TW438772B - Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TW438772B TW083105964A TW83105964A TW438772B TW 438772 B TW438772 B TW 438772B TW 083105964 A TW083105964 A TW 083105964A TW 83105964 A TW83105964 A TW 83105964A TW 438772 B TW438772 B TW 438772B
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Description

7 〇 A7 B7
五、奋明説明（！） 蘚明背軎 本發明係有翮可做為抗白血病及抗腫瘤製劑之新穎紫杉 烷衍生物。 紫杉烷族萜烯業引起生物界及化學界極大之興趣，紫杉 酚係其中一員。紫杉酚係一種前瞻性癌症化學治療劑，其 抗白血病及腫瘤抑制活性作用範圍廣。紫杉酚具2，R , 3’S姐態，结構式如下： QAC , 其中Ac為乙醯基。由於紫杉酚具有前瞻性之活性，法國及 美國正進行其臨床試驗。
Colin等人之美國專利第4,814,470號揭示具下式⑵之 紫杉酚衍生物，其立體異構物及混合物.其具有較式（1)紫 杉酚顯著為強之活性 Τ讀先聞itit背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中夾橾卒局Μ工消费合作社印製
Λ —-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i4387 72 A7 B7 五、發明说明（2 ) 其中R，為氫或乙醢基，而^及11’”中一者為羥基*另一者 為第三丁氧羰胺基。式⑵化合物中R”為羥基而R’”為第三 丁氧羰胺基者，具2'R , 3'S姐態，一般稱為紫杉萜（ taxotere) ° 雖然紫杉酚及紫杉萜係具前瞻性之化學治療劑，但其並 非普遍地有效。因此，亟需額外之化學治療劑。 發明复述. 是K,本發明之目的之一係提供一種新頴之紫杉烷衍生 物，其係有價值之抗白血病及抗腫瘤劑。 因此，扼言之，本發明係有關C13支鏈具吡啶基取代基 之紫杉烷衍生物。本發明較佳具體實旌例中，紫杉烷衍生 物具三或四環核心，结構如下： (杀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇準局Μ工消费合作社印製
其中 h為-0Xa · -$乂7或-〇8乂0 ; 本紙張尺度賴㈣g|家標準（CNS ) A4規格（2獻297公瘦） 蹈4387 7 A7 B7 五、發明説明（3 ) 為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； X 3為氣； . 為吡啶基； 為-COXioi -COOXao, -C0SXlo, -CONXeXao 或 -S〇2Xn ；
Xe為氫，烷基，烯基，炔基•芳基，雜芳基，羥基保護 基，或可増加該紫杉烷衍生物水溶解度之官能基； χ7為烷基，烯基，炔基•芳基，雜芳基或頸基保護基； χβ為氫，烷基，烯基，炔基.芳基，雜芳基，或經雜取 代之烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； Χβ為胺基保護基； χ1〇為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或經雜取代 之烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； Χη為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OXi。，或 -NXSX14; 為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； h為氫，羥基，羥保護羥基，或與R14 —起形成碳酸酯 基； 經濟部中央榡準沟Μ工消f合作杜印製 HI rl -----11 (卩請先閲讀背面之注意事項#..%寫本筲) -i 』'* 訂 ΙΪ2為氫，舍基，-0C0R31或與R2e —起形成氧基； Ι?2β為或與]—起形成氧基； R4為氫，或與—起形成氧基，環氧乙烷或亞甲基， 或與R5a及其附著之碳原子一起形成氧雜環丁烷； R4β為氫，烷基，乂稀基，炔基，芳基，雜芳基，氰基， 羥基.-0C0R3o ，或與R4—起形成氧基，環氧乙燒或亞甲 .本紙張尺度適用中0國家標準（€阳）六4規格（21〇父297公釐） A7 B7 經濟部中央榡卒局只工消贽合作杜印製 五、發明説明（4 ) 基； JU為氫，或與RSe —起形成氧基； 為氫，羥基，經保護羥基，醸氧基，與Rs —起形成 氧基，或與R 4及其附著之碳原子一趄形成氧雜環丁烷；
Re為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基，羟基，經 保護羥基，或與起形成氧基；
Res為氫，烷.基，烯基，炔基，芳基或雜芳基，經基， 羥保護羥基，或與Re —起形成氧基； 為氫，或與Rv· —起形成氧基；
Rv«為氫，鹵素，經保護羥基，-〇JU8，或與h—起.形 成氧基；
Rs為S,或與—靼形成氧基； 為氫，羥基，經保護羥基，醯氧基，或與Re 一起形 成氧基； R1〇為氫，或與Ri“一起形成氧基； 為氫，-OCORm ,羥基，或鏗保護羥基，或與Rl。 一起形成氧基； R14為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基，殘基， 經保護羥基，或與Ri —起形成碳酸酯基； R14e為氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； R2a為氫，醯基，羥基保護基，或可増加該紫杉焼衍生 物之溶解度之官能基；且 R20 . R3。及R31‘分別為氫，棱棊，輝基，快基，單環 芳基或單環雜芳基。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇X297公釐） {請先閏讀背面之注意事項再4'·寫本頁)
