DE69431472T2 - Mittels beta-lactamen und ammoniumalkoxiden hergestellte taxane - Google Patents

Mittels beta-lactamen und ammoniumalkoxiden hergestellte taxane

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DE69431472T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Drei Ester des N-Actyl-Phenylisoserins, Taxol, Taxotere und Cephalomannin besitzen erwiesenermaßen signifikante Eigenschaften als Antitumormittel. Diese Anmeldung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N- Acyl-, N-Sulfonyl- und N-Phosphoryl-substituierten Isoserinestern im Allgemeinen und insbesondere eine Halbsynthese zur Herstellung von Taxanderivaten, wie Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Derivaten unter Verwendung von Amnoniumalkoxiden und β-Lactamen.
  • Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat in der biologischen und chemischen Technik beträchtliches Interessse auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat die folgende Struktur:
  • worin Ac Acetyl ist. Wegen dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
  • Die Taxolversorgung für diese klinischen Untersuchungen erfolgt gegenwärtig durch die Borke von Taxus brevifollia (Western Yew). Taxol wird jedoch nur in geringen Mengen in der Rinde dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanzen gefunden, wodurch eine erhebliche Besorgnis verursacht wurde, dass die begrenzte Taxolversorgung den Bedarf nicht befriedigen wird. Daher haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Anstrengungen verstärkt, einen gangbaren synthetischen Weg zur Herstellung von Taxol zu finden. Bisher sind die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend gewesen.
  • Ein synthetischer Weg, der vorgeschlagen wurde, ist auf die Synthese des tetrazyklischen Taxankerns aus Handelschemikalien gerichtet. Über eine Synthese des Taxol- Verwandten Taxusin wurde von Holton et al. in JACS 110, 6558 (1988) berichtet. Trotz des auf diesem Wege gemachten Fortschritts ist die endgültige Taxol-Totalsynthese trotzdem wahrscheinlich ein vielstufiger, mühsamer und kostspieliger Prozess.
  • Ein halbsynthetischer Weg für die Taxolherstellung wurde von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet die Verwendung des Taxol- Verwandten 10-Deacetylbaccatin III, das die Struktur der unten dargestellten Formel 11 hat:
  • 10-Deactylbaccatin III ist leichter verfügbar als Taxol, da man es aus den Nadeln von Taxus baccata erhalten kann. Nach der Methode von Greene et al. wird 10-Deacetylbaccatin III zu Taxol umgesetzt durch Anhängen einer Acetylgruppe an C10 und durch Anhängen einer β-Amidoesterseitenkette an C13 durch die Veresterung des C13-Alkohols mit einer β- Amidocarbonsäureeinheit. Obgleich dieser Weg relativ wenige Stufen erfordert, ist die Synthese der β- Amidocarbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfahren, das in niedriger Ausbeute verläuft, und die Kupplungsreaktion ist mühsam und verläuft ebenfalls in niedriger Ausbeute. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch eine Schlüsselstufe, die in jeder beabsichtigten Synthese von Taxol oder biologisch aktivem Taxolderivat erforderlich ist, da es von Wani et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, dass die Anwesenheit der β-Amidoesterseitenkette an C13 für eine Antitumoraktivität erforderlich ist.
  • In jüngerer Zeit wurde von Colin et al. in US-Patent Nr. 4,814,470 berichtet, dass Taxane entsprechend der folgenden Formel III eine Aktivität haben, die bedeutend größer als die von Taxol (I) ist.
  • R' bedeutet Wasserstoff oder Acetyl und ein Substituent von R" und R''' bedeutet Hydroxy und der andere bedeutet tert.-Butoxycarbonylamino und deren stereoisomere Formen sowie deren Gemische.
