JPH08508254A

JPH08508254A - β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン

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Publication number: JPH08508254A
Application number: JP6521308A
Authority: JP
Inventors: ホルトン、ロバート・エイ
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1994-03-21
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2019-04-12
Also published as: ES2179841T3; EP0690853A1; WO1994021623A1; JP3519084B2; DE69431472T2; EP0690853B1; US5430160A; ATE225339T1; US20040073047A1; US6458977B1; US6653490B2; US6124481A; AU685109B2; DK0690853T3; US6878833B2; DE69431472D1; PT690853E; CA2158458C; US5717115A; CA2158458A1

Abstract

(57)【要約】Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−ホスホリル置換イソセリンエステルの製法であって、アンモニウムアルコキシドとβ−ラクタムとを反応させることを含んで成る方法。

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン発明の背景Ｎ−アシルフェニルイソセリンの三エステル、タキソール（taxol）、タキソテル（taxotere）およびセファロマンニン（cephalomannine）は、抗腫瘍剤として重要な性質を有することがわかっている。本発明は、Ｎ−アシル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−ホスホリル置換イソセリンエステルの製法、とりわけ、アンモニウムアルコキシドとβ−ラクタムとを用いるタキサン誘導体（例えばタキソール、タキソテルおよび他の生物学的活性誘導体）の半合成法に関する。タキサン類のテルペン（タキソールはその一種である）は、生物学および化学の両分野で高い関心が持たれている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑制活性スペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。タキソールは構造式：［式中、Ａｃはアセチルである。］で示される。タキソールは、その有望性の故に、フランスおよび米国で臨床試験中である。そのような臨床試験用のタキソールは、タクサス・ブレビフォリア（Taxus br evifollia）（西洋イチイ）の樹皮から現在供給されている。しかし、タキソールは、そのような成長の遅い常緑樹の樹皮中に少量しか存在しないので、タキソールの供給が需要を満たさなくなる恐れがある。そこで近年、化学者は、タキソールの可能な合成経路の発見に力を注いでいる。これまでのところ、その成果は充分満足できるものではない。提案されている一合成経路においては、市販の化合物から四環タキサン核を合成する。タキソール同種化合物のタクサシン（taxusin）の合成が、ホルトン（H olton）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（ＪＡＣＳ）１１０、６５５８（１９８８）に報告されている。この方法に進歩が見られるとはいえ、タキソールの最終的な完全合成は、多段階で時間と費用のかかるものになると考えられる。タキソール合成のための半合成方法が、グリーン（Greene）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１１０、５９１７（１９８８）に記載されており、それによると、式II：で示される、タキソール同種化合物の１０−デアセチルバッカチンIII（１０−d eacetyl baccatin III）を使用する。１０−デアセチルバッカチンIIIは、タクサス・バッカータ（Taxus baccata）の針葉から得られるので、タキソールよりも入手し易い。グリーンらの方法によると、１０−デアセチルバッカチンIIIに、Ｃ−１０アセチル基を結合し、Ｃ−１３アルコールをβ−アミドカルボン酸単位でエステル化することによってＣ−１３β−アミドエステル側鎖を結合して、タキソールに変換する。この方法に要する工程は比較的少ないが、β−アミドカルボン酸単位の合成には多くの工程を要し、収率は低く、カップリング反応も時間がかかり、低収率である。しかし、ワニ（Wani）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ９３、２３２５（１９７１）に、Ｃ１３のβ− アミドエステル側鎖の存在が抗腫瘍活性に必須であることが示されたので、上記カップリング反応は、タキソールまたはその生物学的活性誘導体の前記のようないずれの合成にも不可欠な、重要工程である。最近、コリン（Colin）らの米国特許第４８１４４７０号において、式III：［式中、Ｒ'は水素またはアセチルであり、Ｒ"およびＲ"'の一方はヒドロキシ、他方はt−ブトキシカルボニルアミノである。］で示されるタキサンおよびその立体異性体並びにそれらの混合物は、タキソール（I）よりも顕著に高い活性を有することが報告された。コリンらの米国特許第４４１８４７０号によると、式（III）の生成物は、式：［式中、Ｒ'はアセチルまたは２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基である。］で示される生成物に、t−ブチルＮ−クロロカルバメートのナトリウム塩を作用させ、次いで２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基を水素で置き替えることによって得られる。しかし、デニス（Denis）らの米国特許第４９２４０１１号に報告されているところによると、その方法によって異性体混合物が得られ、それを分離しなければならず、従って、式（IV）の化合物の合成に用いたバッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIの全てを式（III）の生成物に変換することはできない。コリンらの方法を改良する試みにおいて、デニスらは、式：［式中、Ｒ'は水素またはアセチルである。］で示されるバッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIの誘導体を合成する別法を開示している。この方法においては、式：［式中、Ｒ₁はヒドロキシ保護基である。］で示される酸を、式：［式中、Ｒ₂はアセチルヒドロキシ保護基であり、Ｒ₃はヒドロキシ保護基である。］で示されるタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基Ｒ₁、Ｒ₃および場合によりＲ₂を、水素と置き替える。しかし、この方法は、比較的過酷な条件を要し、変換率が低く、適当な収率が達成されない。タキソールおよび抗腫瘍剤であり得る他の化合物の合成において未解決の大きな問題は、Ｃ−１３酸素に対し、β−アミドエステル側鎖を形成する化学単位を容易に結合することのできる方法が無いことである。そのような結合を高収率で達成する方法を開発すれば、タキソールや、改良された一連の核置換基または改良されたＣ−１３側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を促進し得る。