力下執行。例如，第一反應器可具有第一壓力。合適的第一壓力可小於大氣壓力、係大氣壓力、或大於大氣壓力。其他合適的第一壓力可係但不限於0.1至10巴、0.2至9巴、0.3至8巴、0.4至7巴、0.5至6巴、0.6至5巴、0.7至4巴、0.8至3巴、0.9至2巴、或約1巴。在一些實施例中，第一壓力可係大氣壓力。在一些實施例中，第一壓力可係約1巴。
製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法可執行任何合適的時間段。例如，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第一時間段可係但不限於1至600分鐘、30至600分鐘、60至600分鐘、60至300分鐘、60至240分鐘、60至180分鐘、90至150分鐘、或約120分鐘。在一些實施例中，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第一時間段可係約120分鐘。在一些實施例中，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第一時間段可係約90分鐘。
在一些實施例中，第二輸入混合物進一步包含第二溶劑。在一些實施例中，第二輸出混合物進一步包含第二溶劑。在一些實施例中，將第二溶劑添加至第二反應器中。在一些實施例中，第二溶劑與第一溶劑相同。在一些實施例中，第二溶劑與第一溶劑不同。任何合適的溶劑皆可用作製備式(II-a)或式(II-b)之化合物中之第二溶劑。合適的溶劑包括但不限於醚溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、及環戊基甲基醚；烴溶劑，諸如甲苯及正庚烷；及鹵化溶劑，諸如1,2-二氯乙烷、氯仿、及氯苯。在一些實施例中，第二輸入混合物進一步包含第二溶劑，該第二溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。在一些實施例中，第二溶劑係四氫呋喃(THF)。
第二反應器中可使用任何合適的溫度，以製備式(II-a)或式(II-b)之化合物。將第二反應器維持在合適的溫度下，以適當的時間及產率提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含式(II-a)或式(II-b)之化合物。在一些實施例中，將第二反應器維持在約-20℃至約40℃之溫度下。在一些實施例中，將第二反應器維持在約10℃至約30℃之溫度下。在一些實施例中，將第二反應器維持在約20℃之溫度下。
製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法可在任何合適的壓力下執行。例如，第二反應器可具有第二壓力。合適的第二壓力可小於大氣壓力、係大氣壓力、或大於大氣壓力。其他合適的第一壓力可係但不限於0.1至10巴、0.2至9巴、0.3至8巴、0.4至7巴、0.5至6巴、0.6至5巴、0.7至4巴、0.8至3巴、0.9至2巴、或約1巴。在一些實施例中，第一壓力可係大氣壓力。在一些實施例中，第一壓力可係約1巴。
製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法可執行任何合適的時間段。例如，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第二時間段可係但不限於1至50小時、1至48小時、1至40小時、1至30小時、1至24小時、2至12小時、4至12小時、6至10小時、6至24小時、10至20小時、或12至18小時。在一些實施例中，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第二時間段可係約8小時。在一些實施例中，用於製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之第二時間段可係12至18小時。
式(II-a)或式(II-b)之化合物可藉由所屬技術領域中已知之任何合適方法單離，包括濃縮、萃取、研製(trituration)、結晶、及/或層析法。
在一些實施例中，該方法進一步包含將第二輸出混合物及酸組合。在一些實施例中，酸包含布氏酸。在一些實施例中，酸包含有機酸或礦物酸或其組合。在一些實施例中，酸包含甲酸、乙酸、檸檬酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、磷酸、鹽酸、三氟乙酸、硫酸、或其組合。在一些實施例中，酸包含有機酸。在一些實施例中，酸包含甲酸、乙酸、檸檬酸、丙酸、丁酸、或苯甲酸。在一些實施例中，酸包含乙酸。
在一些實施例中，製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法進一步包含製備式(V)之化合物，該方法包含：(a1)形成第三反應混合物，其包含式(III)之化合物：
Figure 02_image105
(III)、 式H-R a之胺；及第三鹼，其係R 3MgX 3或R 3Li；其中R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 3係Cl、Br、或I； 藉以提供該式(V)之化合物。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、或
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image121
、或
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image107
、
Figure 02_image121
、或
Figure 02_image123
。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image132
