DE69429253T2 - Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette - Google Patents
Taxane mit pyridyl-substituierter seitenketteInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf neue Taxane gerichtet, die als Antileukämie- und Antitumormittel brauchbar sind.
- Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat beträchtliches Interesse in der biologischen und chemischen Technik auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat eine 2'R,3'S-Konfiguration und die folgende Strukturformel
- worin Ac Acetyl ist. Wegen dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
- Colin et al. berichteten in US-Patent Nr. 4,814,470, dass Taxolderivate mit der unten angegebenen Strukturformel (2) eine bedeutend größere Aktivität als Taxol (1) haben.
- worin
- X&sub1; OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist;
- X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub3; Wasserstoff ist;
- X&sub4; Pyridyl ist;
- X&sub5;, -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist;
- X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
- X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
- X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
- X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist;
- X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub4; ein Carbonat bildet;
- R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder zusammen mit R2a ein Oxo bildet;
- R2a Wasserstoff ist oder zusammengenommen mit R&sub2; ein Oxo bildet;
- R&sub4; Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Oxetanring bildet;
- R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub4; ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
- R&sub5; Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo bildet;
- R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist, zusammen mit R&sub5; ein Oxo bildet oder zusammen mit R&sub4; und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Oxetanring bildet;
- R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet;
- R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet;
- R&sub7; Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet;
- R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R-, ein Oxo bildet;
- R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet;
- R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet;
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet;
- R10a Wasserstoff, -OCOR&sub2;&sub9;, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet;
- R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet;
- R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und
- R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl sind.
- Andere Ziele und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten zum Teil deutlich und zum Teil ausgeführt.
- "Ar" bedeutet nach dem vorliegenden Gebrauch Aryl, "Ph" bedeutet Phenyl; "Ac" bedeutet Acetyl; "Et" bedeutet Ethyl; "R" bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes definiert ist; "Bu" bedeutet Butyl; "Pr" bedeutet Propyl; "TES" bedeutet Triethylsilyl; "TMS" bedeutet Trimethylsilyl; "TPHP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; "DMAP" bedeutet p- Dimethylaminopyridin; "DMF" bedeutet Dimethylformamid; "LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; "LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; "Red-Al" bedeutet Natrium bis(2- Methoxyethoxy)aluminiumhydrid; "FAR" bedeutet 2-Chlor- 1,1,2-trifluortriethylamin; "AIBN" bedeutet Azo-(bis)- isobutyronitril; "10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; geschütztes Hydroxy bedeutet -OR worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; "Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl- und Methoxymethylthioester oder -thiocarbonate; "Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2- Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat; und "Hydroxy-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, P- Methoxybenzyl-, -Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether und Dimetylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihaloacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester; und Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t- Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylcarbonate; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2- Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethylcarbonate; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonate; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonate; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise am Ring mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl- und Amin- Schutzgruppen sind zu finden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
- Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind alleine oder mit den hier definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können substituiert, gerad- oder verzweigtkettig oder zyklisch sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergl. sein.
- Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind alleine oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl. umfassen.
- Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind alleine oder mit den hier definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl..
- Die hier beschriebenen Arylanteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten sechs bis fünfzehn Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw.. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl. Die hier beschriebenen Heteroarylanteile enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten fünf bis fünfzehn Atome und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergl.. Die Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
- Die hier beschriebenen Acyloxygruppen enthalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen. Die Substituenten der hier beschriebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen und -anteile können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl sein und/oder Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene enthalten und umfassen beispielsweise niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor, Fluor, Nitro, Amino und Keto.
- Nach der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Verbindungen entsprechend der Strukturformel 3 bemerkenswerte Eigenschaften in vitro zeigen und wertvolle Antileukämie- und Antitumormittel sind. Ihre biologische Aktivität wurde in vitro bestimmt unter Benutzung von Tubulin-Untersuchungen nach der Methode von Parness et al.., J. Cell Biologie, 91: 479-487 (1981) und menschlicher Krebszellstämme und ist mit der vergleichbar, die von Taxol und Taxotere gezeigt wird.
- Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des zyklischen Taxankerns (nicht der Substituent an C13) den Substituenten, die im Baccatin III oder 10-DAB vorliegen. D. h. R&sub1;&sub4; und R14a sind Wasserstoff, R&sub1;&sub0; ist Wasserstoff, R10a ist Hydroxy oder Acetoxy, R&sub9; und R9a bilden zusammen ein Oxo, R&sub7;, ist Wasserstoff, R7a ist Hydroxy, R&sub5; ist Wasserstoff, R5a und R&sub4; und die Kohlenstoffatome, an die Sie gebunden sind, bilden einen Oxetan-Ring, R4a ist Acetoxy, R&sub2; ist Wasserstoff, R2a ist Benzoyloxy und R&sub1; ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der von Taxol oder Taxotere in Bezug auf die Seitenkette an C13 und wenigstens einem anderen Substituenten unterscheidet. Beispielsweise kann R&sub1;&sub4; Hydroxy sein, R&sub2; kann Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub1; sein, worin R&sub3;&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist oder aus der aus
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist und Z Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist. R9a kann Wasserstoff sein, R&sub9; kann Wasserstoff oder Hydroxy sein, R7a kann Wasserstoff sein und R&sub7;, kann Acetoxy oder anderes Acyloxy oder Halogen sein, oder R&sub1;&sub0; und R10a können jeweils Wasserstoff sein oder zusammen ein Oxo bilden.
- Bezüglich der Seitenkette an C13 ist X&sub1; bei einer bevorzugten Ausführungsform -OH, X&sub2; ist Wasserstoff, X&sub3; ist Wasserstoff, X&sub4; ist Pyridyl, X&sub5; ist -COX&sub1;&sub0; oder -COOX&sub1;&sub0; und ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Furyl, Thienyl oder anderes Heteroaryl, und das Taxan hat die 2'R,3'S-Konfiguration. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist X&sub4; Pyridyl, X&sub5; ist -COX&sub1;&sub0; oder -COOX&sub1;&sub0; und X&sub1;&sub0; ist Furyl, Thienyl, alkylsubstituiertes Furyl oder Thienyl, Pyridyl, tert-, iso- oder n- Butyl, Ethyl, iso- oder n-Propyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Allyl, Crotyl, 1,3-Diethoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, Amyl, Neopentyl, PhCh&sub2;O-, -NPh&sub2;, -NHnPr, -NHPh oder -NHEt.
- Taxane mit der allgemeinen Formel 3 können erhalten werden durch Umsetzung eines β-Lactams mit Metallalkoxiden, die den trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einen Metalloxid- Substituenten an C13 haben, unter Bildung von Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C13. Die β-Lactame haben die folgende Strukturformel
- worin X&sub1;-X&sub5; wie zuvor oben angegeben sind.
- Die β-Lactame können aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den folgenden Schemata A und B dargestellt ist Schema A
- Reagenzien: (a) Triethylamin, CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC, 18 h; (b) 4 Äquivalente Cerammoniumnitrat, CH&sub3;CN, -10ºC, 10 Min.; (c) KOH, THF, H&sub2;O, 0ºC, 30 min oder Pyrolidin, Pyridin, 25ºC, 3 h; (d) TESCl, Pyridin, 25ºC, 30 Min. oder 2-Methoxypropen-toluolsulfonsäure (Kat.), THF, 0ºC, 2 h; (e) n- Butyllithium, THF, -78ºC, 30 Min.; und ein Acylchlorid oder Chlorformiat (X&sub5;=-COX&sub1;&sub0;), Sulfonylchlorid (X&sub5;=-COSX&sub1;&sub0;) oder Isocyanat (X&sub5;=-CONX&sub8;X&sub1;&sub0;); (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, -78ºC bis -50ºC; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, - 78ºC bis 0ºC; (h) THF, -78ºC bis 25ºC, 12 h.
- Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p- Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methoxyphenyl-3- acyloxy-4-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenyl-Gruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(III)ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4- arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Im Schema B wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
- In den Schemata A und B ist X&sub1; vorzugsweise -OX&sub6; und X&sub6; ist eine Hydroxy-Schutzgruppe. Schutzgruppen, wie 2- Methoxypropyl ("MOP"), 1-Ethoxyethyl ("EE") werden bevorzugt, jedoch können verschiedene andere Standard- Schutzgruppen eingesetzt werden, wie die Triethylsilylgruppe oder andere Trialkylsilylgruppen (oder Trialkylarylsilylgruppen). Wie oben angegeben sind weitere Hydroxy-Schutzgruppen und deren Synthese zu finden in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
- Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2- (trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die weiter unten beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoester- Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil einer hohen Diastereoselektivität und erlaubt so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Vorprodukts der Seitenkette.
