CN103384659A - 硫代酰胺化合物、生产硫代酰胺化合物的方法、生产 [(4r,6r)-6-氨乙基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸酯衍生物的方法和生产阿托伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
背景技术
3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)转化成甲羟戊酸酯是胆固醇生物合成途径的起始阶段中的限速(rate-determining)步骤。该步骤由酶HMG-CoA还原酶催化。他汀抑制HMG-CoA还原酶对该转化的催化作用。鉴于此,总体上,他汀是有效的降低脂质的物质。
目前,阿托伐他汀钙水合物商业上作为立普妥(Lipitor)(R)而获得,其具有下面的式(参见,例如,PTL1)。
阿托伐他汀钙是选择性、竞争性HMG-CoA抑制剂。鉴于此,阿托伐他汀是有效的降低脂质的物质,并因此用作脂质降低剂和/或胆固醇降低剂。另外,阿托伐他汀还用于骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)和阿尔茨海默氏病的治疗。
作为合成阿托伐他汀钙的方法,图1所示的合成方法是已知的(参见,例如,NPL1)。
然而,图1所示的合成方法的问题是该方法不适合工业生产,因为它利用HBr和NaCN并需要超低温步骤。
鉴于以上所述,已进行了多种研究以寻找合成阿托伐他汀的新的方法。
上面提出的技术包括图2所示的反应途径。该技术的问题是它需要利用三种酶——其是酮还原酶(KRED)、葡萄醣脱氢酶(GDH)和卤代醇脱卤素酶(HHDH)——的复杂的3-步酶促反应。
然而,上面提出的技术的问题是它需要复杂的步骤,该复杂的步骤需要伯醇的氧化引入氮官能团、硝基羟醛缩合(nitroaldol)反应和消除反应用于所得仲醇。
因此,目前的情况是存在以下需求:利用可以以低成本制备的催化剂如铜催化剂提供能够有效生产[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的化合物、生产该化合物的方法、利用该化合物生产[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的方法和利用该化合物生产阿托伐他汀的方法。
引用列表
专利文献
PTL1:美国专利号5,273,995
PTL2:国际公开号WO2004/015132
非专利文献
NPL1:Roth B.D.,et al.,Progress in Medicinal Chemistry,2002,40,pp.1to22
NPL2:Philip L.Brower,et al.,Tetrahedron Letters,Vol.33,No.17,pp.2279to2282,1992
NPL3:Stanislav Radl,SYNTHETIC COMMUNICATIONS,Vol.33,No.13,pp.2275to2283,2003
发明概述
技术问题
本发明的目的是解决前面提到的多个与常规技术相关的问题以达到以下目标。即,本发明的目的是提供利用可以以低成本制备的催化剂如铜催化剂能够有效生产 [(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的硫代酰胺化合物、生产硫代酰胺化合物的方法、利用硫代酰胺化合物生产[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的方法和利用硫代酰胺化合物生产阿托伐他汀的方法。
问题的解决方案
达到以上目的的方法如下。即,
<1>硫代酰胺化合物,由下面的通式(1)表示:
其中,在通式(1)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氨基的保护基和氢原子其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基。
<2>生产根据<1>所述的硫代酰胺化合物的方法,所述方法包括:
将下面的通式(2)表示的化合物与下面的通式(3)表示的化合物反应:
其中,在通式(2)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氢原子和氨基的保护基其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基;在通式(3)中,R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一。
<3>根据<2>所述的生产硫代酰胺化合物的方法,其中所述反应用铜络合物进行。
<4>根据<3>所述的生产硫代酰胺化合物的方法,其中所述铜络合物是铜-旋光膦络合物。
将下面的通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物:
其中,在通式(1)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氨基的保护基和氢原子其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基,和
其中,在通式(4)中,R4表示羧基的保护基和氢原子其中之一;和R5和R6每个独立地表示具有1至6个碳原子的烃基和氢原子其中之一,其中R5和R6可共同形成环状结构。
<6>生产阿托伐他汀的方法,包括:
将下面的通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物:
其中,在通式(1)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氨基的保护基和氢原子其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基,和
其中,在通式(4)中,R4表示羧基的保护基和氢原子其中之一;R5和R6每个独立地表示具有1至6个碳原子的烃基和氢原子其中之一,其中R5和R6可共同形成环状 结构。
发明的有益效果
附图简述
图1是显示合成阿托伐他汀的常规方法的一个实例的合成图。
实施方式的描述
除非另外特别指出,本说明书和权利要求中显示的化学式和通式中的构型表示绝对构型。
(硫代酰胺化合物)
本发明的硫代酰胺化合物由下面的通式(1)表示:
其中,在通式(1)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氨基的保护基和氢原子其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基。
R11表示的羟基的保护基没有特别限制并可根据目的适当地选择,例如,可参考书如Greenetal,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc。
羟基的保护基的实例包括芳烷基、三烷基甲硅烷基(trialkylsilyl)、烷氧基烷基、烷酰基和芳羰基。当保护基中的芳环(如苯环)具有取代基时,取代基的实例包括卤原子和烷氧基。
芳烷基的实例包括苄基、对甲氧苄基和对氨基苄基。
三烷基甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl group)、三乙基甲硅 烷基(triethylsilyl group)和叔丁基二甲基甲硅烷基。
烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。
烷酰基的实例包括乙酰基和三氟乙酰基。
芳羰基的实例包括苯甲酰基和取代的苯基羰基。
它们之中,在[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的合成中容易脱保护方面,芳烷基是优选的,并且苄基更优选。
R12和R13表示的氨基的保护基没有特别限制并可根据目的适当地选择。其实例包括甲氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基和苯磺酰基。并且,当R12和R13共同形成具有环状结构的保护基时,保护基的实例包括邻苯二甲酰基(Phth基)。它们之中,邻苯二甲酰基是优选的,因为它可在温和的反应条件下被去除。
R2和R3表示的酰胺基的保护基没有特别限制并可根据目的适当地选择。其实例包括甲苯磺酰基、甲氧基甲基、苯甲氧基甲基、烯丙基、三异丙基甲硅烷基、苄基和甲氧基羰基。
它们之中,烯丙基是优选的,因为它在羟醛反应中产生极好的反应结果。
本发明的硫代酰胺化合物还可作为立体异构体的混合物而获得。在这种情况下,这样的混合物也落入本发明的范围内。
生产通式(1)表示的硫代酰胺化合物的方法没有特别限制并可根据目的适当地选择。然而,下面将显示的根据本发明的生产硫代酰胺化合物的方法是优选的。
(生产硫代酰胺化合物的方法)
生产根据本发明的硫代酰胺化合物的方法是生产通式(1)表示的本发明的硫代酰胺化合物的方法,它包括使下面的通式(2)表示的化合物与下面的通式(3)表示的化合物反应的步骤,并且如需要,进一步包括其它步骤:
