CN102459147A - 含有硝基的醚化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

可以酒石酸、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料，经由式(1)所表示的含有硝基的醚化合物安全地，稳定并且大量地制备奥司他韦：其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。

Description

含有硝基的醚化合物及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及含有硝基的醚化合物及其制备方法。
【背景技术】
奥司他韦(Oseltamivir)是非常有用的化合物，已知其通过抑制作为酶的神经氨酸酶(neuraminidase，NA)，抑制流感病毒从感染细胞表面游离，抑制向其他细胞的感染-增殖。
奥司他韦的制备方法而言，已知以作为从金鸡纳树皮发现的环式羟基酸的奎尼酸(quinic acid)或莽草酸(shikimic acid)作为起始原料的制备方法(专利文献1)。但是，该化合物是天然存在的化合物，所以供给量有限，对于更大量地获得奥司他韦不适宜。另外，制备中有经由有毒性或爆发性的叠氮基试剂或叠氮基中间体的问题点。
针对制备奥司他韦时，使用有毒性或爆发性的叠氮基试剂的上述问题，公开着不使用叠氮基试剂的方法(专利文献2)。
但是，期望着制备奥司他韦时，作为原料而以极其润泽的化合物作为起始原料，并且，不使用有毒性或爆发性的叠氮基试剂或叠氮基中间体的，可安全、稳定并且大量地目的物的制备的方法。
【现有技术文献】
【专利文献】
【专利文献1】特表2000-517306号公报
【专利文献2】特开2001-031631号公报
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
本发明的课题在于提供作为可安全地，稳定并且大量地制备的奥司他韦的制备中有用的中间体的含有硝基的醚化合物、及其制备方法。
【解决课题的技术方案】
本发明涉及以下的发明。
1.式(1)所表示的含有硝基的醚化合物：
Figure BDA0000117907800000021
其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。
2.上述1所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。
3.式(2)所表示的化合物：
Figure BDA0000117907800000022
其中，R1、R2、R6与上述1相同。
4.上述3所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。
5.式(2)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯的二醇基断裂：
Figure BDA0000117907800000031
其中，R1、R2、R6与上述1相同。
6.式(1)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(2)所表示的化合物经历分子内硝基醛醇反应：
Figure BDA0000117907800000032
其中，R1、R2、R6与上述1相同。
7.式(3)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，将式(1)所表示的化合物还原：
Figure BDA0000117907800000033
其中，R1、R2、R6与上述1相同。
【发明效果】
本发明的含有硝基的醚化合物可作为天然资源或工业原料而以极其润泽的酒石酸(D-tartaric acid)、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料来制备，可经由此化合物更安全地，稳定并且大量地制备奥司他韦。
【实施方式】
本发明涉及作为奥司他韦的重要的前体的新颖的含有硝基的醚化合物、及其制备方法。
本发明的含有硝基的醚化合物以式(1)表示：
Figure BDA0000117907800000041
其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。
本发明中，R1、R2、R6所示的基团表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基。
烷基而言，可举甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基、n-丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等的碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基。
优选的烷基而言，碳原子数1～4的直链状或支链状的烷基为佳。更优选为，乙基为佳。
芳基而言，可举苯基、萘基等的碳原子数6～10的芳基。优选的芳基而言，苯基为佳。
取代的芳基的取代基而言，可举例如，碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基、硝基、氰基、-CORb所示的羰基含有基(Rb＝C1～C8的烷基、芳基、C1～C8的烷氧基、芳氧基)、磺酰基、三氟甲基等。
芳烷基而言，可举苄基、苯乙基、苯丁基、萘甲基、萘乙基等的碳原子数7～20的芳烷基。优选的芳烷基而言，苄基、苯乙基为佳。
取代的芳烷基的取代基而言，可举与上述取代的芳基的取代基相同的基团。