  • Nach Colin et al., US-Patent Nr. 4,418,470 erhält man die Produkte der allgemeinen Formel (III) durch die Einwirkung des Natriumsalzes von tert.-Butyl-N- chlorocarbamat auf ein Produkt der allgemeinen Formel
  • in der R' einen Acetyl- oder 2,2,2- Trichlorethoxycarbonylrest bezeichnet, mit nachfolgendem Austausch der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder -gruppen durch Wasserstoff. Es wurde jedoch von Denis et al. in US-Patent Nr. 4,924,011 berichtet, dass dieses Verfahren zu einem Isomerengemisch führt, das getrennt werden muss. Infolgedessen kann nicht das gesamte Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III, das zur Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt wurde, zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
  • In dem Bemühen, das Verfahren von Colin et al. weiter zu verbessern, geben Denis et al. ein abweichendes Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III der allgemeinen Formel
  • an, worin R' Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet, bei dem eine Säure der allgemeinen Formel
  • in der R&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel
  • kondensiert wird, in der R&sub2; eine Acetyl-Hydroxyschutzgruppe ist und R&sub3; eine Hydroxyschutzgruppe ist und die Schutzgruppen R&sub1;, R&sub3; und, wenn dienlich, R&sub2; dann durch Wasserstoff ersetzt werden. Diese Methode wendet jedoch relativ scharfe Bedingungen an, verläuft mit geringer Umsetzung und liefert keine optimalen Ausbeuten.
  • Eine größere Schwierigkeit, die bei der Synthese von Taxol und anderen potentiellen Antitumormitteln verbleibt, ist das Fehlen einer leicht verfügbaren Methode zum leichten Anhängen der chemischen Einheit, die die β-Amidoesterseitenkette liefert, an den Sauerstoff an C13. Die Entwicklung eines solchen Verfahrens für dieses Anhängen in hoher Ausbeute würde die Synthese von Taxol sowie verwandten Antitumormitteln mit einer modifizierten Reihe von Kernsubstituenten oder einer modifizierten Seitenkette an C13 erleichtern. Dieses Bedürfnis wurde erfüllt durch die Entdeckung eines neuen wirksamen Verfahrens zum Anhängen der die β-Amidoesterseitenkette liefernden chemischen Einheit an den Sauerstoff an C13.
  • Eine andere größere Schwierigkeit bei der Taxolsynthese besteht darin, dass bekannte Verfahren zum Anhängen der β-Amidoesterseitenkette an C13 im Allgemeinen nicht genügend diastereoselektiv sind. Daher muss der Vorläufer der Seitenkette in optisch aktiver Form hergestellt werden, damit man bei Anhängen das gewünschte Diastereomere erhält. Das Verfahren dieser Erfindung ist jedoch in hohem Maße diastereoselektiv und erlaubt somit den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkettenvorstufe, wodurch die Notwendigkeit eines kostspieligen, zeitraubenden Verfahrens der Trennung der Vorstufe in ihre enantiomeren Formen entfällt. Die Reaktion verläuft zusätzlich mit einer höheren Geschwindigkeit als bisherige Verfahren, was den Einsatz von weniger Seitenkettenvorprodukt erlaubt als es bei diesen bisherigen Verfahren benötigt wird.
    • Abriss der Erfindung
  • Unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von N- Acyl-, N-Sulfonyl- und N-Phosphorylestern des Isoserins, die Schaffung einer Seitenkettenvorstufe für die Synthese von Taxanderivaten; die Schaffung eines Verfahrens zum Anhängen der Seitenkettenvorstufe in relativ hoher Ausbeute zur Bildung eines Zwischenprodukts, das leicht zu dem gewünschten Taxanderivat umgesetzt wird; und die Schaffung eines solchen Verfahrens, das in hohem Maße diastereoselektiv ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren geschaffen zur Herstellung eines Isoserinesters mit der Formel
  • bei dem man ein β-Lactam mit einem Alkoxid umsetzt, wobei das β-Lactam die Formel
  • und das Alkoxid die Formel
  • MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3;
  • haben, worin
  • X&sub1; -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist,
  • X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
  • X&sub3; und X&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt jedoch, dass X3 und X4 nicht beide Acyl sind,
  • X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -COSX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist,
  • X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxyschutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
  • X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
  • X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
  • X&sub9; eine Aminoschutzgruppe ist,
  • X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
  • X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist,
  • X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
  • E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder zyklisch sind, vorausgesetzt, dass wenigstens eines von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; von Wasserstoff verschieden ist, und
  • M Ammonium umfasst.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Alkoxid und β-Lactam so ausgewählt, dass ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxotere oder anderen biologisch aktiven Taxanderivaten mit der folgenden Strukturformel
  • geschaffen wird, worin
  • X&sub1;-X&sub1;&sub4; wie zuvor definiert sind,
  • R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub4; ein Carbonat bildet,
  • R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet,
  • R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub2; ein Oxo bildet,
  • R&sub4; Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet,
  • R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub4; ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet,
  • R&sub5; Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet,
  • R5a ein Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R&sub5; ein Oxo bildet oder zusammen mit R&sub4; und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet.