其中,在通式(2)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R11表示羟基的保护基和 氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氢原子和氨基的保护基其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基;在通式(3),R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一。
通式(2)中的R1与通式(1)中的R1相同。
通式(3)中的R2和R3分别与通式(1)中的R2和R3相同。
<反应步骤>
反应步骤没有特别限制只要它是使通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物反应的步骤,并可根据目的适当地选择。它优选利用铜络合物。通过在反应步骤中利用铜络合物作为催化剂,通式(1)表示的硫代酰胺化合物可利用便宜的铜作为催化剂来源而生产。
铜络合物没有特别限制并可根据目的适当地选择;然而,它优选是铜-旋光膦络合物,因为获得优良的对映选择性。
铜-旋光膦络合物是铜和旋光膦配体的络合物。旋光膦配体没有特别限制并可根据目的适当地选择。其实例包括环己基茴香基甲基膦(CAMP)、1,2-二(茴香基苯基膦基)乙烷(DIPAMP)、1,2-二(烷基甲基膦基)乙烷(BisP*)、2,3-二(联苯膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1,2-二(联苯膦基)丙烷(PROPHOS)、2,3-二(联苯膦基)-5-降冰片烯(NORPHOS)、2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-二(联苯膦基)丁烷(DIOP)、1-环己基-1,2-二(联苯膦基)乙烷(CYCPHOS)、1-取代的-3,4-二(联苯膦基)吡咯烷(DEGPHOS)、2,4-二-(联苯膦基)戊烷(SKEWPHOS)、1,2-二(取代的磷杂环戊烷基(phospholano))苯(DuPHOS)、1,2-二(取代的磷杂环戊烷基)乙烷(BPE)、1-(取代的磷杂环戊烷基)-2-(联苯膦基)苯(UCAP-Ph)、1-(二(3,5-二甲苯基)膦基)-2-(取代的磷杂环戊烷基)苯(UCAP-DM)、1-(取代的磷杂环戊烷基)-2-(二(3,5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦基)苯(UCAP-DTBM)、1-(取代的磷杂环戊烷基)-2-(二-萘-1-基-膦基)苯(UCAP-(1-Nap))、1-[1',2-二(联苯膦基)二茂铁基]乙胺(BPPFA)、1-[1',2-二(联苯膦基)二茂铁基]乙基醇(BPPFOH)、2,2'-二(联苯膦基)-1,1'-二环戊烷(BICP)、2,2'-二(联苯膦基)-1,1'-二萘基(BINAP)、2,2'-二(联苯膦基)-1,1'-(5,5',6,6',7,7',8,8',-八氢二萘基)(H8-BINAP)、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-二萘基(TOL-BINAP)、2,2'-二(二(3,5-二甲苯基)膦基)-1,1'-二萘基(DM-BINAP)、2,2'-二(联苯膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯(BICHEP)、((5,6),(5',6')-二(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(二联苯膦)(SEGPHOS)、((5,6),(5',6')-二(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(二(3,5-二甲苯基)膦)(DM-SEGPHOS)和((5,6),(5',6')-二(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(二(3,5-二(叔丁基)-4-甲氧苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)。
它们之中,(S,S)-2,5-取代的-BPE是优选的,(S,S)-Ph-BPE更优选,因为获得优良的对映选择性。
应当注意的是(S,S)-Ph-BPE是下面的结构式表示的化合物:
其中,"Ph"表示苯基。
并且,在硫代酰胺和醛之间的羟醛反应中,当在醛的α-位有酸性氢原子时,需要大量催化剂,因为当使用普通催化剂时硫代酰胺被化学计量地活化。
然而,甚至当在利用硫代酰胺(通式(3)表示的化合物)的羟醛反应中在醛的α-位有酸性氢原子时,通式(1)表示的硫代酰胺化合物可通过利用铜-旋光膦络合物通过硫代酰胺的催化(即,不是化学计量的)活化而生产。
因此,铜-旋光膦络合物可以以催化的量使用。催化的量优选是相对于通式(2)表示的化合物1mol%至9mol%。
在上述反应步骤中通式(2)表示的化合物和通式(3)表示的化合物之间的比没有特别限制并可根据目的适当地选择。然而,通式(3)表示的化合物与通式(2)表示的化合物之比优选是1.0当量至1.5当量。
用于上述反应步骤的溶剂没有特别限制并可根据目的适当地选择。其实例包括四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
上述反应步骤中的反应温度没有特别限制并可根据目的适当地选择,并且它优选是-60℃至-40℃。
上述反应步骤中的反应时间没有特别限制并可根据目的适当地选择,并且它优选是5小时至36小时。
通过根据本发明的生产硫代酰胺化合物的方法而获得的硫代酰胺化合物还可作为立体异构体的混合物而获得。在这种情况下,这样的混合物也落入本发明的范围内。
通过本发明的生产方法获得的通式(1)表示的硫代酰胺化合物用作用于[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的合成的物质,其是用于阿托伐他汀合成的有用的中间体,并且另外,用作用于阿托伐他汀合成的物质。
根据本发明的生产[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的方法包括将通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤,并且如需要,进一步包括其它步骤。
<转化步骤>
转化步骤没有特别限制只要它是将通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤,并可根据目的适当地选择:
其中,在通式(4)中,R4表示羧基的保护基和氢原子其中之一;R5和R6每个独立地表示具有1至6个碳原子的烃基和氢原子其中之一,其中R5和R6可共同形成环状结构。
R4表示的羧基的保护基没有特别限制并可根据目的适当地选择,例如,可参考书如Greenetal,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc。
羧基的保护基的实例包括烷基和三烷基甲硅烷基。
烷基的实例包括甲基、乙基和叔丁基。
三烷基甲硅烷基的实例包括三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
它们之中,叔丁基是优选的,因为甚至在酸性条件下脱保护也是可能的。
R5和R6每个独立地表示具有1至6个碳原子的烃基和氢原子其中之一,其中R5和R6可共同形成环状结构。
具有1至6个碳原子的烃基的实例包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。
R5和R6一起形成的环状结构没有特别限制并可根据目的适当地选择。其实例包括脂肪族烃环。脂肪族烃环的实例包括环戊烷环、环己烷环和环庚烷环。
关于转化步骤,其中通式(1)中的R1是-OR11和-NR12R13的情况的实例每个将分开说明。
转化步骤A(当通式(1)中R1是-OR11时)
转化步骤A可通过以下进行,例如,以该顺序进行将下面的通式(1-1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(5)表示的化合物的步骤(步骤(A-I))、将下面的通式(5)表示的化合物转化成下面的通式(6)表示的化合物的步骤(步骤(A-II))、将下面的通式(6)表示的化合物转化成下面的通式(9)表示的化合物的步骤(步骤(A-III))、将下面的通式(9)表示的化合物转化成下面的通式(11)表示的化合物的步骤(步骤(A-IV))和将下面的通式(11)表示的化合物转化成通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤(步骤(A-V))。
在转化步骤A根据步骤(A-I)至(A-V)进行的情况中,当连续进行步骤(A-I)至(A-V)时除上面描述外的步骤(或多个)可加入。
并且,步骤(A-I)至(A-V)中的任何一个可由除这些步骤外的步骤替换。