芳香族杂环基而言，可举吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等。
上述式(1)所表示的含有硝基的醚化合物通过进行将上述式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯氧化的二醇断裂反应，再者进行分子内硝基醛醇反应来得到。
上述二羟基己烯酸酯(4c)可以例如，酒石酸(D-tartaric acid)、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料来制备。
1.接下来示以酒石酸作为起始原料的化合物(4c)的制备的代表例。
将D-酒石酸用酮乙缩醛化，得到式(5a)所表示的酒石酸酯-戊酮乙缩醛。使其与碱金属的氢氧化物作用，水解而得到式(5)所表示的单羧酸化合物。使其与BH3-S(二烷基)反应，得到式(4a)所表示的羟基酯化合物。使其与3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)及(+)樟脑磺酸(CSA)反应，得到式(4b)所表示的羟基被保护的酯化合物。
使其与氢化二异丁基铝(DIBAL-H)反应，接下来，使反应生成物与丙烯酸乙酯及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)反应，再者使反应生成物与三乙基胺、醋酸酐及N，N-二甲氨基吡啶反应，得到式(3b)所表示的酰氧基不饱和酯化合物。
使其与硝基甲烷及碱金属的氢氧化物作用而硝甲基化而得到式(2b)所表示的硝基酯化合物。使其与卤化氢作用而脱离保护基而得到式(2a)所表示的羟硝基酯化合物。
使其与例如，BH3SMe2及BF3OEt2反应而通过进行还原的乙缩醛断裂反应，可制备式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯。
作为式(4c)所表示的化合物，具体可例示：4-(1-乙基丙氧基)-5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)己-2-烯酸乙酯、4-(1-乙基丙氧基)-5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)己-2-烯酸甲酯、4-环己氧基-5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)-己-2-烯酸叔-丁基酯、5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)-4-(1-苯基戊氧基)己-2-烯酸苄酯、5，6-二羟基-2-(2-硝乙基)-4-(1-吡啶-2-基丙氧基)己-2-烯酸乙酯等。
Figure BDA0000117907800000061
上述以酒石酸作为起始原料的化合物(4c)的制备的详细内容记载在以特愿2009-162840、及包括此申请的4件日本申请作为基础申请而2010年6月4日申请的PCT申请中。
2.接下来示以甘露糖醇作为起始原料的化合物(4c)的制备的代表例。
使作为公知化合物的D-(-)-甘露糖醇与3-戊酮、原甲酸乙酯及DL-10-樟脑磺酸反应，接下来使反应生成物与三乙基胺(胺化合物)反应而得到式(11)所表示的甘露糖醇三乙缩醛化合物，使其与乙二醇及甲磺酸反应，接下来使反应生成物与过卤素酸反应而得到式(10)所表示的醛化合物，使其与丙烯酸乙酯及1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)反应，接下来使反应生成物与三乙基胺(胺化合物)及醋酸酐反应而得到式(9)所表示的酰氧基不饱和酯化合物，使其与硝基甲烷及碱金属的氢氧化物作用，使其与卤化氢作用而硝甲基化而得到式(8)所表示的硝基酯化合物，使其与DL-10-樟脑磺酸反应，接下来与三乙基胺(胺化合物)作用，从而可得式(7)的硝基二醇化合物。使硝基二醇化合物(7)经历二醇断裂反应而制备式(6)所表示的甲酰硝基酯化合物，接下来将其还原而得到式(2a)所表示的羟硝基酯化合物。通过使其与例如，BH3SMe2及BF3OEt2反应而进行还原的乙缩醛断裂反应，从而可制备式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯。
上述以甘露糖醇作为起始原料的化合物(4c)的制备的详细内容记载在特愿2009-138720及上述2010年6月4日申请的PCT申请中。
3.接下来示以阿拉伯糖作为起始原料的化合物(4c)的制备的代表例。
使戊糖(五碳糖)与式(14c)所表示的酮及/或其乙缩醛体反应，得到式(14)所表示的戊糖乙缩醛化合物。使其经历二醇断裂反应，得到式(13)所表示的甲酰二氧杂环戊烷化合物。通过对其进行丙烯酸酯的附加反应和酰基化反应，得到式(12)所表示的酰氧基不饱和酯化合物。将其硝甲基化而得到式(2a)所表示的羟硝基酯化合物。通过对其进行还原的乙缩醛断裂反应，可制备式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯。
上述以阿拉伯糖作为起始原料的化合物(4c)的制备的详细内容记载在特愿2009-204883及上述2010年6月4日申请的PCT申请中。
戊糖
Figure BDA0000117907800000081
戊糖而言，可使用选自下列的至少1种的醛糖：核糖、来苏糖、木糖、及阿拉伯糖。戊糖优选为式(14a)或(14b)所表示的D-阿拉伯糖。
Figure BDA0000117907800000082
或者
Figure BDA0000117907800000083
