KR20070017534A - 디페닐 아제티디논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20070017534A
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하이너 옌드랄라
귄터 빌렌
벤델린 프리크
베른트 윤커
테오도르 안드레아스 볼만
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 디페닐아제티디논 유도체 또는 치환체 X, R1 및/또는 R2에서 보호된 형태의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006085305438-PCT00094
상기 화학식 I에서,
X는 H 또는 OH이고,
R1은 OH 또는 OCH3이고,
R2는 F, CH2CH3 또는 CH2NHR4이고,
R3은 H 또는 F이고,
R4는 H, CO-(CH2-)nCO-R5 또는 CO-(CH2-)nNHR6이고,
n은 4 내지 16의 정수이고,
R5는 OH 또는 NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
R6은 H 또는 CO-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
m은 1 내지 5의 정수이다.
상기한 방법에 따라서, 신규한 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 이민과 반응시킨다.
화학식 II
Figure 112006085305438-PCT00095
화학식 III
Figure 112006085305438-PCT00096
상기 화학식 II 및 III에서,
Y는 H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o+p는 3이다); H, OTHP; H, OC(아릴)3; H, OCH2O알킬; H, OCH(O알킬)CH3; H, O알킬; H, OCH2아릴; O알킬, O알킬; 및 사이클릭 케톤 아세틸, 예틀 들어, O-(CH2-)q-O(여기서, q는 2 또는 3이다)이고,
R7은 R1 또는 O-보호 그룹이고,
R8은, 예를 들어, R2이다.
디페닐 아제티디논 유도체, β-아미노 카복스아미드, β-아미노 카복실산 에스테르, 사이클릭화

Description

디페닐 아제티디논 유도체의 제조방법{Method for producing diphenyl azetidinone derivatives}
본 발명은 특정의 β-아미노 카복스아미드 또는 β-아미노 카복실산 에스테르의 사이클릭화에 의한 1,4-디페닐아제티디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
이들 화합물의 공지된 대표로서의 에제티미베는 장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 차단하여 환자에게서 낮은 LDL 수준 및 적은 트리글리세라이드가 관찰되도록 한다. 구체적으로, 이는 화학식
Figure 112006085305438-PCT00001
의 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3-(4-플루오로페닐)-3(S)-하이드록시프로필]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논(참조: EP　제0　720　599　B1호의 청구범위 제8항)이다.
당해 화합물 자체, 일부 화학적 변형물, 각종 공정 변형법에 의한 이들의 제조방법 및 고지질혈증, 아테롬성 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 이들의 치료학적 용도와 관련하여, 특히, 하기 공보에는, 예를 들어, 필적할 만한 치료 효과를 갖지만 장 흡수는 덜한 화학적 변형물을 규정하기 위한 시도가 수행된 것으로 나타났다.
EP　제0　524　595　A1호에는 아제티디논 환의 3 위치에 특히 제2 치환체(R2)를 가질 수도 있고, 또한 아제티디논 환의 4 위치의 페닐 환과 환 사이에 결합 잔사(A)를 가질 수도 있으며 페닐 환(R3, R4) 상의 불소 그룹 대신 기타 치환체를 갖지 않는 화학식
Figure 112006085305438-PCT00002
의 에제티미베의 화학적 변형물이 기재되어 있다. 당해 화합물은 화학식
Figure 112006085305438-PCT00003
의 하이드록시 아미드를, 예를 들어, 트리알킬포스핀/디알킬 아조디카복실레이트, 상-전이 촉매, 디알킬 클로로포스페이트/테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 또는 디클로로벤조일 클로라이드/NaH에 의한 사이클릭화, 또는 강염기의 존재하에 화학식
Figure 112006085305438-PCT00004
와 같은 에스테르(Rx는, 예를 들어, 알킬이다)와 이민의 반응, 또는 상이한 카복실산 유도체, 예를 들어, 산 클로라이드 또는 혼합 무수물(예를 들어, ORx 대신 2-옥시-N-메틸피리디늄 요오디드)를 사용하는 필적할 만한 반응, 또는 TiCl4 및 TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민)의 존재하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 R1-A-CH=N-R4의 이민 중의 하나와의 반응으로 화학식
Figure 112006085305438-PCT00005
의 화합물을 수득하고 Na 비스트리메틸실릴아미드 또는 Li 비스트리메틸실릴아미드와의 추가 반응으로 화학식
Figure 112006085305438-PCT00006
의 화합물을 수득함으로써 화학식
Figure 112006085305438-PCT00007
의 화합물 단계(전구체)(여기서, Ry 및 Rz는, 예를 들어, 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질이다)에서 상기한 하이드록시 아미드의 제조방법을 변형시킴으로써 합성된다(예: R2=H).
EP　제0　707　567　B1호에는 적합한 방식으로 보호된 화학식
Figure 112006085305438-PCT00008
의 β-(치환된 아미노)이미드[여기서, Q는 H 또는, 예를 들어, 알킬이고, G-는 화학식
Figure 112006085305438-PCT00009
의 라디칼 중의 하나이다)를 사이클릭화제로서의 실릴화제 및 플루오라이드 이온 촉매 또는 키랄성 화합물의 염(G+ 염), 특히 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라 이드와 반응시키는 유형의 아제티디논 유도체를 제조하기 위한 특별한 공정이 기재되어 있다.
디페닐아제티디논 유도체의 추가의 화합물 변형은 국제공개공보 제WO　02/50027호에 기재되어 있고, 여기서 분자내에 존재하는 3개의 페닐 라디칼 상의 치환체 중의 하나 이상은 (C1-C30)알킬렌-(LAG) 라디칼이고, 이때 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 C 원자는, 예를 들어, -O-, -CH=CH- 또는 -NR-[R= H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐]로 대체될 수 있고, LAG는, 예를 들어, 사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 아미노산 또는 올리고펩티드 잔사이다.
당해 방법의 하나의 단점은, 아세트아미드가 후처리 단계에서 제조되고 발암성으로 분류되기 때문에, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 같은 실릴화제를 다량으로 사용한다는 것이다. 또한, 에놀레이트 및 이민을 사용하는 부가 반응 단계 동안 부분입체선택성이 완만해지는 경향으로 인해 추가의 분리 단계가 필요하게 된다.
본 발명의 목적은 입체특이적 및 고수율로 수행될 수도 있고 최소한의 독성을 가져 산업적으로 실행될 때에도 작업장에서 주요 문제를 일으키지 않는 보조 시약을 필요로 할 수 있는 상기한 화합물에 대한 추가의 합성 변형법을 나타내는 것이다.
따라서, 하나의 해결책은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 이민과 반응시켜 화학식 IV의 중간체를 생성한 후, 경우에 따라, 화학식 IV의 아미노 아미드를 R9 가 H로서 카복실산인 단계의 가능한 중간체를 생성시키면서, 화학식 V의 에스테르, 혼합 무수물 또는 활성 에스테르로 전환시킨 후, 화학식 IV의 화합물 또는, 경우에 따라, 화학식 V의 화합물을 사이클릭화하여 화학식 VI의 락탐을 수득하고, 경우에 따라, 최종적으로 화학식 VI의 화합물을 탈보호시키고/시키거나 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는, 화학식 I의 디페닐아제티디논 유도체의 제조방법이다.
Figure 112006085305438-PCT00010
Figure 112006085305438-PCT00011
Figure 112006085305438-PCT00012
Figure 112006085305438-PCT00013
Figure 112006085305438-PCT00014
Figure 112006085305438-PCT00015
상기 화학식 I 내지 VI에서,
X는 H 또는 OH이고,
R1은 OH 또는 OCH3이고,
R2는 F, CH2CH3 또는 CH2NHR4이고,
R3은 H 또는 F이고,
R4는 H, CO-(CH2-)nCO-R5 또는 CO-(CH2-)nNHR6이고,
n은 4 내지 16의 정수이고,
R5는 OH 또는 NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
R6은 H 또는 CO-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
m은 1 내지 5의 정수이고,
Y는 H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o+p는 3이다); H, OTHP(THP는 테트라하이드로피라닐 보호 그룹이다); H, OC(아릴)3 ; H, OCH2O알킬; H, OCH(O알킬)CH3; H, O알킬; H, OCH2아릴; O알킬, O알킬; 사이클릭 케탈, 예틀 들어, O-(CH2-)q-O(여기서, q는 2 또는 3이다)이고,
R7은 R1 또는 추가의 O-보호 그룹이고,
R8은 R2, CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO23급 부 틸, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-pOCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] 또는
Figure 112006085305438-PCT00016
이고,
R9는 (C1-C4)알킬, CO(C1-C4)알킬, COO(C1-C4)알킬 또는 SO2아릴이다.
- 전구체를 포함하여- 통상적으로 인용될 반응 서열은 예로써 하기 기술된다. 화학식 VII의 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노에이트는 문헌[참조: Tetrahedron (Volume　49, pages 3193 - 3202, 1993)]에 기재된 바와 같이 플루오로벤젠으로부터 제조될 수 있다.
다음 단계에서, 케토 그룹은 키랄성 환원제에 의해 S 에난티오머인 화학식 VIII의 알콜로 환원된다. 당해 숙련가에게 공지된 모든 방법이 이러한 경우에 사용될 수 있다. 이의 예로는 보란-디메틸 설파이드 착물 또는 보란-테트라하이드로푸란 착물에 의한 (R)-메틸-CBS-촉매된 환원(참조: 국제공개공보 제WO　00/34240호) 및 루테늄(II)-촉매된 비대칭 수소화[문헌(참조: J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521-2522)과 유사함]가 있다. 키랄적으로 착화된 수소화제1구리에 의해 촉매된 에난티오머선택적 하이드로실릴화[원리는 문헌(B.　Lipshutz et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779-8789) 참조]가 또한 사용될 수 있음이 추가로 밝혀졌다.
이러한 비대칭성 하이드로실릴화는 본 발명의 공정 중에 구체적으로 존재하는 전구체 상황[이후, 화학식 VII의 δ-케토 에스테르]에서 및 편리함, 환경적 적합성 및 산업적 규모에 대한 경제성 관점에서, 보란 착물에 의한 옥사자보롤리딘 촉매된 환원 및 비대칭성 수소화에 비해 다수의 이점을 갖는다. 바람직한 환원제인 폴리(메틸하이드로실록산)(=PMHS)은 산업적 규모면에서 가격이 매우 바람직하고(가장 싼 공지 실란), 휘발성 낮고(비점: >　177℃), 취급시 위험하지 않으며, 환경적 적합성이 우수하다. 이와 대조적으로, 보란-THF 또는 -DMS 착물은 현저하게 더 비싸고, 실질적으로 휘발성이 더 크며, 안전한 산업적 취급을 위해 일부 경비를 필요로 하고, 물질들은 상당한 환경적 오염물질이다. 제조시 보란 착물을 사용하면, 예를 들어, 연속적인 배기 공기 하소 시스템을 필요로 하는데, 이는 보란 자체 및 디메틸 설파이드 모두 극도의 악취가 있기 때문이다. 또한, 보란 착물에 의한 환원은 여러 반응 단계 및 후처리 과정 동안 수소 형성에 의해 달성된다. 배기 공기 하소 시스템으로 유도하는 파이프에서 발생하는 산소/수소 폭발 가능성을 피하기 위해,폭발 한계치에 도달하는 것을 확실히 방지하기 위한 다량의 질소를 연속적으로 공급할 필요가 있다. 또한, 통상의 (R)-메틸-CBS 용액은 고가이고, 반응은 단지 완만하게 촉매적이다.
본원 실시예 1 이후에 본원에 사용되는 표준 코레이(Corey) 절차는 통상적으로 2 내지 5mol%의 옥사자보롤리딘 촉매를 필요로 한다. 즉, 이는 20 내지 50:1의 기질/촉매 비(S/C　=　20:1 내지 50:1)로 일어난다. CBS-촉매된 환원에 대한 문헌에서 S/C >　100인 예는 기재되어 있지 않다. 대조적으로, 실시예 32 및 33은 기질/리간드 비가 3660(S/L　=　3660)인 립슈츠(Lipshutz) 방법에 의한 비대칭성 하이드로실릴화에서 BINAP와 같은 리간드를 갖는 화학식 VIII의 알콜이 높은 화학적 및 광학적 수율로 수득됨을 입증한다.
추가의 이점은 비대칭성 하이드로실릴화가 용매로서의 톨루엔 중에서 고농도로 발생하는(참조: 실시예 32 및 33) 반면, CBS 환원은 통상적으로 디클로로메탄 또는 THF와 같은 산업적으로 덜 바람직한 용매 중에서 보다 높은 희석도로 수행된다는 것이다.
노요리(Noyori)의 비대칭성 Ru(II)-촉매된 수소화(참조: R. Noyori et al, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13490; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508; Angew. Chem. 2001, 113, 40)에 필적하는 비대칭성 하이드로실릴화의 이점은 주로 촉매 비용이 낮다는 것이다. 비대칭성 하이드로실릴화는 반응 용매(예: 톨루엔) 중에서 저비용 구리(I) 염(예: CuCl), 리간드 및 실란, 바람직하게는 PMHS로부터 동일반응계에서 생성되는 키랄적으로 착화된 CuH 촉매를 통해 진행한다. 이 정도에서, 촉매 비용은, 달성되는 S/C 비와 무관하게, S/L 비가 허용가능하게 높으면 단지 최소한의 중요성을 갖는다. 이와 대조적으로, 비-킬레이트화 아릴 케톤의 비대칭성 노요리 수소화용 류테늄 예비촉매는 적합한 루테늄(II) 화합물, 광학적으로 순수한 디아민 및 광학적으로 순수한 디포스판으로부터 제조된다. 이들 3개의 성분 각각 및 예비촉매의 제조는 고가이다.
따라서, 예를 들어, 화학식 VII의 적합한 δ-케토 에스테르의 케토 그룹의 비대칭성 하이드로실릴화를 통해 화학식 II의 δ-하이드록시 슈도에페드린 아미드[Y= H, OH]의 합성이 본 발명의 바람직한 양태 중의 하나이다.
비대칭성 하이드로실릴화는 -78 내지 +30℃, 바람직하게는 -50 내지 +10℃, 특히 바람직하게는 -20 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 사용되는 실란에 대 해 불활성인 모든 비양성자성 용매가 원칙적으로 사용될 수 있고, 에테르 계열, 및 염소화되고, 포화되거나 방향족 탄화수소가 바람직하고, 톨루엔, THF, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 사이클로헥산, 헵탄 또는 펜탄이 특히 바람직하고, 톨루엔이 특히 바람직하다. (상기한) 화학량론적 환원제는 실란, 예를 들어, 폴리메틸하이드로실록산(PMHS), 디페닐메틸실란(Ph2MeSiH), 디페닐실란(Ph2SiH2), 페닐실란(PhSiH3), 테트라메틸디실록산(TMDS), 3급 부틸디메틸실란(TBS-H), 트리에틸실란(TES-H), 바람직하게는 PMHS, Ph2MeSiH 또는 TMDS, 특히 바람직하게는 PMHS이다. 실란은 전구체를 기준으로 하여 과량으로, 바람직하게는 1.2 내지 6.0당량, 특히 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 사용된다.
촉매적으로 활성인 종은 아마도 수소화제1구리와 키랄성 디포스판의 킬레이트 착물이다. 이 촉매 종은 바람직하게는 적합한 구리 화합물, 강염기, 킬레이트화 키랄 디포스판 및 실란으로부터의 반응 혼합물 중에서 동일반응계에서 생성된다. 구리 화합물로서, CuCl, CuCl2, CuF2, 또는 스트라이커 시약(Stryker's reagent) [(PPh3)CuH]6, 특히 바람직하게는 CuCl 또는 스트라이커 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 구리 화합물은 전구체(케톤)를 기준으로 하여, 0.01 내지 10mol%, 바람직하게는 0.1 내지 3mol%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.0mol%의 양으로 사용된다.