。
在一些實施例中，X 3係Cl、Br、或I。在一些實施例中，X 3係Br或I。在一些實施例中，X 3係Cl。在一些實施例中，X 3係Br。在一些實施例中，X 3係I。
在一些實施例中，第三鹼係R 3MgX 3，其中R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 3係Cl、Br、或I。在一些實施例中，第三鹼係R 3MgX 3，其中R 3係甲基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且X 3係Cl或Br。在一些實施例中，第三鹼係R 3MgCl，其中R 3係甲基、異丙基、三級丁基、或苯基。在一些實施例中，第三鹼係MeMgCl、iPrMgCl、或t-BuMgCl。在一些實施例中，第三鹼係iPrMgCl。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、或
Figure 02_image123
；且 第三鹼係iPrMgCl。
在一些實施例中，胺具有下式
Figure 02_image132
；且 第三鹼係iPrMgCl。
任何合適的溶劑皆可用於製備本文所述之方法中之式(V)之化合物。在一些實施例中，第三反應混合物進一步包含第三溶劑，該第三溶劑係醚溶劑或氯化溶劑。在一些實施例中，第三反應混合物進一步包含第三溶劑，該第三溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。在一些實施例中，第三反應混合物進一步包含第三溶劑，該第三溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、或其組合。在一些實施例中，第三溶劑係四氫呋喃(THF)。
任何合適的溫度皆可用於製備式(V)之化合物。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約-78℃至約40℃之溫度下。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約-20℃至約25℃之溫度下。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約0℃至約25℃之溫度下。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約10℃至約25℃之溫度下。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約15℃至約25℃之溫度下。在一些實施例中，將第三反應混合物維持在約20℃之溫度下。
在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物具有以下結構：
Figure 02_image140
或
Figure 02_image003
。
在一些實施例中，該方法包含：(a1)形成第三反應混合物，其包含具有以下結構之式(III)之化合物：
Figure 02_image105
、 具有下式之該胺
Figure 02_image132
、及 iPrMgCl，藉以形成具有以下結構之該式(V)之化合物：
Figure 02_image145
； (a)在該第一反應器中製備該第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及具有以下結構之式(IV)之化合物：
Figure 02_image147
， 其中該第一反應器提供該第一輸出混合物；及 (b)將該第一輸出混合物及該式(V)之化合物添加至該第二反應器中，藉以形成具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image149
或
Figure 02_image003
。
具有以下結構之式(II-a)之化合物：
Figure 02_image152
亦稱為(3 R,4 S)-2-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇。
如所屬技術領域中通常理解，具有以下結構之式(II-a)之化合物：
Figure 02_image149
與具有以下結構之式(II-b)之化合物平衡存在：
Figure 02_image155
。
因此，如本文中所使用，當單獨敍述時，具有以上結構之式(II-a)之化合物係理解為意指式(II-a)之化合物及/或式(II-b)之化合物或兩個物種之任何組合。
本揭露之方法係適於自式(III)之化合物合成克至公斤數量的式(II-a)或式(II-b)之化合物。在一些實施例中，第三反應混合物包含至少50 g、100 g、200 g、300 g、400 g、500 g、600 g、700 g、800 g、900 g、1 kg、2 kg、3 kg、4 kg、5 kg、10 kg、20 kg、30 kg、40 kg、50 kg、100 kg、200 kg、500 kg、或至少1000 kg或更多的式(III)之化合物。在一些實施例中，第三反應混合物包含至少1 kg的式(III)之化合物。在一些實施例中，第三反應混合物包含約50 g至約100 kg、例如約50 g至約20 kg、或約30 g至約20 kg的式(III)之化合物。在一些實施例中，第三反應混合物包含約5 kg至約15 kg的式(III)之化合物。例如，在一些實施例中，第三反應混合物包含約10 kg的式(III)之化合物。
具有以下結構之式(IV)之化合物：
Figure 02_image156
(IV)， 亦稱為7-碘吡咯并[2,1- f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-4-胺。