tT 陷43 73F。59 64號專利申請案 A7 中文說明書修正頁（89年6月> B7
五、發明説明（丄 本發明之其他目的及特徴已部份明顯，餘者將於下文實 例說明。 ★ Ph〃係指笨基；* Ac"係 除非特別指明，否則a R 〃 '' Pr"係指丙基；* TES" 係指三甲基矽烷基；令 Λ DM AP"係指對甲胺基吡啶； "LDA" 係指二異丙醯肢鋰 Red-W係指氫化雙（2-甲氧 I ftn S— - - - - -1 1 n^l n^i mf-—l^^i ^^^^1 I— .n^t ^^^^1 , '4 i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 龄住亘鵂g掄例註細銳明 本文所用v Ar〃係指芳基 指乙釀基；* Et"係指乙基 係指烷基；B U 〃係指丁基 係指三乙基矽烷基；> TMS" TPAP"係指過釕酸四丙基銨 '' D Η F ^ 係指二甲基甲醯胺 i * LAH"係指氫化鋁鋰；' 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 基乙氧基）鋁納；FAR係指2 -氯-1,1,2 -三氟三乙胺；、、 AIBtr係指係指吖-(雙卜異丁腈；"MO-DAB〃係指10-去 乙醯漿果赤霉素81;經保護羥基係指-0R,其中R為羥基 保誦基； > 疏基保護基"包括但不限於半硫縮醛，諸如卜 乙氧基乙基及甲氧基甲基，硫酯或硫代碳酸酯； '"胺基保護 基〃包括但不限於胺甲酸酯，例如胺甲酸2,2,2 -三氯乙酷 及胺甲酸第三丁酯；而、、羥基保護基#包括但不限於醚， 諸如甲基，第三丁基，苄基，對甲氧基苄基，對硝基苄基 ,烯丙基，三笨甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基. 乙氧基乙基，四氫哌喃，四氫硫代哌喃醚，及三烷基矽院 基醚，諸如三甲基矽烷基醚，三乙基矽烷基醚，二甲基芳基 矽烷基醚，三異丙基矽烷基醚及第三丁基二甲基矽烷基酸 :酯，諸如笨甲醯基、乙醢基、苯基乙釀基、甲醯基、一 、二和三鹵乙醯基，如氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙藤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1438772 A7 ____ B7 五、發明説明（6 ) 基、三氟乙醢基；和碳酸酯類•包括但不限於有卜6碳原 子的碳酸烷醍，如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁醋 、第三丁酯、異丁酯、和正戊酯；有1-6碳原子並有1個 或多個鹵素原子取代的碳酸烷酯，例如2,2,2 -三氯乙氧基 甲酯和2,2,2-三氯乙酯；有2-6碳原子的碳酸烯酯，如乙 烯酯和烯丙酯；有3-6碳原子的碳酸環烷酯；如環丙酯、 環丁酯、環戊酯和環己酯；和環上任選地有一個或多涸 Ca-β烷氧基或硝基取代的碳酸苯酯或苄醍。其它的羥基、 騎基和胺基保護基可以參閲、、Protective Groups in Organic Synthesis * , T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981° 本文中所述的烷基，無論單獨遷是具有本文中所定義的 各種取代基，最好是主鏈上含有1-6個碳原子且含有可多 達15個碳原子的低碳烷基。彼可K經取代的、直鍵、支鍵 或環狀的，並包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環 丙基、環戊基、環己基等。 經濟部中央標準局货工消赀合作社印製 本文所述的烯基，無論單獨還是有本文所定義的各種取 代基，較好是主鏈上含有2-6碳原子且含有可多達15碳原 子的低碳烯基。彼可K烴取代的、直鍵或支鍵的，並包括 乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基 等。 本文所述的炔基，無論單獨堪是有本文中所定義的各種 取代基，較好是主#上含有2-6碳原子且含有可多達15碳 原子的低碳炔基。彼可以經取代的、直鏈或支鍵的’並包 -9 - 木紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210><297公楚_)_ Α7 Β7 經濟部中央楛隼局Μ工消f合作社印製 五、發明説明（7 ) 括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。 本文所述的芳基，無論單獨堪是有各種取代基，含有 6-15碳原子並包括聚基。取代基包括院氧基、經保護的經 基、鹵素、館基、芳基、稀基、藤基、醯氧基、硝基、胺 基、醢胺基等。苯基是更好的芳基。 本文所述的雜芳基，無論單獨選是有各種取7代基，含有 5-15個碳原子並包括呋喃基、噻盼基、啦旋基等。取代基 包括烷氧基、經保護的羥基、鹵素、烷基、芳基、烯基、 醯基、醢氧基、硝基、胺基和_胺基。 本文中所述的醸氧基含有烷基、烯基、炔基、芳基或雜 芳基。 本文中所述的經取代的烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳 基與殘基中的取代基可以是烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基和/或可以含有氮、氣、硫、鹵素，並包括諸如甲氧 基、乙氧基、丁氧基等低碳烷氧基，氯、氟等鹵素，硝基 ，胺基和銅基。 按照本發明，已發現對應於結構式3的化合物在活髑外 試驗中顧示出顯著性能，是有價值的抗白血病和抗腫瘤劑 。其生物活性已利用按照Parness等人的方法1 1 . B i Q 1 QK'L, 9 1 : 47 9-487 ( 1 98 1 )進行的微管蛋白檢定和人體 癌细胞糸，進行了活體外測定，而且可與紫杉酚和紫杉萜 所表現的生物活性相媲美。 本發明之一具體實_、施例中，紫杉烷之環狀核之取代基（ 而非C13取代基）對應於漿果赤萑素Μ或ΊΟ-DAB上之取代 -10 - 本紙張尺政適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） (Tlt先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 陷43 87 7 2 A7 B7 五、發明説明（8 ) :即，R14SR1<le為氫，Rlo為氮，Rl0e為羥基或乙 .及Ree〜·起形成氧基，K7為氫，為羥基， ，只^及“與其附著之碳原子一起形成氧雜環丁烷 為乙藤氧基，r2為氫，為苯甲醯氧基，且1為 本發明另一具體實施例中，紫杉烷與紫杉酚或紫杉 不同處茌於C13支鍵及至少一個他種取代基。例如 L可為經基，可為羥基或-OCOr31，其中r31係氫 或選自如下基gj 先 Μ 背 ΐτ 之 注 意 項 再ί 填、 % 本 頁