강염기는 바람직하게는 알칼리 금속 알콜레이트 또는 알칼리 금속 헥사메틸디실라잔, 특히 바람직하게는 나트륨 3급 부탄올레이트, 나트륨 메탄올레이트 또는 NaHMDS이다. 염기는 구리 화합물에 대해 등몰량으로 또는 과량으로, 바람직하게는 구리 화합물을 기준으로 하여, 1.0 내지 10.0당량, 특히 바람직하게는 1.0 내지 6.0당량 사용된다.
사용된 리간드는 키랄성 킬레이트화 디포스판이고, 이는 흔히 키랄성 디포스판 중의 이면각이 보다 작을 경우에 촉매적 하이드로실릴화의 에탄티오머선택성 및 촉매의 생산성이 보다 높은 경우에 그렇다. 바람직한 리간드는 디스포스판 계열인 BINAP, DuPHOS, FerroTANE, JOSIPHOS, WALPHOS, BITIANP, BIPHEMP, MeO-BIPHEP 및 SEGPHOS로부터 유도된다. 특히 바람직한 리간드는 BINAP, Cy2PF-PCy2, BITIANP, 5-Xyl-MeO-BIPHEP, 4-MeO-3,5-DTBM-MeO-BIPHEP, DM-SEGPHOS, 또는 DTBM-SEGPHOS이고, 5-Xyl-MeO-BIPHEP, 4-MeO-3,5-DTBM-MeO-BIPHEP, DM-SEGPHOS 또는 DTBM-SEGPHOS가 매우 특히 바람직하다.
기질(케톤) 대 리간드(키랄성 디포스판)의 비(S/L)는 100 내지 500　000, 바람직하게는 500 내지 100　000, 특히 바람직하게는 5000 내지 50　000이다. 디포스판 리간드에 의한 킬레이트화는 CuH 종을 안정화시키는 반면, CuH의 유리, 비착화된 부분은 열적으로 불안정하다. 특히 바람직한 온도 범위 -20 내지 0℃에서, 따라서 흔히 CuH의 유리부가 단계적으로 점진적 분해되어 수시간의 반응 시간 동안 블랙 입자를 형성할 수 있다. 당해 방법의 바람직한 변형태에서, 이러한 분해는 CuH를 기본으로 하여 트리페닐포스핀 1당량의 존재하에 CuH의 동일반응계 제조(예: CuCl로부터)를 수행하거나, 또는 예비촉매로서 예비형성된 스트라이커 시약을 사용 함으로써 억제할 수 있다. 이어서, 초기에 존재하는 CuH-PPh3 착물은 -20 내지 0℃ 범위에서 열적으로 안정하지만, 이러한 조건하에서는 케토 그룹의 중요한 환원을 일으키지 않는다. 이러한 "CuH 저장 형태"를 대면하는 경우에만 반응 혼합물 중의 약간의 키랄성 디포스판 분자는 트랜스착화에 의해 제조된 키랄성의 매우 반응성인 CuH 착물이고 리간드-촉진된 반응에서 케토 그룹을 광학적으로 활성인 알콜로 환원시킨다.
사용된 실란, 반응 조건 및 후처리 조건에 따라서 케톤의 비대칭성 하이드로실릴화를 잘 처리하여 분리된 반응 생성물이 직접적으로 광학 활성 유리 알콜 또는 이후 유리 알콜로 임의로 탈보호될 수 있거나 보호된 형태로 추가로 반응시킬 수 있는 이의 실릴 에테르이도록 한다. PMHS의 사용 및 광학 활성 유리 알콜의 직접 분리로 흔히 우수한 결과를 유도함으로써, 바람직하다. 그러나, 기타 실란, 예를 들어, TBS-H 또는 TES-H를 사용하고, 키랄성 알콜의 3급 부틸디메틸실릴 에테르 또는 트리에틸실릴 에테르를 분리하는 것도 또한 본 발명의 양태 중의 하나이다.
이어서, 생성되는 하이드록시 그룹을 임의로 보호시킬 수 있다[R10은 수소원자 또는 보호 그룹이고, 보호 그룹은, 예를 들어, Ac 또는 Si(알킬)o(아릴)p이고, 이때, o 및 p는　0, 1, 2 또는 3이고 o + p는 3이다]. 실릴 보호 그룹에 대한 결합에서, 트리틸, THP, 1-에톡시에틸 및 알콕시메틸 보호 그룹이 바람직하고, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리틸, THP 및 에톡시메틸 그룹이 특히 바람직하다. 보호 그룹은, 예를 들어, 문헌(참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition [T. W. Green, P. G. M. Wuts(editors), John Wiley & Sons, Inc., 1999])에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방법으로 도입된다.
Figure 112006085305438-PCT00017
이어서, 화학식 IX의 에스테르를 화학식 X의 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린을 사 용하여 화학식 XI의 아미드로 전환시킨다. 이러한 경우에, 당업자에게 공지된 모든 방법이 사용될 수 있다. 이의 예는 문헌[참조: A.G. Myers et al., J. Am. Chem. Soc. (1997, Volume　119, pages 6496-6511, 656-673) 및 Organic Synthesis (1999, Volume　76, pages 57-76)]에 기재되어 있다.
화학식 IX의 에스테르를 화학식 XI의 아미드로 전환시키기 위한 신뢰가능하고 완만하지만 다단계인 방법은 초기에 메틸 에스테르를 유리 카복실산으로 가수분해시킨 다음, 후자를 적합한 염기, 바람직하게는 약 2.2당량의 염기 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 아세톤 또는 톨루엔 중에서 약 0℃에서 약 1.0당량의 적합한 카보닐 클로라이드, 예를 들어, 피발로일 클로라이드, 또는 클로로포름산 에스테르, 예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 혼합 무수물을 수득한 다음, 바람직하게는 약 0℃에서 약 1.0당량의 화학식 X의 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린를 첨가하여 원-포트 반응으로 반응시켜 화학식 XI의 아미드를 수득한다.
다음 2가지 변형태 중의 하나에 따라서 염기성 조건하에 에페드린을 화학식 IX의 메틸 에스테르와 직접 축합시킴으로써 1단계로 화학식 XI의 아미드를 수득하는 것도 또한 추가로 가능하다. 제1 변형태에서, (+)-(1S,2S)-슈도에페드린[화학식 IX의 에스테르를 기본으로 하여, 1.0 내지 1.2당량]을 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 에테르 계열로부터, 특히 바람직하게는 THF 중에서 무수 염화리튬(약 2당량)의 존재하에 n-부틸리튬 용액(헥산 중의 2.5 내지 10M, 슈도에페드린을 기본으로 하여, 0.1 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.2 내지 0.6당량, 특히 바람직하게는 0.25 내지 0.4당량)을 사용하여 -78 내지 +20℃, 바람직하게는 -20 내지 +10℃, 특히 바람직하게는 -5 내지 +5℃에서 탈양성자화시킨다. 이어서, 바람직하게는 동일 용매 중에서 화학식 IX의 메틸 에스테르 1.0당량의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -20 내지 +40℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃, 특히 바람직하게는 +15 내지 +25℃의 온도 범위에서 추가로 교반시키기 위해 방치한다. 이러한 화학식 XI의 슈도에페드린 아미드의 1단계 합성은 슈도에페드린의 2차 하이드록시 그룹에 의한 메틸 에스테르의 최초 에스테르교환 반응에 이어 분자간 O→N 아실 이동을 포함한다.
또다른 제2 변형태에서, 슈도에페드린의 탈양성화를 위해 n-부틸리튬 대신 부화학양론적 양의 나트륨 메탄올레이트 또는 리튬 메탄올레이트가 사용된다. 슈도에페드린을 기준으로 하여, 0.2 내지 0.6당량의 NaOMe 또는 LiOMe가 바람직하게 사용되고, 특히 바람직하게는 0.4 내지 0.5당량이 사용된다. 기타 반응 파라메터는 상기한 제1 변형태에 상응한다. 제1 및 제2 변형태는 보통 필적할 만한 수율의 화학식 XI의 아미드를 수득한다.
후속적인 첨가 반응에 필요한 화학식 III의 이민 구성 단위 블록은 상응하는 아닐린 유도체 및 알데히드로부터 공지된 방법에 의해 수득된다. 이러한 경우에 반응에서 생성되는 물은, 예를 들어, 톨루엔에 의한 공비 증류에 의해 제거시킬 수 있다.
에놀레이트는 적합한 염기를 사용하여 화학식 XI의 아미드로부터 제조되어 화학식 III의 이민 상에 첨가된다. 이는 화학식 XII의 만니히 생성물(Mannich product)을 수득한다. 이의 일반적 예가 문헌[참조: J. Org. Chem. (2001, Volume　66, page 9030-9032), Organic Letters (2001, Volume　3, page 773-776 및 2000, Volume　2, page 3527-3529)]에 기재되어 있다. 화학식 XI의 아미드의 화학식 XII의 만니히 생성물로의 전환은 하기 기술되는 2 내지 4 단계를 통해 진행되는 원-포트 반응이다. 모든 반응 단계는 리튬 염이 우수한 용해도 특성을 가져야 하고 리튬 염기에 대해 안정성이 우수해야 하는, 에테르 특성을 갖는 다소 극성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄(DEM, 포름알데히드 디에틸아세탈), 1,1-디메톡시메탄(메틸알), 디글림(디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 트리글림(트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 및 디클로로메탄이다. 테트라하이드로푸란 및 디에톡시메탄이 특히 바람직하고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 화학식 III의 이민으로서 화학식 XI의 아미드의 에놀레이트는 -10 내지 +40℃의 목적한 반응 온도에서 적합한 속도로 및 반응 매질이 실질적으로 무수 리튬 염, 바람직하게는 염화리튬으로 포화되는 경우에만 실질적으로 완전히 부가된다. 이러한 상태는, 반응 혼합물이 리튬 염을, 화학식 XI의 아미드를 기준으로 하여, 약 3 내지 8당량, 바람직하게는 4 내지 6.5당량을 포함할 경우에 상기한 온도 범위 내에서 특히 바람직한 용매를 사용하여 달성된다. 리튬 염이 이민 상에 에놀레이트 부가(단계 4)를 위해서만 반응 혼합물에 도입되는지, 또는 초기에 부가되어 1, 2 또는 3단계 동안 균질하게 존재하는지는 중요하지 않다.
단계 1[리튬 염기 수득]:
적합한 염기는 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디 실라잔 리튬 염(LiHMDS, 리튬 비스트리메틸실릴아미드)이다. LDA가 바람직하다. 통상적으로 시판되는 염기를 사용하거나, 부족한 당량의 n-BuLi 용액을 디이소프로필아민 또는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS, 비스트리메틸실릴아민) 용액에 첨가함으로써 동일반응계에서 수득가능한 리튬 염기를 사용할 수 있다. 동일반응계 생성되는 리튬 염기의 경우, 에테르 특성을 갖는 상기한 무수 용매 중의 하나, 특히 바람직하게는 THF 중의 아민 용액을 불활성 기체하에 철저히 건조된 반응 용기 속에도입시킨다. 단계 4에서 필요한 리튬 염, 바람직하게는 염화리튬은 임의로 이 용액에 이미 용해되고/부분적으로 현탁될 수 있다. 아민을 기준으로 하여, 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.5 내지 10.0M 용액 0.92 내지 0.99당량, 바람직하게는 약 2.5M 용액 약 0.95당량을 -78 내지 +10℃, 바람직하게는 -30 내지 0℃, 특히 바람직하게는 -20℃에서 서서히 가한다. 혼합물을 0℃로 가온시킨 다음, 이 온도에서 5 내지 10분 동안 교반시킨다.
단계 2[화학식 XI의 아미드의 리튬 에놀레이트로의 전환]:
화학식 XI의 슈도에페드린 아미드의 리튬 에놀레이트로의 탈양성자화는 화학식 XI의 아미드가 슈도에페드린의 하이드록시 그룹과는 별도로 추가의 비보호된 양성자성 작용기(OH, NHR)를 함유하지 않는 한, 리튬 염기 2.0 내지 3.2당량, 바람직하게는 약 2.05당량의 LDA를 사용하여 수행된다. 또는, 이러한 작용기를 탈양성자화하는데 필요한 리튬 염기량을 사용하는 것이 추가로 필요하다. 단계 4에서 필요한 리튬 염, 바람직하게는 염화리튬은 임의로 이미 반응 혼합물 중에 용해되고/부분적으로 현탁될 수 있다. LDA를 사용하는 화학식 XI의 아미드의 리튬 에놀레이트 로의 탈양성자화는 -78 내지 +40℃, 바람직하게는 -20 내지 +20℃에서 수행된다. 화학식 XI의 아미드 용액은 특히 바람직하게는 약 -20℃에서 약 30분 내지 1시간 동안 임의로 염화리튬을 추가로 포함할 수 있는 LDA 용액에 적가한다. 당해 혼합물을 -20℃에서 약 15 내지 30분 동안 교반시키고, 약 30분 동안 0℃로 가온시킨 후, 이 온도에서 15분 동안 교반시킨다. 에놀화는 일반적으로 0℃에서 신속하고, 따라서 이 시간에 완료된다. 그러나, 슈도에페드린 아미드 에놀레이트의 열 안정성이 우수하기 때문에[참조: 반감기 >　12h; A.G. Myers et al, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496, page 6497], 임의로 +25℃로 신속하게 가온시켜 이 온도에서 5분 동안 더 교반시킬 수 있다. 바람직하게는, 3.0 내지 3.5당량의 LiHMDS를 사용하는 화학식 XI의 아미드의 리튬 에놀레이트로의 탈양성자화는 -78 내지 +40℃, 바람직하게는 -20 내지 +20℃에서 수행된다. 바람직하게는, 약 3.2당량의 LiHMDS 용액을 특히 바람직하게는 -5 내지 0℃에서 약 30분 동안 임의로 염화리튬 약 4당량을 포함할 수 있는 화학식 XI의 아미드 용액에 서서히 적가한다. 이는 0℃에서 1시간 더 교반시킨다.
단계 3[아미드 리튬 에놀레이트의 임의의 금속교환반응]:
화학식 XI의 슈도에페드린 아미드의 리튬 에놀레이트를 화학식 III의 이민 상에 만니히 부가 전에 티탄 에놀레이트, 붕소 에놀레이트 또는 아연 에놀레이트로 금속교환반응시킬 수 있거나, 또는 만니히 부가(단계 4)를 위해 사전 금속교환반응 없이 직접 사용될 수 있다. 리튬 에톨레이트의 직접 사용 또는 아연 에놀레이트로의 금속교환반응이 바람직하고, 금속교환반응없이 리튬 에놀레이트를 사용하는 것 이 특히 바람직하다. 아연 에놀레이트는 단계 2에서 수득된 리튬 에놀레이트 용액을 냉각시키고, -78 내지 0℃, 바람직하게는 -20 내지 0℃에서 THF 중의 무수 염화아연 2당량 용액을 첨가함으로써 생성된다. ZnCl2 첨가가 -78℃에서 발생하면, 이어서 당해 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 첨가가 -20 내지 0℃에서 발생하면 후속적인 교반 시간은 단지 30 내지 10분 동안이다.
단계 4[아미드 에놀레이트의 화학식 III의 이민으로의 만니히 부가]:
단계 2 또는 3에서 생성된 화학식 XI의 슈도에페드린 아미드의 에놀레이트를 화학식 III의 이민에 첨가하여 높은 anti/syn- 및 π 측쇄 부분입체선택성을 갖는 화학식 XII의 2,3-안티-3-아릴아미노 카복스아미드를 형성한다. 목적하는 화학식 XII의 부분입체이성체 대 모든 기타 부분입체이성체의 비는 조사된 실시예에서 >85%　de였고, 몇명 경우에 97%　de 이하였다. 첨가는 3 내지 8당량의 리튬 염, 바람직하게는 염화리튬의 존재하, 특히 바람직하게는 4 내지 6.5당량의 염화리튬의 존재하에 수행된다. 아미드 에놀레이트를 기준으로 하여, 화학식 III의 이민 1.1 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.3 내지 4.0당량, 특히 바람직하게는 1.5 내지 2.0당량이 사용된다. 만니히 부가는 -20 내지 +30℃, 바람직하게는 -10 내지 +20℃, 특히 바람직하게는 0 내지 +10℃에서 수행된다. 특히 바람직한 양태에서, THF 중의 화학식 III의 이민 1M 용액 1.5 내지 2.0당량을 0 내지 +10℃에서 염화리튬 6 내지 6.5당량을 포함하는 THF 중의 리튬 에놀레이트 0.2 내지 0.5M 용액 1당량에 10분 동안 적가한 다음, 당해 혼합물을 이 온도에서 1 내지 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 후처리하고, 화학식 XII의 만니히 생성물을 당업자에게 익히 공지된 통상의 방법으로 분리시킨다.