本揭露之方法可以任何合適的產率自式(III)之化合物或式(V)之化合物提供式(II-a)或式(II-b)之化合物。例如，式(II-a)或式(II-b)之化合物可以至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、或至少99%之產率製備。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約60%至約100%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約70%至約80%或約75%至約85%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約60%、約70%、約72%、約74%、約75%、約76%、約78%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約88%、約90%、約95%、約97%、約98%、或約99%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約79%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約60%至約90%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約70%至約90%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約70%至約80%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之產率係約75%至約85%。
本揭露之方法可以任何合適的純度自式(III)之化合物或式(V)之化合物提供式(II-a)或式(II-b)之化合物。例如，式(II-a)或式(II-b)之化合物可以約90%至約100%之純度製備，諸如約95%至約100%或約98%至約100%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物之純度係約98%至約100%。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物係以約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.9%、約99.99%、約99.999%、約99.9999%、或約99.99999%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物係以約99.92%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物係以約95%至約99.999%、約98%至約99.999%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之純度製備。在一些實施例中，式(II-a)或式(II-b)之化合物之純度係約90%至約100%。
在一些實施例中，該方法進一步包含：(c)形成第四反應混合物，其包含路易士酸或布氏酸、還原劑、及具有以下結構之式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image149
或
Figure 02_image159
， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
Figure 02_image160
。
在一些實施例中，該方法包含： (a1)形成該第三反應混合物，其包含具有以下結構之該式(III)之化合物：
Figure 02_image105
、 具有下式之該胺
Figure 02_image132
、及 iPrMgCl，藉以形成具有以下結構之該式(V)之化合物：
Figure 02_image145
； (a)在該第一反應器中製備該第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及具有以下結構之式(IV)之化合物：
Figure 02_image147
， 其中該第一反應器提供該第一輸出混合物； (b)將該第一輸出混合物及該式(V)之化合物添加至該第二反應器中，藉以形成具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image149
或
Figure 02_image163
；及 (c)形成該第四反應混合物，其包含該路易士酸或布氏酸、該還原劑、及具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image149
或
Figure 02_image155
， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
Figure 02_image164
。
在一些實施例中，路易士酸或布氏酸包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)、甲酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三甲基矽基三氟甲磺酸鹽、TiCl 4、SnCl 4、或FeCl 3。在一些實施例中，路易士酸或布氏酸包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)。
所屬技術領域中已知之任何合適的還原劑皆可用於製備式(II-a)之化合物之第四反應混合物中。合適的還原劑包括但不限於三烷基矽烷、芳基矽烷（諸如三芳基矽烷）、硼氫化物、鋁氫化物、三烷基錫氫化物、及三芳基錫氫化物。在一些實施例中，還原劑包含三乙基矽烷、三級丁基二甲基矽烷、苯基矽烷、三苯基矽烷、三甲基矽烷、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、鋁氫化鋰、或氫化三正丁基錫。在一些實施例中，還原劑包含三乙基矽烷。
