JPH05201969A

JPH05201969A - タキソール側鎖の不斉合成

Info

Publication number: JPH05201969A
Application number: JP4234026A
Authority: JP
Inventors: Vittorio Farina; ファーリナビットリオ; Sheila I Hauck; アイホークシェイラ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1993-08-10
Also published as: MX9204258A; US5300638A; AU2064092A; PL295148A1; IE922353A1; CZ227592A3; CA2071160A1; CN1069028A; EP0525589A1; IL102586A0; HU9202371D0; FI923309A0; KR930002312A; NO922863L; NO922863D0; FI923309A

Abstract

(57)【要約】【目的】バッカチンＩＩＩからタキソールを合成する
際の有用な中間体を提供する。【構成】バッカチンＩＩＩからタキソールの合成にお
ける有用な中間体である、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−４−フェニル−２−アゼチジノン誘導体（ＩＩ
Ｉ）は、スレオニン誘導体とアセチルハライド誘導体を
反応させて製造できる。〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル又は炭酸エステルラジカルであり、
Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３水素又は
ヒドロキシ保護基である。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はタキソール側鎖のための
新規キラル中間体、及びこれら中間体の新規製造方法に
関する。

【０００２】

【従来技術及び課題】タキソール（Ｉ）は、インビトロ
及びインビボ両方で優れた抗腫瘍活性を示すことが証明
された天然物であり、最近の研究で、チューブリンの異
常な重合や有糸分裂の破壊といった、そのユニークな作
用様式が明らかになった。最近合衆国やフランスで臨床
試験が行われ、最も将来有望な化学療法剤とする予備結
果が出ている。

【０００３】タキソールの臨床的成功は、その供給を重
要問題とした。タキソールは低成長のイチイの樹皮か
ら、困難で低収率の単離方法により抽出され、多数のイ
チイを刈り取らねばならないことも又エコロジーの問題
となる。関連物質１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
（ＩＩ）がタキススバッカタ（Ｔａｘｕｓｂａｃｃ
ａｔａ）の葉に多量に存在することに注目して、１０−
デアセチルバッカチンＩＩＩから出発してタキソール
をつくる半合成ルートを考案する、いくつかの研究チー
ムがある。

【化１０】

【０００４】Ｄｅｎｉｓ他は米国特許４，９２４，０１
１で、７−トリエチルシリル−バッカチンＩＩＩと（２
Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（１−エトキシエチ
ル）−３−フェニルイソセリンとを反応させ、続いて保
護基を除去することによる、タキソールの製造を示して
いる。キラル３−フェニルイソセリン化合物の合成は、
Ｄｅｎｉｓｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９９０，５５：１９５７−１９５９に報じられている。

【０００５】Ｈｏｌｔｏｎは１９９０年１２月５日公開
の欧州出願４００，９７１で、保護バッカチンＩＩＩの
アシル化で、タキソールのＣ−１３側鎖として、ヒドロ
キシ保護１−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−２−アゼチジノンの利用を示している。アゼチジノ
ンはアシルオキシアセチルクロリドとＮ−ベンジリデン
−ｐ−メトキシ−アニリンとの縮合によりつくられる
が、そうしてつくられた生成物はラセミ混合物であっ
て、望むエナンチオマーを得るために分割を必要とす
る。上述の方法によるアゼチジノンの合成は、Ｐａｌｏ
ｍｏ他によりＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３０：６
５２９−６４３２にも報じられている。

【０００６】Ｏｊｉｍａ他はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９９１，５６：１６８１−１６８３で、キラル補助と
なる（シリルオキシ）アセテートとＮ−（トリメチルシ
リル）イミンとを縮合させて、３−ヒドロキシ−４−ア
リル−２−アゼチジノンを高いエナンチオマー純度で得
ることを報じている。しかしキラル（シリルオキシ）ア
セテートは市販されていないし、酵素分割を必要とし安
価に製造できない。

【０００７】２−アゼチジノンのキラル合成は、薬化学
の他の領域、特にβ−ラクタム抗生物質の領域でも重要
である。Ｂｏｓｅ他はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
２，４７：４０７５−４０８１で、アジドアセチルクロ
リドとＮ−（フェニルプロペニリデン）−Ｄ−スレオニ
ンエステルとを縮合させて、相応して置換したシス−２
−アゼチジノンを１：１ジアステレオマー混合物として
製造することを報じている。ＴｅｎｎｅｓｏｎとＢｅｌ
ｌｅａｕはＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５８：
１６０５−１６０７で、Ｎ−（フェニルプロペニリデ
ン）−Ｄ−スレオニンエステルのヒドロキシ基をｔ−ブ
チルジメチルシリル基で保護すると、生成物シス−２−
アゼチジノンが９：１ジアステレオマー比で得られるこ
とを報じている。Ｗａｇｌｅ他はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８８，５３：４２２７−４２３６で、同じ反
応でヒドロキシ保護基としてトリフェニルシリルを用い
ると９５：５ジアステレオマー混合物が得られることを
述べている。