양성자성 산 또는 루이스 산을 사용하는 산 가수분해에 의해 슈도에페드린을 제거할 수 있다. 그러나, 슈도에페드린 아미드는 또한 염기성 가수분해 또는 비등수 물 중에서 분리될 수도 있다. 이의 예는 상기한 문헌[참조: A.G.Myers 및 D.　Badia et al, J. Org. Chem. 2001, 66, 9030-9032 및 Org. Lett. 2001, 3(5), 773-776]에서 발견된다. 염기성 가수분해는 본 발명의 화학식 XII의 α-알킬-치환된 β-아릴-β-아릴아미노프로피온산 슈도에페드린 아미드의 아미드 분리에 바람직한데, 이는 산성 조건하에서는 불순물이 생성될 수 있고, 제거 반응 때문이며, 아미드 분리가 비등수에서는 매우 느리게만 진행하기 때문이다. 비등성 에탄올성 수산화나트륨 수용액 중에서의 염기성 아미드 분리 동안 다소 크거나 다소 적은 정도로의 α 위치의 에피머화가 발생할 수 있고, 이는 가능한 억제되어야 한다. 염기성 아미드 가수분해 속도 및 그 동안 발생하는 α-에피머화 정도는 화학식 XII의 만니히 생성물 중의 5(S)-하이드록시 그룹이 보호되는지 여부 및 어떻게 보호되는지에 따라 크게 좌우된다. 또한 동일한 반응 파라메터에서, 비보호된 5(S)-하이드록시 그룹을 갖는 화학식 XII의 만니히 생성물(즉, R10　=　H)이 사용될 경우, 염기성 아미드 가수분해 속도는 최대이고, α-에피머화는 최소이다. 매우 염기성 반응 조건하에 불활성이지 않은 보호 그룹을 갖는 화학식 XII의 화합물이 사용될 경우, 보호 그룹 R10이 보다 신속하게 제거될 경우, 아미드 분리 속도는 빨라지고, α-에피머화는 적어진다. 불활성 보호 그룹 R10이 사용될 경우, 아미드 가수분해는 느리 고, α-에피머화 정도는 높아지고, 이는 불활성 보호 그룹 R10의 비극성도가 증가할 경우에 더욱 그렇다. 따라서, 비보호된 5(S)-하이드록시 그룹(R10　=　H)을 갖는 화학식 XII의 만니히 생성물을 사용하는 염기성 아미드 분리가 바람직하다. 또한, 아미드 분리 효소를 사용하여 슈도에페드린을 제거할 수도 있다. 추가의 대안은 문헌[참조: N.M. Kostic et al, J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 696-697]에 기재된 바와 같이, pH 7.0 및 25℃에서 0.1M 포스페이트 완충 용액 중의 과염소산팔라듐(II) 4수화물을 사용하는 아미드 분리이다.
경우에 따라, 보호 그룹은 당업자에게 공지된 방법에 의해 아미드 분리 반응 생성물(화학식 XIII의 화합물)에 임의로 재도입시킬 수 있다[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Green, P. G. M. Wuts(editors), John Wiley & Sons, Inc., 1999)].
임의의 변형태에서 이렇게 수득될 수 있는 R9가 H인 화학식 XIII의 카복실산은 바로 또는 활성화 후 R9가 (C1-C4)알킬, CO(C1-C4)알킬, COO(C1-C4)알킬 또는 SO2-아릴인 화학식 XIV의 β-락탐으로 전환시킬 수 있다. 이는 또한 화학식 XII의 화합물로부터 직접 가능하다. 가능한 반응 조건에 대한 개요는 문헌[참조: "Methoden der Organische Chemie(Houben-Weyl)" (Volume　16b, pages 60 to 114, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1991)]에서 찾을 수 있다. 카복실산(R9 가 H인 화학식 XIII의 화합물)은 바람직하게는 메틸 에스테르(R9가　CH3인 화학식 XIII의 화합물)로 전환되고, 후자는 염기의 존재하에 화학식 XIV의 β-락탐으로 사이클릭화된다. 이러한 사이클릭화는 특히 바람직하게는 염기로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS) 1 내지 2당량을 사용하여 용매로서 THF 속에서 수행된다. 사이클릭화는 -40 내지 +50℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃, 특히 바람직하게는 -10 내지 0℃의 온도 범위에서 수행된다.
보호 그룹은 최종적으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다.
화학식 VI의 화합물을 추가로 반응시켜 R2가 CH2NHR4(R4≠H)인 화학식 I의 화합물을 수득하고, 화학식 VI의 아민, 즉 탈보호후 R8이 R2인 화합물, 구체적으로 R4가 H인 화학식 CH2NHR4의 화합물을 화학식 XV 또는 XVI의 화합물과 반응시켜 사전 보호 그룹 제거후(펩티드 커플링을 통해) 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 다른 화학식 I의 화합물은 추가의 반응 없이 화학식 VI의 상응하는 화합물의 간단한 탈보호로 제조된다.
Figure 112006085305438-PCT00018
Figure 112006085305438-PCT00019
정의에서 사용된 용어들은 (상기에서 이미 구체화되지 않는 한) 다음과 같은 의미를 갖는다:
Ac= 아세틸; alkyl= 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C14)알킬, 바람직하게는 (C1-C8)알킬; aryl= (C6-C10)아릴; "pOCH3"와 같은 치환체 앞의 p는 방향족 시스템 상의 4위치를 의미한다.
본 발명의 방법은 그 자체로 공지된 디페닐아제티디논 유도체가 바람직하지 않은 부산물을 유도하는 보조 시약의 사용과 같은 종래 기술의 단점 없이 우수한 수율로 제조될 수 있음을 보장한다.
다음 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하고자 하는 것이다.
실시예 1 내지 14 및 18 내지 35는 전구체 또는 중간체의 제조방법을 나타내고, 실시예 15 내지 17은 디페닐 아제티디논의 생성 및 이의 탈보호를 나타낸다. 참조 실시예 C1은 비교 목적으로 추가로 지시된다.
실시예 1
비대칭성 (R)-Me-CBS-촉매된 케토 환원에 의한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00020
890ml의 디클로로메탄을 질소하에 기계적 교반기, 마이크로미터로 측량되는 적하 펀넬 및 온도센서가 구비된 4구 환저 플라스크에 도입한다. THF 중의 210ml(420mmol)의 2M 보란-디메틸 설파이드 착물 용액을 가한 다음, 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 톨루엔 중의 21ml(21.4mmol)의 1.02M (R)-테트라하이드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H)-피롤[1,2-C][1,3,2]옥사자보롤리딘 용액["(R)-Me CBS", 공급원 스트렘(Strem)]을 가하고, 반응 혼합물을 -5℃에서 15분 동안 교반시킨다. 디클로로메탄 600ml 중의 99.4%의 순수한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소-펜타노에이트 93.5g(414.5mmol)의 용액을 균일한 속도로 -5℃에서 3시간 동안 적가한 다음, 1시간 동안 교반시킨다. 박층 크로마토그래피(=　TLC)(에틸 아세테이트/n-헵탄 8:2)체크로 케토 에스테르의 하이드록시 에스테르로의 완전한 전환을 보여준다. 60ml(약 1470mmol)의 메탄올을 30분 동안 적가한 다음 255ml(약 2960mmol)의 35% 농도 수성 과산화수소를 서서히 적가한다. 이러한 적가는 다량의 열의 방출 및 가스의 방출로 달성된다. 83ml의 2N 수성 황산을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 유기 상을 분리하고, 600ml의 2N 수성 황산수성 황산, 3x 600ml의 5% 농도 아황산나트륨 수용액 및 600ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척한다. 용액을 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시키고, 잔사를 고진공하(=　HV)에 건조시킨다. 91.6g(405mmol, 중량 기준)의 황색 오일이 수득된다. HPLC(100면적% 분석, 250　x　4.6mm 키랄팩 AD-H; 15℃; n-헥산/EtOH 90:10; 1ml/분; 검출: 210㎚)는 92% 화학적 순도 및 96% ee(ee는 에난티오머성 과량의 약어이다)[(S)-에탄티오머의 tret: 13.8분, (R)-에난티오머: 16.7분]를 지시한다. 화학적 순도에 대해 교정된 수율은 따라서 이론치의 90%이다.
Figure 112006085305438-PCT00021
실시예　2
메틸 5(S)-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00022
800ml의 디클로로메탄 중의 실시예 1로부터의 92% 순수한 하이드록시 에스테르 90.5g(368mmol)의 용액을 기계적 교반기, 적하 펀넬 및 온도센서가 장착된 2구 환저 플라스크에 질소하에 도입한다. 54.5g(800mmol)의 이미다졸을 가하고, 간단한 교반 후에 용해시키고, 이 동안 내부 온도가 20℃에서 13℃로 강하한다. 135ml의 디클로로메탄 중의 74.5g(479mmol)의 97% 순수한 3급 부틸디메틸-클로로실란 용액을 적가하고, 그 동안 내부 온도는 14℃에서 27℃로 가온되고, 백색 침전물이 분리된다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시킨다. TLC 체크(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)는 미량의 전구체만을 보여준다. 현탁액을 500ml의 디클로로메탄 중의 슬러리로서 컬럼에 충전된 200g의 실리카 겔 60(머크(Merck), 0.035- 0.07mm)을 통해 여과시킨다. 세척(용출)을 2　x　250ml의 에틸 아세테이트로 수행한다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 136.5g(400mmol, 중량 기준)의 담황색 오일이 수득된다. HPLC(250　x　4.6mm 키랄팩 AD-H; 10℃; n-헥산/iPrOH 95:5; 0.5ml/분; 검출: 210㎚)는 96% ee[(R)-에난티오머의 tret: 5.7분, (S)-에난티오머: 6.6분]를 나타낸다.
Figure 112006085305438-PCT00023
실시예　3
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5(S)-(3급 부틸디메틸-실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜탄아미드
Figure 112006085305438-PCT00024
자기 교반기, 격막 및 온도계가 장착된 철저히 열건조된 3구 환저 플라스크에서 81ml의 무수 THF 중의 5.03g(117mmol)의 무수 99% 순수한 염화리튬 및 9.9g(58.7mmol)의 98% 순수한 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린의 용액을 빙욕에서 <2℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5M 용액 5.9ml(14.6mmol)를 10분 동안 격막을 통해 시린지로 적가하고, 이 동안 투명한 반응 용액의 내부 온도는 5℃로 승온 된다. 10분 후, 17ml의 무수 THF 중의 실시예 2로부터의 73% 순수한 에스테르 25g(53.6mmol)의 용액을 30분 동안 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시킨다. TLC 체크(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)는 약 1:3의 비로 전구체 및 생성물을 보여준다. 80ml의 물을 얼음으로 냉각된 반응 혼합물에 초기에는 서서히 적가한 다음 보다 신속하게 적가하고, 이 동안 2개의 상이 형성된다. 대부분의 THF를 진공하에 증류시킨다(증류물 90ml). 수상 잔사는 80ml의 디클로로메탄 으로 먼저 추출한 다음 2　x　40ml의 디클로로메탄으로 다시 추출한다. 합한 추출물을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 34.6g의 점성 황색 오일이 수득된다. 조 생성물의 컬럼 크로마토그래피(머크 실리카 겔 60 900g, 0.04-0.063, 3ℓ의 디클로로메탄에 이어, 디클로로메탄/메탄올(99:1 2l, 이어서, 98:2 2l, 이어서, 97:3 41)로 용출; 유속 80ml/min; 250ml 분획)하여 약 85% 순수한 재회수된 에스테르(분획 6 내지 9) 5.4g(13.5mmol, 이론치의 25%) 및 아미드(분획 33 내지 41) 19.0g(40.1mmol, 이론치의 75%)을 수득한다. 상기한 방법과 유사하지만 (+)-슈도에페드린을 기준으로 하여 n-BuLi 0.4당량(0.25당량 대신)을 사용하여 재회수된 에스테르를 반응시켜 에스테르를 완전히 전환시키고 에틸 아세테이트(디클로로메탄 대신)로 추출한 후, 추가의 아미드 4.4g(9.3mmol)을 수득한다. 따라서, 총 수율(담황색 수지)은 23.4g(49.4mmol, 이론치의 92%)에 달한다.
HPLC[컬럼: 250 x 4.6mm (R,R)-Whelk 01; 용출액: n-헥산/iPrOH 90:10; 유속: 1ml/분; 온도: 25℃; 검출: 210㎚, 5(S)-실라닐옥시 부분입체이성체의 tret 8.4 분; 동일한 UV 스펙트럼(아마도 5(R)-부분입체이성체)의 피크: tret 7.4분]는 부분입체이성체 순도 96% de(de는 부분입체이성체성 과량의 약어이다)를 나타낸다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머(비: 약 2.8:1)의 존재에 따른 2세트의 시그널. 주요 로타머의 시그널은 (*)로 동정되고, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 비동정된 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00025
HPLC-MS(TOF, 포지티브 ESI)[TOF는 비행시간 질량분석기(a time of flight mass spectrometer)의 약어이고; ESI는 전자분무 이온화(electrospray ionization)의 약어이다]: m/z　=　474(100%, M + H+), 342(64%, M + H+-tBuMe2SiOH).
실시예 4
(4-메톡시벤질리덴)-(4-{[(4-메톡시벤질리덴)아미노]메틸}-페닐)아민
Figure 112006085305438-PCT00026
430ml의 톨루엔 및 40ml(349mmol)의 99% 순수한 4-아미노벤질아민을 기계적 패들 교반기, 수 트랩 및 환류 응축기가 장착된 4구 플라스크에 도입한다. 아민의 저용해도로 인해 2상 혼합물을 수득한다. 96ml(775mmol)의 98% 순수한 아니스알데히드를 가하고, 혼합물을 140℃로 가열된 오일욕으로 가열한다. 가열 단계에서, 반응 혼합물은 약 80℃에서 비등하기 시작하고, 혼탁한 물/톨루엔 공비혼합물은 수 트랩 속에서 증류시킨다. 약 30분 후에, 최대 내부 온도는 114℃이고, 투명한 톨루엔만이 증류된다. 12.5ml의 물(2당량의 물의 이론치의 약 100%에 상응함)을 분리시킨다. TLC 체크(NEt3(트리에틸아민) 증기-포화된 탱크에서 사전 정치시킴으로써 불활성화된 플레이트, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1 + 1% NEt3)는 4-아미노벤질아민의 완전한 전환을 지시한다. 당해 혼합물을 활성적으로 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 800ml의 n-헵탄과 200ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 서서히 작동시키고, 이 동안 약 200ml의 첨가후, 담황색 침천물이 동시에 분리된다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하고 HV하에 건조시킨다. 수율: 105.6g.
여액을 진공하에 약 50ml로 농축시킨다. 160ml의 헵탄과 40ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 잔류하는 현탁액에 적가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 침전물을 흡인 여과시키고, HV하에 건조시킨다. 수율: 15.6g.
총 수율: 황색 결정 121.2g(338.1mmol, 이론치의 97%)
Figure 112006085305438-PCT00027
실시예 5
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5(S)-(3급 부틸디메틸-실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-2(R)-[(4-{[(4-메톡시벤질리덴)아미노]-메틸}페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]펜탄아미드("이민-보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00028
염화리튬(99% 순수)을 150 내지 200℃/4　x　10-3mbar에서 3시간 동안 건조시킨다. 디이소프로필아민(99.5% 순수)을 CaH2로부터 새로 증류시킨 다음, 칼-피셔 적정법(Karl-Fischer titration)에 따라 0.02중량%의 물을 함유한다. 테트라하이드로푸란(THF)은 무수 아르곤을 통해 버블링함으로써 탈기시키고, 칼-피셔 적정법에 따라 0.005중량% 미만의 물을 함유한다.