訂 而Z為烷基， 氫，R〇可為Μ 其他醯氧基或 胃基，烷氧基t 或羥基，R 可 _素；或R i。及 鹵素或三氟甲基；R ^可為 為氫，且R?可為乙醯氧基或 R1(>e可各為氫或一起形成氧 基 經濟部中央槠準均只工消費合作杜印製 於一較佳實施例C13支鏈中，XiS-OH. χ2為氫，X3為 。或-C 0 0 X i 〇 ,而X i 〇為烷 基，噻吩基或他種雜芳基， 。於一特佳具體實施例中， -COOXi。，而X 1。為映喃基 氫，L為吡啶 基，烯基，炔 且該紫杉烷具 X <4為％咱基》 ,噻吩基，烷
基· xs為-C0X 基，芳基，呋喃 2 ’ R , 3，S 驵態 χ5 為-COh。或 基取代之呋喃基 ，異-，.或正-丁基、乙基， 或噻吩基.吡啶基，第三-異-或正-丙基，環丙基， 環己基.烯丙基，2-丁烯基，1,3-二乙氧基-2-丙基， -11 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） i 4 3 8 7 7 2 A7 B7 五、發明.説明（9 ) 2-甲氧基乙基，戊基，新戊基，PhCH20- ，NPh2, -NHnPr , -NHPh 或-NHEt ° ， 具有通式3的紫杉烷可藉νδ -內醯胺與具紫杉烷三環或 四環核和C-13金屬氧化物取代基的酵金靥鹽反應*生成在 C-13上奋一個/9 -醯胺酯取代基的化合物而獲得。該；S -内 醯胺具下列結構式：
X 5\ Ν- 、請 先 ，閱 '讀 背 t- 事 項 再，. 填、 寫 本 頁
X X 3 Χ2 式中Xi-X5如上定義。 ' 該JS -内顧胺可從容易得到的材料•依下流程A和B中 所說明而製備： 訂 經濟部中央標準局Μ工消费合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ 297公釐） 陷43 8 7 ‘7.2 A7 B7 五、發明説明（10)
Y C ί
χ. ---------^ J裝-- (請先閱讀背面之注意事項'再填寫本頁) Ν-
Η C
Η ▼ Ο \ // Ν- Ο Ac •-a 流程 Β X / OEt 經濟部中央標隼局只工消贽合作社印製 X.X,CO 5
Η ,〇 X. χ. y X. / C 5n // M- . 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中夾樣準局工消f合作社印製 7 2 五、發明説明（11 ) 試劑：⑻三乙胺，CH2C12，251，18小時；（b) 4當量的確 酸銨高铈，CHsCW - -10¾ · 10分；ic) Κ0Η，THF * Hz〇 * 〇 X：，30分，或吡咯啶，吡啶，25t，3小時；（d) TESC1， 吡啶，25t：，30分或2-甲氧基丙烯甲苯磺酸（催化劑）， THF，〇=〇 ，2小時；⑻正丁基鋰，thf，，3〇分；和 -種醯氯或氯甲酸酯（X5 = -C0Xlo> ，碩醯氯. (X5 = -C0S)(lo)或異氰酸酯（Xs = -』,DNX8X10) ; (f> 二異丙基胺
化鋰，丁HF，-78 υ--501C ; (a六甲基二砂氮化鋰，THF ，-781：〜0£〇;扣11^，-7813至251〇，12小時。 起始原料是容易得到的。在流程A中，ct -乙醯氧基乙 醯氯是從乙醇酸製備的，而在一種三级胺存在下與從醛和 對甲氧基笨胺製備的亞胺發生環化縮合，產生1-對甲氧基 苯基-3-醯氧基-4-芳基氮雜環丁 - 2-嗣。對甲氧基苯基 可容易地通過用硝酸銨高鈽氧化而脫除，而睡氧基可以在 對本門技術有烴驗的人員熟悉的標準條件下水解，提供 3-經基-4-芳_興雜環丁 -2-嗣。在流程B中.α-(三乙 基矽烷氧基）乙酸乙酯可容易地由乙酵丧製備。 在流程Α ίρΒ中，L較好是- 〇Xs而；^是羥基保護基。 2 -甲氧基丙基（''Μ0Ρ" ：> 、1-乙氧基乙基（、、ΕΕΛ }等保韻 基較好，但各種各樣的其它標準保護基如三乙基矽烷基或 其它三烷基（或芳基）5夕烷基也可以使用。如从上所指出 ，進一步的羥基保護基及其合成可Μ參閱、、Protective % groups in Organic Synthesis" , T . W . Greene, John 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（12 )
Wiley St Sons, 1981° 外消旋的；9 -內醯胺可以先離析.成纯對映體，然後K再 结晶保護對應的2 -甲氧- 2- (三甲氧基）苯基乙酸酯。然而 ，下文所逑的、帶有>9 -醯胺酯側鍵的反應具有高度非對 映選擇性的優點，因而允許使用側鐽前體物的外消旋混合 物。 具有三環或四環紫杉烷核和3金屬氧化物或銨氧花物 取代基的酵鹽有如下結構式： ,請先濶讀背面之注意事項#;填寫本頁) /,裝. ,R 1 Da
訂 經濟部中央掠準局只工消f合作社印11 式中如以上前所定義，Μ包含费或者是一種任意 選自ΙΑ族、ΙΙΑ族，和過渡金屬的金麻，且較好是Li'、
Ms、Na、1(或Ή。最好的是，這種酵鹽具有四環紫杉烷核 並對應于如下结構式： -15 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（)