式(14c)所表示的酮而言，可举例如丙酮、甲乙基酮、二乙基酮、甲丙基酮、甲基异丁基酮、甲苯基酮、乙苯基酮、二苯甲酮、甲苄基酮等。其乙缩醛体而言，可举二甲基乙缩醛、甲乙基乙缩醛、二乙基乙缩醛、甲丙基乙缩醛、二n-丙基乙缩醛、二异丙基乙缩醛、甲丁基乙缩醛等。酮及其乙缩醛体可单独使用，也可将两者联用。
式(1)所表示的含有硝基的醚化合物是特开2001-031631号公报中记载的式(18)所表示的氨基醇的制备前体，是对于制备奥司他韦有用的前体。
Figure BDA0000117907800000084
对于式(18)所表示的氨基醇，可举通过使式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯与过卤素酸反应而氧化的二醇断裂反应而得到式(2)所表示的甲酰丁烯酸酯，使与碱金属的碳酸氢盐作用而分子内环化而得到式(1)所表示的硝基环己烯化合物，使其与锌及HCl反应而还原的方法。
从式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯制备式(2)所表示的甲酰丁烯酸酯化合物的方法是，可通过使化合物(4c)，与例如，HIO4反应的氧化的二醇断裂反应而制备。
具体而言，将化合物(4c)溶解到溶剂中，使与HIO4反应。HIO4可使用HIO4·2H2O等的水和物，对化合物(4c)，可使用0.1～10当量。溶剂而言，可使用与上述同样的溶剂，可使用1～200倍量。反应是于-78～100℃，优选0～30℃，优选反应1～24小时。
Figure BDA0000117907800000091
从式(2)所表示的甲酰丁烯酸酯制备式(1)所表示的硝基环己烯的方法是，例如，通过使甲酰丁烯酸酯与NaHCO3反应，进行分子内硝基醛醇反应而可制备硝基环己烯。
具体而言，将甲酰丁烯酸酯溶解到溶剂中，使与NaHCO3反应。NaHCO3是，对甲酰丁烯酸酯，可使用0.1～100当量。反应是于-78～100℃，优选0～30℃，优选反应1～24小时。溶剂而言，可使用与上述同样的溶剂，可使用1～200倍量。
Figure BDA0000117907800000092
从式(1)所表示的硝基环己烯制备式(18)所表示的氨基醇的方法是，通过使硝基环己烯与例如，锌及HCl反应而还原而可制备氨基醇。
具体而言，将硝基环己烯溶解到溶剂中，使其与锌及HCl反应。锌可举锌粉末等，对硝基环己烯，可使用0.1～100当量。HCl可使用0.01～12N的HCl水溶液，对硝基环己烯，可使用0.1～100当量。溶剂而言，可使用与上述同样的溶剂，可使用1～200倍量。反应是于-78～100℃，优选0～30℃，优选反应1～24小时。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液等中和反应溶液。
式(18)所表示的氨基醇，如上述一样，是特开2001-031631号公报中记载的奥司他韦的制备前体，是对于制备奥司他韦有用的前体。
上述各自的反应生成物，可在反应结束后，通过有机化合物的单离-纯化中通常进行的方法来单离-纯化。例如，反应结束后，用己烷等的脂肪族烃；甲苯等的芳香族烃；二氯甲烷等的卤化烃、二乙基醚、二异丙基醚等的醚等提取，将提取液浓缩而得到的浓缩物可通过蒸留、氧化硅凝胶柱层析等纯化。
【实施例】
以下，基于参考例、实施例具体说明本发明，但不限定于任何这些。
【参考例1：单羧酸(5)】
向酒石酸甲酯-戊酮乙缩醛(公知化合物、1.0g，4.06mmol)的MeOH(10mL)溶液于室温加0.5M KOH(7.3mL，0.9eq.)，搅拌10分钟。其后向反应物加1N的盐酸中和，除去溶剂，用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的单羧酸(5)(890.7mg，3.84mmol，收率94％)。
【参考例2：羟基酯(4a)】
向单羧酸(5)(200mg，0.86mmol)的THF(2.9mL)溶液于0℃加BH3SMe2(10M，0.26mL，3.0eq.)，于室温搅拌2小时。其后向反应混合物加水，将生成物用醋酸乙酯提取，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将得到的滤液浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的羟基酯(4a)(164mg，0.75mmol，收率87％)。
[α]D 18+2.02(c1.09，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.34(1H，d，J＝8.2Hz)，4.10(1H，ddd，J＝8.23，4.12，3.02Hz)，3.87(1H，dd，J＝12.08，3.02Hz)，3.70(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12.07，4.12Hz)，2.56(1H，bs)，1.55-1.67(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.41Hz)，0.84(3H，t，J＝7.14Hz)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，115.1，79.3，75.2，61.8，52.1，29.5，29.4，7.9，7.3
IR(neat)3418，2972，1714，1215cm-1
Rf＝3.66(己烷/AcOEt＝2/1)
【参考例3：THP酯(4b)】