-步骤(A-I)-
步骤(A-I)是将下面的通式(1-1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(5)表示的化合物的步骤:
通式(1-1) 通式(5)
其中,在通式(1-1)中,R2、R3和R11分别与通式(1)中的R2、R3和R11相同。在通式(5)中,R2、R3和R11分别与通式(1-1)中的R2、R3和R11相同。R7表示羟基的保护基。
R7没有特别限制只要它是羟基的保护基并可根据目的适当地选择。保护基的实例包括在通式(1)中R11的描述中举例的那些。
R11和R7表示的羟基的保护基的组合没有特别限制并可根据目的适当地选择,并且优选R7表示的基团较R11表示的基团更容易被去除。作为这样的组合,优选R11是苄基和R7是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS),因为R7可被选择性地去除。
步骤(A-I)没有特别限制只要通式(1-1)中羟基的氢原子可转化成R7基团,并可根据目的适当地选择。例如,该步骤可根据众所周知的保护羟基的方法来进行。
在步骤(A-I)中,当通式(1-1)中羟基的氢原子由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团替换时,优选在存在碱的情况下进行反应。碱没有特别限制并可根据目的适当地选择。碱优选是具有低亲核性的碱,更优选2,6-卢剔啶。
-步骤(A-II)-
步骤(A-II)是将通式(5)表示的化合物转化成下面的通式(6)表示的化合物的步骤:
通式(5) 通式(6)
其中,在通式(6)中,R7和R11分别与通式(5)中R7和R11相同。在通式(6)中,R4与通式(4)中的R4相同。
步骤(A-II)没有特别限制只要硫代酰胺可被转化成β酮酸酯,并可根据目的适当地选择。例如,该步骤可通过S甲基化之后利用相应的烯醇化锂的加成反应来进行。并且,步骤(A-II)可参考Yuichiro Mutoh,Toshiaki Murai,Organic Letters2003,Vol.5,No.8,pp.1361to1364来进行。
-步骤(A-III)-
步骤(A-III)没有特别限制只要它是将通式(6)表示的化合物转化成下面的通式(9)表示的化合物的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行这样的方法,其中在去除R7之后进行非对映选择性的还原,然后将保护基引入顺式-1,3-二醇以形成1,3-二烷环:
通式(6) 通式(9)
其中,在通式(9)中,R4和R11分别与通式(6)中的R4和R11相同。在通式(9)中,R5和R6分别与通式(4)中的R5和R6相同。
作为这样的方法——其中非对映选择性的还原在去除R7之后进行,然后将保护基引入顺式-1,3-二醇以形成1,3-二烷环,例如,可进行包括以下步骤的方法,以该顺序进行将通式(6)表示的化合物转化成下面的通式(7)表示的化合物的步骤(步骤(A-III-1))、将下面的通式(7)表示的化合物转化成下面的通式(8)表示的化合物的步骤(步骤(A-III-2))和将下面的通式(8)表示的化合物转化成通式(9)表示的化合物的步骤(步骤(A-III-3)):
通式(6) 通式(7)
通式(7) 通式(8)
通式(8) 通式(9)
其中,在通式(7)和(8)中,R4和R11分别与通式(6)中的R4和R11相同。
步骤(A-III-1)没有特别限制只要它是用氢原子替换通式(6)中的R7的步骤,即,去除R7——其是羟基的保护基,并可根据目的适当地选择。例如,当R7是三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团)时,脱保护的方法可在酸性条件下或利用氟化物离子进行。当脱保护利用氟化物离子进行时,可利用,例如,氟化四丁铵(TBAF)、氢氟酸(HF)和氟化铯(CsF)。
步骤(A-III-2)没有特别限制只要它是能将通式(7)中的羰基还原成羟基的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行利用还原剂如LiAlH4和NaBH4的步骤。当利用NaBH4时,还原通常在存在醇如甲醇和乙醇的情况下进行。应当注意在步骤(A-III-2)中,顺式选择性可通过控制构型来表示。控制构型的方法没有特别限制并可根据目的适当地选择,例如,构型通过在醇如三乙基硼烷和二乙基甲氧基硼烷与酮部分之间形成螯合物而被控制。
步骤(A-III-3)没有特别限制只要它是将通式(8)中的旋光顺式-1,3-二醇转化成通式(9)中的1,3-二烷环的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行利用2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基-2-丙烯、丙酮、3,3-二甲氧基戊烷、环己酮、环戊酮等的方法。
在步骤(A-III)中,还可能进行步骤(A-III-1)和(A-III-2)而无需纯化,然后在步骤(A-III-3)中进行纯化以获得通式(9)表示的化合物。
-步骤(A-IV)-
步骤(A-IV)没有特别限制只要它是将通式(9)表示的化合物转化成下面的通式(11)表示的化合物的步骤,并可根据目的适当地选择:
通式(9) 通式(11)
其中,在通式(11)中,R4、R5和R6分别与通式(9)中的R4、R5和R6相同。R8表示可转化成叠氮基的基团。
R8没有特别限制只要它是可转化成叠氮基的基团,并可根据目的适当地选择。其实例包括-OR10(R10表示Ts基团(甲苯磺酰基)、Ms基团(甲磺酰基团)、Tf基团(三氟甲磺酰基)等等)和碘原子。
作为步骤(A-IV),可进行这样的步骤,例如,包括将通式(9)表示的化合物转化成下面的通式(10)表示的化合物的步骤(步骤(A-IV-1),然后将下面的通式(10)表示的化合物转化成通式(11)表示的化合物的步骤(步骤(A-IV-2)):
通式(9) 通式(10)
通式(10) 通式(11)
其中,在通式(10)中,R4、R5和R6分别与通式(9)中的R4、R5和R6相同。
步骤(A-IV-1)没有特别限制只要它是用氢原子替换通式(9)中的R11的步骤,即,去除R11——其是羟基的保护基,并可根据目的适当地选择。该步骤可通过常规的众所周知的脱保护羟基的方法进行。当R11是苄基时,作为步骤(A-IV-1),例如,可进行通过利用钯-碳(Pd/C)如氢氧化钯/碳(如Pearlman催化剂)去除苄基的方法。
步骤(A-IV-2)没有特别限制只要它是用可转化成叠氮基的基团(例如,-OR10(R10表示甲苯磺酰基))替换通式(10)中的羟基的步骤,并可根据目的适当地选择。例如, 可进行利用对甲苯磺酰氯使羟基甲苯磺酰化的方法。
在步骤(A-IV)中,还可能进行步骤(A-IV-1)而无需纯化,然后在步骤(A-IV-2)中进行纯化以获得通式(11)表示的化合物。
-步骤(A-V)-
步骤(A-V)没有特别限制只要它是将通式(11)表示的化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤,并可根据目的适当地选择。
通式(11) 通式(4)
作为步骤(A-V),可进行这样的步骤,例如,包括将通式(11)表示的化合物转化成下面的通式(12)表示的化合物的步骤(步骤(A-V-1))、和然后将下面的通式(12)表示的化合物转化成通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤(步骤(A-V-2)):
步骤(A-V-1)
通式(11) 通式(12)
通式(12) 通式(4)
其中,在通式(12)中,R4、R5和R6分布与通式(11)中的R4、R5和R6相同。
步骤(A-V-1)没有特别限制只要它是将通式(11)中的R8(可转化成叠氮基的基团)替换成叠氮基(N3-)的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,当-OR10(R10表示甲苯磺酰基)由叠氮基替换时,可进行生产叠氮基的方法,其中叠氮化钠作为亲核试剂起反应以进行亲核取代反应,去除甲苯磺酸盐阴离子(TsO-)。
步骤(A-V-2)没有特别限制只要它是用伯氨基替换通式(12)中的叠氮基(N3-)的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行利用具有三苯基膦的Staudinger还原的方法。
在步骤(A-V)中,还可进行步骤(A-V-1)而无需纯化,然后在步骤(A-V-2)中进行纯化以获得通式(4)表示的乙酸酯衍生物。
-转化步骤B(当通式(1)中的R1是-NR12R13时)-
转化步骤B可通过如下进行,例如,以该顺序进行将下面的通式(1-2)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(13)表示的化合物的步骤(步骤(B-I))、将下面的通式(13)表示的化合物转化成下面的通式(14)表示的化合物的步骤(步骤(B-II))、将下面的通式 (14)表示的化合物转化成下面的通式(17)表示的化合物的步骤(步骤(B-III))和将下面的通式(17)表示的化合物转化成通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤(步骤(B-IV))。