【０００８】ヒドロキシ保護Ｄ−スレオニンから誘導さ
れたイミンとアジドアセチルクロリドを利用する、報じ
られた縮合環化反応は、高いジアステレオ選択性となる
が、この種の反応は両反応パートナー中の置換基の種類
に敏感であることが知られているので、そのような好都
合の結果が他の置換をもつ反応物に推測できない。例え
ばＷｈａｒｔｏｎ他はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ
ｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１９８４，２９−３９で、Ｎ−
ベンジリデン−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏｔ−ブチルエ
ステルと特にフェノキシアセチルクロリド又はベンジル
オキシアセチルクロリドとの縮合環化を報じているが、
生成物収率は非常に低く、事実上ジアステレオ選択性は
ない。

【０００９】我々自身の経験では、ベンジルオキシアセ
チルクロリドとＮ−ベンジリデン−Ｏ−（ジフェニル−
ｔ−ブチルシリル）−（Ｌ）−スレオニンｐ−ニトロ
ベンジルエステルとの反応は、アゼチジノンの２：１ジ
アステレオマー混合物となり、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシアセチルクロリドを用いると、アゼチジノン
は単離されないことがわかった。それ故縮合環化でアシ
ルオキシアセチルクロリドの使用が望むジアステレオマ
ーに偏ったアゼチジノンの１０：１以上のジアステレオ
マー混合物となるのは予期できないことである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は式（ＩＩＩ）

【化１１】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル又は炭酸エステルラジカルであり、
Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３は水素又
はヒドロキシ保護基である。〕を有する（３Ｒ，４Ｓ）
−２−アゼチジノン誘導体を提供する。

【００１１】本発明の他の局面は、式（ＩＩＩａ）の化
合物の製造方法を提供し、

【化１２】（ａ）式（ＩＶ）の（Ｌ）−スレオニンのイミン誘導体
を

【化１３】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^２ａはカルボキシ保
護基であり、Ｒ^３ａはヒドロキシ保護基である。〕、式
（Ｖ）のハロゲン化アセチルと

【化１４】〔式中、Ｒ^１ａはカルボン酸のアシルラジカル又は炭酸
エステルラジカルであり、Ｘはハロゲンである。〕、不
活性有機溶媒中、塩基の存在で反応させ、（ｂ）望むジ
アステレオマーを分離する工程から成る。好ましくは、
イミンはその場でヒドロキシ保護（Ｌ）−スレオニンを
ベンズアルデヒドと反応させて発生させる。

【００１２】本発明の他の局面は、式（ＶＩ）を有する
（３Ｒ，４Ｓ）−２−アゼチジノン誘導体の製造方法を
提供し、

【化１５】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１ａはカルボン酸の
アシルラジカル又は炭酸エステルラジカルである。〕、
（ａ）式（ＩＶ）の（Ｌ）−スレオニンのイミン誘導体
を式（Ｖ）のハロゲン化アセチルと、不活性有機溶媒
中、塩基の存在で反応させ、（ｂ）望むジアステレオマ
ーを分離し、（ｃ）（Ｌ）−スレオニンキラルテンプレ
ートを除去する工程から成る。好ましくは、イミンはそ
の場でヒドロキシ保護（Ｌ）−スレオニンをベンズアル
デヒドと反応させて発生させる。

【００１３】本発明の中間体及び方法は、バッカチンＩ
ＩＩからタキソール又はその誘導体の合成において、キ
ー化合物、すなわち（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−
４−フェニル−２−アゼチジノン及びそのヒドロキシ保
護類似物への、経済的で有効なルートを提供する。

【００１４】本発明を更に詳しく説明する。本発明は式
（ＩＩＩ）を有する（３Ｒ，４Ｓ）−２−アゼチジノン
誘導体を提供する。

【化１６】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル又は炭酸エステルラジカルであり、
Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３は水素又
はヒドロキシ保護基である。〕式（ＩＩＩ）の化合物を
更に変形して、化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ
−４−フェニル−２−アゼチジノン及びそのヒドロキシ
保護類似物を提供し、バッカチンＩＩＩからタキソール
及びその誘導体の合成の工程において有用な中間体であ
る。

【００１５】この中で用いられる時、特に指定しなけれ
ば、“低級アルキル”は１〜５個の炭素原子を持つ直鎖
又は分枝の炭素鎖を表わす。“低級アルケニル”は、少
なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持ち、２〜５個の
炭素原子を持つ直鎖又は分枝の炭素鎖を表わす。“ハロ
ゲン”はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａの定義から、Ｒ^１は
水素又はＲ^１ａとして、Ｒ^２は水素又はＲ^２ａとして、
Ｒ^３は水素又はＲ^３ａとして定義されてもよいことは明
らかなので、この簡単な記号は明細書を通じて用いられ
るだろう。