向羟基酯(4a)(2.31g，10.6mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液于0℃加3，4-二氢-2H-吡喃(1.9mL，21.2mmol，2.0eq.)、(+)樟脑磺酸(123mg，0.5mmol，0.05eq.)，于室温搅拌30分钟。其后向反应混合物加NaHCO3溶液而中和，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂后，将得到的粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的THP酯(4b)(3.2g，10.58mmol，＞99％)的非对映异构体的混合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.34(1H，d，J＝8.2Hz)，4.10(1H，ddd，J＝8.23，4.12，3.02Hz)，3.87(1H，dd，J＝12.08，3.02Hz)，3.70(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12.07，4.12Hz)，2.56(1H，bs)，1.55-1.65(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.41Hz)，0.84(3H，t，J＝7.14Hz)
Rf＝0.50(己烷/AcOEt＝1/1)
【参考例4：乙酰氧基不饱和酯(3b)】
向THP酯(4b)(730mg，2.30mmol)的甲苯(11.5mL)溶液于-48℃加DIBAL-H(2.55mL，2.53mmol，1.1eq.)，搅拌1小时。向反应混合物于0℃加乙醇和水，用硅藻土过滤固体物。将得到的滤液浓缩，除去溶剂而得到无色的油状物质(690mg)，不进行纯化而在以下的反应中使用。接下来向粗生成物(690mg)于室温加丙烯酸乙酯(1.15mL，10.6mmol，4.6eq.)、1，4-二氮杂双环-[2，2，2]-辛烷(258mg，2.30mmol，1.0eq.)，搅拌5天。其后将反应混合物浓缩，除去溶剂而得到无色的油状物质(725mg)，不进行纯化而在以下的反应中使用。向粗生成物(725mg)的THF(4.6mL)溶液于0℃加三乙基胺(0.96mL，6.9mmol，3.0eq.)、醋酸酐(0.43mL，4.6mmol，2.0eq.)和N，N-二甲氨基吡啶(84.3mg，0.69mmol，0.3eq.)，直接搅拌30分钟。向反应混合物加水，用醋酸乙酯提取，用水清洗。接下来在无水硫酸钠上干燥，将混合物过滤，将得到的滤液浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的乙酰氧基不饱和酯(3b)(504mg，1.21mmol，收率53％，3步骤)的非对映异构体的混合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.41-6.39(1H，m)，5.77-5.76(2H，m)，4.65-4.61(1H，m)，4.33-3.98(8H，m)，3.93-3.37(6H，m)，2.12-2.10(3H，m)，1.70-1.60(4H，m)，0.96-0.86(6H，m)
Rf＝0.60(己烷/AcOEt＝1/1)
【参考例5：硝基酯(2b)】
向硝基甲烷(0.46mL，8.43mmol，15eq.)的乙醇(1.0mL)溶液于0℃加KOH(0.61mmol，1.1eq.)，搅拌30分钟。其后于0℃加化合物(3b)(233mg，0.56mmol)的乙醇(0.9mL)溶液，于室温搅拌4小时。浓缩，除去溶剂后，用饱和氯化铵水溶液中和，将生成物用醋酸乙酯提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的硝基酯(2b)(154mg，0.37mmol，收率66％)的非对映异构体的混合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.41-6.39(1H，m)，5.77-5.76(2H，m)，4.65-4.61(1H，m)，4.33-3.98(8H，m)，3.93-3.37(6H，m)，2.12-2.10(3H，m)，1.70-1.60(4H，m)，0.96-0.86(6H，m)
Rf＝0.60(己烷/AcOEt＝1/1)
【参考例6：羟硝基酯(2a)】
向硝基酯(2b)(27mg，0.065mmol)的乙醇(0.6mL)溶液于0℃加水(0.3mL)、1N HCl(0.2mL，0.6eq.)，于室温搅拌1小时。向反应混合物加饱和NaHCO3水溶液而中和，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的羟硝基酯(2a)(19.7mg，0.059mmol，收率92％)。
[α]D 18+18.26(c0.36，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，4.74(1H，t，J＝8.5Hz)，4.57(2H，dt，J＝7.4，1.4Hz)，4.25(4H，q，J＝7.1Hz)，3.85-3.93(2H，m)，3.62(1H，m)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，1.71(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝7.7Hz)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.2，140.9，131.7，114.5，81.8，74.6，74.0，62.1，61.4，31.2，31.1，26.5，15.0，8.9，8.8