- Die Alkoxide mit dem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einem Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C-13 haben die folgende Strukturformel:
- worin R&sub1;-R14a wie zuvor definiert sind und M Ammonium umfasst oder ein Metall ist, das wahlweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Metallen der Gruppe IA, der Gruppe IIA und den Übergangsmetallen, und vorzugsweise Li, Mg, Na, K oder Ti, besteht. Insbesondere hat das Alkoxid den tetrazyklischen Taxankern und entspricht der Strukturformel
- worin M, R&sub2;, R4a, R7, R7a, R&sub9;, R9a, R&sub1;&sub0; und R10a wie Zuvor definiert sind.
- Die Alkoxide können durch Umsetzung eines Alkohols, der den Taxankern und eine Hydroxylgruppe an C-13 hat, mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt Werden. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene et al. in JACS 110: 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen erhalten werden kann) oder 7,10-bis-O- Triethylsilylbaccatin III.
- Wie von Greene et al. berichtet, wird 10- Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10- deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
- Unter den nach Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C&sub2;H&sub5;)&sub3;SiCl bei 23ºC unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10- Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-10- deacetylbaccatin III (4a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 84-86% nach Reinigung umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann dann wahlweise mit 5 Äquivalenten CH&sub3;COCl und 25 ml Pyridin/mmol 4a bei 0ºC unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (4b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert werden; Greene et al. in JACS 110, 5917 bis 5918 (1988)
- Das 7-geschützte Baccatin III (4b) wird mit einer organometallischen Verbindung wie LHMDS, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), zu dem Metallalkoxid 13-O-Lithium-7-O-trieethylsilylbaccatin III umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
- Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III mit einem β-Lactam, in dem X&sub1; vorzugsweise -OX&sub6; ist, (X&sub6; ist eine Hydroxy-Schutzgruppe) und X&sub2;-X&sub5; wie zuvor definiert sind, zu einem Zwischenprodukt, in dem die Hydroxylgruppen C-7 und C-2' geschützt sind. Die Schutzgruppen werden dann unter milden Bedingungen hydrolysiert, so dass sie die Esterbindung oder die Taxansubstituenten nicht stören.
- Die Umsetzung des Alkohols zu dem Alkoxid und die Endsynthese des Taxanderivats können in dem gleichen Reaktionsbehälter stattfinden. Vorzugsweise wird das β- Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem darin das Alkoxid gebildet ist.
- Verbindungen der Formel 3 der vorliegenden Erfindung sind einsetzbar zur Hemmung des Tumorwachstums in Tieren und Menschen, und sie werden vorzugsweise verabreicht in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine wirksame Antitumormenge der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
- Antitumor-Zusammensetzungen können hier in irgendeiner geeigneten Form für die gewünschte Anwendung, z. B. orale, parenteral oder örtliche Verabreichung, zusammengestellt werden. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung.
- Das Verdünnungsmittel oder die Trägerbestandteile sollten nicht so beschaffen sein, dass sie die therapeutischen Wirkungen der Antitumor-Zusammensetzungen herabsetzen.
- Geeignete Dosierungsformen für den oralen Einsatz sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Körner, Kapseln, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Inerte Verdünnungsmittel und Träger für Tabletten sind beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum. Tabletten können auch Granulier- und Zerfallmittel enthalten, wie Stärke, Alginsäure, Bindungsmittel, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Tabletten können unbeschichtet oder durch unbekannte Verfahrenstechnik beschichtet sein, z. B. um den Zerfall und die Absorption zu verzögern. Inerte Verdünnungsmittel und Träger, die in Kapseln Verwendung finden können sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin. Suspensionen, Sirupe und Elixiere können herkömmliche Träger enthalten, z. B. Methylcellulose, Traganth, Natriumalginat; Netzmittel, wie Lecithin und Polyoxyethylenstearat; und Konservierungsmittel, z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat.
- Geeignete Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergl.. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in einem sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden können. Sie können in der Technik bekannte Suspendierungs- oder Dispergierungsmittel enthalten.