式中 M、i?2、R -a a ' i?7、R 7 β ' Rq、R 9 a ' RlO 和 RlOa 的定義 如上。 此類醇鹽可以通過使一種具有紫杉烷核和C-13羥基的醇 在適當溶劑中與有機金屬化合物反應來制備。最好的是， 該醇是一種經保護的漿果赤霉素I[，明细言之，是7-0 -三 乙基矽烷基漿果赤萑素]I (這苟以通過Creene等人在 lliL: 5917 (198S)中所述的方法或通過其它路徑得 到）或7,10 -雙（〇 -三乙基矽烷基）漿果赤萏素I 。 #7-報成 所.化 人一轉 等程 Θ ne流： eeM® G 反素 如下苔 Μ赤 照 按 I 素 萑 赤 果 漿 基 庭 乙 脫 基 烷 矽 基 乙 三 果 漿 基 is 乙 脫 經濟部中央標準局tM工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 把43 8 7 7.2 A7 B7 五、發明説明（14 ) CH □ H H0 —
OH
〇coch3 ocqc6h5
1 CC2H5D3SiC!, C5H5N 2 . CH3C0^.j , C5H5N
(4) a, B.=H b, R=C〇CH:, 經濟部中央摞準局货工消费合作社印製 依所稱之最適宜化條件下，10 -脫乙酵:基漿果赤萏素I 與20當量之（C2H5)3SiC丨在50 m丨吡啶/siiscl H5-脫乙_基 漿果赤萏素E的存在下，在23T：，氬氣下反應20小時，得 到7 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醯基漿果赤_素迅Ua)做為一 種反應產物，純化後的產率為84-86¾。然後，此種反應產 物可Μ任選地'用5當量CH3C0C1和25 ml吡啶/ mmol 4a在 ，氬氣下醯化48/」〈時.，得到86%產率的7-D-三乙基砂 烷基漿果赤®素Iff (4b)。Greene等人，JACS 110. -17 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS丨A·4規格（nOXB"?公釐} A 7 B7
OR LHWDS - HO
五、發明説明（r 5917-5918 (1988) 〇 7-經保護的漿果赤萏素I (4b)與一種有楗金'属化合物如 LHMDS在一種溶劑如四氫呋喃（THF)中反應，生成金属醇 鹽13-0-鋰-7-0-三乙基矽烷基漿果赤萑素K ,如以下反應 流程所示： 〇5i C c2h53 I---------- {請先閲讀背面之注意事項'再％寫本頁) 訂 1 旅
OR
經濟部中央標準局K工消f合作社印製 如以下反應流程所示，13-0 -鋰- 7- 0-三乙基矽烷基漿果 赤霉素ϋ與一種召-内睦胺反應，其中X1較好是„oxs 18 - 本紙張尺度適用中國國家標毕（〇^)44規格（210父297公釐） 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（16 ) 是羥基保護基）而χ2-χ5的定義同上，得到一種中間產物 ，其中C-7和C-2·羥基均經保護。然後，此保‘護基在溫和 條件下水解，以便不干擾酯鍵，或紫杉烷取代基。
Ac 0
同成 體姐 在生 }該 可中 類， 均器 人藥 -應 括給 成反 包式 合锂 ί形 终醇 物的 最在 動物 的是 制合 物胺 抑姐 生醯 於藥 衍内 用翳 烷 I 可種 杉 Θ 物一 紫好。.洽Κ 及最中「化好 Μ 。 器的較 鹽行瘛 3 , 酵進反式長 成器該的生 化容到明瘤 轉.應加發腫 醇反添本的 I 復 中 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ' B7 五、發明説明（17〉 合钧含有一有效抗腫瘤量數量的本發明化合物並與酱藥上 可接受的載體或稀釋劑结合。 本文中的抗腫瘤姐合物可以Κ任何一種適合於預期用途 的適當形式配製；例如，經口的、非經腸的或局部的給藥 =非經腸给藥的簧例是肌肉内、靜脈内、腹膜内、經直腸 和經皮下的给蔡。 稀釋萷或載體成分不應使抗瞜/瘤化合物的療效降低ρ 適合於經口使用的劑量形式包括片劑、可分散粉劑、顆 粒劑、膠囊劑、懸浮液劑、糖漿劑和酏劑。片劑的傍性稀 釋劑和載劑包括諸如碳酸鈣、碳酸納、乳糖和搰石° 也可Μ含有造粒劑和崩解劑如澱粉和藻酸’粘合煙1如殺粉 、明膠和阿拉伯膠，以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑 石。片劑可以是無包衣的也可Κ兩任何已知技術包衣；κ 便諸如延緩崩解和吸收。可用於膠囊劑中的情性稀釋煙1和 載劑包括諸如碳酸鈣、磷酸鈣和高嶺土。懸浮液、糖獎劑 和酏劑可Κ含弯慣用陚形劑*例如，甲基纖維素、西黃蕃 膠、薄酸鈉；潤濕劑，如卵磷脂和聚硬·脂酸氣乙輝:和 防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯。 經濟部中央標举局货工消f合作社印製 適用於非經腸給藥的劑量形式包括溶液、懸浮液、分散 液、乳液等。彼也可K製成可在使用.前溶解或懸浮於無菌 可注射介質中的無菌固體姐合物形式。彼可以含有技術中 已知的®浮或分散劑。 式（3 )化合物的水_性可以通過C 2 ·和/或C 7取代基的 改良加K提高。例如，在以下情況下水溶性可以撢高： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i43 8 7 7 2 A7 B7 五、發明説明（18) 是-0Χβ且是-018，而XdDR2S分別是氫或 -COGCOR1 ，其中 G是伸乙基、伸丙基、-CH = CH-、1 , 2-環己烷*或〗，2-伸 笨基； R 1 = 0 Η 驗、H R 2 R 3、0 J? 3、S 1? 3、0 C H 2 C 0 m 5，0 Η ; R2 =氫、甲基； R3= (CH2)nNReR7; (CH2)nK® ReR7ReX® - n 二 1 至 3 ί?4 =氫，含有1至4個碳的低碳烷基；
Rs =氫，含有1至4锢碳的低碳烷基、苄基、羥乙基、 CH2C02H 、二甲胺乙基； 以及1?7 =分別選自含有1或2掴碳的低碳烷基、苄基或 !?0和R7與NReR7中的氮原子一起形成以下的環之一 --------^ J裝-- (請先拥讀背面之注意事^€填寫本頁)
*1T