其他合適的還原劑包括與氫化物源（諸如氫氣）組合之催化劑。在一些實施例中，該方法進一步包含催化劑。在一些實施例中，該方法進一步包含過渡金屬催化劑。合適的過渡金屬催化劑包括鈀催化劑，諸如氫氧化鈀、鈀碳、及Pd(X 5) 2（X 5= Cl、Br、I、或羧酸鹽（諸如甲酸鹽或乙酸鹽））；及鉑催化劑，諸如氫氧化鉑、鉑碳、及Pd(X 5) 2（X 5= Cl、Br、I、或羧酸鹽（諸如甲酸鹽或乙酸鹽））。
任何合適的溶劑皆可用於第四反應混合物以製備式(II-a)之化合物。合適的溶劑包括醚溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、或環戊基甲基醚；烴溶劑，諸如甲苯或正庚烷；鹵化溶劑，諸如1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯；醇溶劑，諸如甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、或異丙醇；酯溶劑，諸如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；及酸溶劑，諸如乙酸。在一些實施例中，第四反應混合物進一步包含第四溶劑，該第四溶劑係乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸、或其組合。在一些實施例中，第四溶劑係乙腈。
任何合適的溫度皆可用於第四反應混合物以製備式(II-a)之化合物。在一些實施例中，將第四反應混合物維持在約-78℃至約40℃之溫度下。在一些實施例中，將第四反應混合物維持在約-25℃至約-15℃之溫度下。
在一些實施例中，該方法包含：(c)形成該第四反應混合物，其包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)、三乙基矽烷、乙腈、及具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
Figure 02_image149
或
Figure 02_image165
， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
Figure 02_image103
。 IV. 實例 實例1. (3R,4S)-2-(4- 胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三
Figure 02_image005
-7- 基)-3,4- 雙( 苄氧基)-5,5- 雙(( 苄氧基) 甲基) 四氫呋喃-2- 醇之合成
Figure 02_image167
將7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-4-胺（式(IV)，1.2當量）及四氫呋喃（4體積）裝入反應器中。將內容物冷卻至約0℃，並裝入三甲基氯矽烷（2.4當量）。在攪動約30分鐘之後，將內容物冷卻至約-10℃，並添加苯基氯化鎂（2.4當量）同時維持溫度低於0℃。接著在調整至約-20℃之前，將內容物在約-10℃下攪動約30分鐘。添加異丙基氯化鎂（1.2當量）同時維持溫度低於-10℃。將內容物調整至約-20℃並攪動約30分鐘。將(3R,4S)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮（式(III)，1.0當量）、 N,O-二甲羥胺鹽酸鹽（1.1當量）、及四氫呋喃（4體積）裝入第二反應器中。將內容物冷卻至約-20℃，並添加異丙基氯化鎂（2.3當量）同時維持溫度低於-10℃。將內容物調整至約-20℃並攪動約1小時。將來自兩個反應器之內容物組合同時維持溫度低於-15℃，接著用四氫呋喃（1體積）向前潤洗。將混合物在約1小時內溫熱至約20℃，接著在20℃下攪動約12至18小時。添加20%乙酸水溶液（4體積），接著添加乙酸乙酯（9體積），且將混合物在約20℃下攪動約15分鐘。將層分離（丟棄水層），並添加5 wt%鹽酸水溶液（4體積）。將混合物在約20℃下攪動約15分鐘，接著將各層分離（丟棄水層）。添加額外5 wt%鹽酸水溶液（4體積），且將混合物在約20℃下攪動約15分鐘。將層分離（丟棄水層），並添加額外5 wt%鹽酸水溶液（4體積）。將混合物在約20℃下攪動約15分鐘，接著將層分離（丟棄水層）。添加20 wt%碳酸鉀水溶液（4體積），且將混合物在約20℃下攪動約15分鐘。將層分離（丟棄水層），並添加5 wt%氯化鈉水溶液（4體積）。將混合物在約20℃下攪動約15分鐘，接著將層分離（丟棄水層）。將反應器內容物在真空下濃縮至最小體積，以提供粗製(3R,4S)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇，其係式(II-a)之化合物且用於下一步驟中。 實例2. 7-((2S,3S,4S)-3,4- 雙( 苄氧基)-5,5- 雙(( 苄氧基) 甲基) 四氫呋喃-2- 基) 吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三
Figure 02_image005
-4- 胺之合成
Figure 02_image169