【００１６】“カルボン酸のアシルラジカル”は、エス
テル基Ｒ^ｃ−ＣＯ−をさし、Ｒ^ｃは（限定しないが）水
素、メチルやエチルやプロピルやイソプロピルなどのよ
うな低級アルキル、クロロメチルやジクロロメチルやト
リクロロメチルやトリフルオロメチルのようなハロ置換
低級アルキル、メトキシメチルやトリフェニルメトキシ
メチルやフェノキシメチルやｐ−クロロフェノキシメチ
ルのような置換メチル、２，４，６−トリメチルフェニ
ルやｏ−メトキシカルボニルフェニルのようなフェニル
及び置換フェニル、フェネチル、プロペニルであってよ
い。“炭酸エステルラジカル”はカーボネートＲ^ｄ−Ｏ
−ＣＯ−をさし、Ｒ^ｄは（限定しないが）メチルやエチ
ルやプロピルやイソブチルのような低級アルキル、２，
２，２−トリハロエチル例えば２，２，２−トリクロロ
エチルや２−（トリメチルシリル）エチルや２−（フェ
ニルスルホニル）エチルのような置換エチル、ビニルや
アリルのような低級アルケニル、シンナミル、ｐ−ニト
ロフェニル、３，４−ジメトキシベンジルやｐ−メトキ
シベンジルやｏ−ニトロベンジルやｐ−ニトロベンジル
のようなベンジル及び置換ベンジルであってよい。

【００１７】“ヒドロキシ保護基”はヒドロキシ基を保
護するのに慣例的に用いられるものであってよい。ヒド
ロキシ保護基の例は、カーボネートＲ^ｃ−Ｏ−ＣＯ−を
含み、Ｒ^ｃは（限定しないが）メチルやエチルやプロピ
ルやイソブチルのような低級アルキル、２，２，２−ト
リハロエチル例えば２，２，２−トリクロロエチルや２
−（トリメチルシリル）エチルや２−（フェニルスルホ
ニル）エチルのような置換エチル、ビニルやアリルのよ
うな低級アルケニル、シンナミル、ｐ−ニトロフェニ
ル、３，４−ジメトキシベンジルやｐ−メトキシベンジ
ルやｏ−ニトロベンジルやｐ−ニトロベンジルのような
ベンジル及び置換ベンジルであってよく、又エステルＲ
^ｄ−ＣＯ−を含み、Ｒ^ｄは（限定しないが）水素、メチ
ルやエチルやプロピルなどのような低級アルキル、クロ
ロメチルやジクロロメチルやトリクロロメチルやトリフ
ルオロメチルのようなハロ置換低級アルキル、メトキシ
メチルやトリフェニルメトキシメチルやフェノキシメチ
ルやｐ−クロロフェノキシメチルのような置換メチル、
２，４，６−トリメチルフェニルやｏ−メトキシカルボ
ニルフェニルのようなフェニル及び置換フェニル、フェ
ネチル、プロペニルであってよく、又エーテルＲ^ｅをも
含み、Ｒ^ｅは（限定しないが）メトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンジルオキ
シメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、エト
キシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル又は三有機シリル基、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、（ト
リフェニルメチル）ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、メチルジイソプロピルシリル、ｔ−ブトキ
シジフェニルシリル、トリフェニルシリルであってよ
い。

【００１８】“カルボキシ保護基”は（限定しない
が）、メチルやエチルやプロピルやｔ−ブチルのような
低級アルキル、９−フルオレニルメチルやメトキシメチ
ルやメトキシエトキシメチルやベンジルオキシメチルや
フェナシルやｐ−ブロモフェナシルやα−メチルフェナ
シルや２，２，２−トリクロロエチルや２−ハロエチル
や２−（トリメチルシリル）エチルのような置換低級ア
ルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリフェニルメ
チルやジフェニルメチルや２，４，６−トリメチルベン
ジルやｐ−ブロモベンジルやｏ−ニトロベンジルやｐ−
ニトロベンジルやｐ−メトキシベンジルや２，６−ジメ
トキシベンジルのような置換ベンジル、トリメチルシリ
ルやトリエチルシリルやｔ−ブチルジメチルシリルやイ
ソプロピルジメチルシリルやフェニルジメチルシリルや
ジ−ｔ−ブチルメチルシリルのような三有機シリルを含
む。

【００１９】その他の保護基の例も、保護基の導入や除
去の方法も、ＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）、第二
版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１
９９１のような標準的テキストに見られる。