在转化步骤B根据步骤(B-I)至(B-IV)进行的情况中,当连续进行步骤(B-I)至(B-IV)时除上面描述的那些步骤外的步骤(或多个)可加入。
并且,步骤(B-I)至(B-IV)中任何一个可由除这些步骤外的步骤替换。
-步骤(B-I)-
步骤(B-I)是将下面的通式(1-2)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(13)表示的化合物的步骤:
通式(1-2) 通式(13)
其中,在通式(1-2)中,R2、R3、R12和R13分别与通式(1)中的R2、R3、R12和R13相同,在通式(13)中,R2、R3、R12和R13分别与通式(1-2)中的R2、R3、R12和R13相同。R9表示羟基的保护基。
R9没有特别限制只要它是羟基的保护基,并可根据目的适当地选择。保护基的实例包括通式(1)中R11的描述中举例的那些实例。
步骤(B-I)没有特别限制只要它能将通式(1-2)中羟基的氢原子转化成R9基团,并可根据目的适当地选择。例如,该步骤可根据众所周知的保护羟基的方法来进行。
在步骤(B-I)中,当通式(1-2)中羟基的氢原子由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团替换时,优选在存在碱的情况下进行反应。碱没有特别限制并可根据目的适当地选择。碱优选是具有低亲核性的碱,更优选2,6-卢剔啶。
-步骤(B-II)-
步骤(B-II)是将下面的通式(13)表示的化合物转化成下面的通式(14)表示的化合物的步骤:
通式(13) 通式(14)
其中,在通式(14)中,R9、R12和R13分别与通式(13)中的R9、R12和R13相同。在通式(14)中,R4与通式(4)中的R4相同。
步骤(B-II)没有特别限制只要硫代酰胺可被转化成β酮酸酯,并可根据目的适当地选择。例如,该步骤可通过S甲基化之后利用相应的烯醇化锂的加成反应进行。并且,步骤(B-II)可参考Yuichiro Mutoh,Toshiaki Murai,Organic Letters2003,Vol.5,No.8,pp.1361to1364来进行。
-步骤(B-III)-
步骤(B-III)没有特别限制只要它是将通式(14)表示的化合物转化成下面的通式(17)表示的化合物的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行这样的方法,其中非对映选择性的还原在去除R9之后进行,然后将保护基引入顺式-1,3-二醇以形成1,3-二烷环:
通式(14) 通式(17)
其中,在通式(17)中,R4、R12和R13分别与通式(6)中的R4、R12和R13相同。在通式(17)中,R5和R6分别与通式(4)中的R5和R6相同。
作为方法——其中非对映选择性的还原在去除R9之后进行,然后将保护基引入顺式-1,3-二醇以形成1,3-二烷环,例如,可进行这样的方法,包括以这样的顺序进行以下步骤:将通式(14)表示的化合物转化成下面的通式(15)表示的化合物的步骤(步骤(B-III-1))、将下面的通式(15)表示的化合物转化成下面的通式(16)表示的化合物的步骤(步骤(B-III-2))和将下面的通式(16)表示的化合物转化成下面的通式(17)表示的化合物的步骤(步骤(B-III-3)):
通式(14) 通式(15)
通式(15) 通式(16)
步骤(B-III-3)
通式(16) 通式(17)
其中,在通式(15)和(16)中,R4、R12和R13分别与通式(14)中的R4、R12和R13相同。
步骤(B-III-1)没有特别限制只要它是用氢原子替换通式(14)中的R9的步骤,即,去除R9——其是羟基的保护基,并可根据目的适当地选择。例如,当R9是三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团)时,脱保护方法可在酸性条件下或利用氟化物离子进行。当脱保护利用氟化物离子进行时,可利用,例如,氟化四丁铵 (TBAF)、氢氟酸(HF)和氟化铯(CsF)。
步骤(B-III-2)没有特别限制只要它是能将通式(15)中的羰基还原成羟基的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行这样的步骤,其利用还原剂如LiAlH4和NaBH4。当利用NaBH4时,还原通常在存在醇如甲醇和乙醇的情况下进行。应当注意在步骤(B-III-2)中顺式选择性可通过控制构型来表现。控制构型的方法没有特别限制并可根据目的适当地选择,例如,构型通过在醇如三乙基硼烷和二乙基甲氧基硼烷与酮部分之间形成螯合物来控制。
步骤(B-III-3)没有特别限制只要它是将通式(16)中的旋光顺式-1,3-二醇转化成通式(17)中的1,3-二烷环的步骤,并可根据目的适当地选择。例如,可进行利用2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基-2-丙烯、丙酮、3,3-二甲氧基戊烷、环己酮、环戊酮等等的方法。
在步骤(B-III)中,还可能进行步骤(B-III-1)和(B-III-2)而无需纯化,然后在步骤(B-III-3)中进行纯化以获得通式(17)表示的化合物。
-步骤(B-IV)-
步骤(B-IV)没有特别限制只要它是将通式(17)表示的化合物转化成通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤,并可根据目的适当地选择。
在步骤(B-IV)中,将NR12R13转化成NH2,即,去除氨基的保护基的方法没有特别限制,并可根据目的适当地选择。例如,当R12和R13共同形成邻苯二甲酰基时,可进行利用甲胺、肼等的作用脱保护方法。
(生产阿托伐他汀的方法)
前面提到的生产阿托伐他汀的方法至少包括将通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成通式(4)表示的乙酸酯衍生物的步骤,如需要,进一步包括其它步骤。
在本发明中,阿托伐他汀包括阿托伐他汀((3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯羰基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸)和其药学上可接受的盐。
盐的实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐;碱土金属盐如钙盐和镁盐;铵盐;和有机碱盐如三烷基胺盐。
作为阿托伐他汀,阿托伐他汀的碱土金属盐是优选的,阿托伐他汀钙更优选。
<转化步骤>
<其它步骤>
阿托伐他汀钙
从[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物,即,通式(4)表示的乙酸酯衍生物生产阿托伐他汀钙的步骤没有特别限制,并可根据目的适当地选择。例如,可进行Kelvin L.Baumann,et al.,Tetrahedron Letters,Vol.33,No.17,pp.2283to2284,1992描述的方法。
根据本发明生产阿托伐他汀的方法可以以低成本有效地生产阿托伐他汀。
实施例
在下文,本发明将参考实施例被具体描述;然而,本发明决不受限于这些实施例。
应当注意在下面的实施例中,"THF"指"四氢呋喃","DMF"指"N,N-二甲基甲酰胺","Bn"指"苄基","TBS"指"叔丁基二甲基甲硅烷基","Ts"指"甲苯磺酰基"。
(实施例1) General Formula(4)
<硫代酰胺化合物A-1、编号1的合成>
<<化合物X(N,N-二烯丙基硫代乙酰胺)的合成>>
向300mL回收烧瓶中依次加入N,N-二烯丙基乙酰胺(5.0g,36mmol,1当量,根据Stanislaw Krompiec,et al.,Journal of Molecular Catalysis A:Chemical2005,Vil225,No.1,pp.91to101合成)、Lawesson's试剂(7.3g,18mmol,0.5当量)和干燥的THF(180mL)。加热回流12小时之后,将得到的混合物带回到室温并加入1N盐酸(3mL)。将这样获得的两相混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取,并将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣(残留物,residue)通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=10/1(体积比))纯化以获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物X(N,N-二烯丙基硫代乙酰胺)。产量4.8g(86%).