  • R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet,
  • R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet,
  • R&sub7; Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet,
  • R7a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub2;&sub0; ein Oxo bildet,
  • R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet,
  • R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder Acyloxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
  • R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet,
  • R10a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
  • R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet,
  • R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl,
  • R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht, und
  • R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl sind.
  • Kurz gesagt werden daher die Taxanderivate durch Umsetzen eines β-Lactams (2) mit einem Alkoxid mit di-, tri- oder tetrazyklischem Taxankern unter Bildung eines β- Amidoester-Zwischenprodukts hergestellt. Das Zwischenprodukt wird dann zu dem Taxanderivat umgesetzt. β-Lactam (2) hat die allgemeine Formel
  • worin X&sub1;-X&sub5; wie zuvor definiert sind. Das Alkoxid hat vorzugsweise den trizyklischen Taxankern entsprechend der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1;-R14a wie zuvor definiert sind und M Ammonium umfasst. Insbesondere hat das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern entsprechend Alkoxid (3), worin R&sub4; und R5a zusammen einen Oxetanring bilden. Am bevorzugtesten ist es, wenn das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern hat und der Strukturformel
  • entspricht, worin M, R&sub2;, R4a, R&sub7;, R7a, R&sub9;, R9a, R&sub1;&sub0; und R10a wie zuvor definiert sind.
  • Andere Ziele und Merkmale dieser Erfindung werden weiter uzten zum Teil offensichtlich und zum Teil ausgeführt.
    • Detaillierte Beschreibung dar Erfindung
  • "Ar" bedeutet im vorliegenden Fall Aryl; "Ph" bedeutet Phenyl; "Ac" bedeutet Acetyl; "Et" bedeutet Ethyl, "R" bedeutet Alkyl, wenn nichts anders definiert ist; "Bu" bedeutet Butyl; "Pr" bedeutet Propyl; "TES" bedeutet Triethylsilyl; "TMS" bedeutet Trimethylsilyl; "TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; "DMAP" bedeutet p- Dimethylaminopyridin; "DMF" bedeutet Dimethylformamid; "LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; "LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; "Red-Al" bedeutet Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid; "FAR" bedeutet 2-Chlor- 1,1,2-trifluortriethylamin; "AIBN" bedeutet Azo-(bis)- isobutyronitril; "10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; geschütztes Hydroxy bedeutet -OR, worin R eine Hydroxy -Schutzgruppe ist; "Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1- Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; "Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2- Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat; und Hydroxy-Schutzgruppe umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p- Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester; und Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n- Pentylcarbonate; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2- Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethylcarbonat; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
  • Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind alleine oder mit den hier definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen.
  • Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen.
  • Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder mit den hier oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen.
  • Die hier beschriebenen Arylanteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten sechs bis fünfzehn Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amnino, Amido usw.. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
  • Die hier beschriebenen Heteroarylanteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten fünf bis fünfzehn Atome und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
  • Die hier beschriebenen Acyloxygruppen enthalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen.