IR(neat)：3460，1709，1554cm-1
Rf＝0.17(己烷/AcOEt＝3/1)
【参考例7：二羟基己烯酸酯(4c)】
向羟硝基酯(2a)(300mg，0.905mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液于0℃加BH3SMe2(1M，0.99mL，0.995mmol，1.1eq.)，于室温搅拌1小时。其后于0℃加BF3OEt2(0.12mL，0.995mmol，1.1eq.)，搅拌30分钟，再者于室温搅拌30分钟。向反应混合物加甲醇，浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的二羟基己烯酸酯(4c)(281mg，0.842mmol，收率93％)。
[α]D 18-18.76(c2.14，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，4.53-4.68(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝6.6，9.3Hz)，4.25(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝8.2，3.6Hz)，3.60(1H，dt，J＝6.9，6.6Hz)，3.49(1H，dd，J＝8.2，3.6Hz)，3.09-3.25(2H，m)，2.90-2.99(1H，m)，1.39-1.64(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，143.3，130.1，80.6，74.4，73.8，73.6，62.7，61.4，26.7，25.8，25.7，14.2，9.9，9.2
IR(neat)3425，2969，1705，1554，1215cm-1
Rf＝0.20(己烷/AcOEt＝1/1)
【参考例8：甘露糖醇三乙缩醛(11)】
向3-戊酮(14.5mL，137mmol，5eq.)的THF(15mL)溶液于室温加原甲酸乙酯(10.5mL，95.9mmol，10.5eq.)、DL-10-樟脑磺酸(640mg，2.74mmol，0.1eq.)。将得到的溶液于60℃搅拌2.5小时、于室温搅拌17小时后，加D-(-)-甘露糖醇(5.0g，27.4mmol)。将反应混合物于60℃搅拌3小时、再者于70℃搅拌21小时之后，于室温加三乙基胺(0.4mL，2.74mmol，0.1eq.)，除去溶剂，用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的甘露糖醇三乙缩醛(11)(10.3g，收率97％)。
[α]D 18+21.8(c1.55，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.95(m，18H)，1.55-1.72(m，12H)，3.90(dd，2H，J＝1.6，4.1Hz)，4.07(dd，2H，J＝6.3，8.0Hz)，4.14-4.20(m，2H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.8，7.9，8.0，29.1，29.5，30.1，66.9，76.7，79.9，113.26，113.34
IR(neat)2980，1556，1222cm-1
Rf0.4(己烷∶EtOAc＝20∶1)
【参考例9：醛(10)】
向甘露糖醇三乙缩醛(11)(404mg，1.05mmol)的THF(4mL)溶液加乙二醇(0.06mL，1.15mmol，1.1eq.)、甲磺酸(0.003mL，0.0524mmol，0.05eq.)，于室温搅拌3小时。加HIO4·2H2O(287mg，1.30mmol，1.2eq.)，于室温搅拌0.5小时之后，向反应混合物加饱和NaHCO3水溶液(1mL)而中和，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的醛(10)(210mg，收率70％)。
[α]D 18+12.8(c1.55，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-0.97(m，12H)，1.58-1.74(m，8H)，3.82-4.20(m，4H)，4.40(dd，1H，J＝1.4，7.0Hz)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.2，7.5，7.7(2C)，28.3，29.2，29.3，29.6，67.3，76.1，76.6，113.5，115.4，198.5
IR(neat)2972，1711，1215cm-1
Rf0.3(己烷∶EtOAc＝2∶1)
【参考例10：乙酰氧基不饱和酯(9)】
向醛(10)(255mg，0.892mmol)于室温加丙烯酸乙酯(0.2mL，1.78mmol，2eq.)、1，4-二氮杂双环-[2，2，2]-辛烷(100mg，0.892mmol，1eq.)。于30℃搅拌3天后，冷却到室温，加三乙基胺(0.25mL，1.78mmol，2eq.)、醋酸酐(0.17mL，1.78mmol，2eq.)，搅拌0.5小时。加EtOH(1mL)，浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的乙酰氧基不饱和酯(9)(269mg，收率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.98(m，12H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.50-1.75(m，8H)，2.03及2.07(2s，3H)，3.72-4.30(m，6H)，4.60-4.78(m，1H)，5.80-6.40(m，3H)