<<2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐(pentamethylchromanol lithium salt)的合成>>
向热-真空干燥的5mL回收烧瓶中加入2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇(88.1mg,0.40mmol),之后在减压下干燥1小时。然后使烧瓶充满氩和加入干燥的四氢呋喃(THF)(2mL)。将烧瓶在丙酮-干冰浴中冷却到-78℃,并缓慢加入正丁基锂(247μL,0.40mmol,1.62M己烷溶液)。将得到的混合物在同一温度搅拌1小时以获得0.2M的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液。
<<Cu/(S,S)-Ph-BPE的合成>>
在手套箱中向热-真空干燥的5mL回收烧瓶中加入[Cu(CH3CN)4]PF6(Strem Chemicals,Inc.制造,149.0mg,0.40mmol)和(S,S)-Ph-BPE(Strem Chemicals,Inc.制造,202.5mg,0.40mmol)。在氩气氛下,加入THF(4mL)以获得0.1M的Cu/(S,S)-Ph-BPE(铜-旋光膦络合物)的THF溶液。
<<硫代酰胺化合物A-1的合成>>
在氩气氛下向热-真空干燥的100mL回收烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)、3-(苄氧基)丙醛(1.0g,6.09mmol,1当量,根据Amanda M.Heapy,Margaret A.Brimble,Tetrahedron,Vol.66,No.29,pp.5424to5431合成)、N,N-二烯丙基硫代乙酰胺(化合物X,1.13g,7.30mmol,1.2当量)和如上制备的Cu/(S,S)-Ph-BPE溶液(3.65mL,0.365mmol,0.06当量)。将回收烧瓶转移至-40℃的恒温浴,并加入如上制备的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(1.83mL,0.365mmol,0.06当量),之后在-40℃搅拌36小时。随后,加入氯化铵的饱和水溶液(30mL)和2,2-联吡啶(57mg,0.365mmol,0.06当量),并将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣用快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=5/1至2/1(体积比))纯化以获得作为黄色油状物质的下面的硫代酰胺化合物A-1。产量1.64g(84%,92%ee)。
化学式:C18H25NO2S
精确质量:319.1606
分子量:319.4616
显示这样获得的硫代酰胺化合物A-1的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν3413,3085,2919,2861,1643,1496,1411cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.29(m,5H),5.86(dddd,J=5.7,5.7,10.3,17.2Hz,1H),5.73(dddd,J=5.0,5.0,10.3,17.2Hz,1H),5.26-5.09(m,4H),4.75(dd,J=5.7,14.7Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.51(s,2H),4.41-4.35(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.71-3.68(m,2H),2.84(dd,J=2.8,15.4Hz,1H),2.76(dd,J=8.7,15.4Hz,1H),1.91-1.79(m,2H)
13CNMR(CDCl3)δ202.5,138.1,130.5,130.5,130.5,128.3,127.6,127.5,118.4,117.7,73.1,69.0,67.9,55.5,52.8,48.3,36.3
[α]D 22-33.9(c0.33,CHCl3,92%ee样品)
ESI-MS m/z342.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C18H25NNaO2S m/z的计算值342.1498[M+Na]+;实际值342.1500。
(实施例2)
<硫代酰胺化合物A-1,编号2的合成>
硫代酰胺化合物A-1利用不同种类的催化剂来分析。具体地,合成如下进行。
在手套箱中向热-真空干燥的20mL回收烧瓶中加入[Cu(CH3CN)4]PF6(分子量,372.72)(6.7mg,0.018mmol,0.09当量)和(S)-BINAP(Strem Chemicals,Inc.制造,分子量,622.67,11.2mg,0.018mmol,0.09当量)。在氩气氛下,加入THF(180μL),之后搅拌5分钟。随后,加入DMF(2mL)、3-(苄氧基)丙醛(32.8μL,0.20mmol,1当量)和N,N-二烯丙基硫代乙酰胺(化合物X,38.2μL,0.24mmol,1.2当量)。然后将回收烧瓶转移至-60℃的恒温浴,并加入如上制备的0.2M的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(90μL,0.018mmol,0.09当量),之后在-60℃搅拌60小时。随后,加入THF/乙酸混合物(10:1(体积比))(2mL)和2,2-联吡啶(2.8mg,0.018mmol,0.09当量)以终止反应。加入蒸馏水(2mL)之后,将得到的混合物用乙酸乙酯(2mL)萃取三次。将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水 硫酸钠干燥以获得硫代酰胺化合物A-1(NMR产率25%,-10%ee)。
(实施例3)
<硫代酰胺化合物A-1,编号3的合成>
硫代酰胺化合物A-1利用不同种类的催化剂来合成。具体地,合成如下进行。
在手套箱中向热-真空干燥的20mL回收烧瓶加入[Cu(CH3CN)4]PF6(分子量,372.72)(6.7mg,0.018mmol,0.09当量)和(R,R)-iPr-DuPhos(分子量,418.58)(7.5mg,0.018mmol,0.09当量)。在氩气氛下,加入THF(180μL),之后搅拌5分钟。随后,加入DMF(2mL)、3-(苄氧基)丙醛(32.8μL,0.20mmol,1当量)和N,N-二烯丙基硫代乙酰胺(化合物X,38.2μL,0.24mmol,1.2当量)。然后将回收烧瓶转移至-60℃的恒温浴,并加入如上制备的0.2M的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(90μL,0.018mmol,0.09当量),之后在-60℃搅拌60小时。随后,加入THF/乙酸混合物(10/1(体积比))(2mL)和2,2-联吡啶(2.8mg,0.018mmol,0.09当量)以终止反应。加入蒸馏水(2mL)之后,将得到的混合物用乙酸乙酯(2mL)萃取三次。将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥以获得硫代酰胺化合物A-1(NMR产率52%,-46%ee)。
(实施例4)
<硫代酰胺化合物A-2的合成>
合成具有与硫代酰胺化合物A-1不同种类的保护基的硫代酰胺化合物A-2。具体地,合成如下进行。
在氩气氛下向热-真空干燥的20mL回收烧瓶中加入DMF(2mL)、3-(苄氧基)丙醛(33μL,0.20mmol,1当量,根据Amanda M.Heapy,Margaret A.Brimble,Tetrahedron,Vol.66,No.29,pp.5424to5431合成的)、N,N-二甲基硫代乙酰胺(Alfa Aesar制造,24.5g,0.24mmol,1.2当量)和如上制备的Cu/(S,S)-Ph-BPE溶液(120μL,0.012mmol,0.06当量)。将回收烧瓶转移至-40℃的恒温浴,并加入如上制备的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(60μL,0.012mmol,0.06当量),之后在-40℃搅拌40小时。随后,加入氯化铵的饱和水溶液(2mL)和2,2-联吡啶(1.8mg,0.012mmol,0.06当量),并将得到的混合物用乙酸乙酯(3mL)萃取三次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=5/1至1/1(体积比))纯化以获得作为黄色油状物质的下面的硫代酰胺化合物A-2。产量12.8mg(24%,90%ee)。
化学式:C14H21NO2S
精确质量:267.1293
分子量:267.3870
显示这样获得的硫代酰胺化合物A-2的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν3406,2960,2871,1523cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.27(m,5H),4.52(s,2H),4.37-4.34(m,1H),3.71-3.69(m,2H),3.46(s,3H),3.28(s,3H),2.79(dd,J=2.5,15.8Hz,1H),2.72(dd,J=8.9,15.8Hz,1H),1.91-1.84(m,2H)