- 經濟部中央榡準局男工消贤合作社印製 R8 =含有1或2倨碳的低碳烷基、苄基 =鹵根 鹼=HH3、 （H0C2iK)3N、 N(CH3)3、 CHsH(C2H4〇H)2、 NH2(CH2)eNH2' N -甲基遝原葡糖胺、Ha〇H、KOH。 * • 。 '其•中乂工或X2為- C0GC0R1的化合物的製備詳述見 113118«丨1；2美國專利4,942,184，該專利列入本文供參考。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（19 ) 另外•在K下情況下也可以提高溶解度，當5^是-〇Χβ旦 是一個具有式-C0CX = CH)(或-COX-CHX-CHX-S〇2〇-M 的基 ，式中X是氫、烷基或芳基* Μ是氫、鹼金鼷或胺基，見
Kingston等人美國專利第5,059., 699 (列入本文供參考） 〇 具有他種C9取代基的紫杉烷可利用選擇性适原C 9萌取代 基，產生對應的C9 /3-羥基衍生物而製備。适原劑較佳是 —種硼氫化物，最好是砸氫化四丁銨（buNbh4)或化 三乙藤氧。 如反應流程1中所說明的，漿果赤萑素κ與BudBlU在 二氣甲烷中的反應產生9 -脫氧- 9/3-羥棊漿果赤萑素K 5 。在C7羥基用三乙基矽烷基保護基保護，可諸如把適當的 側鐽連接到7 -据.護的- 9/? -羥基衍生物6上，如本文中其 它部分所述。因此，脫除留下的保護碁就得到有C13側鏈 的9卢-硿基-脫氧紫杉酚或其他9/3-羥基四環紫杉烷。 經濟部中央榡华岛負工消资合作社印裝 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（20 ) 反應流稈Ί
OAC * 0AC
6 ---------^-- <請先間讀背面之注意事項再填寫本瓦) 訂 經濟部中*標準局员工消费合作社印製 此外，7 -保護的- 9/3-羥基衍生物6的C13羥基也可从用 三甲基矽烷基或其它能像反S流程2中所説明的那樣栢對 於C7羥基保護選擇性脫除的保護基來保護，以便能進一步 選擇性處置紫杉烷的各種取代基。例如，7 , 1 3 -保誰的-9 /?-羥基衍生物7與Ο的反應引起乙酸酯基由C10轉移到 C9’而且使羥基由C9_”移到C10，因而產生-10脫乙醯基衍 » ···> 生物.8。10.-脫乙醯基衍生物8的C10羥基甩三乙基矽烷基 衣紙掁尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 陛438772 A7 B7 五、發明説明（21 保護產生了衍生物9。衍生物9上C13羥基保護基的選擇性 脫除產生了衍生物10，它可以依上所逑連接一個適當側鏈 反應流程2 請 先 閱 -讀 背 & 冬 I 事 f 填. 寫 本 頁 經濟部中央標準历炅工消費合作杜印製
Q 吡啶 0TE5
0 丁 ES 8
OAC
OAC
24 - 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（22 如反應流程3中所 乙睦基衍生物8的氧 Μ選擇性脫除|然後 C-13側鐽的9 -乙醯氧 -10-氧基四環紫杉烷 遝原劑如二礤化釤遨 產生9-脫氧基-10-氧 選擇性脫除|隨後依 側鍵的9 -脫氧-10 -氧 基四環紫杉烷。 反瞧疳珲3 A7 B7 示，10-氧基衍生物11可Μ通過10-脫 化來提供。之後，C13羥基保護基可 按以上所述連接一個側鍵，產生有 基-10-氧基紫杉酚或其它9-乙醯氧基 。此外，C 9乙酸酯基可以通過用一種 原10-氧基衍生物U來選擇性脫除* 基衍生物12<其C13羥基保護基可Μ 以上所述連接一個側鍵，產生有C13 基-氧基紫杉酚或其.它9-脫氧-10-氧 ΟΗ
Sm I 請 先 -閱 .讀 背 之 注 意 事 項I裝 頁 訂 經濟部中央梂隼局货工消f合作社印製 8
1 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο A7 B7 五、發明説明（23) 反應流程4說明10-DAB堪原生成五元醇13的反應。之後 ，可K用三乙基矽烷基或另一種保護基围選擇性地保護戊 醇13的C7和CIO羥基，以產生可以按如上所述或在四環取 代基進一步改良後再連接一個C13側鏈的三元醇14。 反瞧滞葙在 OH 0Η
Su^NBH, CH2Ci2
(請先~M·^背面之注意ί項再4=寫本頁) :裝 訂 經濟部中央標準局ti!工消t合作社印製 01 Ξ 5
14 有C9和/或CIO醯氧基取代基而沒有乙酸酯的紫杉烷可 K使甩1 0 - D A B作為反應流程5中所說明的原料來製備。 1 0 - D Λ B與三乙基矽烷~基氯在.1%啶中的反應產生了 7 -保護的 10-DAB 15。然後，7 -保護的10-DAB 15的C10羥基取代基 奉紙張尺度適用中國國家標隼ί CNS ) Α4規格（210X297公楚：） 經濟部中央嵇準局Μ工消t合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 可K容易地用任何一種標準醯化劑進行醯化，產生具有 CIO醯氧基取代基的衍生物16。衍生物16的C9酮取代基的 選擇性遝原產生9/3-羥基衍生物17，後者可K連接C13側 鐽。此外，遨可K如以上反應流程2中所述那樣使C10和 C9基發生轉移。 反應流稈5
OH 〇H
具有選擇咂C2和 >或C4酷的紫杉烷可以使用漿果赤萑素 I和10-DAB作為起始材料栾製備。漿果赤苒素I的C2和/ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐）