47.6ml의 THF 및 12.6ml(89.6mmol)의 디이소프로필아민을 자기 교반기, 격막, 질소 유입관이 장착된 적하 펀넬 및 저온 온도계가 장착된 철처하게 열건조된 3구 환저 플라스크 중의 무수 염화리튬 10.1g(236mmol)에 가한다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 33.2ml(82.7mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 20분 동안 시린지 펌프에 의해 적가하다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, -30℃에서는 매우 혼탁해지고, 0℃에서 5분 동안 교반시킨다. 이를 다시 -78℃로 냉각시켜 어렵게 교반시킬 수 있는 진한 슬러리를 수득한다. 80ml의 THF 중의 18.9g(40.0mmol)의 슈도에페드린 아미드(실시예　3으로부터)를 30분 동안 적가 펀넬을 통해 적가한다. 자기 교반기의 교반 효과를 향상시키기 위해, 냉각욕을 초기에 간단히 제거하고, 이 동안 내부 온도는 최대 -50℃로 상승한다. 혼합물을 신속하게 보다 덜 점성으로 하여 반응 플라스크를 냉각욕에 재침지시킬 수 있도록 한다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안, 실온에서 추가로 5분 동안 교반시키고, 다시 0℃로 냉각시킨다. 95ml의 THF 중의 28.6g(79.7mmol, 아미드 기준 2당량) 비스이민(실시예　4로부터) 용액을 20분 동안 적가하고, 이 동안 반응 혼합물은 암색으로 변한다. 이어서, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다.
HPLC 체크[컬럼: 150 x 4.6 mm Zorbax Eclipse XDB-C8; 이동상: 용출액 A(NEt3/AcOH- 완충제 20mM pH　7.0), 용출액 B(CH3CN); 구배 A:B 15분 내에 9:1로부터 선형으로 1:9로, 이어서, 10분 동안 이소크래아틱(isocratic) A:B　=　1.9; 온도 25℃, 유속 1ml/분; 검출: 254㎚(아미드 및 슈도에페드린의 경우 210㎚); 샘플 용액의 농도 약 2mg/ml; 주입 용적 5μl]는 슈도에페드린 아미드(tret 17.4분)의 만니히 생성물(tret 19.5분)로의 상당한 전환 및 이의 부분입체이성체(tret 18.8분) 소량을 보여준다. 이민 탈보호된 만니히 생성물은 브로드해진 피크(tret 16.9분)로서 소량 지시되고, HPLC 주입 용액에서의 가수분해로부터 유도된다. 과량의 비스이민 은 tret 13.9분에서 지시되고, 이의 가수분해 생성물인 아니스알데히드는 tret 9.1분에서, 미량의 슈도에페드린은 tret 4.0분에서 지시된다. 반응 혼합물을 질소하에 1.6l의 10% 농도의 수성 아세트산과 1.6l의 디클로로메탄의 혼합물에 붓고, 이를 격렬하게 기계적으로 교반시키고 4l 플라스크에서 0℃로 냉각시키면 색상이 담황색으로 된다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상(pH　3 내지 4)을 2　x　600ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 진탕후 수성 상의 pH가 pH 7 내지 8에 유지될 때까지 세척 용액을 보충하면서 총 1.4l의 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한다. 유기 상을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 41.7g의 조생성물이 점성의 갈색 수지로서 수득된다. 내용물은 HPLC로 측정된다. 이를 위해, 이민 보호된 만니히 생성물 및 이민 탈보호된 만니히 생성물의 크로마토그래피적으로 정제된 샘플을 참조용 표준물로서 사용한다. 계량 용액(0.2 내지 0.8mg/ml)을 각각 3개의 용적 측정 플라스크에서 2개의 표준물을 정확하게 칭량하여 제조한다. 이민-보호된 만니히 생성물 또는 이민-탈보호된 만니히 생성물에 대한 이들 계량 용액 각각에 의해 제조된 HPLC 피크 면적을 각각의 계량 용액의 농도에 대해 플롯팅하고, 이러한 방식으로 2개의 계량선을 수득한다. 후속적으로, 3개의 조 생성물 샘플을 용적 측정 플라스크 속에서 정확하게 칭량한다. 이민-보호된 만니히 생성물 및 이민-탈보호된 만니히 생성물의 함량은 이들 샘플에 의해 생성된 HPLC 피크 면적을 사용하여 계량선을 판독할 수 있다. 따라서, 조 생성물은 57중량%의 이민-보호된 만니히 생성물 및 8중량%의 이민-탈보호된 만니히 생성물을 함유한다.
이는 이민-보호된 만니히 생성물 23.8g(28.6mmol, 이론치의 71.4%) 및 이민-탈호된 만니히 생성물 3.3g(4.6mmol, 이론치의 11.6%)의 수율에 상응한다. 만니히 생성물의 총 수율은 33.2mmol(이론치의 83%)에 달한다.
정제된 이민-보호된 만니히 생성물은 예비 HPLC[100　x　19mm(BV　=　28.3ml) Xterra C18 MS 5㎛(Waters); 용출액 A(아세트산을 사용하여 pH 7로 한 물 중의 20mM 트리에틸아민), 용출액 B(아세토니트릴/물 95:5); 구배 및 유속: 25분 이소크래아틱 10ml/분 30% A/70% B, 이어서, 9ml/분에서 45분 동안 0% A/100% B로 선형; 선형 유속 193cm/h; 컬럼 온도 19 내지 22℃; 검출: 254㎚; 적하 용액: 100mg의 조 생성물을 6.5ml의 용출액 B에 용해시키고, 3ml의 용출액 A로 희석시키고, 생성된 용액을 적하함; 생성물 분리: 순수한 분획을 30ml의 자기 교반된 클로로포름 속에서 작동시키고, 클로로포름 상을 분리 펀넬을 사용하여 분리시키고 25℃에서 진공하에 증발 건조시킨다]에 의해 수득된다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머 존재(비: 약 3.5:1)로 인한 2세트의 시그널. 주요 로타머의 시그널은 (*)에 의해, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00029
실시예 6
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸-페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(3급 부틸디메틸-실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜탄아미드]("이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00030
실시예 5로부터의 조 만니히 생성물 450mg의 투명한 용액을 1.0ml의 아세토니트릴 중에서 제조한다. 0.4ml의 탈이온수를 가하고, 이때 갈색 용액이 약간 혼탁해진다. 45㎕(0.78mmol)의 빙초산을 시린지로 적가하고, 추가로 0.6ml의 탈이온수를 가한다. 생성되는 용액의 pH는 5.4이다. 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후의 용액의 분석적 HPLC는 거의 완전한 전환을 나타낸다. 용액을 세미예비 HPLC 컬 럼[19　x　100mm Xterra C18 MS, 5㎛(Waters)] 상에 주입하고, 하기 구배로 용출시킨다[용매 A: 물 중의 20mM NEt3, 아세트산에 의해 pH　7; 용매 B: CH3CN/물 95:5 v/v; 28분 이내에 A:B= 60:40(10ml/분)에서 A:B= 27:73(10ml/분)으로 선형; 이어서, 3.9분 이소크래아틱 A:B= 27:73(9ml/분); 이어서, 세척을 위해 0.1분 이내에 100% B(9ml/분)로, 100% B(9ml/분)로 7분 이소크래아틱 및 이어서, A:B=　60:40으로 반환]. 순수한 생성물 용출액 분획(tret= 23 내지 25분)을 수집하고 100mbar 및 30℃에서 농축시킨 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출시킨다. 합한 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 173mg(0.242mmol, 이론치의 68%)의 무정형 베이지색 고체가 수득된다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머 존재(비: 약 2:1)로 인한 2세트의 시그널. 주요 로타머의 시그널은 (*)에 의해, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00031
특별한 펄스 프로그램(2D EXSY; 참조: Braun, Kalinowski, Berger "150 및 More Basic NMR Experiments", Experiment 10.23, page 420, second expanded edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1998)이 사용되어 2세트의 시그널의 양성자가 서로 호환성이 있고, 따라서 로타머 및 비입체이성체가 존재한다는 것을 입증한다.
MS(Quattroultima 상의 주입, TOF, 포지티브 ESI): m/z= 714(63%, M + H+), 697(100%, M + H+-NH3).
실시예 7
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸-페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(3급 부틸디메틸-실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜탄아미드]("이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00032
7.6ml의 20% 농도 아세트산/나트륨 아세테이트 완충액(pH　4.5)을 질소하에 자기 교반하면서 메탄올 7.6ml 중의 크로마토그래피적으로 정제된 이민-보호된 만니히 생성물 1.47g(1.76mmol)의 투명한 황색 용액에 적가한다. 이 동안, 전구체는 간단히 오일로서 분리하지만 수초 후에 다시 용해시킨다. pH　5의 투명한 용액이 수득된다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 HPLC는 아니스알데히드와 생성물로의 정 량적 전환을 보여준다. 30분 동안 교반한 후, 용액이 혼탁해 질 경우, 45ml의 물로 희석시키고, 0.1ml의 빙초산으로 pH 4로 조정한다. 4　x　30ml의 n-헵탄으로 추출하여 아니스알데히드를 완전히 제거한다. 30ml의 디클로로메탄을 산성 수성 상에 가하고, 격렬하게 교반하면서 19.5ml의 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 11로 조정한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 2　x　30ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 순수한 생성물 1.09g(1.53mmol, 이론치의 87%)을 무정형 베이지색 고체로서 수득한다.
수성 상의 염기화 전에 아니스알데히드의 완전한 제거가 필수적이다. 아니스알데히드의 잔사가 잔류하면 상응하는 양의 전구체가 재형성된다.
실시예 8
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00033
10ml의 에탄올 및 4ml(12.9mmol)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 교반 바가 장착된 3구 배형 플라스크 중의 크로마토그래피적으로 정제된 아미드(실시예 5로부 터) 2.09g(2.5mmol)에 가한다. 혼합물을 환류 가열하면 서서히 투명한 용액으로 된다. 23시간 후의 HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 전구체(tret 19.4분) 및 이민-탈보호된 전구체(tret 18.6분)[함께 57면적%] 이외에, 주로 아니스알데히드(tret 9.1분, 5면적%), 슈도에페드린(tret 4.2분, 210㎚), 및 생성물 및 이의 에피머(카복시 그룹에 대한 α 위치의 염기 유도된 에피머화)에 할당될 tret 6.9 및 6.5분(함께 26면적%, 비 4.8:1)의 2개의 생성물 피크를 보여준다. 추가의 4ml(12.9mmol)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 추가로 2일 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 진공하에 제거한다. 수성 잔사를 25ml의 물과 혼합시키고, 다시 진공하에 총 용적 약 25ml로 농축시킨다. 수성 잔사를 3　x　40ml의 디에틸 에테르로 세척한다. HPLC 분석은 에테르 상이 분리되지 않은 전구체와 아니스알데히드를 함유하는 반면, 산성 수성 상의 90면적% 이상이 생성물 및 이의 에피머(비 4.3:1)를 포함함을 보여준다. 50ml의 디클로로메탄을 수성 상에 가하고, 격렬하게 교반하면서 약 8ml의 2N 염산을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 이때 미세한 침전물이 분리된다. 이를 흡인 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, HV하에 건조시킨다. 850mg(1.88mmol, 이론치의 75%)의 황색 분말이 수득된다.
분말의 HPLC 분석은 생성물 대 에피머의 비가 6:1이고 화학적 순도가 93면적%임을 보여준다.
1H-NMR 및 MS 데이터는 실시예 10의 (보다 순수한) 생성물의 데이터에 상응 한다.
실시예 9
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00034
0.8ml의 N-메틸-2-피롤리디논과 0.98ml(5.98mmol)의 40% 농도 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 수용액을 교반 바가 장착된 환저 플라스크 중의 209mg(0.25mmol)의 크로마토그래피적으로 정제된 아미드(실시예　5로부터)에 가한다. 반응 혼합물을 40℃로 가열시킨다. HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 1시간 후 30% 전구체가 여전히 잔류하고, 3시간 후에 전구체가 완전히 전환됨을 보여준다. 생성물 및 에피머의 피크는 실시예 8과 동일한 체류 시간을 갖고 이들의 비는 5:1이었다.
실시예 10
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00035
12ml의 에탄올 중의 순수한 이민-탈보호된 만니히 생성물(실시예 7로부터) 750mg(1.05mmol)의 투명한 황색 용액을 교반 바가 장착된 3구 배형 플라스크에서 75℃로 가열시키고, 약간의 혼탁도가 지속될 때까지 내부 온도를 유지시키면서 9ml(29mmol)의 3.22N 수산화나트륨 용액을 서서히 적가한다. 이어서, 혼합물을 19시간 동안 환류 가열한다. HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 비 5:1의 2개의 생성물 시그널(총 90면적%), 또한 3.6면적%의 미반응된 전구체, 및 (210㎚에서) 제거된 슈도에페드린을 보여준다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20ml의 물을 가한 다음, 용적을 진공하에 총 약 20ml로 농축시켜 에탄올을 제거한다. 20ml의 물을 다시 수성 잔사에 가하고, 이를 다시 농축시킨다. 혼탁한 수성 잔사를 2　x　20ml의 디에틸 에테르로 세척한 다음, HPLC 분석에 따라 순도가 96면적%이고 비가 5:1인 생성물을 함유한다. 수성 상을 빙욕에서 14ml의 2N 염산을 사용하여 pH 7로 조정하면, 첨가 시작 직후 바로 유모성(flocculent) 황색 침전물이 분리된다. 격렬하게 교반하면서 10ml의 디클로로메탄을 가하고, 이때 침전물이 미립자로 전환된다. 이를 흡인 여과시키고, 디클로로메탄 및 소량의 물로 세척하고, HV하에 건조시킨다. 수율:　HPLC에 따라 순도가 95면적%이고 비가 91:9인 생성물을 함유하는 담황색 분말 340mg(0.75mmol, 이론치의 72%).
Figure 112006085305438-PCT00036
실시예 11
3급 부틸디메틸실릴　2(R)-[(4-{[(3급 부틸디메틸실라닐)아미노]-메틸}페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(3급 부틸-디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00037
311mg(0.687mmol)의 아미노 하이드록실 카복실산(실시예　10으로부터)을 자기 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 3구 배형 플라스크 중의 2ml의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 272mg(3.94mmol)의 99% 순수한 이미다졸을 가하고 용해시킨다. 이어서, 0.5ml의 디클로로메탄 중의 306mg(1.97mmol, 2.9당량)의 97% 순수한 3급 부틸디메틸클로로실란(TBDMS-Cl)의 용액을 적가한다. 투명한 황색 용액을 형성하고, 4시간 동안 환류 가열시킨다. HPLC(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254 ㎚)는 tret 11.7분 및 함량 99.0면적%의 생성물을 보여준다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 3ml의 물을 가한다. 상을 분리시키고, 수성 상을 2　x　5ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 불용성 이미다졸로 인해 혼탁한 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시키고, 그 동안 초기에 수지상 고체를 분해시켜 무정형 황색 분말을 수득한다. 수율:　529mg(0.665mmol, 이론치의 97%).
Figure 112006085305438-PCT00038
NMR에 따라, 3.9중량%(32mol%)의 이미다졸이 불순물로서 존재한다.
MS(pH　7에서 주입, Quattroultima TOF, 네가티브 ESI): m/z= 679(81%, 디실릴 화합물의 M-H-), 565(100%, 모노실릴 화합물의 M-H-). 따라서, 모노실릴 화합물(O-TBDMS, -CO2H, -NH2) 및 디실릴 화합물(O-TBDMS, CO2H, -NH-TBDMS)이 밝혀졌다. 트리실릴 화합물의 분자 피크는 검출될 수 없는데, 이는 실릴 에스테르 그룹이 MS 조건하에 너무 불안정하기 때문이다.
실시예 12
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(3급 부틸 디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00039
72㎕의 빙초산(머크)을 10ml 눈금 실린더 중의 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올로 마크까지 채운다.