Rf0.4(己烷∶EtOAc＝5∶1)
【参考例11：硝基酯(8)】
向乙酰氧基不饱和酯(9)(226.5mg，0.529mmol)的EtOH(2mL)溶液于室温加KOH(36mg，0.634mmol，1.2eq.)、硝基甲烷(0.85mL，15.9mmol，30eq.)的EtOH(3mL)溶液，搅拌4.5小时。向反应混合物加6N HCl而中和，用醋酸乙酯稀释，在无水硫酸钠上干燥。将固体物通过过滤分离，将滤液浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的硝基酯(8)(169mg，收率75％)。
[α]D 18+7.95(c1.55，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76-0.98(m，12H)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，1.54-1.74(m，8H)，3.06-3.25(m，2H)，3.68(t，1H，J＝7.6Hz)，3.92(dd，1H，J＝3.1，10.1Hz)4.02-4.15(m，1H)，4.16-4.28(m，3H)，4.55-4.62(m，2H)，4.68(t，1H，J＝8.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ8.0，8.2(2C)，8.3，14.3，25.8，28.7，29.7，30.43，30.46，61.2，68.5，73.6，77.0，81.8，113.7，114.3，129.8，140.8，165.9
IR(neat)2981，1712，1620，1217cm-1
Rf0.4(己烷∶EtOAc＝4∶1)
【参考例12：硝基二醇(7)】
向硝基酯(8)(99mg，0.230mmol)的EtOH(4mL)溶液加DL-10-樟脑磺酸(53mg，0.023mmol，0.1eq.)而于室温搅拌24小时。向反应混合物加三乙基胺(0.064mL，0.046mmol，0.2eq.)而中和，浓缩，除去溶剂后，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的硝基二醇(7)(81mg，收率98％)。
[α]D 18+15.9(c1.55，EtOH)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)，1.67(q，4H，J＝7.2Hz)2.46-2.58(bs，2H)，3.14(t，2H，J＝7.1Hz)，3.62-3.70(m，1H)，3.72-3.88(m，3H)，4.24(dq，2H，J＝1.3，7.1Hz)，4.50-4.63(m，2H)，4.72(dd，1H，J＝6.6，8.5Hz)，6.84(d，1H，J＝8.5Hz)
13C NMR(75.5Hz，CDCl3)δ8.2，14.3，26.0，30.47，30.51，61.4，64.1，72.9，74.0，75.7，81.1，114.2，130.4，141.0，165.9
IR(neat)3427，2972，1710，1220cm-1
Rf0.3(己烷∶EtOAc＝2∶1)
【参考例13：甲酰硝基酯(6)】
向硝基二醇(7)(81mg，0.22mmol)的THF(2mL)溶液加HIO4·2H2O(62mg，0.27mmol，1.2eq.)，于室温搅拌0.5小时之后，向反应混合物加饱和NaHCO3水溶液(0.5mL)而中和，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂而得到作为无色的油状物质的甲酰硝基酯(6)(62mg，收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，1.68(q，4H，J＝7.2Hz)，3.14(t，2H，J＝7.1Hz)，4.25(q，2H，J＝7.1Hz)，4.52-4.64(m，4H)，6.84(d，1H，J＝8.5Hz)，9.76(d，1H，J＝1.4Hz)
【参考例14：羟硝基酯(2a)】
向甲酰硝基酯(6)(62mg，0.19mmol)的THF(2mL)溶液加NaBH4(7mg，0.19mmol，1.0eq.)，于室温搅拌1小时之后，向反应混合物加0.1N盐酸(0.5mL)而中和，用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂，将粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的羟硝基酯(2a)(60mg，收率95％)。NMR与参考例6的化合物(2a)相同。
【参考例15：D-阿拉伯糖-4，5-O-乙缩醛化合物(14)】