i 4 3 8 7 7 2 A7 B7 ,經濟部中央標準局Μ工消资合作杜印繁 五、發明説明（25 ) 或C4酯和ΊΟ-DAB可以利用遷原劑如！^^或Red-Al選擇性地 遝原成對應的醇’之後’新醏可K利用標準醯化劑如酸酐 和睦氯與一種胺如耻桂、三乙胺、DMAP或二異丙基。乙基 胺姐合進行取代。此外，C2和/或〇4醇可K通過用一種適 當的驗如LDA處理該種醇而生成對應的醇鹽，然後用—種 適當的鹼如LDA處理該種醇而生成對應的醇鹽，然後用一 種睦化處理而轉化成新的C2和/或C4酯。 在C 2和/或C4上有不同取代基的漿果赤莓素E和10-D A B類似物可K按照反應流程6 - 1 0中所述製備。為了簡化 描述，利用10-DAB作為起始原料。然而，應理'解，漿果赤 萏素ϋ衍生物或類似物可以利用一糸列反應（除C10羥基 的保護外）產生，只需用漿果赤霉素m代替10-DAB作為起 始材料。在C9和至少一個其它位置例如Cl、C2、C4、C7、 C10和C13上有不同取代基的漿果赤萏素E和10-DAB類似. 物的衍生物*也可Μ進行本文中所述的其它反應中的任何 一種技術熟練水平之内的任何其它反應來製備。 在反懕流程6中，經保護的10-DAB3用氫化鋁鋰轉化成 三元醇18。然後用CUC0吡啶溶液，隨後羯一種親核試劑 (如格任亞試劑或烷基鋰試蜊）處理，使三元酵18轉化成 對應的C4酯。 --------^裝-- f請先澗讀背面之注意事項再^寫本頁) *1Τ ..) 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（26 流稈ft OTES TMSOii
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C請先聞^背面之注意事項再填寫本頁) OTE：
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2 0 19 經濟部中夾橾準局Μ工消"合作社印製 三元醇18用LDA脫質子後引進一種醯氛*能選擇性地產 生C 4酯。例如，當利用乙醯氯時，三元醇1 δ轉化成1 , 2 -二 元醇4 ，如反應流程7中所述。 三元醇18也可Κ容易地轉化成，1,2 -碳酸酯19。碳酸酯 1 9在強烈標準條件下的乙醯化能提供碳酸酯2 1，如反應流 亨S中所述·；烷基鋰'或者格任亞試劑與碳酸酯〗9加成，提 供在C 4土有自由態羥基的C2酯，如反應流程6中所述。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） «Μ 3 8 7 7 2 Α7 -Β7 五、發明説明（27 ) 流程7 OTES TMSOmn
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A 18 (請先別读背面之注意事項再填寫本頁) 流程 OTES TMSOniii
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2 1 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ΐ 210X 297公釐） A7B7 五、發明説明（28 如反應流程9中所述，其它C4取代基可按如下提供：使 碳酸酯19與一種醯氯和一種三鈒胺反應，產生碳酸酯22, 然後與烷基鋰或格任亞試劑反應，提供在C2上有新取代基 的10-DAB衍生物。 葩程9
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ζ請先肩崎背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局Η工消费合作社印製 OTES ΤΜ50ΙΙΙΠ
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2 3 2 2 -31- 本紙張尺度適用中國國家標举( CNS } Α4規格（210X297公釐） "387 72 A7 B7 五、發明説明（29 ) 另外，漿果赤霉素E也可以甩作一種起始葭料並按反應 流程10中所示進行反應。在對C7和C13進行保護後，漿果 赤莓素I[用LAH還原產生1,2,4,10 -四元醇24。四元酵 24利® CUC0和吡啶轉化成碳酸酯25，而碳酸酯25再用一 種瞌氛和吡啶在C10上進行醯化而產生碳酸酯26 (如所示 )，也可以用乙酸酐和吡啶進行（未示出）。碳酸酯26在 強烈標準條件下的乙酷化提供碳酸酯27，然後與烷基鋰反 應，提供在C2和C10有新取代基的漿果赤萑素I衍生物。 后膑流菘1 0 二諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準沿只工消费合作社印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 d d / / ^ 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（89年6月） A7 B7 五、發明説明（ 丨修炎 ' *.> _V-
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） / '7 2 A7 B7 五、發明説明（31 漿果赤萑素贝的10 -脫乙醯氧基衍生物和10 -脫氧衍生物 可Μ通過使漿果赤苺素I或10-DAB (或其衍生私）與二驗 化釤反應來製備。有C10離去基的四環紫杉烷與二碘化釤 之間的反應可Μ茌Ot 在一種如四氫呋喃中進行。有益的 是，二硕化釤能選擇性地抽取C10離去基；四環核上的 C13側鍵和其它取代基仍不受影堪。之後，可以使C9嗣取 代基遨原，K按本文中其它部分所述提供對應的9 -脫氧 -9Θ-羥基-10-脫乙醯氧基或10-脫氧衍生物。 C7二氫及其它C7取代的紫杉烷可Μ按反應流程11、12和 1 2 a中所述製備。 >(-請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁)
反瞑洧稃1 1 0AC
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經濟部中央標準局；i·!工消费合作杜印製
ο流 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（32 0 Ac HOli
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(#先背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消f合作社印製