- Die Wasserlöslichkeit von Verbindung der Formel (3) kann durch Modifizierung des Substituenten an C2' und/oder C7 verbessert werden. Beispielsweise kann die Wasserlöslichkeit erhöht werden, wenn X&sub1; -OX&sub6; ist und R7a -OR&sub2;&sub8; ist und X&sub6; und R&sub2;&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COGCORO¹ sind, worin
- G Ethylen, Propylen -CH=CH-, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist;
- R¹ = OH-Base, NR²R³, OR³, SR³, OCH²CONR&sup4;R&sup5; oder OH ist;
- R² = Hydrogen oder Methyl ist;
- R³ = (CH&sub2;)nNR&sup6;R&sup7; oder (CH&sub2;)nN R&sup6;R&sup7;R&sup8;Xθ ist;
- n = 1 bis 3
- R&sup4; = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- R&sup5; = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, CH&sub2;CO&sub2;H oder Dimethylaminoethyl;
- R&sup6; und R&sup7; = unabhängig ausgewählt unter niederem Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl, oder R&sub6; und R&sup7; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom des NR&sup6;R&sup7; einen der folgenden Ringe
- R&sup8; = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;
- Xθ = Halogenid;
- Base = NH&sub3;, (HOC&sub2;H&sub4;)&sub3;N, N(CH&sub3;)&sub3;, CH&sub3;N(C&sub2;H&sub4;OH)&sub2;, NH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;NH&sub2;, N-Methylglucamin, NaOH oder KOH.
- Die Herstellung von Verbindungen, in denen X&sub1; oder X&sub2; die Bedeutung von -COGCOR¹ hat, ist in US-Patent Nr. 4,942,184 von Haugwitz angegeben, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
- Alternativ kann die Löslichkeit erhöht werden, wenn X&sub1; = -OX&sub6; ist und X&sub6; ein Rest mit der Formel -COCX=CHX oder -COX-CHX-CHX-SO&sub2;O-M ist, worin X Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist und M Wasserstoff, Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe ist, wie in Kingston et al., US-Patent Nr. 5,059,699 (hier durch Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben ist.
- Taxane mit anderen Substituenten an C9 können durch selektive Reduktion des Keto-Substituenten an C9 zu dem entsprechenden β-Hydroxy-Derivat an C9 hergestellt werden. Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu&sub4;NBH&sub4;) oder Triacetoxy-Borhydrid.
- Wie in dem Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Umsetzung von Baccatin III mit Bu&sub4;NBH&sub4; in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-Hydroxybaccatin III 5. Nach dem die Hydroxygruppe an C7 mit der Triethylsilyl- Schutzgruppe geschützt ist, kann beispielsweise eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β- Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppen liefert so 9β-Hydroxy-Desoxotaxol oder andere tetrazyklische 9β-Hydroxytaxane mit einer Seitenkette an C13. Reaktionsschema 1
- Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7- geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C&sub7;-Hydroxy-Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektive Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen. Die Umsetzung des 7,13- geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlasst beispielsweise die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Deacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe von dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann. Reaktionsschema 2
- Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach können die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette - wie oben beschrieben - 9-Acetoxy-10- Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-10- Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
- Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9- Desoxo-10-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf - wie oben beschrieben - eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird. Reaktionsschema 3
- Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reaktion, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die C7- und C10- Hydroxylgruppen des Pentaols 13 können dann mit der Triethylsilyl- unter einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, an das eine C13- Seitenkette wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetrazyklischen Substituenten angehängt werden kann. Reaktionsschema 4
- Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10- DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7- geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungsmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern. Reaktionsschema 5
- Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Baccatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu den entsprechenden Alkohol oder Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acetylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
- Analoge des Baccatin III und 10-DAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausgangsmaterial. Es ist jedoch zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAB durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. Derivate des Baccatin III und 10-DAB-Analoge mit unterschiedlichen Substituenten an C10 und wenigstens einer anderen Position, z. B. C1, C2, C4, C7, C9 und C13 können dann durch Ausführung irgendeiner der anderen hier beschriebenen oder anderer im Rahmen des fachmännischen Könnens liegender Reaktionen hergestellt werden.