  • Die Heterosubstituenten der hier beschriebenen heterosubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl oder Heteroarylanteile enthalten Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene und/oder ein bis sechs Kohlenstoffatome und umfassen niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, sowie Halogen, wie Chlor oder Fluor, und Nitro.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung substituierter Isoserinester im Allgemeinen und von Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Taxanderivaten unter Verwendung von β-Lactam (2), dessen Struktur nachfolgend abgebildet ist:
  • worin X&sub1;-X&sub5; wie zuvor oben definiert sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist X&sub5; des β-Lactams (2) vorzugsweise -COX&sub1;&sub0; oder -COOX&sub1;&sub0;, wobei X&sub1;&sub0; niederes Alkyl, Aryl, Heteroaryl (wie Furyl oder Thienyl) oder substituiertes Phenyl und insbesondere Phenyl, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder
  • ist, worin X Cl, Br, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist. Vorzugsweise sind X&sub2; und XQ Wasserstoff oder niederes Alkyl. X&sub3; ist vorzugsweise Aryl, insbesondere Naphthyl, Phenyl,
  • worin X wie zuvor definiert ist, Me Methyl ist und Ph Phenyl ist. Vorzugsweise wird X1 ausgewählt unter -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; worin X&sub6;, X&sub7; und X&sub9; Hydroxy, Sulfhydryl bzw. Aminschutzgruppen sind und X&sub5; Wasserstoff, Alky-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroaryl ist. X&sub1; ist insbesondere -OX&sub6;, worin X&sub6; Triethylsilyl ("TES"), 1- Ethoxyethyl ("EE") oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
  • Wie oben angegeben kann X1 von β-Lactam (2) -OX&sub6; sein, wobei X&sub6; Alkyl, Acyl, Ethoxyethyl ("EE"), Triethylsilyl ("TES"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxyl-Schutzgruppe, wie Acetale und Ether, nämlich Methoxymethyl ("MOM"), Benzyloxymethyl; Ester, wie Acetate; Carbonate, wie Methylcarbonate; sowie Alkyl- und Arylsilyl sein, wie etwa Triethylsilyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl und dergleichen. Verschiedene Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und deren Synthese sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Die ausgewählte Hydroxyl-Schutzgruppe sollte unter ausreichend milden Bedingungen leicht zu entfernen sein, z. B. in 48% HF, Acetonitrile, Pyridin oder 0,5% HCl/Wasser/Ethanol und/oder Zink, Essigsäure, so dass die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxol- Zwischenprodukts nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise ist X&sub6; jedoch Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl oder 2,2,2- Trichlorethoxymethyl und insbesondere Triethylsilyl.
  • Da β-Lactam (2) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome hat, ist dem Fachmann bekannt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in diastereomeren, razemischen oder optisch aktiven Formen existieren können. Alle diese Formen werden als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend angesehen. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere, razemische Gemische und andere Gemische davon.
  • β-Lactam (2) kann aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den Schemata A und B unten erläutert wird: Schema A
  • Reagenzien: (a) Triethylamin, CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC, 18h; (b) 4 Äquivalente Cerammoniumnitrat, CH&sub3;CN, -10ºC, 10 Min.; (c) KOH, THF, H&sub2;O, 0ºC, 30 Min.; (d) Ethylvinylether, THF, Toluolsulfonsäure (cat.), 0ºC, 1,5h; (e) n-Butyllithium, Ether, -78ºC, 10 Min.; Benzoylchlorid, -78ºC, 1h; (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, -78ºC bis -50ºC; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, -78ºC bis 0ºC; (h) THF, -78ºC bis 25ºC, 12 h.
  • Die Ausgangsmaterialien sind leicht verfügbar. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p- Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methoxyphenyl-3- acyloxy-4-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenylgruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(III)-ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4- arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Die 3- Hydroxylgruppe wird mit 1-Ethoxyethyl geschützt, kann aber mit verschiedenen Standard-Schutzgruppen, wie der Triethylsilylgruppe oder anderen Trialkyl- (oder Aryl-) silylgruppen geschützt werden. In Schema B wird Ethyl-α- triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
  • Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2- (trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die nachfolgend beschriebene Umsetzung, bei der die β-Amidoester-Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil, dass sie in hohem Maße diastereoselektiv ist und so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Seitenkettenvorprodukts erlaubt.
  • Das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas A und das 3-(1-Triethylsilyloxy)-4-phenylazetidin- 2-on des Schemas B können durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und einem Acylchlorid, Alkylchloroformiat, Sulfonylchlorid, Phosphinylchlorid oder Phosphorylchlorid bei -78ºC oder darunter zu β-Lactam (2) umgesetzt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders nützlich für die Veresterung mono- oder polyzyklischer Alkoxide, die durch die Formel
  • dargestellt sind, in der E&sub1;, E&sub2; und das Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, ein carbozyklisches und/oder heterozyklisches Gerüst definieren, das mono- oder polyzyklisch sein kann und E&sub3; Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff, vorzugsweise niederes Alkyl ist. Insbesondere umfasst das carbozyklische und/oder heterozyklische Gerüst etwa 6 bis 20 Atome und sind die Heteroatome Sauerstoff. Das zyklische Gerüst kann aus Kohlenwasserstoff bestehen und/oder mit Heterosubstituenten heterosubstituiert sein einschließlich z. B. Estern, Ethern, Aminen, Alkoholen, geschützten Alkoholen, Carbonylgruppen, Halogenen, Sauerstoff, substituiertem Sauerstoff oder substituiertem Stickstoff.