13C NMR(CDCl3)δ202.5,138.5,128.3,127.6,127.5,73.1,69.0,67.8,52.9,44.6,44.5,41.9
[α]D 22-34.8(c0.13,CHCl3,90%ee)
ESI-MS m/z280.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C14H21NNaO2S m/z的计算值290.1185[M+Na]+;实际值290.1186。
(实施例5)
<硫代酰胺化合物A-3的合成>
合成具有与硫代酰胺化合物A-1不同种类的保护基的硫代酰胺化合物A-3。具体地,合成如下进行。
在氩气氛下向热-真空干燥的20mL回收烧瓶中加入DMF(2mL)、3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丙醛(37μL,0.20mmol,1当量,根据Christian U.Gruenanger,Bernhard Breit,Angewandte Chemie,International Edition,2010,Vol.49,No.5,pp.967to970合成)、如上制备的N,N-二烯丙基硫代乙酰胺(38μL,0.24mmol,1.2当量)和如上制备的Cu/(S,S)-Ph-BPE溶液(180μL,0.018mmol,0.09当量)。将回收烧瓶转移至-40℃的恒温浴,并加入如上制备的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(90μL,0.018mmol,0.09当量),之后在-40℃搅拌40小时。随后,加入氯化铵(2mL)的饱和水溶液和2,2-联吡啶(2.8mg,0.018mmol,0.06当量),并将得到的混合物用乙酸乙酯(3mL)萃取三次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=5/1至2/1(体积比))纯化以获得作为黄色油状物质的下面的硫代酰胺化合 物A-3。产量35.7mg(52%,45%ee)。
化学式:C17H33NO2SSi
精确质量:343.2001
分子量:343.5999
显示这样获得的硫代酰胺化合物A-3的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν3421,2927,2858,1643,1492,1411,1250cm-1
1H NMR(CDCl3)δ5.92(dddd,J=5.7,5.7,10.3,17.2Hz,1H),5.82(dddd,J=5.5,5.5,10.3,17.2Hz,1H),5.29-5.15(m,4H),4.77(dd,J=5.5,14.9Hz,1H),4.47(dd,J=6.0,14.9Hz,1H),4.37-4.32(m,2H),4.14-4.08(m,1H),3.87-3.78(m,2H),2.86-2.81(m,2H),1.81-1.68(m,2H),0.84(s,9H),0.04(s,6H)
13C NMR(CDCl3)δ202.7,130.7,118.4,117.8,69.5,61.2,55.7,53.4,48.7,32.2,25.9,18.2,-5.5
[α]D 22-17.2(c0.17,CHCl3,45%ee)
ESI-MS m/z366.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C17H33NNaO2SSi m/z的计算值366.1893[M+Na]+;实际值366.1892。
(实施例6)
<硫代酰胺化合物A-4的合成>
合成硫代酰胺化合物A-4。
在氩气氛下向热-真空干燥的50mL回收烧瓶中加入DMF(13mL)、3-邻苯二甲酰亚胺基丙醛(phthalimidylpropanal)((Aurora Fine Chemicals制造,266.0mg,1.13mmol,1当量)、N,N-二烯丙基硫代乙酰胺(244μL,1.35mmol,1.2当量)和如上制备的Cu/(S,S)-Ph-BPE溶液(100μL,0.10mmol,0.09当量)。将回收烧瓶转移至-40℃的恒温浴,并加入如上制备的2,2,5,7,8-五甲基色原烷醇锂盐的THF溶液(50μL,0.10mmol,0.09当量),之后在-40℃搅拌24小时。随后,加入氯化铵(5mL)的饱和水溶液和2,2-联吡啶(15.6mg,0.10mmol,0.09当量),并将得到的混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=7/1至2/1(体积比))纯化以获得作为黄色油状物质的下面的硫代酰胺化合物A-4。产量251.1mg(62%,75%ee)。
化学式:C19H22N2O3S
精确质量 ss:358.1351
分子量:358.4546
显示这样获得的硫代酰胺化合物A-4的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν3463,3086,2923,2865,1770,1712,1612,1492,1396cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.85-7.83(m,2H),7.72-7.71(m,2H),5.86(dddd,J=6.4,6.4,10.7,17.2Hz,1H),5.78(dddd,J=4.6,4.6,10.7,17.2Hz,1H),5.30-5.12(m,4H),4.78(dd,J=4.8,14.9Hz,1H),4.47(dd,J=5.7,14.9Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.27-4.08(m,3H),3.91-3.84(m,2H),2.78-2.76(m,2H),1.90-1.85(m,2H)
13C NMR(CDCl3)δ202.1,168.5,133.9,132.0,130.6,130.5,123.2,118.5,118.0,68.0,55.7,53.0,47.8,35.2,34.7
[α]D 22-11.4(c0.55,CHCl3,75%ee样品)
ESI-MS m/z381.4[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C19H22N2NaO3S m/z的计算值381.1243[M+Na]+;实际值381.1243。
(实施例7)
<<化合物B的合成>>
在氩气氛下向热-真空干燥的100mL回收烧瓶中加入实施例1中合成的硫代酰胺化合物A-1(800mg,2.5mmol,1当量)和二氯甲烷(30mL),并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。随后,加入2,6-卢剔啶(575μL,5.0mmol,2当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)三氟甲磺酸酯(triflate)(860μL,3.75mmol,1.5当量),之后在室温搅拌3小时。随后,加入氯化铵的饱和水溶液(20mL)以终止反应,并将得到的混合物用二氯甲烷(10mL)萃取三次。得到的有机层用饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的化合物B。产量1.04g(96%)。
化学式:C24H39NO2SSi
精确质量:433.2471
分子量:433.7225
显示这样获得的化合物B的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2954,2858,1643,1493,1257,1115cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m,5H),5.92(dddd,J=5.8,5.8,10.8,16.7Hz,1H),5.75(dddd,J=4.8,4.8,10.3,17.2Hz,1H),5.25-5.08(m,4H),4.83(dd,J=5.7,14.2Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),4.48(dd,J=3.0,15.1Hz,1H),4.34(dd,J=6.9,14.2Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.10(dd,J=8.2,13.8Hz,1H),2.83(dd,J=4.1,13.8Hz,1H),1.90-1.86(m,2H),0.84(s,9H),0.06(s,3H),0.02(s,3H)
13C NMR(CDCl3)δ203.0,138.6,131.5,131.3,128.3,127.6,127.5,119.3,117.6,73.0,72.1,66.5,56.4,53.1,50.2,37.4,25.9,25.7,25.6,17.9,-4.3,-4.8
[α]D 22+6.8(c1.0,CHCl3)
ESI-MS m/z456.3[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C24H39NNaO2SSi m/z的计算值456.2363m/z[M+Na]+;实际值456.2358.