-5 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（2 10 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（33 ) 反膜流薜1 2a 〇 〇
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0TE5 丁 -° 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
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本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^38772 A7 B7 五、發明説明（34 ) 如反應流程12中所示*漿果赤霉素E可K通過在THF溶 液中在室溫用FAR處理，轉化成卜氟漿果赤霉素I 。有自 由C7羥基的其它漿果赤霉素衍生物表現出類似行為。此外 ，7 -氛漿果赤萑素I可Μ通過在含有過量鹽酸三乙胺的二 氯甲烷溶液中用甲磺醯氯和三乙胺處理漿果赤霉素Π[來製 備。 有C7醢氧基取代基的紫杉烷可以按反應流程12a中所述 製備，7, 13 -保護的10 -氧基衍生物11M選擇性地脫除C13 保護基用一種金屬如鋰代替它而轉化成其對應C13酵鹽·。 然後，這種醇鹽與一種内醯胺或其它側鍵前體物反應 。隨後C7保護基的水解引起C7羥基取代基轉移到C10， CIO氧基取代基轉移到C9，而C9醯氧基取代基轉移到C7。 種類繁多的三環紫杉烷是天然存在的，而且以類似於本 文中所述的那些揲作，可Μ使一個適當的側鏈連接到這些 物質的C13氧上。此外，如反應流程13中所示，7-0 -三乙 二請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 砸此 氣， 四後 中然 液 。 溶烷 烷杉 甲紫 氯環 二三 在種 由一 經成- Μ化懕 可轉反 Η 而鉛 素兩 萏作 赤的 果羧 漿氧 基基二 烷甲品 矽三產 基酸種 經濟部中央操準局Η工消費合作杜印製 - 77 紙 I本 酸 乙 四 與 酵 同 0 4 C 的 應 對 供 提 Ν Cji 標 家 國 國 中 用 適 格
-I 143 Α7 Β7 五、發明説明（35 反應疳葙1 3
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Λ-#先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局Η工消费合作杜印裝 最近•已在針絜的萃取物中發現一種羥基化的紫杉烷（ 14-羥基-10-脫乙醯基漿果赤萏素I ) (ΠίίΡΝ ρ 3 6 -37 , April 12, 19/3)。具有以上所述各種C?、C4等官能基的 這種羥基化紫杉烷的衍生物也可以利用這種羥基化之紫；)¾ 烷來製備。此外，C14羥基與ΊΟ-DAB的C1羥基一起，可Θ 按Ci丄iL中所述轉化成一種1,2 -碳酸酯，也可Μ按本文中其 它部分有關C2、C4、C9和C10取代基的描述，把它轉化成 各種各樣的酯，或其它官能基。 Μ下茛例旨在對本‘潑明提供了更充分的說明。_ 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局員工消贤合作社印製 五、發明説明（36 ) 啻例1
(66-4) ' 製備3’-脫苯基- 3'-(4-吡啶基）-N-脫笨甲醯基- H-(第三丁 氧羰基）紫杉酚 在-45¾ ，向三乙基矽烷基漿果赤霉素皿（1〇〇毫克 ，0.143毫莫耳）於1毫升THF的溶液滴加0.157毫升1 M LHMDS於THF的溶液。-45"C下0.5小時後，商此混合 物中滴加顒-1-(第三-丁氧羰基）-3-三乙基矽烷氧基 -4-(4-吡啶基）-氮雜環丁烷-2-酮（ 270毫克，0.715毫 莫耳）於1毫升THF溶液。溫熱該溶液至0¾且保持此溫 度1小時，然後，加入1毫升10¾ AcOH於THF溶液。該 混合物在飽和NaHCOs水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷之間 分配。蒸發有機曆所得殘餘物用矽膠過逋純化•得到Ϊ54 毫克含（2’R* 3'S)-2’，7-(雙）-三乙基矽烷基-3’-脫苯基 -3^(4 -吡啶基）-N -脫苯甲醯基(第三丁氧羰基）紫杉 酚和少量（2’S，31)異構體的混合物。 在0 t：，向1 5 4毫、:克（0 , 1 4 3毫莫耳）上述反應所得混 合物於6毫升乙_和0.3毫升吡啶的溶液中加入0.9毫升 - 3 9 - 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ---------Q------#------.φ r請先閲tr背面之注意事¾再填寫本頁) 經濟部中央標準局只'工消资合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（37 ) 48¾ HF水溶液。於Ot：下攪拌此混合物3小時*然後於 25C攪拌13小時，且分配在飽和NaHC〇3水溶液和*乙酸乙酯 間。蒸發乙酸乙酯溶液得到122毫克物質’經驟層析純化 ，以二氯甲烷/己烷再结晶，得115毫克（94¾) 3’-脫苯 基-3’-(4-吡啶基）-^-脫苯甲醯基-^-(第三丁氧羰基）紫 杉醅。 熔點：1 3 4 -1 3 6 Τ； ; [ α ] 2 s n s - 6 5 . 8。（ c 0.0 0 2 0 5， CHC13) NMR (CDC 1 3, 300MHZ) 5 8.64 (br, 2H, 2-吡啶基 ),S.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H,鄰位苯甲酸酯）， 7.S3-7.31 U, 5H,芳環），6.27 (br·，2H，H10 & H13) , 5.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2/S), 5.45 (d, 1H, H3'), 5.30 (d, J=9.3 Hz, 1H, NH), 4.94 (dd, 1H, H5) , 4.68 (br s, 1H, H2 ' ) , 4.40 (fn , 1H, H7), 4.30 (d, J=8.2 Hz, 1H, H20a), 4.17 (d, J=8.2 Hz, 1H, Η20/Θ), 3.80 (d, J = 7.1 H^, 1H, H3), 3.60 (br, 1H, 2', OH), 2.53 (m, 1H, H6a ) , 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, lOAc), 1.85 (br s, 3H, Hel8), 1.67 (s, 3H, Mel9), 1.32 (br s,* 9H, 第三丁基），1 . 2 4 (s , 3 H，M e 1 7 )，1 ‘ 1 5 ( s，3 H，M e 1 6 )