【００２０】一好例では、Ｒ^１はカルボン酸のアシルラ
ジカル、好ましくは低級アルカノイル基であり、最も好
ましいＲ^１はアセチル基である。他の好例では、Ｒ^３は
かさ高な三有機シリル基、好ましくはｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はｔ−ブトキ
シジフェニルシリルであり、最も好ましいＲ^３はｔ−ブ
チルジフェニルシリル又はｔ−ブトキシジフェニルシリ
ル基である。他の好例では、Ｒ^２はメチル、エチル、ア
リル及びｐ−ニトロベンジルから選ばれ、最も好ましい
Ｒ^２はｐ−ニトロベンジル又はメチルである。特に良い
例は、Ｒ^１がアセチル、Ｒ^２がメチル又はｐ−ニトロベ
ンジル、Ｒ^３がｔ−ブチルジフェニルシリル又はｔ−ブ
トキシジフェニルシリルである式（ＩＩＩ）の化合物で
ある。

【００２１】Ｒ^１がＲ^１ａ、Ｒ^２がＲ^２ａ、Ｒ^３がＲ
^３ａである式（ＩＩＩ）の化合物（ＩＩＩａ）は、式
（ＩＶ）のヒドロキシ及びカルボキシ保護Ｎ−ベンジリ
デン−（Ｌ）−スレオニンを、式（Ｖ）のハロゲン化ア
セチルと、工程式Ｉに示されるように反応させて製造さ
れる。

【化１７】

【００２２】工程式Ｉにおいて、Ａｒ、Ｒ^１ａ、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａはすでに定義した通りでありＸは塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲンである。縮合環化反応
は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
などのような不活性有機溶媒中で、塩基好ましくはトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどのような三級アミン塩基の存在で、０℃以
下例えば約−５°〜−４０℃の温度で行われる。その結
果得られる生成物は、望む（３Ｒ，４Ｓ）−アゼチジノ
ン（ＩＩＩａ）に偏った、少なくとも１０：１の比のジ
アステレオマー混合物である。そのジアステレオマー混
合物は、再結晶又はクロマトグラフィーのような慣例の
方法により分離してよいが、より好都合には単なる再結
晶により望むジアステレオマーが大規模に分離されると
よい。ジアステレオマーの分離は、アゼチジン環の形成
直後でも、一又はそれ以上の保護基の除去後でもよい。

【００２３】上の反応の出発物質は、容易に利用できる
試薬から製造される。式（ＩＶ）のイミンは（Ｌ）−ス
レオニン及びベンズアルデヒドから既知の方法により製
造され、式（Ｖ）の化合物はグリコール酸から適当なア
シル化剤を用いて製造される。

【００２４】好ましくは、イミンはその場でヒドロキシ
及びカルボキシ保護（Ｌ）−スレオニンをベンズアルデ
ヒドと、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ランなどのような不活性有機溶媒中で反応させて発生さ
せる。その反応は好ましくは、分子ふるいのような水捕
捉剤の存在で、イミン形成を導く温度例えば外界温度で
行われる。こうしてつくられた生成物、すなわち式（Ｉ
Ｖ）の化合物は単離せずに上述の縮合環化反応に用いら
れる。

【００２５】式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３の少なくとも１つが水素である式（ＩＩＩ）の化合
物に変えてもよい。式（ＩＩＩａ）の化合物のＲ^１ａ、
Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａの少なくとも１つを、普通の脱保護方法
を用いて水素で置換し、用いる方法の選択は保護基によ
るだろう。与えられた保護基の適当な脱保護方法の選択
は、従来技術に精通した人の能力の範囲内である。例え
ば塩基加水分解をしてカルボキシル保護基Ｒ^２ａを除
き、アルカノイル基であるＲ^１ａを除ける。Ｒ^１ａが
２，２，２−トリクロロエトキシ−カルボニルである時
には、例えば亜鉛／酢酸により除去でき、Ｒ^３がｔ−ブ
チルジフェニルシリルである時には、フッ化水素／ピリ
ジンで除去でき、Ｒ^３がｔ−ブトキシジフェニルシリル
である時には、テトラブチルアンモニウムフルオリド／
酢酸で除去できる。その他の例は、Ｇｒｅｅｎａｎｄ
Ｗｕｔｚ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉ
ｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成に
おける保護基）、第二版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に見られる。

【００２６】式（ＩＩＩａ）の化合物上の（Ｌ）−スレ
オニンキラルテンプレートは、工程式ＩＩに示されるよ
うに三工程法により除去される。

【化１８】

【００２７】まず、ヒドロキシ保護基Ｒ^３が除去され
る。すでに述べたように、選ばれた保護基によって異な
った方法で脱保護がなされる。例えば、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル保護基はフッ化水素／ピリジンにより除去
され、ｔ−ブトキシジフェニルシリル保護基はテトラブ
チルアンモニウムフルオリド／酢酸で除去される。