將粗製(3R,4S)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-7-基)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇（1.0當量）及乙腈（4體積）裝入反應器中。將反應器內容物在真空下濃縮至最小體積，接著裝入乙腈（4體積）。重複在真空下濃縮至最小體積，接著裝入乙腈（8體積）。將內容物冷卻至約-25至-15℃，並裝入三乙基矽烷（2.7當量）。添加三氟化硼乙醚（2.0當量）同時維持溫度低於-15℃，接著將內容物在約-20℃下攪動約1小時。在添加氫氧化鈉之5 wt%水溶液（7體積）之前，將內容物調整至約0至10℃同時維持溫度低於20℃。將混合物攪動約18小時，接著將各層排放至單獨容器中。將水層返回至反應器。添加乙酸乙酯（5體積），且將混合物攪動約15分鐘。將水層自反應器排出，且將第一有機層返回至反應器。將合併之有機層在真空下濃縮至最小體積，接著裝入甲醇（2體積）。接著將內容物在真空下濃縮至最小體積，接著裝入甲醇（2體積）。將內容物再次在真空下濃縮至最小體積，接著裝入甲醇（2體積）。將內容物在真空下濃縮至最小體積，並裝入乙酸乙酯（9體積）。添加氯化鈉之5 wt%水溶液（5體積），且將混合物攪動約15分鐘。將水層排出，並裝入活性碳(0.3 g/g)。將內容物調整至約30℃至40℃並攪動約30分鐘。停止攪動，且使混合物沉降約15分鐘。接著將反應器內容物通過矽藻土(1 g/g)過濾，用乙酸乙酯（2體積）向前潤洗。接著將濾液返回至反應器，並添加活性碳(0.3 g/g)。將內容物調整至約30℃至40℃並攪動約30分鐘。停止攪動，且使混合物沉降大約15分鐘。接著將反應器內容物通過矽藻土(1 g/g)過濾，用乙酸乙酯（2體積）向前潤洗。將濾液在真空下濃縮至最小體積。將粗產物藉由層析法使用乙酸乙酯及庚烷純化，以提供7-((2S,3S,4S)-3,4-雙(苄氧基)-5,5-雙((苄氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image005
-4-胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (s, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 20H), 6.70 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.48 (m, 10H), 4.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H)。
儘管出於清楚理解之目的，已藉由說明及實例之方式對前述揭露進行某種程度詳細地描述，然而所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實行某些變化及修改。此外，本文提供之各參考文獻以全文引用方式併入本文中，如同各參考文獻個別地以引用方式併入本文中。當本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突時，以本申請案為準。
無
無
Figure 111114349-A0101-11-0001-1

Claims (51)

  1. 一種製備式(II-a)或式(II-b)之化合物之方法：
    Figure 03_image001
    (II-a)、
    Figure 03_image003
    (II-b)， 其包含： (a)製備第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、第一鹼、金屬化劑、及式(IV)之化合物：
    Figure 03_image009
    (IV)， 以提供第一輸出混合物；及 (b)製備第二輸入混合物，該第二輸入混合物包含該第一輸出混合物及式(V)之化合物，以提供第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
    Figure 03_image011
    (V)， 其中 R a係
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、或
    Figure 03_image029
    ； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH；且 X b係Cl、Br、或I。
  2. 如請求項1之方法，其用於製備該式(II-a)或式II-b)之化合物：
    Figure 03_image184
    (II-a)、
    Figure 03_image003
    (II-b)， 其包含： (a)在第一反應器中製備該第一輸入混合物，其中該第一輸入混合物包含胺保護劑、該第一鹼、該金屬化劑、及該式(IV)之化合物：
    Figure 03_image009
    (IV)， 其中該第一反應器提供該第一輸出混合物；及 (b)在第二反應器中添加該第一輸出混合物及該式(V)之化合物，以形成該第二輸入混合物，其中該式(V)之化合物具有以下結構：
    Figure 03_image011
    (V)， 其中 R a係
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、或
    Figure 03_image029
    ； M a係Li或MgX a； X a係Cl、Br、或I； R b係氫或-OH； X b係Cl、Br、或I；且 該第二反應器提供該第二輸出混合物，該第二輸出混合物包含該式(II-a)或式(II-b)之化合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該胺保護劑係三氟乙酸酐、二碳酸二(三級丁基)酯、三甲基氯矽烷(TMSCl)、三乙基氯矽烷(TESCl)、三異丙基氯矽烷、三級丁基二甲基氯矽烷(TBDMSCl)、三級丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、三苯基氯矽烷、或1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中 該第一鹼係R 1MgX 1或R 1Li； R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且 X 1係Cl、Br、或I。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該第一鹼係PhMgCl。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中 該金屬化劑係R 2MgX 2或R 2Li； R 2係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且 X 2係Cl、Br、或I。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該金屬化劑係iPrMgCl。