この必要性は、Ｃ−１３酸素に、β−アミドエステル側鎖を形成する化学単位を結合する新しい有効な方法の発見によって満足された。タキソールの合成におけるもう一つの大きな問題は、Ｃ−１３においてβ−アミドエステル側鎖を結合する既知の方法は、通例、充分にジアステレオ選択性でないということである。それ故、結合によって所望のジアステレオマーを得るために、側鎖前駆物質を光学活性形態で調製しなければならない。しかし、本発明の方法は、高ジアステレオ選択性であるので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することができ、前駆物質を各エナンチオマー形態に分割するという、費用と時間のかかる工程を必要としない。しかも、本発明の反応は、従来の反応よりも速く進行するので、側鎖前駆物質の必要量が従来の反応よりも少なくてよい。本発明の概要本発明の目的は、イソセリンのＮ−アシル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−ホスホリルエステルの製法を提供すること；タキサン誘導体合成のための側鎖前駆物質を提供すること；側鎖前駆物質を比較的高収率で結合して、容易に所望のタキサン誘導体に変換できる中間体を得る方法を提供すること；および高ジアステレオ選択的なそのような方法を提供することである。本発明は、式：で示されるイソセリンエステルの製法であって、β−ラクタムとアルコキシドとを反応させることを含んで成り、β−ラクタムは式：で示され、アルコキシドは式：ＭＯＣＥ₁Ｅ₂Ｅ₃ で示される方法を提供する。上記式中、Ｘ₁は−ＯＸ₆、−ＳＸ₇または−ＮＸ₈Ｘ₉；Ｘ₂水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール（ただし、Ｘ₃およびＸ₄の両方がアシルではない）；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀、−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀または−ＳＯ₂Ｘ₁₁；Ｘ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基；Ｘ₇はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基；Ｘ₈は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₉はアミノ保護基；Ｘ₁₀はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₁₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ₁₀または−ＮＸ₈Ｘ₁₄；Ｘ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｅ₁、Ｅ₂およびＥ₃はそれぞれ、水素、炭化水素、または環₍ただし、Ｅ₁、Ｅ₂ およびＥ₃の少なくとも一つは水素以外である）；Ｍはアンモニウムを含んで成る。本発明の他の態様によると、式：［式中、Ｘ₁〜Ｘ₁₄は前記と同意義；Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁₄と共にカーボネートを形成；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₁、またはＲ_2aと共にオキソを形成；Ｒ_2aは水素、またはＲ₂と共にオキソを形成；Ｒ₄は水素、Ｒ_4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ_5aおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ_4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₀、またはＲ₄と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成；Ｒ₅は水素、またはＲ_5aと共にオキソを形成；Ｒ_5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ₅と共にオキソを形成、またはＲ₄およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ_6aと共にオキソを形成；Ｒ_6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₆と共にオキソを形成；Ｒ₇は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ₂₈、またはＲ_7aと共にオキソを形成；Ｒ_7aは水素、またはＲ₂₀と共にオキソを形成；Ｒ₉は水素、またはＲ_9aと共にオキソを形成；Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ₉と共にオキソを形成；Ｒ₁₀は水素、またはＲ_10aと共にオキソを形成；Ｒ_10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₂₉、またはＲ₁₀と共にオキソを形成；Ｒ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁と共にカーボネートを形成；Ｒ_14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｒ₂₈は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能基；Ｒ₂₉、Ｒ₃₀およびＲ₃₁はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］示されるタキソール、タキソテルおよび他の生物学的活性タキサン誘導体の製法を提供するように、アルコキシドおよびβ−ラクタムを選択する。すなわち、タキサン誘導体を合成するために、β−ラクタム（２）と、二環、三環または四環タキサン核を有するアルコキシドとを反応させて、β−アミドエステル中間体を得る。この中間体を、次いでタキサン誘導体に変換する。β−ラクタム（２）は、式：［式中、Ｘ₁〜Ｘ₅は前記と同意義である。］で示される。アルコキシドは、好ましくは、式：［式中、Ｒ₁〜Ｒ_14aは前記と同意義であり、Ｍはアンモニウムを含んで成る。］で示される三環タキサン核を有する。より好ましくは、アルコキシドは、Ｒ₄およびＲ_5aが共同でオキセタン環を形成している式（３）で示されるアルコキシドで、四環タキサン核を有する。最も好ましくは、アルコキシドは四環タキサン核を有し、式：［式中、Ｍ、Ｒ₂、Ｒ_4a、Ｒ₇、Ｒ_7a、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀およびＲ_10aは前記と同意義である。］で示される。本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説明において示す。詳細な説明本発明において、“Ａｒ”はアリール；“Ｐｈ”はフェニル；“Ａｃ”はアセチル；“Ｅｔ”はエチル；“Ｒ”は特記しない限りアルキル；“Ｂｕ”はブチル；“Ｐｒ”はプロピル；“ＴＥＳ”はトリエチルシリル；“ＴＭＳ”はトリメチルシリル；“ＴＰＡＰ”は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；“ＤＭＡＰ”はp−ジメチルアミノピリジン；“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミド；“ ＬＤＡ”はリチウムジイソプロピルアミド；“ＬＡＨ”は水素化アルミニウムリチウム；“Red−Ａｌ”は水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム；“ＡＩＢＮ”はアゾ−（ビス）−イソブチロニトリル；“ＦＡＲ”は２−クロロ−１,１,２−トリフルオロトリエチルアミン；“１０−ＤＡＢ”は１０−デスアセチルバッカチンIII；保護ヒドロキシは−ＯＲ（Ｒはヒドロキシ保護基）である。