<<化合物C的合成>>
-乙酸叔丁酯烯醇化锂的制备-
在氩气氛下向热-真空干燥的20mL回收烧瓶中加入乙酸叔丁酯(1.0mL,7.46mmol,1当量)和六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)(1.25g,7.46mmol,1当量),并将得到的混合物在丙酮-干冰浴中冷却到-78℃。滴加冷却到-78℃的THF(7.46mL)之后,将得到的混合物在同一温度搅拌1小时以获得1.0M乙酸叔丁酯烯醇化锂的THF溶液。
-化合物C的合成-
在氩气氛下向热-真空干燥的100mL回收烧瓶中加入化合物B(920mg,2.12mmol,1当量)和二乙醚(23mL),并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。加入甲基三氟甲磺酸酯(467μL,4.24mmol,2当量),并将得到的混合物在0℃搅拌5分钟,然后在室温搅拌4.5小时。然后将烧瓶在丙酮-干冰浴中冷却到-78℃,并缓慢滴加如上制备的乙酸叔丁酯烯醇化锂(64μL,6.40mmol,3当量)。搅拌3小时之后,加入 二氯甲烷(7mL)和硅胶(5g),之后在室温搅拌1.5小时。将这样获得的混合物通过硅胶短填充柱(silica gel short pad column)并将滤液浓缩以获得残渣。向该残渣中加入THF(20mL)和1N盐酸(2mL),之后在室温搅拌2小时。随后,得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,这样获得的残渣通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=20/1(体积比))纯化以获得作为无色油状物质的下面的化合物C。产量662mg(72%)。
化学式:C24H40O5Si
精确质量:436.2645
分子量:436.6569
显示这样获得的化合物C的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2954,2931,2858,1739,1716,1647,1458,1369,1254,1146,1115cm-1
1H NMR(CDCl3);
酮式;δ7.36-7.28(m,5H),4.50(s,2H),4.50-4.43(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.34(s,2H),2.69(d,J=6.4Hz,2H),1.81-1.77(m,2H),1.45(s,9H),0.85(s,9H),0.05(s,3H),0.03(s,3H);
烯醇式;δ12.15(brs,1H),7.36-7.28(m,5H),4.90(s,1H),4.33(s,2H),4.35-4.31(m,1H),3.56-3.48(m,2H),2.29(d,J=6.6Hz,2H),1.77-1.73(m,2H),1.47(s,9H),0.87(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H)
13C NMR(CDCl3)酮式-烯醇式混合物;δ202.1,166.3,138.4,128.3,127.6,127.5,113.9,92.8,81.8,80.6,73.0,73.0,72.9,67.2,66.6,66.4,52.0,50.3,43.8,37.3,37.2,28.6,28.3,28.0,25.8,17.9,-4.7,-4.8,-4.9
[α]D 22-7.6(c0.5,CHCl3)
ESI-MS m/z459.3[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C24H40NaO5Si m/z的计算值459.2537[M+Na]+;实际值459.2534。
<<化合物D、E和F的合成>>
在氩气氛下将化合物C(400mg,0.916mmol,1当量)和干燥的THF(2.5mL)置于30mL回收烧瓶中并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。随后,缓慢滴加氟化四丁铵(1.3mL,1.30mmol,1.4当量,1.0M THF溶液),并将得到的混合物在0℃搅拌 30分钟,然后在室温搅拌3小时。然后,加入蒸馏水(2mL),并将得到的混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取3次。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物D的粗制品。
随后,将如上获得的化合物D(292mg,0.906mmol,1当量)、干燥的THF(8.5mL)和甲醇(2.4mL)置于50mL回收烧瓶中,并然后将回收烧瓶转移至-80℃的恒温浴。随后,加入二乙基甲氧基硼烷(1.0mL,1.0mmol,1.1当量,1.0M THF溶液),之后搅拌30分钟。随后,加入硼氢化钠(37.8mg,1.0mmol,1.1当量),之后在-80℃搅拌10小时。加入乙酸(2mL)之后,将得到的混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取3次。将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物E的粗制品。
将如上获得的化合物E(273mg,0.84mmol,1当量)、丙酮(2.6mL)和对甲苯磺酸一水合物(16.0mg)转移至30mL回收烧瓶并加入二甲氧基丙烷(205μL,1.68mmol,2当量),之后在室温搅拌4小时。随后,加入饱和的碳酸氢盐水以将pH调到约7,并将得到的混合物用醚(5mL)萃取3次。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物F。产量294mg(三步产率88%)。
化学式:C21H32O5
精确质量 64.2250
分子量:364.4758
显示这样获得的化合物F的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2981,2938,1724,1454,1369,1277,1153cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),4.50(dd,J=4.8,12.1Hz,2H),4.28-4.21(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.61-3.50(m,2H),2.42(dd,J=7.1,15.1Hz,1H),2.29(dd,J=6.2,15.1Hz,1H),1.81-1.68(m,2H),1.56(dt,J=2.3,12.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.44(s,3H),1.35(s,3H),1.25-1.15(m,1H)
13CNMR(CDCl3)δ170.3,138.5,128.4,127.6,127.5,98.7,80.5,73.0,66.3,66.2,66.0,42.8,36.6,36.5,30.1,28.1,19.6
[α]D 22+21.9(c0.26,CHCl3)
ESI-MS m/z387.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C21H32NaO5m/z的计算值387.2142[M+Na]+;实际值387.2140。
<<合成的部分G和H的合成>>
向20mL回收烧瓶中加入化合物F(153mg,0.419mmol,1当量)、乙酸乙酯(1.5 mL)和氢氧化钯/碳(25mg,20%w/w),并将得到的混合物在60℃在氢气氛下1大气压下搅拌24小时。随后,将无用的物质通过Celite过滤掉并将得到的滤液在减压下浓缩以获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物G。
随后,将如上获得的化合物G(120.5mg,0.417mmol,1当量)、4-二甲基氨基吡啶(15.3mg,0.125mmol,0.3当量)和二氯甲烷(2.5mL)置于20mL回收烧瓶中,并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。加入三乙胺(17μL,1.25mmol,3当量),之后搅拌5分钟,并加入对甲苯磺酰氯(159.3mg,0.834mmol,2当量),之后在室温搅拌4小时。然后,加入二氯甲烷(10mL)和蒸馏水(10mL)。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,这样获得的残渣通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=10/1至5/1(体积比))纯化以获得作为无色油状物质的化合物H。产量165.1mg(两步产率91%)。
化学式:C21H32O7S
精确质量:428.1869
分子量:428.5396
显示这样获得的化合物H的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2981,1728,1365,1176cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d,4H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),4.26-4.18(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.99-3.91(m,1H),2.45(s,3H),2.39(dd,J=7.1,15.1Hz,1H),2.26(dd,J=6.2,15.1Hz,1H),1.89-1.67(m,2H),1.51-1.45(m,2H),1.44(s,9H),1.34(s,3H),1.27(s,3H)
13C NMR(CDCl3)δ170.1,144.7,133.0,129.8,127.9,98.8,80.6,66.7,66.0,64.7,42.6,36.2,35.4,29.9,28.1,21.6,19.5
[α]D 22+12.9(c0.9,CHCl3)
ESI-MS m/z451.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C21H32NaO7S m/z的计算值451.1761[M+Na]+;实际值451.1756。
<<化合物I和J的合成>>
向20mL回收烧瓶中加入化合物H(120.0mg,0.277mmol,1当量)、叠氮化钠(36.0mg,0.555mmol,2当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL),之后在室温搅拌6小时。随后,加入蒸馏水(1mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯(3mL)萃取并将得到的有机层用饱和的盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。将这样获得的混合物通过短硅胶垫柱并将滤液 浓缩以获得下面的化合物I。产量67.8mg(82%)。
化合物I(52.1mg,0.174mmol,1当量)、THF(1.0mL)、蒸馏水(0.10mL)和三苯基膦(91.3mg,0.348mmol,2当量)置于10mL试管中并将得到的混合物在50℃搅拌2小时。然后将THF在减压下蒸馏掉。向这样获得的残渣中加入甲苯(5mL)并将得到的混合物在减压下浓缩。将残渣中含有的水作为共沸混合物蒸馏掉。向这样获得的残渣中再次加入甲苯(5mL)并将得到的混合物在减压下浓缩。将这样获得的残渣通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺=95/4/1(体积比))纯化以获得作为无色油状物质的化合物J(叔丁基[(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯)。产量41.2mg(87%)。