【００２８】第二工程は、アルコール（ＶＩＩ）を脱水
して対応するアクリル酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）と
する。脱水は種々の方法、例えばヨウ素、五酸化リン、
塩化チオニル、臭化チオニル、Ｐｈ_３Ｐ（ＯＳＯ_２ＣＦ
_３）_２での処理によりすることができる。好都合の方法
は、ヒドロキシ基をスルホン酸エステルに変える、例え
ばトルエンスルホン酸クロリド、トルエンスルホン酸無
水物、メタンスルホン酸無水物又はメタンスルホン酸ク
ロリドと低温、例えば−７８℃で、トリエチルアミンの
ような塩基の存在で反応させ、反応混合物を例えば室温
に数時間置くとスルホン酸エステルが脱離してオレフィ
ン（ＶＩＩＩ）となる。

【００２９】第三工程は、オレフィン（ＶＩＩＩ）をオ
ゾン分解してアゼチジノン（ＶＩ）とする。オゾン分解
は有機溶媒例えば塩化メチレンとメタノールの混合液
で、低温例えば約−７８℃で行なわれる。こうしてでき
たオゾン化物はその目的にあった試薬で分解され、適当
な試薬の例は亜鉛／酢酸、触媒水素化、亜リン酸トリメ
チル、チオウレア、トリフェニルホスフィン、亜硫酸ジ
メチルである。好ましくは亜硫酸ジメチルが用いられ
る。反応溶液を室温まで暖めると、望むアゼチジノン
（ＶＩ）が得られる。Ｒ^２ａがメチルの場合、オゾン化
物の分解と加温に続き、生成した固体をテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒に溶かし、ヒドラジン水和
物により−７８℃で処理してアゼチジノンを得るのがよ
いことは注目すべきことである。

【００３０】式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ^１ａ基を除去し
て化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−２−アゼチジノン（ＩＸ）に変えることができる。
脱保護は、従来技術でよく知られた方法によって行なう
ことができ、例えばＲ^１がアセチルである場合、塩基加
水分解によって除去できる。化合物（ＩＸ）は更にヒド
ロキシ保護（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−３−ヒド
ロキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンに変え、バッ
カチンＩＩＩをアシル化してタキソールとするのに用い
られる。例えば欧州特許出願Ｎｏ．４００，９７１に示
された方法により、化合物（ＩＸ）はエチルビニルエー
テル及び触媒量のメタンスルホン酸で処理され、（３
Ｒ，４Ｓ）−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェ
ニル−２−アゼチジノンとなる。後者はその後ｎ−ブチ
ルリチウムで、続いて塩化ベンゾイルで処理され、生成
物（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノンとな
る。この生成物はその後、７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンＩＩＩと、ピリジン中ジメチルアミノピリジ
ンの存在で反応させて、トリエチルシリル保護基を除去
すると、タキソールとなる。

【００３１】一方化合物（ＩＸ）は、Ｏｊｉｍａｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６：１
６８１−１６８３に書かれているように、（２Ｒ，３
Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルフェニルイソセリンに変えること
ができ、適当にヒドロキシ保護した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ
−ベンゾイルフェニルイソセリンはその後、米国特許
４，９２４，０１１に書かれた方法によって、７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンＩＩＩをアシル化するの
に用いられる。

【００３２】次の実施例は、ここに開示され特許請求さ
れた本発明を更によく説明するためにあげられ、本発明
の範囲を制限するものと決して解釈すべきでなく、本発
明はこれに添えた特許請求の範囲によってだけ定義され
る。

【００３３】

【実施例】

実施例１ｐ−ニトロベンジル３−アセトキシ−α−
〔〔（１−ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ〕エチ
ル〕−２−オキソ−４−フェニル−１−アゼチジンアセ
テート（化合物１）の製造（ａ）Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−（Ｌ）−ス
レニオンｐ−ニトロベンジルエステル（化合物２）（Ｌ）−スレオニンｐ−ニトロベンジルエステルトシ
レート（１０．０ｇ、０．０２３４ｍｏｌ）（Ｂｏｓｅ
Ａ．Ｋ．ｅｔａｌ，Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
８２，４７：４０７５−４０８１に書かれた方法により
製造される）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中で、
イミダゾール（３．１３０ｇ、０．０４６８ｍｏｌ）及
びジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリド（６．７０ｍ
ｌ、０．０２５７ｍｏｌ）の存在で、１６時間室温で攪
拌する。固体を濾過して除く。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と
水に分配し、有機相を５％炭酸水素塩水溶液及び水で洗
い、乾燥させ蒸発させて粗オイルを得る。フラッシュク
ロマトグラフィー（６５％酢酸エチル／ヘキサン）で化
合物２をオイルとして得る（９．６０ｇ、８３％）。