  • Wenn die Alkoxide den bi-, tri- oder tetrazyklischen Taxankern haben, kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung mit Vorteil benutzt werden, Taxanderivate herzustellen, von denen viele erwiesenermaßen beachtliche biologische Aktivität haben. Ein hier verwendetes Alkoxid mit dem bizyklischen Taxankern hat das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A und B des Alkoxids (3):
  • worin R&sub1;-R14a und M wie zuvor definiert sind. Ein Alkoxid mit dem trizyklischen Taxankern hat das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A, B und C des Alkoxids (3). Ein Alkoxid mit dem tetrazyklischen Taxankern hat carbozyklische Ringe A, B und C des Alkoxids (3) sowie den Oxetanring, der durch R&sub4;, R5a und die mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatome definiert ist.
  • Der Substituent M des Alkoxids 3 umfasst Ammonium, vorzugsweise Tetraalkylammonium, und der Alkylbestandteil des Tetraalkylammoniumsubstituenten ist vorzugsweise C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, etwa Methyl oder Butyl.
  • Alkoxide (3) werden durch Umsetzung eines Alkohols, der zwei bis vier Ringe des Taxankerns und eine Hydroxylgruppe an C13 hat, mit einem Tetraalkylammoniumhalogenid, wie Tetrabutylammoniumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise ist der Alkohol ein Derivat von Baccatin III oder 10- Deacetylbaccatin III mit der Formel
  • worin M, R&sub2;, R4a, R&sub9;, R7a, R&sub9;, R9a, R&sub1;&sub0; und R10a wie oben definiert sind. Insbesondere ist R10a geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9;, R7a ist Wasserstoff, R&sub7; ist Wasserstoff, Halogen oder geschütztes Hydroxy, R&sub4;a ist Acetoxy und R&sub2; ist Benzoyloxy. Der am meisten bevorzugte Alkohol ist ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O- Triethylsilylbaccatin III (das man wie von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen erhalten kann) oder 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III.
  • Wie von Greene et al. berichtet wurde, wird 10- Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10- deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
  • Unter den nach dem Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C&sub2;H&sub5;)&sub3;SiCl bei 23ºC unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-10- Deacetylbaccatin III (6a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute nach Reinigung von 84-86% umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 5 Äquivalenten CH&sub3;COCl und 25 ml Pyridin/mmol (6a) bei 0ºC unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert; Greene et al. in JACS 110, 5917 auf 5918 (1988).
  • 7-Triethylsilyl-10-Deacetylbaccatin III (6a) kann alternativ an dem Sauerstoff an C10 mit einer säurelabilen Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt werden. Beispielsweise ergibt eine Behandlung von (6a) mit n-Butyllithium in THF und nachfolgend durch Triethylsilylchlorid (1,1 mmol Äquivalent) bei 0ºC 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III (6c) in einer Ausbeute von 95%. (6a) kann auch durch Behandlung mit einem Überschuss Ethylvinylether und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure in 90%iger Ausbeute zu 7-O-Triethylsilyl-10-(1-Ethoxyethyl)baccatin III (6d) umgesetzt werden. Diese Herstellungen sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert.
  • 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b), 7,10-bis-O- Triethylsilylbaccatin III (6c) oder 7-O-Triethylsilyl-10- (1-ethoxyethyl)baccatin III (6d) wird mit einer Base, wie z. B. einer organometallischen Verbindung (z. B. Butyllithium), einem Amid (z. B. Kaliumhexamethyldisilazid ("KHMD5")), einem Hydrid (z. B. Kaliumhydrid) und dergleichen, und einer Ammoniumverbindung, wie wasserfreiem Tetramethylammoniumchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt unter Bildung von 13-O- Tetramethylammonium-7-O-triethylsilylbaccatin III (7b), 13- O-Tetramethylammonium-7,10-bis-O-triethylsilylbaccatin III (7c) oder 13-O-Tetramethylammonium-7-O-triethylsilyl-10-(1- ethoxyethyl)baccatin III (7d), wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • Wie in dem folgenden Reaktionsschema erläutert ist, reagiert ein geeignetes Ammoniumalkoxid der vorliegenden Erfindung, wie 13-O-Tetramethylammonium-7-O- triethylsilylbaccatin-III-Derivat (7b, 7c oder 7d) mit einem β-Lactam der vorliegenden Erfindung zu einem Zwischenprodukt (8b, 8c oder 8d), in dem die Hydroxylgruppe an C7 mit einer Triethylsilyl- oder 1-Ethoxyethylgruppe geschützt ist.