- In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl&sub2;CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C4-Ester umgesetzt. Reaktionsschema 6
- Die Deprotonierung des Triols 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
- Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist. Reaktionsschema 7
- Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-DAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird. Reaktionsschema 9
- Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 24 reduziert. Tetraol 24 wird unter Benutzung von Cl&sub2;CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acetyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird. Reaktionsschema 10
- 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10- Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10- verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0ºC in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10- verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-10- Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
- C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 11 Reaktionsschema 12 Reaktionsschema 12a
- Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF- Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
- Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy- Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch mit einem Metall wie Lithium, zu seinem entsprechenden C13- Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7- Schutzgruppen veranlasst eine Wanderung des C7-Hydroxy- Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10- Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des 9-Acyloxy- Substituenten nach C7.
- Natürlich treten sehr verschiedene trizyklische Taxane auf, und durch analoge Behandlungen zu den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13- Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann alternativ 7-O- Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchlorid- Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton. Reaktionsschema 13
- Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10- deactylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C&EN, Seite 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 usw. können bei Einsatz dieses hydroxylierten Taxans ebenfalls hergestellt werden. Ferner kann die C14-Hydroxygruppe zusammen mit der C1-Hydroxygruppe des 10-DAB zu einem 1,2- Carbonat wie in C&EN beschrieben umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier an anderer Stelle in Verbindung mit den Substituenten an C2, C4, C7, C9, C10 und C13 beschrieben wurde.
- Die folgenden Beispiele dienen zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
- Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurde bei -45ºC tropfenweise 0,157 triethylsilyloxy-4-(4-pyridyl)azetidin-2-on (270 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 154 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-pyridyl)-N-debenzoyl- N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
- Zu einer Lösung von 154 mg (0,143 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 122 mg Material, das durch Kurzweg-Chromatographie gereinigt wurde und 115 mg (94%) 3'-Desphenyl-3'-(4-pyridyl)-N-debenzoyl-N-(t- butoxycarbonyl)taxol ergab, das aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde.
- Schmpkt. 134-136ºC; [α]²&sup5;Na-65,8º (c 0,00205, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,64 (br, 2H, 2-Pyridyl), 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,63-7,31 (m, 5H, aromatisch), 6,27 (br, 2H, H10 & H13), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β)), 5,45 (d, 1H, H3'), 5,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, 1H, H5), 4,68 (br s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20α), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (br, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6a), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (br s, 3H, Me18), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,32 (br s, 9H, t-Butyl), 1,24 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16). Beispiele 2-3
- Unter Benutzung der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise (mit Ausnahme der Substituenten des Azetidin- 2-ons und der Mengen der Reaktionsteilnehmer) wurde eine Reihe von Verbindungen mit der oben angegebenen Struktur hergestellt, in der X&sub3; und X&sub1;&sub0; die in der folgenden Tabelle gezeigte Bedeutungen haben. Die Strukturen wurden durch NMR bestätigt. Tabelle 1
- Die Taxane der vorhergehenden Beispiele wurden in ihrer Cytotoxizitätsaktivität in vitro gegenüber menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT-116 bewertet. Die Cytotoxizität wurde in diesen HCT-116-Zellen durch den XTT- (2,3-bis(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid)-Test bestimmt (Scudiero et al. "Beurteilung einer löslichen Tetrazolium/Formazan-Probe auf Zellwachstum und Arzneimittelempfindlichkeit in einer Kultur unter Benutzung menschlicher und anderer Tumorzellstämme", Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988). Zellen wurden zu 4000 je Schale in Mikrotiterplatten mit 96 Schalen plattiert, und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 h bei 37ºC bebrütet, worauf der Tetrazoliumfarbstoff XTT zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in Lebendzellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das quantativ spektrophotometriert werden kann. Je größer das Absorbtionsvermögen, um so größer ist die Anzahl der Lebendzellen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ein IC&sub5;&sub0;; dies ist die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d. h. Absorbtionsvermögen bei 450 nm) auf 50% von der der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren.
- Alle Verbindungen hatten eine IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 0,1, womit angezeigt wurde, dass sie cytotoxisch aktiv sind.