化学式:C14H25N3O4 化学式:C14H27NO4
精确质量:299.1845 精确质量:273.1940
分子量:299.3660 分子量:273.3685
显示这样获得的化合物I的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2978,2939,2877,2098,1732cm-1
1H NMR(CDCl3)δ4.37-4.30(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.37(dd,J=5.5,14.9Hz,1H),2.33(dd,J=7.6,14.9Hz,1H),1.80-1.65(m,2H),1.66(dt,2.5,12.6Hz,1H),1.48(s,3H),1.46(s,9H),1.32(s,3H),1.22-1.13(m,1H)
13C NMR(CDCl3)δ170.1,98.8,80.6,66.1,65.8,47.5,42.6,36.4,35.6,30.0,28.1,19.6
[α]D 22+17.9(c0.21,CHCl3)
ESI-MS m/z322.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C14H25N3NaO4m/z的计算值322.1737[M+Na]+;实际值322.1737。
显示这样获得的化合物J的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν3374,2981,2938,2873,1731,1176cm-1
1H NMR(CDCl3)δ4.25-4.19(m,1H),3.98-3.92(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.39(dd,J=6.9,15.1,1H),2.26(dd,J=6.2,15.1,1H),1.95(brs,2H),1.64-1.50(m,3H),1.42(s,9H),1.42(s,3H),1.33(s,3H),1.30-1.15(m,1H)
13C NMR(CDCl3)δ170.2,98.6,80.5,67.4,66.2,42.6,39.5,38.4,36.5,30.1,28.0,19.7
[α]D 22+11.5(c0.28,CHCl3)
ESI-MS m/z274.2[M+H]+
HRMS(ESI)分析,C14H28NO4m/z的计算值274.2013[M+H]+;实际值274.2015。(实施例8)
<叔丁基[(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯,编号2的合成>
<<化合物K的合成>>
在氩气氛下向热-真空干燥的30mL回收烧瓶中加入实施例6中合成的硫代酰胺化合物A-4(100.2mg,0.28mmol,1当量)和二氯甲烷(3.5mL)并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。随后,加入2,6-卢剔啶(64.0μL,0.56mmol,2当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)三氟甲磺酸酯(96.5μL,0.42mmol,1.5当量),之后在室温搅拌3小时。随后,加入氯化铵的饱和水溶液(3mL)以终止反应并将得到的混合物用二氯甲烷(5mL)萃取3次。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物K。产量124.4mg(94%)。
化学式:C25H36N2O3SSi
精确质量:472.2216
分子量:472.7154
显示这样获得的化合物K的IR光谱、1H NMR光谱、13C NMR光谱、比旋光、ESI-MS光谱和HRMS光谱数据。
IR(纯的)ν2954,2857,1774,1712,1593,1496,1400cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.80(m,2H),7.71-7.68(m,2H),5.92(dddd,J=5.7,5.7,10.3,17.2Hz,1H),5.82(dddd,J=5.5,5.5,10.3,17.2Hz,1H),5.27-5.11(m,4H),4.85(dd,J=7.2,14.2Hz,1H),4.63-4.53(m,2H),4.31(dd,J=7.3,14.2Hz,1H),4.00(dd,J=4.6,17.2Hz,1H),3.82-3.72(m,2H),3.16(dd,J=8.5,13.5Hz,1H),2.81(dd,J=4.1,13.5Hz,1H),2.03-1.86(m,2H),0.85(s,9H),0.10(s,3H),0.03(s,3H)
13C NMR(CDCl3)δ202.5,168.2,133.8,132.2,131.3,131.2,123.1,119.4,117.6,72.2,56.5,53.1,49.1,35.7,34.0,25.8,17.8,-4.4,-4.7
[α]D 23+10.1(c0.19,CHCl3)
ESI-MS m/z495.2[M+Na]+
HRMS(ESI)分析,C25H36N2NaO3SSi m/z的计算值495.2108m/z[M+Na]+;实际值495.2111
<<化合物L、M、N和O的合成>>
在氩气氛下向热-真空干燥的20mL试管中加入化合物K(83.5mg,0.177mmol,1当量)和二乙醚(1.5mL)并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。随后,加入甲基三氟甲磺酸酯(39μmL,0.353mmol,2当量)并将得到的混合物在0℃搅拌5分钟并然后在室温搅拌4.5小时。然后将烧瓶在丙酮-干冰浴中冷却到-78℃,并缓慢滴加如上制备的乙酸叔丁酯烯醇化锂(177μL,0.177mmol,3当量)。搅拌3小时之后,加入二氯甲烷(3mL)和硅胶(2g),之后在室温搅拌1.5小时。将这样获得的混合物通过短硅胶垫柱并将滤液浓缩以获得残渣。向该残渣中加入THF(10mL)和1N盐酸(1mL),之后在室温搅拌2小时。随后,将得到的混合物用乙酸乙酯(5mL)萃取3次。将得到的有机层依次用蒸馏水、饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物L的粗制品。
随后,在氩气氛下,将化合物L(60mg,0.126mmol,1当量)和干燥的THF(800μL)转移至20mL试管,并将得到的混合物在冰浴中冷却到0℃。随后,缓慢滴加氟化四丁铵(176μL,0.176mmol,1.4当量,1.0M THF溶液),并将得到的混合物在0℃搅拌30分钟和然后在室温搅拌3小时。加入蒸馏水(0.5mL),并将得到的混合物用乙酸乙酯(3mL)萃取3次。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物M的粗制品。
随后,将化合物M(45mg,0.124mmol,1当量)、干燥的THF(1.7mL)和甲醇(0.4mL)置于20mL回收烧瓶中,并将回收烧瓶转移至-80℃的恒温浴。随后,加入二乙基甲氧基硼烷(136μL,0.136mmol,1.1当量,1.0M THF溶液),之后搅拌30分钟。随后,加入硼氢化钠(5.2mg,0.136mmol,1.1当量),之后在-80℃搅拌10小时。加入乙酸(0.2mL)之后,将得到的混合物用乙酸乙酯(3mL)萃取3次。将得到的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水和饱和的盐水洗涤,然后经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的下面的化合物N的粗制品。
随后,将这样获得的化合物N(43.0mg,0.12mmol,1当量)、丙酮(0.5mL)和对甲苯磺酸一水合物(2.3mg,0.012mmol,0.1当量)转移至20mL试管,并加入二甲氧基丙烷(29.5μL,0.24mmol,2当量),之后在室温搅拌4小时。随后,加入饱和的碳酸氢盐水以将pH调到约7,并将得到的混合物用醚(2mL)萃取3次。将得到的有机层用饱和的盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,获得作为淡黄色油状物质的化合物O。产量47mg(四步产率66%)。
化学式:C22H29NO6
精确质量:403.1995
分子量:403.4688
显示这样获得的化合物O的IR光谱、1H NMR光谱和13C NMR光谱数据。
IR(纯的)ν2923,2865,1770,1725,1712,1612,1492,1396cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.83(m,2H),7.74-7.71(m,2H),4.35-4.27(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.65-3.55(m,2H),2.44(dd,J=7.1,15.1Hz,1H),2.32(dd,J=6.2,15.1Hz,1H),1.82-1.69(m,2H),1.57(dt,J=2.3,12.6Hz,1H),1.44(s,9H),1.44(s,3H),1.35(s,3H),1.25-1.15(m,1H)
13C NMR(CDCl3)δ170.5,168.6,133.9,132.0,130.6,80.5,73.0,67.9,66.2,42.8,36.7,36.6,33.1,30.1,28.1,19.6
<<化合物J的合成>>
将化合物O(45mg,0.11mmol,1当量)溶解于乙醇(2.5mL)中,并加入肼一水合物(70mL,2.25mmol,20当量),之后在60℃搅拌1小时。将得到的反应溶液带到室温之后,将沉淀的固体过滤掉,并将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入二氯甲烷和饱和的盐水,并将得到的水层用二氯甲烷萃取。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后,将这样获得的残渣通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/三乙胺=95/4/1(体积比))纯化以获得作为无色油状物质的化合物J。产率25.5mg(85%)。
工业适用性
Claims (6)
3.根据权利要求2所述的生产硫代酰胺化合物的方法,其中所述反应用铜络合物进行。
4.根据权利要求3所述的生产硫代酰胺化合物的方法,其中所述铜络合物是铜-旋光膦络合物。
5.生产[(4R,6R)-6-氨乙基-1,3-二烷-4-基]乙酸酯衍生物的方法,所述方法包括:
将下面的通式(1)表示的硫代酰胺化合物转化成下面的通式(4)表示的乙酸酯衍生物:
通式(1)
其中,在通式(1)中,R1表示-OR11和-NR12R13其中之一;R2和R3每个独立地表示酰胺基的保护基和氢原子其中之一;R11表示羟基的保护基和氢原子其中之一;R12和R13每个独立地表示氨基的保护基和氢原子其中之一,其中R12和R13可共同形成具有环状结构的保护基,和
其中,在通式(4)中,R4表示羧基的保护基和氢原子其中之一;和R5和R6每个独立地表示具有1至6个碳原子的烃基和氢原子其中之一,其中R5和R6可共同形成环状结构。
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