  • Die Zwischenproduktverbindung (8b) setzt sich leicht zu Taxol um, wenn X&sub1; -OX&sub6; ist, X&sub2; und X&sub3; Wasserstoff sind, X&sub4; Phenyl ist, X&sub5; Benzoyl ist und X&sub6; eine Hydroxy- Schutzgruppe, wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenproduktverbindung (8c) setzt sich leicht zu Taxotere um, wenn X&sub1; -OX&sub6; ist, X&sub2; und X&sub3; Wasserstoff sind, X&sub4; Phenyl ist, X&sub5; tert.-Butoxycarbonyl ist und X&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl, ist. Die Zwischenproduktverbindung (8d) setzt sich leicht zu 10- Deacetyltaxol um, wenn X&sub1; OX&sub6; ist, X&sub2; und X&sub3; Wasserstoff sind, X&sub4; Phenyl ist, X&sub5; Benzoyl und X&sub6; eine Hydroxy- Schutzgruppe, wie Triethylsilyl, ist. Die Zwischenproduktverbindungen (8b, 8c und 8d) können durch Hydrolyse der Triethylsilyl- und 1-Ethoxyethylgruppe unter milden Bedingungen, so dass die Esterbindung oder die Substituenten des Taxanderivats nicht gestört werden, zu den angegebenen Verbindungen umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung des Alkohols zu dem Ammoniumalkoxid und die schließliche Synthese des Taxols erfolgen in demselben Reaktionsbehälter. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem das Ammoniumalkoxid darin gebildet wurde.
  • Obgleich THF das bevorzugte Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch ist, können auch andere etherische Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, oder aromatische Lösungsmittel geeignet sein. Gewisse Lösungsmittel, darunter einige halogenierte Lösungsmittel und einige geradkettige Kohlenwasserstoffe, in denen die Reaktionsteilnehmer zu wenig löslich sind, sind ungeeignet. Andere Lösungsmittel sind aus anderen Gründen unpassend. Z. B. sind Ester zur Verwendung zusammen mit gewissen organometallischen Verbindungen, wie n-Butyllithium, wegen der Unverträglichkeit mit diesen ungeeignet.
  • Obgleich das hier beschriebene Reaktionsschema auf die Synthese bestimmter Taxolderivate gerichtet ist, kann es mit Modifizierungen in dem β-Lactam oder dem tetrazylischen Ammoniumalkoxid zur Anwendung kommen. Daher können andere Alkoxide als 13-O-Tetramethylammonium-7-O- triethylsilylbaccatin III dazu dienen, ein Taxol oder andere Taxane nach dem Verfahren dieser Erfindung zu bilden. Das β-Lactam und das tetrazyklische Alkoxid können aus natürlicher oder unnatürlicher Quelle stammen, um andere Taxolderivate, 10-Deacetyltaxane und synthetische Taxane sowie deren Enantiomere und Diastereomere im Rahmen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Das Verfahren der Erfindung hat auch den wichtigen Vorteil, dass es in hohem Maße diastereoselektiv ist. Daher können razemische Gemische der Seitenkettenvorprodukte eingesetzt werden. Es lassen sich wesentliche Kosteneinsparungen realisieren, da keine Notwendigkeit besteht, razemische β-Lactame in ihre reinen Enantiomeren zu trennen. Zusätzliche Kosteneinsparungen lassen sich realisieren, weil relativ zu bekannten Verfahren weniger Seitenkettenvorprodukte, z. B. 60-70% weniger, erforderlich ist.
  • Taxane mit anderen Substituenten an C9 können durch selektive Reduktion des Keto-Substituenten an C9 zu dem entsprechenden β-Hydroxy-Derivat an C9 hergestellt werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu&sub4;NBH&sub4;) oder Triacetoxy-Borhydrid.
  • Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Umsetzung von Baccatin III mit Bu&sub4;NBH&sub4; in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-Hydroxybaccatin III 5. Nach dem die Hydroxygruppe an C7 mit der Triethylsilyl- Schutzgruppe geschützt ist, kann beispielsweise eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β- Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppen liefert so 9β-Hydroxy-Desoxotaxol oder andere tetrazyklische 9β-Hydroxytaxane mit einer Seitenkette an C13. Reaktionsschema 1
  • Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7- geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C7-Hydroxy-Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektive Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen. Die Umsetzung des 7,13- geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlasst beispielsweise die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Deacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe von dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann. Reaktionsschema 2
  • Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach können die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette - wie oben beschrieben - 9-Acetoxy-10- Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-10- Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
  • Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9- Desoxo-10-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf - wie oben beschrieben - eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird. Reaktionsschema 3
  • Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reihe von Reaktionen, bei denen 10-DAB als Ausgangsmaterial benutzt wird. Die Reduktion von 10-DAB liefert Pentaol 13, dessen Hydroxylgruppen an C7 und C10 mit der Triethylsilyl- oder einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden können, um Triol 14 zu bilden. An Triol 14 kann wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetracyclischen Substituenten eine C13-Seitenkette angehängt werden. Reaktionsschema 4
  • Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DRB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10- DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7- geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungsmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C&sub9;-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern. Reaktionsschema 5
  • Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Bacctatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu den entsprechenden Alkohol oder Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acetylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
  • Analoge des Baccatin III und 10-DAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausgangsmaterial. Es ist jedoch zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAH durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. Derivate des Baccatin III und 10-DAB-Analoge mit unterschiedlichen Substituenten an C10 und wenigstens einer anderen Position, z. H. C1, C2, C4, C7, C9 und C13 können dann durch Ausführung irgendeiner der anderen hier beschriebenen oder anderer im Rahmen des fachmännischen Könnens liegender Reaktionen hergestellt werden.
  • In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl&sub2;CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C4-Ester umgesetzt. Reaktionsschema 6
  • Die Deprotonierung des Triols des 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
  • Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist. Reaktionsschema 7
  • Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-pAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird. Reaktionsschema 9
  • Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAB zu 1,2,4,10-Tetraol 24 reduziert. Tetraol 24 wird unter Benutzung von Cl&sub2;CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acetyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird. Reaktionsschema 10
  • 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10- Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10- verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0ºC in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10- verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-10- Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
  • C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 11 Reaktionsschema 12 Reaktionsschema 12a
  • Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF- Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy- Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch gegen Ammonium zu seinem entsprechenden C13- Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7- Schutzgruppen veranlasst eine Wanderung des C7-Hydroxy- Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10- Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des 9-Acyloxy- Substituenten nach C7.
  • Natürlich treten sehr verschiedene trizyklische Taxane auf, und durch analoge Behandlungen zu den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13- Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann alternativ 7-O- Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid- Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton. Dieses Keton kann mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu dem Alkohol reduziert werden, und anschließende Acetylierung ergibt das C4, C5-Diacetat. Reaktionsschema 13
  • Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10- deactylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C&EN, Seite 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 usw. können bei Einsatz dieses hydroxylierten Taxans ebenfalls hergestellt werden. Ferner kann die C14-Hydroxygruppe zusammen mit der C1-Hydroxygruppe des 10-DAB zu einem 1,2- Carbonat wie in C&EN beschrieben umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier an anderer Stelle in Verbindung mit den Substituenten an C2, C4, C9 und C10 beschrieben wurde.
  • Das folgende. Beispiel dient zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung.
    • BEISPIEL Taxol unter Verwendung von Tetrabutylammoniumalkoxid
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,286 ml einer 0,5 M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugesetzt. Nach 15 Min. wurde eine Lösung von 16 mg (0,143 mmol) wasserfreiem Tetramethylammoniumchlorid in 0,5 ml THF zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei -45ºC wurde das Gemisch auf 0ºC erwärmt, und eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF wurde tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde 3 h bei 0ºC gerührt, bevor 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugegeben wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie und anschließende Umkristallisierung gereinigt wurde und 134 mg (87%) (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyltaxol ergab.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Isoserinesters mit der Formel
bei dem man ein β-Lactam mit einem Alkoxid umsetzt, wobei das β-Lactam die Formel
und das Alkoxid die Formel
MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3;
haben, worin
X&sub1; -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist,
X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub3; und X&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt jedoch, daß X&sub3; und X&sub4; nicht beide Acyl sind,
X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist,
X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Hydroxy-Schutzgruppe ist,
X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl- Schutzgruppe ist,
X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist,
X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist,
X Wasserstoff, Alkyl, Akenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder cyclisch ist, vorausgesetzt, daß wenigstens eins von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; von Wasserstoff verschieden ist, und
M ein Ammonium enthaltender Substituent ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem zwei von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie hängen, ein polycyclisches Skelett bilden.