向二乙基酮二甲基乙缩醛(3.97g，1.5eq.)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液于0℃加D-阿拉伯糖(3.0g，20.0mmol)、p-甲苯磺酸(0.19g，0.05eq.)，于室温搅拌20小时。加三乙基胺(0.28mL，0.1eq.)而中和，除去溶剂后，使用醋酸乙酯-己烷混合溶剂用氧化硅凝胶柱层析纯化而得到作为无色油状物质的D-阿拉伯糖-4，5-O-乙缩醛化合物(14){1.93g，79％(56％conv.)}。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.1Hz)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)，1.64(q，2H，J＝7.1Hz)，1.74(q，2H，J＝7.1Hz)，2.40-2.50(b，1H)，2.93-3.02(b，1H)，3.84(dd，1H，J＝2.1，12.8Hz)，3.93(dt，1H，J＝3.6，5.2Hz)，4.14(dd，1H，J＝2.9，12.8Hz)，4.23-4.29(m，1H)，4.34(dd，1H，J＝5.1，6.7Hz)，5.20(dd，1H，J＝3.6，4.1Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ8.9，9.2，29.1，30.3，61.1，70.2，72.7，75.7，92.0，113.9；
IR(neat)2980，1556，1222cm-1；
Rf0.5(AcOEt)
【参考例16：甲酰二氧杂环戊烷化合物(13)】
向D-阿拉伯糖-4，5-O-乙缩醛化合物(14)(3.25g，14.9mmol)的THF/H2O(15mL/6mL)混合溶剂溶液于室温加KIO4(5.14g，1.5eq.)，搅拌22小时。反应结束后，将溶液用醋酸乙酯稀释，在无水硫酸钠上干燥。通过硅藻土过滤除去固体物，除去滤液的溶剂后，使用醋酸乙酯-己烷混合溶剂用氧化硅凝胶柱层析纯化而得到作为无色油状物质的甲酰二氧杂环戊烷化合物(13)(2.90g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)、δ0.91(t，3H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝δ7.1Hz)，1.65(q，2H，J＝7.1Hz)，1.80(q，2H，J＝7.1Hz)，4.08(ddd，1H，J＝0.8，4.9，12.1Hz)，4.47(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，4.53(ddd，1H，J＝0.8，3.3，12.1Hz)，4.58-4.64(m，1H)，8.02(s，1H)，9.73(d，1H，J＝2.4Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.9，8.7，28.9，29.2，61.1，76.2，80.4，115.5，160.3，201.9；
IR(neat)2980，1556，1222cm-1；
Rf0.50(己烷/AcOEt＝2/1)
【参考例17：乙酰氧基不饱和酯(12)】
向甲酰二氧杂环戊烷化合物(13)(0.417g，1.93mmol)于室温加丙烯酸乙酯(0.63mL，3.0eq.)、DABCO(0.32g，1.5eq.)，搅拌90小时。反应结束后，在减压下除去丙烯酸乙酯和DABCO后，将粗生成物溶解到THF(3mL)中，于0℃加三乙基胺(1.34mL，5eq.)、醋酸酐(0.55mL，3eq.)，搅拌30分钟。加乙醇(2mL)之后，除去溶剂，使用醋酸乙酯-己烷混合溶剂，用氧化硅凝胶柱层析纯化而得到作为无色油状物质的乙酰氧基不饱和酯(12)(284mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，6H，J＝7.1Hz)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz)，1.64(q，4H，J＝7.1Hz)，2.12(s，3H)，4.07(m，1H)，4.18(m，2H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，4.40(dt，1H，J＝1.2，9.9Hz)，5.88(d，1H，J＝4.7Hz)，5.90(s，1H)，6.42(s，1H)，8.07(s，1H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ8.0，8.2，14.3，21.2，30.3，30.6，61.5，64.2，70.8，75.7，114.2，128.0，136.9，160.8，165.0，169.5；
IR(neat)2980，1556，1222cm-1；
Rf0.53(己烷/AcOEt＝2/1)
【参考例18：羟硝基酯(2a)】
向乙酰氧基不饱和酯(12)(0.138g，0.38mmol)的乙醇(3mL)溶液加硝基甲烷(0.41mL，20eq.)、KOH(0.064g，3.0eq.)的水溶液(1mL)，于室温搅拌2小时。反应结束后，将溶液用醋酸乙酯稀释，在无水硫酸钠上干燥。通过硅藻土过滤除去固体物，除去滤液的溶剂后，使用醋酸乙酯-己烷混合溶剂用氧化硅凝胶柱层析纯化而得到作为无色油状物质的羟硝基酯(2a)(0.862g，68％)。NMR如同参考例6的化合物(2a)。
【实施例1：甲酰丁烯酸酯(2)】
向二羟基己烯酸酯(4c)(38mg，0.11mmol)的THF(1.4mL)溶液于0℃加HIO4·2H2O(31mg，0.13mmol，1.2eq.)，直接搅拌1小时。反应后将生成物用醋酸乙酯提取，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂而得到作为无色的油状物质的甲酰丁烯酸酯(2)(33mg，0.11mmol，收率100％)。
1H NMR(300Hz，CDCl3)δ9.70(1H，d，J＝3.8Hz)，6.88-6.90(1H，m)，5.11-5.05(1H，m)，4.50-4.55(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，3.44(1H，quin，J＝5.5Hz)，3.14-3.00(2H，m)，1.45-1.64(4H，m)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，0.86-0.96(6H，m)