200mg(0.241mmol)의 96% 순수한 Tris-TBDMS 화합물(실시예　11로부터)을 자기 교반기가 장착된 환저 플라스크 중의 1.0ml의 메탄올성 빙초산 용액에 질소하에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 샘플의 1H-NMR 분석(400MHz, CDCl3)은 벤질계 TBDMS 에테르 작용기가 전혀 탈보호되지 않는 반면, TBDMS 에스테르는 약 70% 탈보호되고, TBDMS 아민은 약 35% 탈보호됨을 나타낸다. 잔사(189mg)를 1.0ml의 메탄올성 빙초산 용액에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 이전처럼 건고 증발시킨다. 샘플의 1H-NMR은 TBDMS 에테르가 전혀 탈보호되지 않고, TBDMS 에스테르가 약 85% 탈보호되고, TBDMS 아민이 약 43% 탈보호됨을 나타낸다. 따라서, 아세트산의 양은 TBDMS 에스테르 및 아민의 충분히 신속한 탈보호에 불충분하다. 2개의 NMR 용액을 잔사와 합하고, 건고 증발시킨다. 200mg의 고체 황색 발포체가 수득된다.
210ml의 빙초산을 10ml 측정 실린더 중의 메탄올에 용해시키고, 메탄올을 사용하여 마크까지 채운다.
상기 200mg의 잔사를 질소하에 1.0ml의 메탄올성 빙초산 용액에 용해시키고, 3시간 동안 욕 온도 40℃에서 가열하고, 실온에서 밤새 정치시킨 다음 40℃에서 2시간 동안 다시 가열시킨다. 모든 휘발성 성분을 HV하에 제거한다. 잔사: 197mg의 고체 황색 발포체. 샘플의 1H-NMR은 TBDMS 에테르가 전혀 탈보호되지 않고, TBDMS 에스테르가 거의 완전히 탈보호되며 TBDMS 아민이 약 90% 탈보호됨을 나타낸다.
Figure 112006085305438-PCT00040
실시예 13
메틸 2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00041
디에틸에테르 중의 약 0.25M 디아조메탄 용액(알콜 부재)을 문헌[참조: Aldrich Technical Bulletin No.　AL-113]에 따라 N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔설폰아미드(디아조겐)로부터 알드리치(Aldrich)로부터 제조된 디아조메탄 생성기에서 제조하여 새로 증류시킨다.
5ml의 에테르성 디아조메탄 용액을 교반하면서 1.0ml의 메탄올 중의 조 카복실산 190mg(실시예 112로부터, 즉 0.229mmol)의 용액에 가한다. HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 전구체의 거의 완전한 반응(0.5면적% 잔류, tret 11.7분) 및 모노실릴화 메틸 에스테르(92면적%, tret 17.8분) 및 디실릴화 메틸 에스테르(6면적%, tret 19.8분)의 뚜렷한 형성을 보여준다. 과량의 디아조메탄 및 대부분의 용매를 용액에 대해 취입된 질소 스트림에 의해 증발시킨다. 잔사를 HV하에 건고 증발시켜 161mg의 황색 고체 수지를 수득한다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피한다[20g의 머크사 실리카 겔 60, 0.04-0.063mm; 컬럼 상의 조건: EtOAc/MeOH 99:1 + 1% NEt3 이동상, 이어서, 100ml의 이 이동상으로 용출시킨 다음, 200ml의 EtOAc/MeOH 98:2 + 1% NEt3으로 용출시킴. 10ml 분획으로 수집한다. 생성물은 분획 9 내지 26으로 용출시킨다].
수율:　105mg(181mmol, 트리실릴 화합물을 기준으로 하여 2단계 동안 이론치의 79%)의 황색 고체 발포체.
Figure 112006085305438-PCT00042
실시예 14
메틸 5(S)-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-5-(4-플루오로페닐)-2(R)-[(4-{[(4-메톡시벤질리덴)아미노]메틸}페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00043
톨루엔 3ml 중의 크로마토그래피화 메틸 에스테르(실시예 13으로부터) 95mg(0.163mmol)및 22□l(0.178mmol)의 98% 순수한 p-아니스알데히드의 용액을 30℃ 회전 증발기에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔 3ml 분량에 2회 용해시키고 다시 각각 건고 증발시킨다. 샘플에 대한 HPLC 체크(실시예 5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 전구체(tret 18.0분)의 생성물(tret 19.3분)로의 92% 전환과 아니스알데히드(tret 9.1분) 및 톨루엔(tret 12.6분)의 약한 피크를 보여준다. 점성 황색 오일을 HV하에 일정 중량으로 건조시킨다.
수율: 110mg(0.157mmol, 이론치의 96%)
Figure 112006085305438-PCT00044
실시예 15
3(R)-[3(S)-(3급 부틸디메틸실라노일옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{[(4-메톡시벤질리덴)아미노]메틸}페닐)-4(S)-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
Figure 112006085305438-PCT00045
THF 중의 135㎕(0.143mmol)의 1.06M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 질소하에 -20℃에서 자기 교반기가 장착된 철저하게 열 건조된 환저 플라스크 중의 1.8ml의 무수 THF 중의 조 이민-보호된 메틸 에스테르(실시예 14로부터)의 100mg(0.143mmol) 용액에 가한다. 반응 용액의 색은 황색으로 된다. 1시간 동안 교반시키고, 이 동안 온도는 -10℃로 승온된다. HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 전구체(tret 19.4분)의 생성물(tret 19.9분)로의 66% 뚜렷한 전환을 보여준다. 생성물은 또한 참조 실시예 1로부터의 진정한 샘플로 또한 공크로마 토그래피한다. THF 중의 추가의 135㎕(0.143mmol)의 1.06M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 -15℃에서 반응 용액에 가한다. 이하, HPLC 체크는 전구체의 생성물로의 완전한 전환을 보여준다. 반응 혼합물을 3ml의 포화된 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 3　x　3ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 수율:　90mg(0.135mmol, 이론치의 94%)의 황색 고체.
Figure 112006085305438-PCT00046
1H-NMR 및 MS, 및 UV 스펙트럼 및 HPLC 중의 tret는 참조 실시예 1로부터의 진정한 비교용 물질과 동일하다.
실시예 16
1-(4-아미노메틸페닐)-3(R)-[3(S)-(3급 부틸디메틸실라닐옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-4(S)-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
Figure 112006085305438-PCT00047
이미노 보호 그룹의 제거는 실시예 6과 유사하게 아세토니트릴/물/빙초산 중에서 이민-보호된 β-락탐(실시예 15로부터)을 용해시키고, 이 용액의 세미예비 HPLC에 의해 일어난다.
분석적 HPLC(실시예 5와 같은 시스템): 전구체(tret 19.9분)는 완전히 생성물(tret 17.1분)로 전환되었다.
Figure 112006085305438-PCT00048
스펙트럼은 국제공개공보 제WO　02/50027호의 정보에 따라 진정한 샘플의 스펙트럼과 동일하다.
실시예 17
1-(4-아미노메틸페닐)-3(R)-[3(S)-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필]-4(S)-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온
Figure 112006085305438-PCT00049
0.5ml(3.57mmol)의 50% 농도의 수성 황산을 얼음 중에서 냉각된, 0.5ml의 1,4-디옥산 중의 조악한 보호된 β-락탐(실시예 15로부터) 70mg(0.105mmol)의 용액에 질소하에 적가한다. 오일이 분리된 이래로, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1.0ml의 1,4-디옥산을 가하여 투명한 황색 용액을 다시 수득한다. 5분 후 샘플의 HPLC(실시예 5와 같은 시스템, 254㎚)는 부분적으로 탈보호된 중간체(6면적%, tret 16.9분) 및 미반응된 전구체(18면적%, tret 20.0분) 이외에, 생성물(36면적%, tret 8.9분) 및 아니스알데히드(21면적%, tret 9.1분)의 형성을 보여준다. 35분 후 샘플의 HPLC는 전구체의 정량적 전환을 보여준다.
HPLC-MS(TOF, 포지티브 ESI): m/z= 418(100%, M + H+ - NH3).
실시예 18
메틸 5(S)-(4-플루오로페닐)-5-[테트라하이드로피란-2(RS)-일옥시]펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00050
4.23ml(45mmol)의 97% 순수한 3,4-디하이드로-2H-피란에 이어, 762mg(3.0mmol)의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 질소하에 자기 교반기가 장착된 2구 환저 플라스크 중의 210ml의 디클로로메탄 중의 순도가 86면적%인 6.80g(25.8mmol)의 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-(S)-하이드록시펜타노에이트 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. HPLC 분석(실시예 5와 같은 시스템)은 피리딘(tret 4.8분) 및 1.5면적% 전구체(tret 9.8분) 이외에, 2개의 부분입체이성체 형태(비 약 1:1, tret 14.1 및 14.4분)의 생성물을 보여준다. 반응 용액을 진공하에 70ml로 농축시키고, 100ml의 디에틸 에테르로 희석시키고, 1　x　100ml 및 2　x　50ml의 물로 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC에 따라서 순도가 76면적%인 담황색 오일 9.70g이 수득된다. 수율:　23.75mmol, 이론치의 92%.
Figure 112006085305438-PCT00051
실시예 19
메틸 5(S)-(4-플루오로페닐)-5-트리틸옥시펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00052
순도가 86면적%인 13.6g(51.7mmol)의 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-(S)-하이드 록시펜타노에이트, 18.1g(63.0mmol)의 97% 순수한 트리페닐클로로메탄, 12.0ml(89.9mmol)의 99% 순수한 2,4,6-콜리딘 및 23.8g(63.1mmol)의 98% 순수한 테트라부틸암모늄 요오디드를 자기 교반기 및 격막이 장착된 3구 플라스크 중의 36ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소하에 12시간 동안 환류 비등시킨다(내부 온도 57℃). HPLC 분석(실시예 5와 같은 시스템)은 콜리딘(tret 8.1분) 및 트리틸 클로라이드(tret 14.3분) 이외에, 생성물(tret 17.8분) 및 미량의 전구체(tret 9.8분)를 보여준다. 혼합물을 냉각시키고, 300ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 1　x　200 및 2　x　100ml의 10% 농도 수성 아세트산에 이어, 2　x　100ml의 포화된 NaHCO3 수용액에 이어, 2　x　100ml의 물로 세척한다. 100ml의 n-헵탄을 유기 상(혼탁도)에 가한 다음, 이를 진공하에 농축시킨다. 이 동안, 오일을 분리하고 짧은 시간 후에 결정화시킨다. 결정 괴상을 흡인 여과하고, n-헵탄 및 소량의 이소프로판올로 세척시킨다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 연마하고, 3회 더 흡인 여과시킨다. 조 생성물(갈색 수지 28g)을 초기에 400ml의 에틸 아세테이트/n-헵탄 98:2에 이어 400ml의 95:5를 사용하여 28g의 실리카 겔(베이커(Baker) 30 내지 60㎛)을 통해 여과시켜 전구체 잔사를 제거한다. HPLC에 따른 순도가 85면적%인 황색 수지 25.4g이 수득된다(불순물로서, 11면적% 트리틸 클로라이드). 수율: 46.1mmol, 이론치의 89%.
Figure 112006085305438-PCT00053
크로마토그래피(TOF, 포지티브 ESI)로 수득된 순도 97면적%의 분석 샘플의 HPLC-MS: 트리틸 양이온의 m/z　=　243만이 관찰가능하다. GC-MS(CH2Cl2 중에 주입됨, CI에 의해 검출): 트리틸 양이온의 m/z　=　243만이 관찰가능하다.
실시예 20
메틸 5(S)-에톡시메톡시-5-(4-플루오로페닐)펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00054
오산화인 40.6g을 기계적 교반기가 장착된 4구 플라스크 중의 220ml의 디클로로메탄 및 152ml(1200mmol)의 99% 순수한 디에톡시메탄 중의 순도가 92면적%인 10.5g(42.7mmol)의 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-(S)-하이드록시펜타노에이트의 격렬하게 교반된 용액에 내부 온도를 초기에 23℃에서 30℃로 승온시키면서 가한다. 입자가 신속하게 응집되어 플라스크 바닥에 부분적으로 부착되어 색상이 황색에서 갈색으로 변하는 점성 괴상을 형성하는 백색 현탁액이 초기에 형성된다. HPLC 분석(실시예　5와 같은 시스템)은 단지 5분 후에 전구체(tret 9.8분)의 생성물(tret 13.4분)로의 완전한 전환을 보여준다. 반응 혼합물을 외부 가열 없이(즉, 연속 발열 반응) 29℃에서 0.5시간 동안 교반하였지만, 이의 유일한 효과는 불순물(tret 13.2분)을 증가시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 +10℃로 냉각시키고, 100g의 얼음을 혼합물에 가했다. 점성의 고체 괴상을 격렬하게 교반하면서 단지 서서히 균일하게 용해시킨다. 혼합물을 분리 펜넬로 옮기고, 200ml의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 100ml의 디에틸 에테르로 추출시킨다. 합한 추출물을 100ml의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 100ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 13.83g의 갈색 오일이 수득되었다. 조 생성물은 84면적%의 GC 순도를 갖는다. HV하(0.005mbar)에 은처리된 15cm 진공-쟈켓팅된 비그로(Vigreux) 컬럼을 통해 증류시킨다. 선행-작업(1g, 비점: 33 내지 88℃, 무색 이동성 오일) 후, 생성물을 160 내지 170℃의 욕 온도에서 증류시키고(9.5g, 비점: 102 내지 103℃, 무색 오일), 3g의 고비점 불순물이 기저 생성물로서 잔류한다. 수율:　9.5g(33.4mmol), 이론치의 78%.