  8. 如請求項1之方法，其中 該胺保護劑係三甲基氯矽烷(TMSCl)； 該第一鹼係PhMgCl； 該金屬化劑係iPrMgCl；且 M a係MgCl。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該第一輸入混合物進一步包含第一溶劑，該第一溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。
  10. 如請求項9之方法，其中該第一溶劑係四氫呋喃(THF)。
  11. 如請求項2至10中任一項之方法，其中將該第一反應器維持在約-78℃至約20℃之溫度下。
  12. 如請求項2至11中任一項之方法，其中將該第一反應器冷卻至約-20℃至約0℃之溫度。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該第二輸入混合物進一步包含第二溶劑，該第二溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。
  14. 如請求項13之方法，其中該第二溶劑係四氫呋喃(THF)。
  15. 如請求項2至14中任一項之方法，其中將該第二反應器維持在約-20℃至約40℃之溫度下。
  16. 如請求項2至15中任一項之方法，其中將該第二反應器維持在約10℃至約30℃之溫度下。
  17. 如請求項2至16中任一項之方法，其中將該第二反應器維持在約20℃之溫度下。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其進一步包含將該第二輸出混合物及酸組合。
  19. 如請求項18之方法，其中該酸包含有機酸或礦物酸或其組合。
  20. 如請求項18或19之方法，其中該酸包含甲酸、乙酸、檸檬酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、磷酸、鹽酸、三氟乙酸、硫酸、或其組合。
  21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該酸包含有機酸。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中該酸包含甲酸、乙酸、檸檬酸、丙酸、丁酸、或苯甲酸。
  23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該酸包含乙酸。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其進一步包含製備該式(V)之化合物，該方法包含： (a1)形成第三反應混合物，其包含式(III)之化合物：
    Figure 03_image105
    (III)、 式H-R a之胺；及 第三鹼，其係R 3MgX 3或R 3Li； 其中 R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、或苯基；且 X 3係Cl、Br、或I； 藉以提供該式(V)之化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該胺具有下式
    Figure 03_image132
    。
  26. 如請求項24或25之方法，其中 該胺具有下式
    Figure 03_image132
    ；且 該第三鹼係iPrMgCl。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該第三反應混合物進一步包含第三溶劑，該第三溶劑係四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或氯苯、或其組合。
  28. 如請求項27之方法，其中該第三溶劑係四氫呋喃(THF)。
  29. 如請求項24至28中任一項之方法，其中將該第三反應混合物維持在約-78℃至約40℃之溫度下。
  30. 如請求項24至29中任一項之方法，其中將該第三反應混合物維持在約-20℃至約25℃之溫度下。
  31. 如請求項2至30中任一項之方法，其中該方法包含： (a1)形成第三反應混合物，其包含具有以下結構之該式(III)之化合物：
    Figure 03_image105
    、 具有下式之該胺
    Figure 03_image132
    、及 iPrMgCl，藉以形成具有以下結構之該式(V)之化合物：
    Figure 03_image195
    ； (a)將該第一輸入混合物添加至該第一反應器中，其中該第一輸入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及具有以下結構之該式(IV)之化合物：
    Figure 03_image147
    ， 其中該第一反應器提供該第一輸出混合物；及 (b)將該第一輸出混合物及該式(V)之化合物添加至該第二反應器中，藉以形成具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
    Figure 03_image149
    或