【实施例2：硝基环己烯(1)】
向甲酰丁烯酸酯(2)(33mg，0.11mmol)的THF(1.4mL)溶液加NaHCO3(96mg，1.13mmol，10eq.)的水溶液(1.5mL)，于0℃搅拌10分钟，再者于室温搅拌4小时。反应后将生成物用醋酸乙酯提取，在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤，将滤液浓缩，除去溶剂后，将得到的粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到作为无色的油状物质的硝基环己烯(1)(18.4mg，0.061mmol，收率56％)。
[α]D 18-65.58(c0.61，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86-6.88(1H，m)，4.78(1H，ddd，J＝1.9，5.8，10.2Hz)，4.54(1H，m)，4.25(1H，q，J＝7.1Hz)，4.24(1H，q，J＝7.1Hz)，4.06-4.09(1H，m)，3.41(1H，quin，J＝5.5Hz)，3.07-3.14(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，1.45-1.64(4H，m)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，0.86-0.96(6H，m)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.1，133.6，129.5，82.6，73.8，68.6，61.2，26.8，26.6，24.9，10.1，9.6
IR(neat)：3463，2942，2884，1756，1215cm-1
Rf＝0.4(己烷/AcOEt＝2/1)
【实施例3：氨基醇(18)】
向硝基环己烯(1)(75mg，0.248mmol)的乙醇(2mL)溶液于室温加锌粉末(98mg，1.49mmol，6.0eq.)和1N HCl(1mL，0.4eq.)，搅拌12小时。向反应混合物加饱和NaHCO3溶液而中和，在无水硫酸钠上干燥。将混合物硅藻土过滤，将滤液浓缩，除去溶剂后，将得到的粗生成物用氧化硅凝胶柱纯化而得到氨基醇(18)(81mg，收率100％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.77-6.80(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，3.96(1H，t，J＝3.8Hz)，3.82(1H，t，J＝2.5Hz)，3.42(1H，quin，J＝5.8，Hz)，3.13(1H，ddd，J＝11.5，5.5，2.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.5，5.2Hz)，2.20-2.30(1H，m)，1.62-1.45(4H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，4.11(6H，q，J＝7.4Hz)
【工业实用性】
本发明的含有硝基的醚化合物可以作为天然资源或工业原料极其润泽的酒石酸(D-tartaric acid)、甘露糖醇、或者阿拉伯糖作为起始原料，经由1，3-二氧杂环戊烷化合物来制备，再者，可经由此含有硝基的醚化合物更安全地，稳定并且大量地制备奥司他韦。

Claims (7)

1.式(1)所表示的含有硝基的醚化合物：
其中，R1、R2、R6相同或相异，各自表示烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基或芳香族杂环基；但是R1、R2不同时是甲基。
2.权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。
3.式(2)所表示的化合物：
其中，R1、R2、R6与权利要求1中相同。
4.权利要求3所述的化合物，其中，R1、R2及R6相同或相异，各自表示碳原子数1～8的直链状、支链状或环状的烷基、碳原子数7～20的芳烷基、或者有取代基的碳原子数7～20的芳烷基，但是R1、R2不同时是甲基，其中，碳原子数7～20的芳烷基中的取代基是选自下列的基团：碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、氨基及三氟甲基。
5.式(2)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(4c)所表示的二羟基己烯酸酯的二醇基断裂：
Figure FDA0000117907790000021
其中，R1、R2、R6与权利要求1中相同。
6.式(1)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(2)所表示的化合物经历分子内硝基醛醇反应：
Figure FDA0000117907790000022
其中，R1、R2、R6与权利要求1中相同。
7.式(3)所表示的化合物的制备方法，其特征在于，将式(1)所表示的化合物还原：
Figure FDA0000117907790000023
其中，R1、R2、R6与权利要求1中相同。
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