【数１】

【００３４】（ｂ）化合物１の製造化合物２（１．４７３ｇ、２．９８０ｍｍｏｌ）をベン
ズアルデヒド（０．６０ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）と共
に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中分子ふるいの存在
で、室温で１６時間攪拌する。溶液を−３０℃まで冷や
し、トリエチルアミン（０．７８９ｍｌ、５．６６２ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いてアセトキシアセチルクロリド
（０．６０９ｍｌ、５．６６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ
_２（５ｍｌ）溶液を２０分かけて加える。室温になるま
で一夜置き、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水に分配する後処理をす
る。有機相を更に０．１ＮＮＣｌ、５％炭酸水素塩及
びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより、化合物（１）のジ
アステレオマー混合物（１．７１０ｇ、８４％）を得
る。〔ＮＭＲにより測定し、（３Ｒ，４Ｓ）：（３Ｓ，
４Ｒ）＝９１：９〕

【数２】

【００３５】実施例２メチル３−アセトキシ−α−
〔〔（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ〕エチル〕
−２−オキソ−４−フェニル−１−アゼチジンアセテー
ト（化合物３）の製造（ａ）Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−（Ｌ）−ス
レニオンメチルエステル（化合物４）（Ｌ）−スレオニンメチルエステル塩酸塩（Ｓｉｇｍａ
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，１．１９０ｇ、７．０２
０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中で、イ
ミダゾール（９５５ｍｇ、１４．０３ｍｏｌ）及びジフ
ェニル−ｔ−ブチルシリルクロリド（２．０ｍｌ、７．
７２０ｍｍｏｌ）と共に１６時間室温で攪拌する。実施
例１（ａ）と同様に後処理し、クロマトグラフィーし
て、濃いオイルの化合物４（１．７４０ｇ、６７％）を
得る。

【数３】

【００３６】（ｂ）化合物３の製造化合物４（４７２ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２
Ｃｌ_２（５ｍｌ）中で、ベンズアルデヒド（０．２３５
ｍｌ、２．３１０ｍｍｏｌ）と共に室温で一夜分子ふる
いの存在で処理する。−３０℃に冷やし、トリエチルア
ミン（０．３３６ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、続
いてアセトキシアセチルクロリド（０．２５８ｍｌ、
２．４０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加える。室温になる
まで６時間置く。実施例１（ｂ）と同様に後処理しクロ
マトグラフィーして、化合物３のジアステレオマー混合
物（４６４ｍｇ、６５％）を得る。〔ＮＭＲにより測定
し、（３Ｒ，４Ｓ）：（３Ｓ，４Ｒ）＝９５：５〕

【数４】

【００３７】実施例３中間体を単離しない化合物３の
製造（Ｌ）−スレオニンメチルエステル塩酸塩（２０．７３
ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍ
ｌ）中で、イミダゾール（１６．６１ｍｇ、０．２４４
ｍｏｌ）、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロリド（３
５．０ｍｌ、０．１３４ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（５−１０ｍｇ）と共に１６時間攪拌する。
固体を濾過し、濾液を５％炭酸水素塩水溶液及び水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後溶液をベン
ズアルデヒド（２５．０ｍｌ、０．２４４ｍｏｌ）によ
り、分子ふるい（約１０ｍｌ）の存在で１８時間室温で
処理する。−４０℃まで冷やし、トリエチルアミン（３
２ｍｌ、０．２３２ｍｏｌ）で処理し、アセトキシアセ
チルクロリド（２５ｍｌ、０．２３２ｍｏｌ）のＣＨ_２
Ｃｌ_２（２５ｍｌ）溶液を４０分かけて加える。０℃に
なるまで５時間置く。実施例２（ｂ）と同様に後処理し
て粗オイルを得、エーテルで粉砕して純粋な（３Ｒ，４
Ｓ）化合物３（１９．１３ｇ、３工程通算収率２８％）
を得、（３Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマーは少しもない。
母液から、より純度の低い第二産物が得られる。

【００３８】実施例４メチル３−アセトキシ−α−
〔〔（ｔ−ブトキシジフェニルシリル）オキシ〕エチ
ル〕−２−オキソ−４−フェニル−１−アゼチジンアセ
テート（化合物５）の製造（ａ）Ｏ−ｔ−ブトキシジフェニルシリル−（Ｌ）−
スレニオンメチルエステル（化合物６）（Ｌ）−スレオニンメチルエステル塩酸塩（１．２６２
５ｇ、７．４４４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、
イミダゾール（１．０１０ｍｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）
及びｔ−ブトキシジフェニル−シリルクロリド（２．２
７４ｇ、７．８１６ｍｍｏｌ）と共に、１６時間室温で
攪拌する。実施例１（ａ）と同様に後処理して、濃いオ
イルの化合物６（２．８８１ｇ、９９％）を得る。これ
をそのまま次の工程で用いる。