スルフヒドリル保護基はヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、またはチオカーボネートを包含するが、それらに限定されない。“アミン保護基”はカルバメート、例えば２, ２,２−トリクロロエチルカルバメートまたはt−ブチルカルバメートを包含するが、それらに限定されない。“ヒドロキシ保護基”はエーテル、例えばメチル、 t−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリルエーテル（例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテルおよびt−ブチルジメチルシリルエーテル）；エステル、例えばベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリハロアセチル（例えばクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル）；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアルキルカーボネート（例えばメチル、エチル、 n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびn−ペンチル）、炭素原子数１〜６で、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカーボネート（例えば２,２,２−トリクロロエトキシメチルおよび２, ２,２−トリクロロ−エチル）、炭素原子数２〜６のアルケニルカーボネート（例えばビニルおよびアリル）、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）、１個またはそれ以上のＣ_1-6アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあるフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、それらに限定されない。他のヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti ve Groups in Organic Synthesis）」、ティ・ダブリュ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Gr eene）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、１９８１を参照し得る。アルキル基（不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキルである。アルキル基は直鎖または分枝状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを包含する。アルケニル基（不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルケニルである。アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。アルキニル基（不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数２〜６で、炭素原子数１５までの低級アルキニルである。アルキニル基は直鎖または分枝状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。アリール基（不置換のもの、または種々の置換基を有するもの）は、炭素原子数６〜１５で、フェニルを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。フェニルが好ましいアリールである。ヘテロアリール基（不置換のもの、または種々の置換基を有するもの）は、炭素原子数５〜１５で、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノおよびアミドを包含する。アシルオキシ基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。ヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基のヘテロ置換基は、窒素、酸素、イオウ、ハロゲン、および／または１〜６個の炭素を含み、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ）、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオロ）、およびニトロを包含する。本発明は、置換イソセリンエステル、とりわけタキソール、タキソテル、および他の生物学的活性タキサン誘導体を、式：［式中、Ｘ₁〜Ｘ₅は前記と同意義である。］で示されるβ−ラクタムを使用して合成する方法に関する。本発明によると、β−ラクタム（２）のＸ₅は、好ましくは−ＣＯＸ₁₀または −ＣＯＯＸ₁₀であり、Ｘ₁₀は低級アルキル、アリール、ヘテロアリール（例えばフリルまたはチエニル）または置換フェニル、最も好ましくはフェニル、メチル、エチル、t−ブチルまたは［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ₃Ｏ−、またはＮＯ₂−］である。Ｘ₂およびＸ₄は好ましくは、水素または低級アルキルである。Ｘ₃は好ましくはアリール、最も好ましくはナフチル、フェニル、［Ｘは前記と同意義、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニル］である。Ｘ₁は好ましくは、−ＯＸ₆、−ＳＸ₇または−ＮＸ₈Ｘ₉から選択し、Ｘ₆ 、Ｘ₇およびＸ₉はそれぞれ、ヒドロキシ、スルフヒドリルおよびアミン保護基であり、Ｘ₈は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。Ｘ₁は最も好ましくは、−ＯＸ₆で、Ｘ₆はトリエチルシリル（「ＴＥＳ」）、１−エトキシエチル（「ＥＥ」）、または２,２,２−トリクロロエトキシメチルである。前記のように、β−ラクタム（２）のＸ₁は−ＯＲ₆であり得、Ｘ₆はアルキル、アシル、エトキシエチル（「ＥＥ」）、トリエチルシリル（「ＴＥＳ」）、２,２, ２−トリクロロエトキシメチル、または他のヒドロキシ保護基、例えばアセタールおよびエーテル（すなわちメトキシメチル（「ＭＯＭ」）、ベンジルオキシメチル）；エステル（例えばアセテート）；カーボネート（例えばメチルカーボネート）；並びにアルキルおよびアリールシリル（例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、ジメチル-t-ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメチルヘテロアリールシリル、およびトリイソプロピルシリル）などであり得る。種々のヒドロキシ保護基およびその形成については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ティ・ダブリュ・グリーン、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、１９８１を参照し得る。選択したヒドロキシ保護基は、タキソール中間体のエステル結合または他の置換基を損なわないような穏やかな条件（例えば、４８％ＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、または０．５％ＨＣｌ／水／エタノール、および／または亜鉛、酢酸）下に、容易に除去し得るものであるべきである。Ｘ₆は好ましくはトリエチルシリル、１−エトキシエチルまたは２,２,２−トリクロロエトキシメチル、最も好ましくはトリエチルシリルである。 