Figure 112006085305438-PCT00055
실시예 21
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5(S)-(4-플루오로페닐)-5- [테트라하이드로피란-2(RS)-일옥시]펜탄아미드]
Figure 112006085305438-PCT00056
헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액 5.3ml(13.3mmol)를 아르곤하에 자기 교반기, 격막 및 온도계가 장착된 250ml들이 4구 환저 플라스크 중에서 0 내지 2℃에서 46ml의 무수 THF 중의 2.85g(66.8mmol)의 무수 염화리튬 및 5.59g(33.2mmol)의 98% 순수한 (+)-슈도에페드린의 용액에 10분 동안 시린지로 적가하고, 이 동안 온도는 5 내지 6℃로 상승한다. 10분 후, 9.5ml의 무수 THF 중의 순도가 76면적%인 9.31g(22.8mmol)의 메틸 5(S)-(4-플루오로페닐)-5-[테트라하이드로피란-2(RS)-일옥시]펜타노에이트의 용액(실시예　18로부터)을 10분 동안 적가하여 혼합물이 실온으로 가온되도록 한다. 투명한 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. HPLC(실시예　5와 같은 시스템)는 슈도에페드린(tret 4.2분) 이외에, 단지 미량의 2개의 부분입체이성체성 전구체(tret 14.1 및 14.4분), 및 부분입체이성체 쌍으로서의 생성물(tret 13.3 및 13.5분)의 형성 및 부산물(tret 9.0분)의 형성을 보여준다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 45ml의 물을 초기에는 매우 느리게, 이후에는 보다 신속하게 적가한다. 2개의 상이 형성된다. 대부분의 THF를 진공하에 증류시킨다. 오일을 3　x　25ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 상으로부터 추출시키고, 6ml의 10% 농도 아세트산을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하여 허용되는 상 분리 속 도를 달성한다. 합한 추출물을 20ml의 NaHCO3 포화 용액 및 20ml의 물로 세척한 다음, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 HV하에 건조시킨다. 13.0g의 조 생성물이 HPLC 순도가 76면적%인 거대한 담황색 고체 발포체로서 수득된다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/n-헵탄 2:8 내지 8:2/0.5% 트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔 60 30g의 컬럼(0.04 내지 0.063mm)을 통해 여과하여 10.6g의 점성 황색 수지를 수득하고, 이를 뜨거운 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다. 치밀한 결정 괴상을 흡인 여과하고, 소량의 디이소프로필 에테르로 세척하고, HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 95면적%인 9.0g의 과립상 무색 결정이 융점이 93 내지 95℃인 1:1 부분입체이성체 쌍으로서 수득된다. 수율:　이론치의 85%에 달하는 19.3mmol.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 2개의 부분입체이성체 각각은 각각에 2개의 로타머 존재(비: 약 2.8:1)로 인한 2세트의 시그널을 보여준다. 주요 로타머의 시그널은 (*)에 의해, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00057
실시예 22
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5(S)-(4-플루오로페닐)-5-트리틸옥시펜탄아미드]
Figure 112006085305438-PCT00058
헥산 중의 3.97ml(9.93mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 자기 교반기, 격막 및 온도계가 장착된 3구 플라스크에서 아르곤하에 0 내지 2℃에서 30ml의 무수 THF 중의 1.90g(44.4mmol)의 무수 염화리튬 및 3.74g(22.2mmol)의 98% 순수한 (+)-슈도에페드린의 용액에 10분 동안 시린지 펌프로 적가하고, 이 동안 온도가 5 내지 6℃로 승온된다. 10분 후, 10ml의 무수 THF 중의 순도가 85면적%인 10.50g(19.0mmol)의 메틸 5(S)-(4-플루오로페닐)-5-트리틸옥시펜타노에이트 용액(실시예　19로부터)을 5분 동안 적가하여 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 투명한 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. HPLC(실시예　5와 같은 시스템)는 슈도에페드린(tret 4.2분) 이외에, 단지 미량의 전구체(tret 17.8Min), 및 생성물(tret 17.0분)의 형성을 보여준다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 30ml의 물을 초기에는 매우 서서히, 이후에는 보다 신속하게 적가한다. 2개의 상이 형성된다. 대부분의 THF를 진공하에 증류시킨다. 오일을 3　x　15ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 상으로부터 추 출시키고, pH를 4ml의 10% 농도 수성 아세트산을 사용하여 6으로 조정하여 적당한 상 분리 속도를 달성한다. 합한 추출물을 15ml의 NaHCO3 포화 수용액 및 15ml의 물로 세척한 다음, 용매를 진공하에 증류시킨다. 잔사를 HV하에 건조시킨다. 13.2g의 조 생성물이 HPLC 순도가 72면적%인 거대한 황색 고체 발포체로서 수득된다. 중압 컬럼 크로마토그래피[130g의 실리카 겔 60(머크), 0.04-0.063mm, 0.4l의 에틸 아세테이트/헵탄 2:8 + 0.5% 트리에틸아민으로 상태조절됨, 이동상: 100ml의 에틸 아세테이트/헵탄 2:8 + 0.5% 트리에틸아민에 이어, 1l의 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 + 0.5% 트리에틸아민, 유속 25ml/min, 20ml 분획 수집(65초)]하여 생성물을 HPLC 순도가 97면적%인 담황색 수지로서 수득한다. 수율:　이론치의 80%에 달하는 9.40g(15.2mmol).
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 생성물은 2개의 로타머 존재(비: 약 2.7:1)로 인한 2세트의 시그널을 보여준다. 주요 로타머의 시그널은 (*)에 의해, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00059
실시예 23
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5(S)-에톡시메톡시-5-(4-플루오로페닐)펜탄아미드]
Figure 112006085305438-PCT00060
헥산 중의 3.56ml(8.91mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 자기 교반기, 격막 및 온도계가 장착된 3구 플라스크에서 아르곤하에 0 내지 2℃에서 30ml의 무수 THF 중의 1.91g(44.7mmol)의 무수 염화리튬 및 3.74g(22.2mmol)의 98% 순수한 (+)-슈도에페드린의 용액에 10분 동안 시린지 펌프로 적가한다. 10분 후, 7.5ml의 무수 THF 중의 순도가 92면적%인 5.68g(18.4mmol)의 메틸 5(S)-에톡시메톡시-5-(4-플루오로페닐)펜타노에이트 용액(실시예　20으로부터)을 30분 동안 시린지 펌프로 적가하여 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 투명한 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. HPLC(실시예　5와 같은 시스템)는 7면적%의 슈도에페드린(tret 4.2분) 이외 에, 미량(1면적% 미만)의 전구체(tret 13.4분), 및 생성물(68면적%, tret 12.7분)의 형성을 보여준다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 30ml의 물을 초기에는 매우 서서히, 이후에는 보다 신속하게 적가한다. 2개의 상이 형성된다. 대부분의 THF를 진공하에 증류시키고, 분리된 오일을 1　x　30ml 및 2　x　15ml의 에틸 아세테이트로 추출시키고, pH를 4ml의 10% 농도 수성 아세트산을 사용하여 6으로 조정하여 충분히 신속한 상 분리를 달성한다. 합한 유기 추출물을 15ml의 NaHCO3 포화 수용액 및 15ml의 물로 세척하고, 진공하에 증류시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 서서히 결정화하는 8.40g의 황색 오일이 수득된다. 조 생성물을 격렬하게 교반시키고, 10ml의 디이소프로필 에테르 속에서 환류 가열시키고, 이때 대부분의 고체를 용해시킨다. 이를 10℃로 서서히 냉각시키고, 결정을 흡인 여과시키고, 2ml의 디이소프로필 에테르로 세척하고 결정을 HV하에 건조시킨다. HPLC 분석에 따른 순도가 92면적%인 융점이 91 내지 92℃인 무색 고체 5.90g이 수득된다. 수율:　이론치의 71%에 달하는 13.00mmol.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 생성물은 2개의 로타머 존재(비: 약 2.7:1)로 인한 2세트의 시그널을 보여준다. 주요 로타머의 시그널은 (*)에 의해, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00061
실시예 24
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸-페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-[(4-플루오로페닐)-5-[테트라하이드로피란-2(RS)-일옥시]펜탄아미드](THP-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00062
염화리튬(99% 순수)을 150 내지 200℃/4　x　10-3mbar에서 3시간 동안 건조시킨다.
디이소프로필아민(99.5% 순수)을 CaH2로부터 새로 증류시킨 다음 칼-피셔 적정법에 따라 0.02중량%의 물을 함유한다. THF를 무수 아르곤을 통해 버블링시켜 탈기시키고, 칼-피셔 적정법에 따라 <　0.005중량%의 물을 함유한다.
12.0ml의 THF 및 3.2ml(22.5mmol)의 디이소프로필아민을 자기 교반기, 격막, 아르곤 유입구 및 저온 온도계가 장착된 철처히 열 건조된 3구 환저 플라스크 중의 2.53g(59.1mmol)의 무수 염화리튬에 가한다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 8.3ml(20.8mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 20분 동안 시린지 펌프로 적가한다. 혼합물은 진한 페이스트이다. 이를 0℃로 가온시킨 다음, 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 그 동안 혼탁한 용액이 형성된다. 이를 다시 -78℃로 냉각시키고, 다시 단지 어렵게 교반시킬 수 있는 진한 페이스트를 형성한다. 20ml의 THF 중의 순도 95면적%의 4.44g(9.51mmol)의 슈도에페드린 아미드의 용액(실시예 21로부터)을 20분 동안 시린지 펌프로 적가한다. 혼합물의 색상은 담황색으로 되고, 고체를 용해시킨다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이를 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안, 실온에서 추가로 5분 동안 교반시킨 다음, 다시 0℃로 냉각시킨다. 24ml의 THF 중의 7.17g(20.0mmol, 아미드를 기준으로 하여 2당량)의 비스이민 용액(실시예　4로부터)을 10분 동안 적가하고, 그 동안 반응 혼합물의 색상은 오렌지색으로 변하고, 0℃에서 3시간 동안 후속적으로 교반하는 동안 갈색으로 된다. 반응 동안의 HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템)은 부분입체이성체 쌍(6면적%; tret 13.3 및 13.6분)으로서의 미반응된 슈도에페드린 아미드 및 과량의 디이민(tret 14.0분) 이외에, 1:1 부분입체이성체 쌍(tret 16.3 및 16.7분)으로서의 이민-보호된 만니히 생성물(48면적%)을 보여준다. 빙냉 반응 혼합물을 교반하면서 질소하에 112ml의 얼음/물에 붓고, 이때 색상이 황색으 로 변하고, 2개의 상이 형성된다. 이를 1　x　80ml 및 2　x　35ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC에 따라 45면적%의 이민-보호된 만니히 생성물, 6면적%의 슈도에페드린 아미드(전구체) 및 디이민을 포함하는 12.0g의 황색 무정형 점착성 발포체가 수득된다. 이 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하는 동시에 이민 보호 그룹을 제거한다. 이를 위해, 유리 컬럼(직경 7.0cm, 길이 46cm)을 뷔키(Buchi) 중압 시스템 중의 1770ml(약 900g)의 실리카 겔 60(머크, 0.04-0.063mm)으로 충전시킨다. 컬럼을 130ml/분의 유속으로 1.5l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3에 이어, 2l의 CH2Cl2를 사용하여 상태조절한다. 이어서, 15ml의 CH2Cl2에 용해시킨 조 생성물을 컬럼 상에 적하한다. 비극성 불순물을 1l의 CH2Cl2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 99:1에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 98:2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 95:5로 용출시킨다. 이어서, 컬럼 상에서 수성 탈보호된 생성물을 1l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:0.5:0.1에 이어, 3l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1:0.2에 이어, 2l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3으로 용출시킨다. 약 140ml의 분획을 취한다(충전 시간 95초). 분획 25 내지 31을 톨루엔을 첨가하면서 합한다. 농도에 대한 톨루엔에 의한 물의 공비 포획은 암모니아로부터 물 잔사 중에 생성물이 잔류하는 것을 억제하고, 여기서 레트로 만니히 반응에 직면한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 99면적% 초과인 베이지색 무정형 겔 4.50g이 수득된다. 수율:　이론치의 68%에 달하는 6.51mmol.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): THF 보호 그룹 중의 키랄성 중심 및 각 부분입체이성체에 대한 아미드 작용기의 2개의 로타머(비: 약 3.2:1)의 존재로, 생성물이 약 1:1 혼합물의 부분입체이성체이기 때문에 4세트의 시그널이 존재한다. 스펙트럼은 복잡하여 시그널 배당에는 불확실성이 관련된다. 동일한 이유로, 만니히 부가의 부분입체이성체선택성의 신뢰가능한 추산이 반응 생성물의 NMR 또는 HPLC로는 가능하지 않다. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속하거나, 스펙트럼의 복잡성으로 인해 특별한 로타머에 명확하게 배당될 수 없다.
Figure 112006085305438-PCT00063
실시예 25
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸-페닐 아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-[(4-플루오로페닐)-5-트리틸옥시]펜탄아미드](트리틸-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00064
염화리튬(99% 순수)을 150 내지 200℃/4　x　10-3mbar에서 3시간 동안 건조시킨다.
디이소프로필아민(99.5% 순수)을 CaH2로부터 새로 증류시킨 다음 칼-피셔 적정법에 따라 0.02중량%의 물을 함유한다. THF를 무수 아르곤을 통해 버블링시켜 탈기시키고, 칼-피셔 적정법에 따라 <　0.005중량%의 물을 함유한다.
12.0ml의 THF 및 3.2ml(22.5mmol)의 디이소프로필아민을 자기 교반기, 격막, 아르곤 유입구 및 저온 온도계가 장착된 철처히 열 건조된 250ml들이 4구 환저 플라스크 중의 2.53g(59.1mmol)의 무수 염화리튬에 가한다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 8.3ml(20.8mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 20분 동안 시린지 펌프로 적가한다. 혼합물은 진한 페이스트이다. 이를 0℃로 가온시킨 다음, 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 그 동안 혼탁한 용액이 형성된다. 이를 다시 -78℃로 냉각시키고, 20ml의 THF 중의 순도 97면적%의 6.02g(9.70mmol)의 슈도에페드린 아미드의 용액(실시예 21로부터)을 20분 동안 시 린지 펌프로 적가하고, 그 동안 혼합물의 색상은 오커색으로 된다. 이어서, -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이를 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안, 실온에서 추가로 5분 동안 교반시킨 다음, 다시 0℃로 냉각시킨다. 24ml의 THF 중의 7.17g(20.0mmol, 아미드를 기준으로 하여 2당량)의 비스이민 용액(실시예　4로부터)을 10분 동안 적가하고, 그 동안 반응 혼합물의 색상은 암갈색으로 변한다. 이를 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응 동안의 HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템)은 1시간 후 미반응된 전구체(5.7면적%; tret 17.06분) 및 과량의 디이민(tret 14.0분) 이외에, 이민-보호된 만니히 생성물(47면적%, tret 18.7분)을 보여준다. 빙냉 반응 혼합물을 교반하면서 질소하에 112ml의 얼음/물에 붓고, 이때 색상이 황색으로 변하고, 2개의 상이 형성된다. 이를 1　x　80ml 및 2　x　35ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 추출물을 진공하에 추출시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC에 따라 45면적%의 이민-보호된 만니히 생성물, 7면적%의 슈도에페드린 아미드(전구체) 및 디이민을 포함하는 13.2g의 황색 무정형 고체 발포체가 수득된다. 이러한 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하는 동시에 이민 보호 그룹을 제거한다. 이를 위해, 유리 컬럼(직경 7.0cm, 길이 46cm)을 뷔키(Buchi) 중압 시스템 중의 1770ml(약 900g)의 실리카 겔 60(머크, 0.04-0.063mm)으로 충전시킨다. 컬럼을 130ml/분의 유속으로 1.5l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3에 이어, 2l의 CH2Cl2를 사용하여 상태조절한다. 이어서, 15ml의 CH2Cl2에 용해시킨 조 생성물을 컬럼 상에 적하한다. 비극성 불순물을 1l의 CH2Cl2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 99:1에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 98:2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 95:5로 용출시킨다. 이어서, 컬럼 상에서 수성 탈보호된 생성물을 1l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:0.5:0.1에 이어, 3l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1:0.2에 이어, 2l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3으로 용출시킨다. 약 140ml의 분획을 취한다(충전 시간 95초). 분획 10 내지 30을 톨루엔을 첨가하면서 합한다. 농도에 대한 톨루엔에 의한 물의 공비 포획은 암모니아로부터 물 잔사 중에 생성물이 잔류하는 것을 억제하고, 여기서 레트로 만니히 반응에 직면한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 97면적%인 갈색 무정형 고체 발포체 5.30g이 수득된다. 수율:　이론치의 63%에 달하는 6.11mmol.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머(비: 약 3:1)의 존재로, 2세트의 시그널이 존재한다. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00065
　만니히 생성물의 HPLC, HPLC-MS 및 1H-NMR은 부분입체이성체가 소량으로 존 재한다는 근거를 전혀 제공하지 않는다. 만니히 부가의 입체선택성은 따라서 높은 것으로 나타난다.
실시예 26
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸-페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-[(에톡시메톡시)-(4-플루오로페닐)]펜탄아미드]("에톡시메톡시-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00066
염화리튬(99% 순수)을 150 내지 200℃/4　x　10-3mbar에서 3시간 동안 건조시킨다.
디이소프로필아민(99.5% 순수)을 CaH2로부터 새로 증류시킨 다음 칼-피셔 적정법에 따라 0.02중량%의 물을 함유한다. 테트라하이드로푸란(THF, 플루카(Fluka))을 무수 아르곤을 통해 버블링시켜 탈기시키고, 칼-피셔 적정법에 따라 <　0.005중량%의 물을 함유한다.