Claims (10)
1. Taxan-Derivat, das die folgende Formel aufweist:
worin
X&sub1; OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist;
X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl ist;
X&sub3; Wasserstoff ist;
X&sub4; Pyridyl ist;
X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist;
X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl,
Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine
Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl,
Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl,
Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder
heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl ist;
X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0;
oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist;
X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl;
R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder
zusammen mit R&sub1;&sub4; ein Carbonat bildet;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder zusammen mit
R2a ein Oxo bildet;
R2a Wasserstoff ist oder zusammengenommen mit R&sub2; ein
Oxo bildet;
R&sub4; Wasserstoff ist, zusammen mit R4a ein Oxo, Oxiran
oder Methylen bildet oder zusammen mit R5a und den
Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen
Oxetanring bildet;
R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl,
Heteroaryl, Cyano, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub4;
ein Oxo, Oxiran oder Methylen bildet;
R&sub5; Wasserstoff ist oder zusammen mit R5a ein Oxo
bildet;
R5a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy
ist, zusammen mit R&sub5; ein Oxo bildet oder zusammen mit R&sub4;
und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen
Oxetanring bildet;
R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen
mit R6a ein Oxo bildet;
R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen
mit R&sub6; ein Oxo bildet;
R&sub7; Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo
bildet;
R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8;
ist oder zusammen mit R&sub7; ein Oxo bildet;
R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo
bildet:
R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyloxy
ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet;
R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo
bildet;
R10a Wasserstoff, -OCOR&sub2;&sub9;, Hydroxy oder geschütztes
Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet;
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl,
Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen
mit R&sub1; ein Carbonat bildet;
R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl ist;
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
ist und
R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,
Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl
sind.
2. Taxan-Derivat nach Anspruch 1, bei dem X&sub5; die
Bedeutung von -COX&sub1;&sub0; hat und X&sub1;&sub0; Heteroaryl oder Alkoxy ist.
3. Taxan-Derivat nach Anspruch 1, bei dem X&sub5; die
Bedeutung von -COX&sub1;&sub0; ist und X&sub1;&sub0; Furyl oder Thienyl ist.
4. Taxan-Derivat nach Anspruch 1, bei dem X&sub5; die
Bedeutung von -COX&sub1;&sub0; ist und X&sub1;&sub0; Ethoxy, t-Butoxy, n-Butoxy
oder i-Propoxy ist.
5. Taxan-Derivat nach Anspruch 1, bei dem X&sub5; die
Bedeutung von -COOX&sub1;&sub0; hat, X&sub1;&sub0; Alkyl ist, R&sub9; Wasserstoff
ist und R9a Hydroxy ist.
6. Taxan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo
bildet;
R10a Wasserstoff, -OCOR&sub2;&sub9;, Hydroxy oder geschütztes
Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet;
R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo
bildet;
R9a Wasserstoff, Acyloxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein
Oxo bildet;
R&sub7; Wasserstoff ist;
R7a Wasserstoff, Halogen oder -OR&sub2;&sub8; ist;
R&sub5; Wasserstoff ist;
R5a zusammen mit R&sub4; und den Kohlenstoffatomen, an die
sie gebunden sind, einen Oxetan-Ring bildet;
R4a Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1; ist oder
zusammengenommen mit R2a ein Oxo bildet;
R2a Wasserstoff ist oder zusammengenommen mit R&sub2; ein
Oxo bildet;
R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist;
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
ist und
R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,
Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl
sind.
7. Taxan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
X&sub1; die Bedeutung von -OX&sub6; hat;
X&sub2; Wasserstoff ist;
X&sub6; Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder
zusammen R&sub1; ein Carbonat bildet;
R14a Wasserstoff ist; und
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Acyl oder Hydroxy-Schutzgruppe ist.
8. Taxan-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in dem
X&sub5; die Bedeutung von -COX&sub1;&sub0; hat und X&sub1;&sub0; Furyl, Thienyl,
Alkyl, substituiertes Furyl oder Thienyl, tert-, iso- oder
n-Butoxy, Ethoxy, iso- oder n-Propoxy, Cyclohexyloxy,
Allyloxy, Crotyloxy, 1,3-Diethoxy-2-propoxy, 2-
Methoxyethoxy, Amyloxy, Neopentyl, PhCh&sub2;O-, -NPh&sub2;, -NHnPr,
-NHPh oder -NHEt ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Taxan-Derivat
nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und eins oder mehrere
pharmakologisch zulässige, inerte oder physiologisch aktive
Verdünnungsmittel oder Adjuvanzien enthält.
10. β-Lactam mit der Formel
worin X&sub1; bis X&sub5; die ihnen in Anspruch 1 gegebenen
Bedeutungen haben.
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