β−ラクタム（２）は複数の不斉炭素を有するので、当業者は理解するように、不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、または光学活性形態で存在し得る。それらいずれの形態も、本発明に包含される。とりわけ、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、および他のそれらの混合物を包含する。 β−ラクタム（２）は、容易に入手し得る物質から、下記反応式ＡおよびＢに示すように合成し得る：反応式Ａ反応式Ｂ試薬：（a）トリエチルアミン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２５℃、１８時間；（b）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、ＣＨ₃ＣＮ、−１０℃、１０分間；（c）ＫＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ、０℃、３０分間：（d）エチルビニルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルホン酸（触媒）、０℃、１.５時間；（e）n-ブチルリチウム、エーテル、−７８℃、１０分間；ベンゾイルクロリド、−７８℃、１時間;（f）リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ、−７８℃〜−５０℃；（g）リチウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、−７８℃〜０℃；（h）ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃ 、１２時間。出発物質は、容易に入手し得る。反応式Ａにおいては、グルコール酸からα− アセトキシアセチルクロリドを合成し、それと、アルデヒドおよびp−メトキシアニリンから合成したイミンとを、第三級アミンの存在下に環縮合させて、１− p−メトキシフェニル−３−アシルオキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得る。p−メトキシフェニル基を、硝酸第二セリウムアンモニウムで酸化することによって容易に除去し、アシルオキシ基を、当業者に知られた通常の条件下に加水分解して、３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得ることができる。３−ヒドロキシル基を１−エトキシエチルで保護するが、トリエチルシリル基または他のトリアルキル（またはアリール）シリル基のような種々の標準的な保護基で保護してもよい。反応式Ｂにおいては、エチルα−トリエチルシリルオキシアセテートは、グリコール酸から容易に合成する。ラセミ体β−ラクタムは、対応する２−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルの再結晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有するので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することができる。反応式Ａの３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン、および反応式Ｂの３−（１−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オンを、塩基、好ましくはn−ブチルリチウム、およびアシルクロリド、アルキルクロロホルメート、スルホニルクロリド、ホスフィニルクロリドまたはホスホリルクロリドにより、−７８℃またはそれ以下の温度で処理することにより、β−ラクタム（２）に変換することができる。本発明の方法は、式：［式中、Ｅ₁、Ｅ₂およびそれらが結合している炭素は、単環または多環であり得る、炭素環および／または複素環骨格であり、Ｅ₃は水素または炭化水素、好ましくは低級アルキルである。］で示される単環または多環アルコキシドをエステル化するのに、特に有用である。最も好ましくは、炭素環および／または複素環骨格は、約６〜２０個の原子を有し、ヘテロ原子は酸素である。環骨格は、ヘテロ置換基（例えばエステル、エーテル、アミン、アルコール、保護アルコール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換酸素または置換窒素を包含する）で置換された炭素環および／または複素環であり得る。アルコキシドが二環、三環または四環タキサン核を有する場合は、本発明の方法は、タキサン誘導体（その多くは、重要な生物学的活性を有することがわかっている）の合成に有利に適用し得る。本発明において、二環タキサン核を有するアルコキシドは、式（３）：［式中、Ｒ₁〜Ｒ_14aおよびＭは、前記と同意義である。］で示されるアルコキシドの環ＡおよびＢに相当する炭素環骨格を有する。三環タキサン核を有するアルコキシドは、アルコキシド（３）の環Ａ、ＢおよびＣに相当する炭素環骨格を有する。四環タキサン核を有するアルコキシドは、アルコキシド（３）の炭素環Ａ、ＢおよびＣと、Ｒ₄、Ｒ_5aおよびそれらが結合する炭素が形成するオキセタン環とを有する。アルコキシド（３）の置換基Ｍは、アンモニウム（好ましくはテトラアルキルアンモニウム）を含んで成り、テトラアルキルアンモニウム置換基のアルキル成分は、好ましくはＣ₁−Ｃ₁₀アルキル（例えばメチルまたはブチル）である。アルコキシド（３）は、タキサン核の二ないし四環およびＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコールと、テトラアルキルアンモニウムハライド（例えばテトラブチルアンモニウムクロリド）とを、適当な溶媒中で反応させることによって合成する。好ましくは、アルコールは、式：［式中、Ｍ、Ｒ₂、Ｒ_4a、Ｒ₇、Ｒ_7a、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀およびＲ_10aは、前記と同意義である。］で示される、バッカチンIIIまたは１０−デアセチルバッカチンIIIの誘導体である。より好ましくは、Ｒ_10aは保護ヒドロキシまたは−ＯＣＯＲ₂₉、Ｒ_7aは水素、Ｒ₇は水素、ハロゲンまたは保護ヒドロキシ、Ｒ_4aはアセトキシ、Ｒ₂はベンゾイルオキシである。最も好ましくは、アルコールは、保護されたバッカチンIII 、とりわけ７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII［グリーンらのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１１０、５９１７（１９８８）に記載の方法、または他の経路により得られる］、または７,１０−ビス −Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIである。グリーンらが報告しているように、次の反応式に従って、１０−デアセチルバッカチンIIIを、７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIIIに変換する：注意深く最適化した条件であると報告されている条件下に、１０−デアセチルバッカチンIIIと２０当量の（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＳｉＣｌとを、１０−デアセチルバッカチンIII １ミリモル当たり５０mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気中、２３ ℃で２０時間反応させて、７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン III（６a）を反応生成物として得る（精製後の収率８４〜８６％）。