17.0ml의 THF 및 4.44ml(31.5mmol)의 디이소프로필아민을 자기 교반기, 격막, 아르곤 유입구 및 저온 온도계가 장착된 철처히 열 건조된 4구 환저 플라스크 중의 3.54g(82.7mmol)의 무수 염화리튬에 가한다. 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 11.7ml(29.3mmol)의 2.5M n-부틸리튬 용액을 20분 동안 시린지 펌프로 적가하고, 그 동안 황색 착색이 나타난다. 혼합물을0℃로 가온시킨 다음, 0℃에서 5분 동안 교반시킨다. 이를 다시 -78℃로 냉각시키고, 28ml의 THF 중의 순도 92면적%의 5.84g(12.87mmol)의 슈도에페드린 아미드의 용액(실시예 23으로부터)을 20분 동안 시린지 펌프로 적가하고, 그 동안 혼합물의 색상은 황색으로 된다. 이어서, -65℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이를 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 15분 동안, 실온에서 추가로 5분 동안 교반시킨 다음, 다시 0℃로 냉각시킨다. 33ml의 THF 중의 10.0g(27.9mmol, 아미드를 기준으로 하여 2당량)의 비스이민 용액(실시예　4로부터)을 5분 동안 적가하고, 그 동안 반응 혼합물의 색상은 오렌지색-적색으로 변한다. 이를 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응 동안의 HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템)은 2시간 후 미반응된 전구체(4.8면적%; tret 12.7분) 및 과량의 디이민(tret 13.9분) 이외에, 이민-보호된 만니히 생성물(40면적%, tret 16.0분)을 보여준다. 빙냉 반응 혼합물을 교반하면서 질소하에 156ml의 얼음/물에 붓고, 이때 색상이 황색으로 변하고, 2개의 상이 형성된다. 이를 1　x　110ml 및 2　x　50ml의 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 추출물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. 16.2g의 갈색 무정형 고체 발포체가 수득된다. 이러한 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하는 동시에 이민 보호 그룹을 제거한다. 이를 위해, 유리 컬럼(직경 7.0cm, 길이 46cm)을 뷔키(Buchi) 중압 시스템 중의 1770ml(약 900g)의 실리카 겔 60(머크, 0.04-0.063mm)으로 충전시킨다. 컬럼을 130ml/분의 유속으로 3l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3에 이어, 2l의 CH2Cl2를 사용하여 상태조절한다. 이어서, 30ml의 CH2Cl2에 용해시킨 조 생성물을 컬럼 상에 적하한다. 비극성 불순물을 1l의 CH2Cl2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 99:1에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 98:2에 이어, 0.5l의 CH2Cl2/MeOH 95:5로 용출시킨다. 이어서, 컬럼 상에서 수성 탈보호된 생성물을 1l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:0.5:0.1에 이어, 4l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1:0.2에 이어, 1l의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(25% 농도) 9:1.5:0.3으로 용출시킨다. 약 140ml의 분획을 취한다(충전 시간 95초). 크로마토그래피 말기를 향할 수록, 분획의 용적은 더욱 적어지는데 이는 압력이 강하되기 때문이다. 주요 만니히 생성물의 2개의 부분입체이성체(213mg, 베이지색 무정형 고체 발포체)는 분획 10에서 거의 순수한 형태로 수득된다. 순수한 주요 만니히 생성물을 함유하는 분획 13 내지 24를 톨루엔을 첨가하면서 합한다. 농도에 대한 톨루엔에 의한 물의 공비 포획은 암모니아로부터 물 잔사 중에 생성물이 잔류하는 것을 억제하고, 여기서 레트로 만니히 반응에 직면한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 99면적%인 담갈색 무정형 고체 발포체 5.56g이 수득된다. 수율:　이론치의 65%에 달하는 8.37mmol.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머(비: 약 3.5:1)의 존 재로, 2세트의 시그널이 존재한다. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00067
만니히 생성물의 HPLC, HPLC-MS 및 1H-NMR은 부분입체이성체가 소량으로 존재한다는 근거를 전혀 제공하지 않는다. 입체이성체는 단지 예비 분획 10(231mg)으로만 존재한다. 만니히 부가의 입체선택성은 따라서 높다(총 부분입체이성체 약 4%).
실시예 27
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-[테트라하이드로피란-2(RS)-일옥시]펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00068
15ml의 에탄올 중의 순도가 >99면적%인 2.07g(3.00mmol)의 THP-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물의 투명한 황색 용액(실시예 24로부터)을 질소하에, 교반바 및 환류 응축기가 장착된 3구 플라스크에서 75℃로 가열시키고, 10.0ml(32.2mmol)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 서서히 적가한다. 이어서, 혼합물을, 용적을 일정하게 유지시키면서(증발 손실분을 보충하기 위해 간헐적으로 에탄올을 첨가) 6일 동안 환류 가열시킨다. HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)은 4개의 이성체성 생성물(피크 면적비 17.8:12.5:38.8:30.8; tret 8.36, 8.40, 8.53 및 8.63분)로의 95% 전환률 및 (210㎚에서 분석) tret 4.4분에서 제거된 슈도에페드린을 보여준다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 진공하에 총 용적 약 20ml로 농축시켜 에탄올을 제거한다. 추가로 20ml의 물을 수성 잔사에 가하고, 이를 다시 농축시킨다. 결정화된 고체를 20ml의 물을 가하여 재용해시킨다. 수용액을 2　x　20ml의 디에틸 에테르로 세척한다. 수용액을 빙욕으로 냉각시키고, pH를, pH 전극으로 모니터링하면서 14.4ml의 2N 수성 염산을 서서히 적가하여 pH 13.2로부터 출발하여 7.5로 조정하고, 이때 점차적으로 치밀한 고체 괴상이 침전된다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하고 HV하에 오산화인으로 건조시킨다. 이 조 생성물(2.57g, 이론치의 160%)은 플라스크 벽에 대한 뜨거운 수산화나트륨 용액의 작용을 통해 제조된 규산염을 함유한다. 조 생성물을 125ml의 에탄올과 혼합하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용해되지 않은 잔사를 유리 프릿을 사용하여 흡인 여과시키고, 에탄올로 수회 세척시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 99면적%이고 실질적으로 반응된 반응 혼합물의 이성체성 조성으로부터 변하지 않은 비 18:13:38:31의 4개의 부분입체이성체를 포함하는 1.11g(2.07mmol, 이론치의 69%)의 베이지색 무정형 고체 발포체가 수득된다. 따라서, 카보닐 그룹에 대한 입체중심 α는 전구체의 약 31%로 에피머화한다. 목적하는 생성물 및 이의 에피머 모두 THP 보호 그룹 중의 입체중심으로 인해 부분입체이성체의 약 1.3:1의 혼합물 형태이다.
Figure 112006085305438-PCT00069
실시예 28
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-(트리틸옥시)펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00070
15ml의 에탄올 중의 순도가 97면적%인 2.19g(2.52mmol)의 트리틸-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물의 투명한 황색 용액(실시예 25로부터)을 질소하에, 교반바 및 환류 응축기가 장착된 3구 플라스크에서 75℃로 가열시키고, 9.0ml(29.0mmol)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 서서히 적가한다. 이어서, 혼탁한 갈색 용액을, 격렬하게 교반시키고 용적을 일정하게 유지시키면서(증발 손실분을 보충하기 위해 간헐적으로 에탄올을 첨가) 7일 동안 환류 가열시킨다. HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)은 2개의 이성체성 생성물(피크 면적비 40:60; tret 12.1 및 12.2분)로의 92% 전환 및 (210㎚에서 분석) 제거된 슈도에페드린(tret 4.4분)을 보여준다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 진공하에 총 용적 약 20ml로 농축시켜 에탄올을 제거한다. 추가로 20ml의 물을 수성 잔사에 가하고, 이를 다시 증발시킨다. 20ml의 물을 가한다. 생성되는 에멀젼을 2　x　20ml의 디에틸 에테르로 세척한다. 수성상을 빙욕으로 냉각시키고, pH를, pH 전극으로 모니터링하면서 12.5ml의 2N 수성 염산을 적가하여 pH 13.2로부터 출발하여 7.5로 조정하고, 이때 점차적으로 치밀한 고체 괴상이 침전된다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하고 HV하에 오산화인으로 건조시킨다. 이 조 생성물(2.38g, 이론치의 136%)은 플라스크 벽에 대한 뜨거운 수산화나트륨 용액의 작용을 통해 제조된 규산염을 함유한다. 조 생성물을 125ml의 에탄올과 혼합하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용해되지 않은 잔사를 유리 프릿을 사용하여 흡인 여과시키고, 에탄올로 수회 세척시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 95면적%이고 2개의 부분입체이성체를 38:62의 비로 포함하는 1.48g(2.13mmol, 이론치의 84%)의 베이지색 무정형 고체 발포체가 수득된다. 아미드 분해동안 카보닐 그룹에 대한 입체중심 α의 에피머화로 38% 부분입체이성체가 제조된다.
Figure 112006085305438-PCT00071
실시예 29
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-(에톡시메톡시)-5-(4-플루오로페닐)펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00072
15ml의 에탄올 중의 순도가 >99면적%인 1.99g(3.00mmol)의 에톡시메톡시-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물의 투명한 황색 용액(실시예 26으로부터)을 질소하에, 교반 바 및 환류 응축기가 장착된 3구 플라스크에서 75℃로 가열시키고, 10.0ml(29.0mmol)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 서서히 적가한다. 이어서, 담황색 투명 용액을, 격렬하게 교반시키고 용적을 일정하게 유지시키면서(증발 손실분을 보충하기 위해 간헐적으로 에탄올을 첨가) 4일 동안 환류 가열시킨다. HPLC 모니터링(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)은 2개의 이성체성 생성물(피크 면적비 31:69; tret 8.0 및 8.2분)로의 94% 전환 및 (210㎚에서 분석) 제거된 슈도에페드린(tret 4.4분)을 보여준다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 진공하에 총 용적 약 20ml로 농축시켜 에탄올을 제거한다. 추가로 20ml의 물을 수성 잔사에 가하고, 이를 다시 농축시킨다. 20ml의 물을 가하고, 2　x　20ml의 디에틸 에테르로 세척한다. 수성 상을 유리 프릿을 통해 여과하여 불용성물을 제거한다. 여액을 빙욕으로 냉각시키고, pH를, pH 전극으로 모니터링하면서 13.4ml의 2N 수성 염산을 서서히 적가하여 pH 13.3으로부터 출발하여 7.5로 조정하고, 이때 점차적으로 치밀한 황색 고체 괴상이 침전된다. 이를 흡인 여과하고, 물로 세척하고 HV하에 오산화인으로 건조시킨다. 이 조 생성물(2.25g, 이론치 의 146%)은 플라스크 벽에 대한 뜨거운 수산화나트륨 용액의 작용을 통해 제조된 규산염을 함유한다. 조 생성물을 125ml의 에탄올과 혼합하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용해되지 않은 무색 잔사를 유리 프릿을 사용하여 흡인 여과시키고, 에탄올로 수회 세척시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC 순도가 99면적%이고 2개의 부분입체이성체를 33:67의 비로 포함하는 1.33g(2.60mmol, 이론치의 87%)의 베이지색 무정형 고체 발포체가 수득된다. 아미드 분해동안 카보닐 그룹에 대한 입체중심 α의 에피머화로 33% 부분입체이성체가 제조된다. "부적당한" 부분입체이성체(에피머화 생성물)가 반응 생성물의 침전(중화에 의해)의 수성 모액 중에 매우 풍부하다. 이는 열수로부터 재결정화하여 목적하는 부분입체이성체를 정제시키기 위해 만족스러운 가능성을 나타낸다.
Figure 112006085305438-PCT00073
실시예 30
[2(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-2(R)-[(4-아미노메틸페닐아 미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5(S)-[(4-플루오로페닐)-5-하이드록시]펜탄아미드]("하이드록실-비보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물")
Figure 112006085305438-PCT00074
14mg(0.058mmol, 5몰당량)의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 및 111mg(0.58mmol, 50몰당량)의 p-톨루엔설폰산 수화물을 1구 환저 플라스크 중에서 20ml의 메탄올 중의 순도 99면적%의 800mg(1.16mmol)의 THP-보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물 용액(실시예 24로부터)에 가한다. 용액을 밤새 저장한 후, HPLC(실시예　5와 같은 시스템; 검출: 254㎚)는 전구체(tret 13.2분)로부터 단지 약간의 THP 제거로 생성물(tret 10.3분)을 형성함을 보여준다. 추가로 111mg(0.58mmol, 50몰당량)의 p-톨루엔설폰산 수화물을 가한다. HPLC 모니터링은 반응 동안 1시간 후 25% THF 제거, 4시간 후 44% 및 20시간 후 83% 제거되는 명백한 반응 공정을 보여준다. 20ml의 p-크실렌(비점:　138℃)을 반응 혼합물에 가한 다음, 형성되는 용매 및 2-메톡시-THP(Lit. 비점: 128-129℃)를 최종적으로 40℃, 6mbar에서 진공하에 증류시킨다. 고체 잔사를 20ml의 p-크실렌 중에 용해시키고, 용매를 다시 진공하에 증류시킨다. 황색 고체를 20ml의 메탄올에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 밀폐된 플라스크내에 정치시킨다. HPLC는 93.0면적%의 생성물 및 5.4면적%의 전구체를 나타 낸다. 20ml의 p-크실렌을 가한 다음, 형성된 용매 및 임의의 2-메톡시-THP를 진공하에 증류시킨다. 황색 고체를 30ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2　x　10ml의 NaHCO3 포화 수용액 및 10ml의 물로 세척시킨다. 디클로로메탄을 진공하에 증류시키고, 잔사를 HV하에 건조시킨다. HPLC에 따라서, 95면적%의 생성물(약 616mg, 1.027mmol, 이론치의 89%) 및 5면적%의 전구체를 포함하는 649mg(1.082mmol, 이론치의 93%)의 엷은 베이지색 결정성 고체가 수득된다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 생성물은 2개의 로타머(비 약 5:1)의 존재로 이내 2세트의 시그널을 보여준다. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00075
실시예 31
2(R)-[(4-아미노메틸페닐아미노)-(4-메톡시페닐)-(S)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜탄산
Figure 112006085305438-PCT00076
교반 바가 장착된 3구 배형 플라스크 중의 360mg(0.60mmol)의 하이드록시-비보호된, 이민-탈보호된 만니히 생성물(실시예　30으로부터)에 5ml의 에탄올을 가한 다음, 비점 바로 아래에서 5ml(16.2mmol, 27당량)의 3.22N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 투명한 황색 용액을 환류 가열한다. 3시간 후 HPLC 체크(실시예　5와 같은 시스템, 검출: 254㎚)는 잔류성 전구체(tret 10.5분)가 없고, 82면적%의 목적하는 카복실산(tret 6.9분), 14면적%의 에피머성 카복실산(tret 6.5분) 및 4면적%의 불순물(tret 13.8분)을 보여준다. 제거된 슈도에페드린은 210㎚(tret 4.4분)에서 동정가능하다. 냉각된 혼합물 용액을 11ml의 탈이온수와 혼합시키고, 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거한다. 추가로 11ml의 탈이온수를 가하고, 다시 진공하에 농축시킨다. 오일상 잔사를 탈이온수를 가하여 용해시킨 다음, 염기성 용액을 2　x　11ml의 디에틸 에테르로 세척시킨다. 에테르 상의 HPLC는 슈도에페드린과 단지 약간의 생성물을 보여준다. 수성 상의 HPLC는 순도가 99.5면적%인 비 87:13의 목적하는 카복실산과 이의 에피머를 보여준다. 수성 상은 빙욕 중에서 냉각시키면서 약 8ml 의 2N 염산을 사용하여 pH 14.1에서 pH 7 내지 8로 조정하고(유리 전극으로 모니터링함), 오일을 pH 약 11 이후부터 분리하고, 시드 결정 첨가시 결정화한다. 이어서, 침전물을 빙욕에서 30분 동안 교반시키고, 흡인 여과하고, 물로 세척하고 고진공하에 시카펜트(Sicapent)로 건조시킨다. HPLC 순도가 >99면적%이고, 목적하는 카복실산과 이의 에피머를 92:8의 비로 포함하는 173mg(0.38mmol, 이론치의 64%)의 베이지색 고체가 수득된다. 생성물의 1H-NMR 및 MS 데이터는 실시예 10의 생성물의 1H-NMR 및 MS 데이터에 상응한다.
에피머는 수성 모액 중에 30면적%로 풍부하다.
실시예 32
기질 대 리간드 비가 200:1인 비대칭성 하이드로실릴화에 의한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00077
통상의 나트륨 3급 부톡사이드를 고진공하에 승화시키고, 아르곤하에 데시케이터 중에 이후 바로 사용될 때까지 저장한다. 사용된 톨루엔을 예비건조된 분자체(0.4㎚)로 초음파 욕에서 5분 동안 탈기시킨다. 유리 플라스크를 아르곤 스트림 중의 뜨거운 공기로 건조시킨다. 고체를 완만한 아르곤 역류하에 칭량한다. 용매를 가하고, 샘플을 시린지/침상을 사용하여 플라스크에서 격막을 통해 취하여 사용 될 때까지 데시케이터 중의 오산화인 상에 저장한다.