【数５】

【００３９】（ｂ）化合物５の製造化合物６（５４８ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２
Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中でベンズアルデヒド（０．１５８
ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）により、室温で一夜分子ふる
いの存在で処理する。−４０℃に冷やし、トリエチルア
ミン（０．２０ｍｌ、１．６９８ｍｍｏｌ）を加え、続
いてアセトキシアセチルクロリド（０．１８２ｍｌ、
１．６９８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加える。室温にな
るまで４時間置く。実施例１（ｂ）と同様に後処理しク
ロマトグラフィーして、化合物５のジアステレオマー混
合物を得る。〔ＮＭＲにより測定して、（３Ｒ，４
Ｓ）：（３Ｓ，４Ｒ）＝９３：７〕

【数６】

【００４０】実施例５化合物１からｐ−ニトロベンジ
ル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトキシ−α−〔（１−ヒド
ロキシ）エチル〕−２−オキソ−４−フェニル−１−ア
ゼチジンアセテート（化合物７）の製造実施例１のジアステレオマー混合物（１５５．６ｍｇ、
０．２２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中で、Ｈ
Ｆ／ピリジン（４．４Ｍ、０．５２ｍｌ、２．２８ｍｍ
ｏｌＨＦ）と共に室温で３日間攪拌する。溶液を酢酸
エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウムに入れて反応
を止める。有機相を炭酸水素塩、水及びブラインで洗
う。乾燥し蒸発させて粗生成物を得、シリカ上３０％酢
酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーして表題化合
物（７５．７ｍｇ）を得る。

【数７】

【００４１】実施例６化合物３からメチル（３Ｒ，４
Ｓ）−３−アセトキシ−α−〔（１−ヒドロキシ）エチ
ル〕−２−オキソ−４−フェニル−１−アゼチジンアセ
テート（化合物８）の製造実施例２のジアステレオマー混合物（４４４ｍｇ、０．
７９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中で、ＨＦ／
ピリジン（４．４Ｍ、１．８０ｍｌ、７．９３ｍｍｏ
ｌ）により、室温で５日間処理する。上の実施例５と同
様に反応を止め後処理してから、クロマトグラフィー
（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により白色固体の表題
化合物（１３９ｍｇ、５４％）を得る。

【数８】

【００４２】実施例７化合物５から化合物８の製造実施例４のジアステレオマー混合物（２４５．１ｍｇ、
０．４１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中で、酢
酸（０．１５ｍｌ）で続いてテトラブチルアンモニウム
フルオリド（１ＭＴＨＦ溶液、１．２０ｍｌ、３当
量）で処理する。溶液を１４時間室温で攪拌し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。実
施例６と同様にクロマトグラフィーして化合物８（６６
ｍｇ、５０％）を得る。ＮＭＲスペクトルが実施例６で
報じたものと一致する。

【００４３】実施例８（３，４Ｓ）−３−アセトキシ
−４−フェニル−２−アゼチジノン（化合物９）の製造（ａ）ｐ−ニトロベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アセ
トキシ−α−エチリデン−４−フェニル−２−オキソ−
１−アゼチジンアセテート（化合物１０）化合物７（７５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２に−７８℃で溶かし、メシルクロリド（０．０１３
ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチル
アミン（０．０４７ｍｌ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え
る。反応混合物を０℃になるまで置き、出発物質の消失
をモニターする（ＴＬＣ）。メシルクロリド及びトリエ
チルアミンを上のようにして更に加え、室温で４時間攪
拌する。水と酢酸エチルとに分配し、有機相を希薄な炭
酸水素塩、希ＨＣｌ及びブラインで洗い、乾燥させて粗
生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（２８％酢
酸エチル／ヘキサン）により精製して、オイルの化合物
１０（６２．９ｍｇ、８８％）を得る。

【数９】

【００４４】（ｂ）化合物９の製造化合物１０（４１ｍｇ、０．０９６６ｍｍｏｌ）をＣＨ
_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３ｍｌずつ）中、−７８℃で、青
い色が存続するようになるまでオゾン流で処理する。溶
液を窒素で一掃し、オゾ化物を亜硫酸メチル（０．５ｍ
ｌ）で分解する。溶液を室温になるまで置き、４８時間
攪拌する。生成物を蒸発とクロマトグラフィー（３０％
酢酸エチル／ヘキサン）により単離して、化合物９（２
０ｍｇ、１００％）を白色固体で得る。