次いで、反応生成物を、５当量のＣＨ₃ＣＯＣｌ、および化合物（６a）１ミリモル当たり２５mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気中、０℃で４８時間アセチル化して、７ −Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（６ｂ）を８６％の収率で得ることができる［グリーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、１１０、５９１７−５９１８（１９８８）］。７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンIII（６a）のＣ−１０酸素を、酸不安定ヒドロキシ保護基で保護することもできる。例えば、（６a）を、ＴＨＦ中のn−ブチルリチウム、次いでトリエチルシリルクロリド（１．１モル当量）で０℃で処理して、７，１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン III（６c）を９５％の収率で得る。また、（６a）を、過剰のエチルビニルエーテルおよび触媒量のメタンスルホン酸で処理して、７−Ｏ−トリエチルシリル− １０−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（６d）に、９０％の収率で変換することができる。これらの方法を、次の反応式に示す。次の反応式に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（６b）、７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（６c）、または７−Ｏ− トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（６d）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、塩基、例えば有機金属化合物（例えばブチルリチウム）、アミド（例えばカリウムヘキサメチルジシラジド（「ＫＨＭＤＳ」）、ハライド（例えば水素化ナトリウム）など、およびアンモニウム化合物、例えば無水テトラメチルアンモニウムクロリドと反応させて、１３− Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（７b ）、１３−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７,１０−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（７c）、または１３−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７− Ｏ−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（７d）を得る：次の反応式に示すように、本発明の適当なアンモニウムアルコキシド、例えば１３−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンII I誘導体（７b、７cまたは７d）と、本発明のβ−ラクタムとを反応させて、Ｃ− ７ヒドロキシル基がトリエチルシリルまたは１−エトキシエチル基で保護された中間体（８b、８cまたは８d）を得る。Ｘ₁が−ＯＸ₆、Ｘ₂およびＸ₃が水素、Ｘ₄がフェニル、Ｘ₅がベンゾイル、Ｘ₆ がヒドロキシ保護基（例えばトリエチルシリル）である場合、中間体化合物（８ b）を容易にタキソールに変換できる。Ｘ₁が−ＯＸ₆、Ｘ₂およびＸ₃が水素、Ｘ₄ がフェニル、Ｘ₅がｔ−ブトキシカルボニル、Ｘ₆がヒドロキシ保護基（例えばトリエチルシリル）である場合、中間体化合物（８c）を容易にタキソテルに変換できる。Ｘ₁が−ＯＸ₆、Ｘ2およびＸ₃が水素、Ｘ₄がフェニル、Ｘ₅がベンゾイル、Ｘ₆がヒドロキシ保護基（例えばトリエチルシリル）である場合、中間体化合物（８d）を容易に１０−デアセチルタキソールに変換できる。中間体化合物（８b 、８cおよび８d）のそのような変換は、エステル結合またはタキサン誘導体置換基を損なわないような穏やかな条件下に、トリエチルシリルおよび１−エトキシエチル基を加水分解することによって行い得る。アルコールからアンモニウムアルコキシドへの変換も、最終的なタキソールの合成も、同じ反応器内で行うことができる。アンモニウムアルコキシドの生成後、その反応器にβ−ラクタムを加えることが好ましい。ＴＨＦが反応混合物に好ましい溶媒であるが、他のエーテル性溶媒、例えばジメトキシエタン、または芳香族溶媒も適当であり得る。反応物質を非常に溶解しにくいある種の溶媒（ある種のハロゲン化溶媒およびある種の直鎖炭化水素を包含する）は、適当でない。他の理由の故に不適当な溶媒もある。例えば、エステルをある種の有機金属化合物（例えばn−ブチルリチウム）と共に使用することは、それらが不適合性である故に適当でない。本明細書中の反応式は、ある種のタキソール誘導体の合成に関するものであるが、β−ラクタムまたは四環アンモニウムアルコキシドを変更して適用することもできる。すなわち、本発明の方法により、１３−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII以外のアルコキシドを使用して、タキソールまたは他のタキサンを生成し得る。β−ラクタムおよび四環アルコキシドを、天然または非天然原料から誘導して、他のタキソール誘導体、１０−デアセチルタキサン、および合成タキサン、並びにそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー（本発明に包含される）を合成し得る。本発明の方法はまた、高ジアステレオマー選択性であるという重要な利点をも有する。それ故、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用し得る。ラセミβ−ラクタムを純粋なエナンチオマーに分割する必要が無いので、実質的なコスト低下が実現できる。従来の方法と比較して側鎖前駆物質の必要量が少ない（例えば６０〜７０％少ない）ことによっても、更にコストを低下し得る。式（３）で示される化合物の水溶性は、Ｃ２'および／またはＣ７置換基の変更によって改善し得る。例えば、Ｒ₁が−ＯＸ₆、Ｒ₇が−ＯＲ₂₈であり、Ｘ₆およびＲ₂₈がそれぞれ水素または−ＣＯＧＣＯＲ¹であり、Ｇがエチレン、プロピレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、１,２−シクロヘキシレン、または１,２−フェニレンであり、Ｒ¹＝ＯＨ塩基、ＮＲ²Ｒ³、ＯＲ³、ＳＲ³、ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、またはＯＨ、Ｒ²＝水素、またはメチル、Ｒ³＝(ＣＨ₂)_nＮＲ⁶Ｒ⁷、または(ＣＨ₂)_nＮ⁺Ｒ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｘ^- n＝１〜３Ｒ⁴＝水素、または炭素数１〜４の低級アルキル、Ｒ⁵＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシエチル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、またはジメチルアミノエチル、Ｒ⁶およびＲ⁷＝それぞれ、炭素数１もしくは２の低級アルキルまたはベンジル、またはＲ⁶およびＲ⁷はＮＲ⁶Ｒ⁷の窒素原子と共に環：のいずれかを形成、Ｒ⁸＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、またはベンジル、Ｘ^-＝ハライド、塩基＝ＮＨ₃、(ＨＯＣ₂Ｈ₄)₃Ｎ、Ｎ(ＣＨ₃)₃、ＣＨ₃Ｎ(Ｃ₂Ｈ₄ＯＨ)₂、ＮＨ₂( ＣＨ₂)₆ＮＨ₂、Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ、またはＫＯＨである場合に、水溶性が高まり得る。