25.8mg(0.26mmol)의 염화제1구리, 25.6mg(0.26mmol)의 나트륨 3급 부톡사이드 및 27.4mg(0.0436mmol)의 (R)-(+)-BINAP를 교반 바, 격막, 온도센서 및 마개가 장착된 25ml 들이 3구 설폰화 플라스크에 칭량한다. 플라스크를 냉각 욕(이소프로판올/드라이 아이스)을 사용하여 아르곤하에 -50℃로 냉각시킨다. 12.5ml의 탈기된 톨루엔을 격막을 통해 침상으로 가한다. -50℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 냉각 욕을 빙욕으로 교체하여 혼합물을 0℃로 가온시키고, 약 2분 동안 교반시킨 다음, 다시 -50℃로 냉각시킨다. 이 과정을 3회 반복한다. 이로 인해, 거의 투명한 용액이 제조된다. 분리 설폰화 플라스크에서, 5ml의 탈기된 톨루엔 중의 1.97g(8.70mmol)의 99% 순수한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노에이트 용액을 제조한다(용해도: 약 630mg/ml). 2.8ml(46.8mmol, 케토 에스테르 기준 5.38당량)의 폴리(메틸하이드로실록산)(PMHS)을 -50℃에서 촉매 용액에 서서히 적가한다. 혼합물을 빙욕으로 0℃로 가온시키고, 케토 에스테르의 톨루엔 용액을 10분 동안 적가한다. 이어서, 황색 반응 용액을 즉시 -10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 교반시킨다. 반응 시간 30분 후(즉, 첨가 종료 후 20분)에 취한 HPLC 샘플은 전구체의 알콜로의 77% 명백한 전환을 보여준다. 반응 시간 1시간 후의 전환률은 97%이고 2시간 후에는 0.4면적% 미만의 전구체 및 96면적%의 알콜이 검출된다. 반응 혼합물을 200ml의 빙냉 1% 농도의 아세트산(유리 비이커)에 붓고, 30분 동안 격렬하게 교반시킨다. 수성 상을 분리하고 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 50ml의 톨루엔을 가하고, 빙욕을 제거하고, 약 20℃에서 1시간 동안 계속 격렬하게 교반시킨다. 투명한 무색 수성 상(하부)을 분리하고, 담황색의 혼탁한 유기 상(상부)을 다시 50ml의 1% 농도의 수성 아세트산을 사용하여 1시간 동안 교반시킨다. 유기 상을 진공하에 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 고진공하에 건조시켜 황색 오일 1.97g(이론치의 100%)을 수득한다. 1H-NMR은 실시예 1의 생성물의 1H-NMR에 상응한다. 키랄 상 HPLC(실시예　1과 같은 시스템)는 목적하는 (S) 알콜 93% ee를 수득한다.
실시예 33
기질 대 리간드 비 3660:1인 비대칭성 하이드로실릴화에 의한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5(S)-하이드록시펜타노에이트
Figure 112006085305438-PCT00078
통상의 나트륨 3급 부톡사이드를 고진공하에 승화시키고, 아르곤하에 데시케이터 중에 이후 바로 사용될 때까지 저장한다. 사용된 톨루엔을 예비건조된 분자체(0.4㎚)로 초음파 욕에서 5분 동안 탈기시킨다. 유리 플라스크를 아르곤 스트림 중의 뜨거운 공기로 건조시킨다. 고체를 완만한 아르곤 역류하에 칭량한다. 용매를 가하고, 샘플을 시린지/침상을 사용하여 플라스크에서 격막을 통해 취하여 사용될 때까지 데시케이터 중의 오산화인 상에 저장한다.
25.5mg(0.258mmol)의 염화제1구리 및 25.3mg(0.258mmol)의 나트륨 3급 부톡 사이드를 교반 바, 격막, 온도센서 및 마개가 장착된 25ml 들이 3구 설폰화 플라스크에 칭량한다. 플라스크를 -10℃로 냉각시키고, 12.5ml의 탈기된 톨루엔을 격막을 통해 침상으로 가한다. -10℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 약 2분 동안 교반시킨 다음, 다시 -10℃로 냉각시킨다. 톨루엔 중의 용액으로서 1.50mg(0.0024mmol)의 (R)-(+)-BINAP(농도 0.48mg/ml인 용액 3.12ml)를 격막을 통해 가하고, 혼합물을 다시 2분 동안 0℃로 가온시키고, 다시 -10℃로 냉각시켜 거의 투명한 용액을 수득한다. 분리 설폰화 플라스크에서, 5ml의 탈기된 톨루엔 중의 1.97g(8.70mmol)의 99% 순수한 메틸 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노에이트 용액을 제조한다(용해도: 약 630mg/ml). 2.8ml(46.8mmol, 케토 에스테르 기준 5.38당량)의 폴리(메틸하이드로실록산)을 -10℃에서 촉매 용액에 시린지로 서서히 적가한다. 직후에, -10℃에서, 전구체의 톨루엔 용액을 5분 동안 시린지로 적가한다. 이어서, 혼합물을 아르곤 대기하에 -10℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 샘플은 HPLC에서 전구체의 알콜로의 97% 명백한 전환 및 단지 0.9면적%의 전구체만을 보여준다. 반응 혼합물을 홈이 있는 필터를 통해 100ml의 빙냉 1% 농도의 아세트산(유리 비이커)에 붓고, 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 투명한 무색 수성 상(하부)을 분리하고, 베이지색의 우유빛의 혼탁한 유기 상(상부)을 다시 50ml의 1% 농도의 수성 아세트산을 사용하여 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 수상 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 상을 진공하에 여과 및 농축시킨 다음, 잔사를 고진공하에 건조시켜 황갈색 오일 1.96g(이론치의 100%)을 수득한다. 1H-NMR은 실시예 1의 생성물의 1H-NMR에 상응한다. 키랄 상 HPLC(실시예 　1과 같은 시스템)는 목적하는 (S) 알콜 90% ee를 수득한다.
실시예 34
[2-(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄아미드
Figure 112006085305438-PCT00079
우선, 30.4g(0.3mol, 1.5몰당량)의 트리에틸아민에 이어, 서서히 21.7g(0.2mol, 1.0몰당량)을 0 내지 5℃에서 500ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 42.0g(0.2mol)의 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산의 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 33.0g(0.2mol, 1.0몰당량)의 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린을 분량으로 도입시킨다. 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 완료시킨다(TLC 체크: 디클로로메탄/메탄올= 9/1). 용매를 실질적으로 진공하에 증류시키고, 200ml의 빙수를 잔사에 가한다. 생성물을 에틸 아세테이트(2　x　250ml)로 추출시키고, 유기 상을 2N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액 각각 100ml로 연속 세척시킨다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 수일 후 결정화하는 61.9g(173mmol, 이론치의 86%)의 오일이 수득된다(융점:　87 내지 88℃).
HPLC-MS[컬럼: 20　x　2mm YMC J'sphere ODS H 80; 용출액 A: 물 중의 0.5% 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 아세토니트릴 중의 0.5% 트리플루오로아세트산, 구 배: T= 0분: 96% A, T=2분: 95% B, T= 2.4분: 95%B, 유속: 1ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 220㎚, tret 1.33분]는 94%(m/z= 358(100%, M　+　H+))의 순도(면적%)를 유도한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머(비 약 1.6:1)의 존재로 인한 2세트의 시그널. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00080
실시예 35
4-[2-(4-플루오로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일]-N)((S)-2-하이드록시-(S)-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸부티르아미드
Figure 112006085305438-PCT00081
10.2ml(180mmol, 6몰당량)의 에틸렌 글리콜 및 570mg(3mmol, 0.1몰당량)의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 100ml의 톨루엔 중의 10.7g(30mmol)의 [2-(S)-하이드록시-1(S)-메틸-2-페닐에틸]-N-메틸-5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄아미드의 현탁액 에 가한다. 이어서, 혼합물을 수트랩을 사용하여 9시간 동안 환류 가열시킨다. 차거운 반응 용액을 50ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔 30 35-70㎛ 200g, 이동상: n-헵탄/에틸 아세테이트= 1/1, 이어서 에틸 아세테이트)로 정제시킨다. 3.3g(8.2mmol, 이론치의 27%)의 오일이 수득된다.
HPLC-MS[컬럼: 20　x　2mm YMC J'sphere ODS H 80; 용출액 A: 물 중의 0.5% 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 아세토니트릴 중의 0.5% 트리플루오로아세트산, 구배: T= 0분: 96% A, T= 2분: 95% B, T= 2.4분: 95%B, 유속: 1ml/분; 온도: 30℃; UV 검출 220㎚, tret 1.27분]는 95%(m/z= 402(100%, M　+　H+)의 순도(면적%)를 유도한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 아미드 작용기의 2개의 로타머(비 약 1.6:1)의 존재로 인한 2세트의 시그널. 주요 로타머의 시그널은 (*)로, 보조 로타머의 시그널은 (#)로 동정된다. 동정되지 않은 시그널은 중첩성 로타머 시그널에 속한다.
Figure 112006085305438-PCT00082
참조 실시예 C1
3(R)-[3(S)-(3급 부틸디메틸실라노일옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{[(4-메톡시벤질리덴)아미노]메틸}페닐)-4(S)-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온
Figure 112006085305438-PCT00083
진정한 유리 아미노 β-락탐 샘플로부터 이민-보호된 β-락탐의 참조 샘플의 제조
진정한 1-(4-아미노메틸페닐)-3(R)-[3(S)-(3급 부틸디메틸-실라닐옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-4(S)-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온은 국제공개공보 제WO　02/50027호에 기재된 바와 같이 제조한다.
200㎕(1.61mmol)의 p-아니스알데히드(플루카)를 자기 교반기, 증류 장치, 적하 펀넬 및 온도계가 장착된 환저 플라스크에서 질소하에 6ml의 톨루엔 중의 827mg(1.45mmol)의 96% 순수한 진정한 아미노 β-락탐의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 오일 욕에서 50℃로 가열한다. 가열 단계 동안, 축합물은 플라스크 벽에 침착된다. 압력을 90mbar로 감압시켜 톨루엔이 연속적으로 증류되도록 하고, 적하 펀넬로부터 톨루엔을 적가하여 대체시킨다. HPLC 체크는 15분 후에 실질적으로 정량적 전환을 보여준다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 톨루엔을 HV하에 제거한다. 수율:　980mg(1.47mmol, 이론치의 100%)의 점성 황색 오일
1H-NMR, MS 및 HPLC 보유 시간은 실시예 15의 생성물과 동일하다.

Claims (7)

  1. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 이민과 반응시켜 화학식 IV의 중간체를 생성한 후, 경우에 따라, 화학식 IV의 아미노 아미드를 R9가 H로서 카복실산인 단계의 가능한 중간체를 생성시키면서 화학식 V의 에스테르, 혼합 무수물 또는 활성 에스테르로 전환시킨 후, 화학식 IV의 화합물 또는, 경우에 따라, 화학식 V의 화합물을 사이클릭화하여 화학식 VI의 락탐을 수득하고, 경우에 따라, 최종적으로 화학식 VI의 화합물을 탈보호시키고/시키거나 탈보호후 R8이 R2인 화학식 VI의 아민, 구체적으로 화학식 CH2NHR4(R4= H)를 화학식 XV 또는 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는, 화학식 I의 디페닐아제티디논 유도체 또는 치환체 X, R1 및/또는 R2에서 보호된 형태의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006085305438-PCT00084
    화학식 II
    Figure 112006085305438-PCT00085
    화학식 III
    Figure 112006085305438-PCT00086
    화학식 IV
    Figure 112006085305438-PCT00087
    화학식 V
    Figure 112006085305438-PCT00088
    화학식 VI
    Figure 112006085305438-PCT00089
    화학식 XV
    Figure 112006085305438-PCT00090
    화학식 XVI
    Figure 112006085305438-PCT00091
    상기 화학식 I 내지 VI, XV 및 XVI에서,
    X는 H 또는 OH이고,
    R1은 OH 또는 OCH3이고,
    R2는 F, CH2CH3 또는 CH2NHR4이고,
    R3은 H 또는 F이고,
    R4는 H, CO-(CH2-)nCO-R5 또는 CO-(CH2-)nNHR6이고,
    n은 4 내지 16의 정수이고,
    R5는 OH 또는 NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
    R6은 H 또는 CO-[CH(OH)-]mCH2OH이고,
    m은 1 내지 5의 정수이고,
    Y는 H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o+p는 3이다); H, OTHP; H, OC(아릴)3; H, OCH2O알킬; H, OCH(O알킬)CH3; H, O알킬; H, OCH2아릴; O알킬, O알킬; 사이클릭 케탈, 예를 들어, O-(CH2-)q-O(여기서, q는 2 또는 3이다)이고,
    R7은 R1 또는 추가의 O-보호 그룹이고,
    R8은 R2, CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO23급 부틸, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-pOCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] 또는
    Figure 112006085305438-PCT00092
    이고,
    R9는 (C1-C4)알킬, CO(C1-C4)알킬, COO(C1-C4)알킬 또는 SO2아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 H 또는 OH인 화학식 II의 화합물이, 화학식 X의 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린과의 최종 반응에 의해 전구체인 5-페닐-5-옥소펜탄산 또는 이의 메틸 에스테르 및 이로부터 제조된 5-페닐-5-하이드록시펜탄산 또는 이의 메틸 에스테르로부터 생성되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II, IV 및, 경우에 따라, 화학식 V의 치환체 Y에서 하이드록시 그룹이 비보호되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하이드록시 그룹을 보호하기 위해 존재하는 보호 그룹 라디칼이 OAc, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o + p는 3이다), OTHP, OC(아릴)3, OCH2O알킬 또는 OCH(O알킬)CH3인 방법.
  5. 제2항에 있어서, Y가 H 또는 OH인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 반응 순서에서 하이드록시 그룹에 대한 케토의 반응이 (R)-메틸-CBS-촉매된 환원, Ru(II)-촉매된 비대칭성 수소화 및 키랄적으로 착화된 수소화제1구리-촉매된 에난티오머선택적 하이드로실릴화의 그룹으로부터의 키랄성 환원제에 의해 발생되는 방법.
  6. R3이 H 또는 F이고, Y가 H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o + p는 3이다); H, OTHP; H, OC(아릴)3; H, OCH2O알 킬; H, OCH(O알킬)CH3; H, O알킬; H, OCH2아릴; O알킬, O알킬; 사이클릭 케탈, 예를 들어, O-(CH2-)q-O(여기서, q는 2 또는 3이다)인 화학식 II의 화합물.
  7. R3이 H 또는 F이고, R7이 OH 또는 OCH3 및, 경우에 따라, 추가로 보호 그룹이고, R8이 F, CH2CH3 또는 CH2NHR4이고, 여기서, R4는 H, CO-(CH2-)nCO-R5 또는 CO-(CH2-)nNHR6이고, R5는 OH 또는 NH-CH2-[CH(OH)-]mCH2OH이고, R6은 H 또는 CO-[CH(OH)-]mCH2OH이고, n은 4 내지 16의 정수이고, m은 1 내지 5의 정수이고; CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO2CH2(C6H5), CH2N[Si(알킬)o(아릴)p]CO23급 부틸, CH2N=CH(C6H5), CH2N=CH(C6H4-pOCH3), CH2N=CH[C6H4(R4)] 또는 화학식
    Figure 112006085305438-PCT00093
    이고,
    Y가 H, H; H, OH; H, OAc; H, OSi(알킬)o(아릴)p(여기서, o 및 p는 0, 1, 2 또는 3이고 o + p는 3이다); H, OTHP; H, OC(아릴)3; H, OCH2O알킬; H, OCH(O알킬)CH3; H, O알킬; H, OCH2아릴; O알킬, O알킬; 사이클릭 케탈, 예를 들어, O-(CH2-)q-O(여기서, q는 2 또는 3이다)인 화학식 IV의 화합물.
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