【数１０】

【００４５】実施例９化合物８から化合物９の製造実施例８（ａ）に書いた方法を、化合物７の代わりに化
合物８を用いてくりかえし、メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３
−アセトキシ−α−エチリデン−４−フェニル−２−オ
キソ−１−アゼチジンアセテート（化合物１１）を得
る。生成した粗化合物１１（６．２ｇ）をジクロロメタ
ンに溶かし、−７８℃でオゾン化する。亜硫酸メチル
（５ｍｌ）で反応を止め、次に室温まで暖め、蒸発させ
て白色固体を得る。これをＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶か
し、−７８℃に冷やす。ヒドラジン水和物（合計２．４
ｍｌ）を半分ずつ加え、２時間後−７８℃で後処理す
る。酢酸エチルと水とで分配し乾燥させた後、クロマト
グラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、化合
物９（２．１３ｇ、全収率５４％）を無色固体で得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シェイラアイホークアメリカ合衆国コネチカット州 06512 ニューハーベンレイストリート 37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル、又は炭酸エステルラジカルであ
り、Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３は水
素又はヒドロキシ保護基である。〕を有する（３Ｒ，４
Ｓ）−２−アゼチジノン誘導体。
【請求項２】Ｒ^１がアセチルであり、請求項１の化合
物。
【請求項３】Ｒ^３がｔ−ブチルジフェニルシリル又は
ｔ−ブトキシジフェニルシリルである、請求項１の化合
物。
【請求項４】Ｒ^１がアセチルであり、Ｒ^３がｔ−ブチ
ルジフェニルシリル又はｔ−ブトキシジフェニルシリル
である、請求項１の化合物。
【請求項５】Ｒ^１がアセチルであり、Ｒ^３がｔ−ブチ
ルジフェニルシリル又はｔ−ブトキシジフェニルシリル
であり、Ｒ^２がメチル又はｐ−ニトロベンジルである、
請求項１の化合物。
【請求項６】（ａ）式【化２】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^２ａはカルボキシ保
護基であり、Ｒ^３ａはヒドロキシ保護基である。〕を有
する（Ｌ）−スレオニンのイミン誘導体を、式【化３】〔式中、Ｒ^１ａはカルボン酸のアシルラジカル又は炭酸
エステルラジカルであり、ｘはハロゲンである。〕を有
するハロゲン化アセチルと、不活性有機溶媒中、塩基の
存在で反応させ、（ｂ）望むジアステレオマーを分離
し、（ｃ）所望により、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一
又はそれ以上を水素で置換することから成る、式【化４】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル又は炭酸エステルラジカルであり、
Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３は水素又
はヒドロキシ保護基である。〕を有する（３Ｒ，４Ｓ）
−２−アゼチジノン誘導体の製造方法。
【請求項７】（ａ）式【化５】〔式中、Ｒ^２ａはカルボキシ保護基であり、Ｒ^３ａはヒ
ドロキシ保護基である。〕を有する（Ｌ）−スレオニン
誘導体を、アルデヒドＡｒＣ（Ｏ）Ｈ〔式中、Ａｒはフ
ェニルである。〕と反応させ、（ｂ）工程（ａ）により
生成したイミンを、式【化６】〔式中、Ｒ^１ａはカルボン酸のアシルラジカル又は炭酸
エステルラジカルであり、Ｘはハロゲンである。〕を有
するハロゲン化アセチルと、不活性有機溶媒中、塩基の
存在で反応させ、（ｃ）望むジアステレオマーを分離
し、（ｄ）所望により、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一
又はそれ以上を水素で置換することから成る、式【化７】〔式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ^１は水素、カルボン
酸のアシルラジカル又は炭酸エステルラジカルであり、
Ｒ^２は水素又はカルボキシ保護基であり、Ｒ^３は水素又
はヒドロキシ保護基である。〕を有する（３Ｒ，４Ｓ）
−２−アゼチジノン誘導体の製造方法。
【請求項８】（ａ）式【化８】〔式中、Ｒ^１ａはカルボン酸のアシルラジカル又は炭酸
エステルラジカルであり、Ｒ^２ａはカルボキシ保護基で
ある。〕を有する化合物の（Ｌ）−スレオニン基を除去
し、（ｂ）所望により、生成したアゼチジノンのＲ^１ａ
を水素で置換することから成る、式【化９】〔式中、Ｒ^１は水素、カルボン酸のアシルラジカル又は
炭酸エステルラジカルである。〕を有する（３Ｒ，４
Ｓ）−２−アゼチジノン誘導体の製造方法。
【請求項９】（ａ）α−水素原子及びヒドロキシ基又
はそのスルホン酸エステル誘導体を脱離させてアクリル
酸エステルとし、（ｂ）工程（ａ）の生成物をオゾン分
解することにより、（Ｌ）−スレオニン基の除去を行う
請求項８の方法。