Ｘ₁またはＸ₂が−ＣＯＧＣＯＲ¹である化合物の製造は、ホーグウィッツ（Haugwitz）の米国特許第４９４２１８４号に記載されており、該特許を引用により本発明の一部とする。また、Ｘ₁が−ＯＸ₆であり、Ｘ₆がＣＯＣＸ＝ＣＨＸまたは−ＣＯＸ−ＣＨＸ −ＣＨＸ−ＳＯ₂Ｏ−Ｍを有する基であり、Ｘが水素、アルキルまたはアリール、Ｍが水素、アルカリ金属またはアンモニオ基である場合にも、水溶性が高まり得る［キングストン（Kingston）らの米国特許第５０５９６９９号参照；該特許を引用により本発明の一部とする］。タキサンのＣ９ケト置換基を選択的に還元してＣ９β−ヒドロキシとすることにより、Ｃ９置換基の異なるタキサンを得ることができる。還元剤は、好ましくはボロハイドライド、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロハイドライド（Ｂｕ₄ＮＢＨ₄）またはトリアセトキシボロハイドライドである。反応式１に示すように、バッカチンIIIとＢｕ₄ＮＢＨ₄とを塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−ヒドロキシバッカチンIII（５）を得る。Ｃ７ヒドロキシル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、本明細書中に説明するように適当な側鎖を７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体（６）に結合し得る。残った保護基を除去すると、９β−ヒドロキシ−デスオキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９β−ヒドロキシ四環タキサンが得られる。反応式１反応式２に示すように、７−保護−９β−ヒドロキシ誘導体（６）のＣ１３ヒドロキシル基を、トリメチルシリルまたは他の保護基（Ｃ７ヒドロキシ保護基に対し相対的に選択的除去することができる）で保護し、タキサンの種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例えば、７,１３−保護−９β−ヒドロキシ誘導体（７）とＫＨとの反応により、アセテート基がＣ１０からＣ９へ、ヒドロキシル基がＣ９からＣ１０へ移り、１０−デスアセチル誘導体（８）が生成する。１０−デスアセチル誘導体（８）のＣ１０ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導体（９）を得る。誘導体（９）からＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的に除去して、誘導体（１０）を得、これに適当な側鎖を前記のように結合し得る。反応式２反応式３に示すように、１０−デスアセチル誘導体（８）の酸化により、１０ −オキソ誘導体（１１）を得ることができる。次いで、Ｃ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキシ−１０−オキソ−タキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−アセトキシ−１０−オキソ四環タキサンを得ることができる。また、１０−オキソ誘導体（１１）を、二ヨウ化サマリウムのような還元剤で還元することにより、Ｃ９アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−１０−オキソ誘導体（１２）を得、そのＣ１３ヒドロキシ保護基を選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−デスオキソ−１０−オキソタキソール、または他のＣ１３側鎖を有する９−デスオキソ−１０−オキソ四環タキサンを合成することができる。反応式３反応式４は、１０−ＤＡＢを出発物質とする一連の反応を示す。１０−ＤＡＢを還元してペンタオール（１３）を得、そのＣ７およびＣ１０ヒドロキシル基を、トリエチルシリルまたは他の保護基で選択的保護して、トリオール（１４）を得る。場合により更に四環置換基に変更を加えた後、前記のようにＣ１３側鎖をトリオール（１４）に結合することができる。反応式４Ｃ９および／またはＣ１０にアセテート以外のアシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式５に示すように、１０−ＤＡＢを出発物質として合成することができる。ピリジン中で１０−ＤＡＢとトリエチルシリルクロリドとを反応させることにより、７−保護１０−ＤＡＢ（１５）を得る。次いで、７−保護１０− ＤＡＢ（１５）のＣ１０ヒドロキシ置換基を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいＣ１０アシルオキシ置換基を有する誘導体（１６）を得ることができる。誘導体（１６）のＣ９ケト置換基の選択的還元により、９β−ヒドロキシ誘導体（１７）を得、それにＣ１３側鎖を結合し得る。また、前記反応式２と同様に、Ｃ１０およびＣ９基の転移も行い得る。反応式５別のＣ２および／またはＣ４エステル基を有するタキサンは、バッカチンIII および１０−ＤＡＢを出発物質として合成し得る。バッカチンIIIおよび１０− ＤＡＢのＣ２および／またはＣ４エステルを、ＬＡＨまたはRed−Ａｌのような還元剤を用いて、対応するアルコールに選択的還元し、次いで、無水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはジイソプロピルエチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、新しいエステルを形成し得る。また、Ｃ２および／またはＣ４アルコールを、新しいＣ２および／またはＣ４エステルに変換するために、アルコールをＬＤＡのような適当な塩基で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリドのようなアシル化剤で処理してもよい。Ｃ２および／またはＣ４に種々の置換基を有するバッカチンIIIおよび１０− ＤＡＢ類似体は、反応式６〜１０に示すように合成し得る。説明を単純化するために、１０−ＤＡＢを出発物質として使用する。しかし、単に１０−ＤＡＢの代わりにバッカチンIIIを出発物質として使用することにより、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応経路（Ｃ１０ヒドロキシル基の保護を除く）で合成し得ると理解すべきである。Ｃ２および／またはＣ４に異なる置換基を有するバッカチンIIIおよび１０−ＤＡＢ類似体の誘導体は、本明細書中に記載の他の反応を更に行うことによって合成し得る。反応式６においては、保護１０−ＤＡＢ（３）を水素化アルミニウムリチウムでトリオール（１８）に変換する。その後、Ｃｌ₂ＣＯ／ピリジン、次いで求核剤（例えばグリニヤール試薬またはアルキルリチウム試薬）を用いて、トリオール（１８）を対応するＣ４エステルに変換する。反応式６トリオール（１８）をＬＤＡで脱プロトン化し、次いで酸クロリドを導入すると、Ｃ４エステルが選択的に生成する。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール（１８）を１,２−ジオール（４）に変換した（反応式７参照）。トリオール（１８）は、１,２−カーボネート（１９）にも容易に変換し得る。反応式８に示すように、通常の激しい条件下にカーボネート（１９）をアセチル化して、カーボネート（２１）を得る；反応式６に示すように、カーボネート（１９）にアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬を付加すると、Ｃ４に遊離ヒドロキシル基を有するＣ２エステルが生成する。