3. Verfahren zur Herstellung eines Taxanderivats, bei dem man ein Ammoniumalkoxid mit der Formel MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3; mit einem β-Lactam umsetzt, wobei das β-Lactam die Formel
hat, worin
M ein Ammonium enthaltender Substituent ist,
eins von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoff ist und die anderen beiden von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie hängen, ein polycyclisches Skelett bilden,
X&sub1; -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist,
X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub3; und X&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist, vorausgesetzt jedoch, daß X&sub3; und X&sub4; nicht beide Acal sind,
X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist,
X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Hydroxy-Schutzgruppe ist,
X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl- Schutzgruppe ist,
X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist,
X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist, und
X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem X&sub2; und X&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, X&sub3; Aryl ist, X&sub1; -OX&sub6; ist und X&sub6; eine Wasserstoff- Schutzgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem X&sub3; Phenyl ist und X&sub1; -OX&sub6; ist, worin X&sub6; Triethylsilyl, Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem M Tetraalkylammonium ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem X&sub3;
ist, worin Ph Phenyl ist, Me Methyl ist und X Cl, Br, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem X&sub1; -OX&sub6; ist und X&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem X&sub5; -COX&sub1;&sub0; oder -COOX&sub1;&sub0; ist und X&sub1;&sub0; niederes Alkyl, Aryl, Furyl oder Thienyl ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem X&sub5; -COX&sub1;&sub0; oder -COOX&sub1;&sub0; ist und X&sub1;&sub0; Phenyl, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder
ist und X Cl, Br., F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem E&sub1; und E&sub2; und der Kohlenstoff, an dem sie hängen, ein carbocyclisches oder ein heterocyclischen Skelett bilden, das monocyclisch oder polycyclisch mit etwa 6 bis 20 Atomen sein kann, wobei die Heteroatome des heterocyclischen Skeletts Sauerstoff sind, und X&sub3; Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Alkoxid die Formel
hat, worin
Z -OCOCH&sub3; oder -OSi(C&sub2;H&sub5;)&sub3; oder -OEE ist, worin EE 1-Ethoxyethyl ist,
T&sub1; -Si(C&sub2;H&sub5;)&sub3; ist,
Ph Phenyl ist,
Ac Acetyl ist und
M ein Ammonium enthaltender Substituent ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei dem das Alkoxid die Formel
hat, worin
R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub4; ein Carbonat bildet,
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet,
R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub2; ein Oxo bildet,
R&sub4; Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet,
R4a Wasserstoff, Alkyl, Akenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub4; ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet,
R&sub5; Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet,
R5a ein Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R&sub5; ein Oxo bildet oder zusammen mit R&sub4; und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet,
R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet,
R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet,
R&sub7; Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet,
R7a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub7; ein Oxo bildet,
R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet,
R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder acyloxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet,
R10a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet,
R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist,
R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind, und
M ein Ammonium enthaltender Substituent ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem das Alkoxid den tricyclischen Taxankern enthält.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem das Alkoxid den tetracyclischen Taxankern enthält.
16. Ein Alkoxid mit der Formel
worin
R&sub1; Wasserstoff, zusammen geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub4; ein Carbonat bildet,
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet,
R2a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub2; ein Oxo bildet,
R&sub4; Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet,
R4a Wasserstoff, Alkyl, Akenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub4; ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet,
R&sub5; Wasserstoff ist oder zusammen mit. R5a ein Oxo bildet,
R5a ein Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R&sub5; ein Oxo bildet oder zusammen mit R&sub4; und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet,
R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet,
R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet,
R&sub7; Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet,
R7a Wasserstoff ist oder zusammen mit R&sub7; ein Oxo bildet,
R9 Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet,
R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder acyloxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet,
R10a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet,
R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist,
R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monocyclisches Aryl oder monocyclisches Heteroaryl sind, und
M ein Ammonium enthaltender Substituent ist.
17. Ein Alkoxid nach Anspruch 16, bei dem M Tetraalkylammonium ist.
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