    Figure 03_image003
    。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該式(II-a)或式(II-b)之化合物之產率係約60%至約90%。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該式(II-a)或式(II-b)之化合物之純度係約90%至約100%。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其進一步包含： (c)形成第四反應混合物，其包含路易士酸或布氏酸(Bronsted acid)、還原劑、及具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
    Figure 03_image149
    或
    Figure 03_image159
    ， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
    Figure 03_image160
    。
  35. 如請求項34之方法，其中該方法包含： (a1)形成該第三反應混合物，其包含具有以下結構之該式(III)之化合物：
    Figure 03_image105
    、 具有下式之該胺
    Figure 03_image132
    、及 iPrMgCl，藉以形成具有以下結構之該式(V)之化合物：
    Figure 03_image200
    ； (a)將該第一輸入混合物添加至該第一反應器中，其中該第一輸入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、及具有以下結構之該式(IV)之化合物：
    Figure 03_image147
    ， 其中該第一反應器提供該第一輸出混合物； (b)將該第一輸出混合物及該式(V)之化合物添加至該第二反應器中，藉以形成具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
    Figure 03_image149
    或
    Figure 03_image163
    ；及 (c)形成該第四反應混合物，其包含該路易士酸或布氏酸、該還原劑、及具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
    Figure 03_image149
    或
    Figure 03_image155
    ， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
    Figure 03_image164
    。
  36. 如請求項34或35之方法，其中該路易士酸或布氏酸包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)、甲酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三甲基矽基三氟甲磺酸鹽、TiCl 4、SnCl 4、或FeCl 3。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該路易士酸或布氏酸包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)。
  38. 如請求項34至37中任一項之方法，其中該還原劑包含三乙基矽烷、三級丁基二甲基矽烷、苯基矽烷、三苯基矽烷、三甲基矽烷、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、鋁氫化鋰、或氫化三正丁基錫。
  39. 如請求項34至38中任一項之方法，其中該還原劑包含三乙基矽烷。
  40. 如請求項34至39中任一項之方法，其進一步包含催化劑。
  41. 如請求項34至40中任一項之方法，其中該第四反應混合物進一步包含第四溶劑，該第四溶劑係乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸、或其組合。
  42. 如請求項41之方法，其中該第四溶劑係乙腈。
  43. 如請求項34至42中任一項之方法，其中將該第四反應混合物維持在約-78℃至約40℃之溫度下。
  44. 如請求項34至43中任一項之方法，其中將該第四反應混合物維持在約-25℃至約-15℃之溫度下。
  45. 如請求項34至44中任一項之方法，其中該方法包含： (c)形成該第四反應混合物，其包含三氟化硼合乙醚(BF 3·Et 2O)、三乙基矽烷、乙腈、及具有以下結構之該式(II-a)或式(II-b)之化合物：
    Figure 03_image149
    或
    Figure 03_image165
    ， 藉以形成具有以下結構之該式(II-a)之化合物：
    Figure 03_image103
    。
  46. 如請求項2至45中任一項之方法，其中該第一反應器及該第二反應器係不同反應器。
  47. 如請求項2至46中任一項之方法，其中該第一反應器及該第二反應器係相同類型的反應器。
  48. 如請求項2至47中任一項之方法，其中該第一反應器及該第二反應器係不同類型的反應器。
  49. 如請求項2至45中任一項之方法，其中該第一反應器及該第二反應器係單個反應器。
  50. 如請求項49之方法，其中該單個反應器係連續式流動反應器、塞流反應器、連續式管狀反應器、或混合流動反應器。
  51. 如請求項49或50之方法，其中該第一反應器係該單個反應器中之第一反應區，且該第二反應器係該單個反應器中之第二反應區。
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