反応式７反応式９に示すように、他のＣ４置換基を導入するには、カーボネート（１９）と、酸クロリドおよび第三級アミンとの反応により、カーボネート（２２）を得、それをアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、Ｃ２に新しい置換基を有する１０−ＤＡＢ誘導体を生成すればよい。反応式９また、バッカチンIIIを出発物質として使用して、反応式１０に示すように反応させることもできる。バッカチンIIIを、Ｃ７およびＣ１３において保護した後、ＬＡＨで還元して、１,２,４,１０−テトラオール（２４）を得る。テトラオール（２４）を、Ｃｌ₂ＣＯおよびピリジンを用いてカーボネート（２５）に変換し、カーボネート（２５）を、Ｃ１０において酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネート（２６）（反応式に示す）を得るか、または無水酢酸およびピリジンと反応させる（反応式に示さず）。カーボネート（２６）を通常の激しい条件下にアセチル化してカーボネート（２７）を得、これをアルキルリチウムと反応させて、Ｃ２およびＣ１０に新しい置換基を有するバッカチンIII 誘導体を得る。反応式１０バッカチンIIIの１０−デスアセトキシ誘導体、および１０−ＤＡＢの１０− デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまたは１０−ＤＡＢ（またはそれらの誘導体）と、二ヨウ化サマリウムとの反応によって合成し得る。Ｃ１０脱離基を有する四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二ヨウ化サマリウムは、Ｃ１０脱離基を好都合に選択的に脱離する；Ｃ１３側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわれない。その後、本明細書中に説明するように、Ｃ９ケト置換基を還元して、対応する９− デスオキソ−９β−ヒドロキシ−１０−デスアセトキシまたは１０−デスオキシ誘導体を生成し得る。Ｃ７ジヒドロおよび他のＣ７置換タキサンは、反応式１１、１２および１２ａに示すように合成し得る。反応式１１反応式１２反応式１２ａ反応式１２に示すように、バッカチンIIIをＴＨＦ溶液中、室温でＦＡＲにより処理して、７−フルオロバッカチンIIIに変換し得る。遊離Ｃ７ヒドロキシル基を有する他のバッカチン誘導体も、同様に反応する。７−クロロバッカチンII Iは、バッカチンIIIを、過剰のトリエチルアミンヒドロクロリドを含有する塩化メチレン溶液中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することによって合成し得る。Ｃ７アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式１２ａに示すように合成し得る。７,１３−保護１０−オキソ−誘導体（１１）を、そのＣ１３保護基を選択的除去してアンモニウムに交換することによって、対応するＣ１３アルコキシドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、Ｃ７保護基を加水分解すると、Ｃ７ヒドロキシ置換基がＣ１０に、Ｃ１０オキソ置換基がＣ９に、Ｃ９アシルオキシ置換基がＣ７に転移する。種々の三環タキサンが天然に存在し、本明細書中に説明するものと同様の方法で、そのＣ１３酸素に適当な側鎖を結合し得る。また、反応式１３に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成したジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するＣ４ケトンを得ることができる。このケトンを、水素化物還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）でアルコールに還元し、次いでアセチル化して、Ｃ４,Ｃ５ジアセテートを得ることができる。反応式１３最近、ヒドロキシル化タキサン（１４−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII）が、イチイ針葉抽出物中に見出された［ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズ（Ｃ＆ＥＮ）、３６−３７頁、１９９３年４月１２日］。Ｃ２、Ｃ４などに前記のような種々の官能基を有するヒドロキシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサンを用いて合成し得る。更に、Ｃ１４ヒドロキシル基は、ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載のように１０ −ＤＡＢのＣ１ヒドロキシル基と共に１,２−カーボネートに変換でき、またはＣ２、Ｃ４、Ｃ９およびＣ１０置換基に関して本明細書中に説明するような種々のエステルもしくは他の官能基に変換し得る。以下の実施例により、本発明を更に説明する。実施例テトラブチルアンモニウムアルコキシドを用いたタキソールＴＨＦ（１ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII（１００mg）０.１４３ミリモル）の溶液に、−４５℃で、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの０.５Ｍ溶液（０.２８６ml）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（０.５ml）中の無水テトラメチルアンモニウムクロリド（１６mg、０.１４３ミリモル）の溶液を加えた。−４５℃で更に１時間後、混合物を０℃に昇温し、ＴＨＦ（１ml ）中の（＋）−シス−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２mg、０.２１５ミリモル）の溶液を、混合物に滴下した。溶液を０℃で３時間攪拌後、ＴＨＦ中のＡｃＯＨの１０％溶液（１ml ）を加えた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および６０／４０酢酸エチル／ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー、および次いで再結晶により精製して、（２'Ｒ,３'Ｓ）−２',７−（ビス）トリエチルシリルタキソール１３４mg（８７％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：で示される置換イソセリンエステルの製法であって、β−ラクタムとアルコキシドとを反応させることを含んで成り、β−ラクタムは式：で示され、アルコキシドは式：ＭＯＣＥ₁Ｅ₂Ｅ₃ で示される方法［上記式中、Ｘ₁は−ＯＸ₆、−ＳＸ₇または−ＮＸ₈Ｘ₉；Ｘ₂水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール（ただし、Ｘ₃およびＸ₄の両方がアシルではない）；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀、−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀または−ＳＯ₂Ｘ₁₁；Ｘ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基；Ｘ₇はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基；Ｘ₈は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₉はアミノ保護基；Ｘ₁₀はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₁₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ₁₀または−ＮＸ₈Ｘ₁₄；Ｘ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｅ₁、Ｅ₂およびＥ₃はそれぞれ、水素、炭化水素、または環（ただし、Ｅ₁、Ｅ₂ およびＥ₃の少なくとも一つは水素以外である）；Ｍはアンモニウムを含んで成る。］。２．Ｅ₁、Ｅ₂およびＥ₃のうちの二つが、それらが結合する炭素と共に多環骨格を形成する請求項１記載の方法。３．アルコキシドは、下記式で示される請求項１記載の方法：［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁₄と共にカーボネートを形成；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₁、またはＲ_2aと共にオキソを形成；Ｒ_2aは水素、またはＲ₂と共にオキソを形成；Ｒ₄は水素、Ｒ_4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ_5aおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ_4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₀、またはＲ₄と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成；Ｒ₅は水素、またはＲ_5aと共にオキソを形成；Ｒ_5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ₅と共にオキソを形成、またはＲ₄およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ_6aと共にオキソを形成；Ｒ_6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₆と共にオキソを形成；Ｒ₇は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ₂₈、またはＲ_7aと共にオキソを形成；Ｒ_7aは水素、またはＲ₂₀と共にオキソを形成；Ｒ₉は水素、またはＲ_9aと共にオキソを形成；Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ₉と共にオキソを形成；Ｒ₁₀は水素、またはＲ_10aと共にオキソを形成；Ｒ_10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₂₉、またはＲ₁₀と共にオキソを形成；Ｒ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁と共にカーボネートを形成；Ｒ_14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｒ₂₈は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能基；Ｒ₂₉、Ｒ₃₀およびＲ₃₁はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。］。４．タキサン誘導体の製法であって、式：ＭＯＣＥ₁Ｅ₂Ｅ₃ で示されるアンモニウムアルコキシドと、β−ラクタムとを反応させることを含んで成り、β−ラクタムは式：で示される方法［上記式中、Ｍはアンモニウムを含んで成り；Ｅ₁、Ｅ₂およびＥ₃のうちの一つは水素であり、他の二つは、それらが結合する炭素と共に多環骨格を形成し；Ｘ₁は−ＯＸ₆、−ＳＸ₇または−ＮＸ₈Ｘ₉；Ｘ₂水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール（ただし、Ｘ₃およびＸ₄の両方がアシルではない）；Ｘ₅は−ＣＯＸ₁₀、−ＣＯＯＸ₁₀、−ＣＯＳＸ₁₀、−ＣＯＮＸ₈Ｘ₁₀または−ＳＯ₂Ｘ₁₁；Ｘ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を高める官能基；Ｘ₇はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基；Ｘ₈は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₉はアミノ保護基；Ｘ₁₀はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール；Ｘ₁₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＸ₁₀または−ＮＸ₈Ｘ₁₄；Ｘ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール。］。５．Ｘ₂およびＸ₄は水素または低級アルキルであり、Ｘ₃はアリールであり、Ｘ₁は−ＯＸ₆であり、Ｘ₆はヒドロキシ保護基である請求項４記載の方法。６．Ｘ₃はフェニルであり、Ｘ₁は−ＯＸ₆であり、Ｘ₆はトリエチルシリル、エトキシエチルまたは２,２,２−トリクロロエトキシメチルである請求項５記載の方法。７．Ｍはテトラアルキルアンモニウムである請求項５記載の方法。８．下記式で示されるアルコキシド：［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁₄と共にカーボネートを形成；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₁、またはＲ_2aと共にオキソを形成；Ｒ_2aは水素、またはＲ₂と共にオキソを形成；Ｒ₄は水素、Ｒ_4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはＲ_5aおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ_4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₃₀、またはＲ₄と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成；Ｒ₅は水素、またはＲ_5aと共にオキソを形成；Ｒ_5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｒ₅と共にオキソを形成、またはＲ₄およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成；Ｒ₆は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ_6aと共にオキソを形成；Ｒ_6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₆と共にオキソを形成；Ｒ₇は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−ＯＲ₂₈、またはＲ_7aと共にオキソを形成；Ｒ_7aは水素、またはＲ₂₀と共にオキソを形成；Ｒ₉は水素、またはＲ_9aと共にオキソを形成；Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、またはＲ₉と共にオキソを形成；Ｒ₁₀は水素、またはＲ_10aと共にオキソを形成；Ｒ_10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ₂₉、またはＲ₁₀と共にオキソを形成；Ｒ₁₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはＲ₁と共にカーボネートを形成；Ｒ_14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール；Ｒ₂₈は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の溶解性を高める官能基；Ｒ₂₉、Ｒ₃₀およびＲ₃₁はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール；Ｍはアンモニウムを含んで成る。］。９．Ｍはテトラアルキルアンモニウムである請求項８記載のアルコキシド。