O 當例 2-3 4 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------IT------ _c . il·- ·'(請先閟讀背面之注意寧項再填寫本頁) 4 3 8 7 7 2 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（89年元月^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（
Si.〒八曰 QAC 0 x3 〇 -人 i Ξ〇η
ο 依實例1之方法（但氮雜環丁烷-2-嗣取代基及反應試 劑之用里除外），製得一系列具上述結構之化合物，其中 X3及X1〇具如下表列之定義。該結構業經HMR確認。 表 1 實例 化合物 Χ3 χ1〇 2 67-1 2-吡啶基 第三丁氧基 3 . 73~1 3-吡啶基 第三丁氧基 g fi?il T9.9. 評估前述實例紫杉烷活體外抗人類结腸瘤细胞H C T -116之细胞毒性活性。以ΧΤΤ { 2,3-雙（2-甲氧基-4-硝基 -5 -硫苯基）-5-[(笨肢基）羰基]-2Η -四唑 氫氧化物）分 析（Scudi.ero等人之"Evaluation of a soluble tetrazol iui/forraazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", C a η 〇 r r R r s . 48 :4827-4833, 1 988),評估在HCT-116人類结腸瘤细胞中之细胞毒性。 將细胞展延在96小井之微滴定盤中，每小并4000细胞， 24小時後，加入槩物，進行鑛列稀釋。於37 υ下恆溫培養 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇xi97公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f, A 3 811? 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（86年6月）A? B7 五、發明説明（V/) / “f 72小時，此時加入四唑 染劑，即XTT 。活細胞中之去氫 酶可使XTT墦原成可於450 nm吸光之型態，可藉質譜光譜 化學法定量。吸光越大，活细胞数之量越大。结果Μ IC50表示，ICso係指相對於未處理對照细朐，可抑制50% 细胞增殖（即在450 nm吸光）之藥物濃度。 所有化合物之ICso均低於0.1微克/毫升，顯示其具细 胞毒性活性。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本買) i.
iT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 本紐歧適財 ^iiiTcNS ) Α4^ ( 210Χ297ΤΪΤ

Claims (1)

  1. Ο ^ ί 第33105964號專利申請荼 中文申讅專利範圍修正本（89年6月） Α8 BS C8 DS 气:.主請在赴範園 1 τ 入‘ :Θ -rf 尽 |2j本㈣ 一種具下式之紫杉烷衍生物 X 5、〆3 L 〇 Η Χη X.
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 {β)_ 其中 X ί 為 _ Ο X β ; χ2為氫； X 3為氯； χ4為吡啶基； χ5^ -COXio * -COOXiosg -CONXeXio ； X e為氣； X8為氫，Ci-Ce烷基或笨基； 烷基· C2-Ca烯基，C2-Ce炔基或苯基或經取 代之Ci-“烷基，C2-Ce烯基，C2-Ce炔基，苯基； 經取代的烷基、烯基、炔基、苯基的取代基可為Ci-Ce 烷基、Cs-C0烯基、c2-ce炔基、並包括諸如甲氧基、乙 氧基、丁氧基等低碳烷氧基； 趴為羥基； IU 為-OCOPh ; R 2 S為氣； 1與1?53及其附著之碳原子一起形成氧雜環丁烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 為-OAc r5為氫； R β為氮； R & β為氮； R "7為氯； 為-OH ; 與 R, 起形成氧基； 為氫； A8 B8 C8 D8 a 4. 5. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1? 1 O a 為-0 A C ; R 14為氫； 1? 1 4 a 為 Μ。 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，其中）(5為 -COXw ,而乂1〇為笨基。 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，其中％為 -C 0 X i 〇，而X i 〇為乙氧基，第三丁氧基，正丁氧基或異 丙氧基。 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，其中乂5為 -COOXio , 而X1〇為CrCe烷基及Re為氫。 —種用作抗白血病及抗腫瘤劑之S藥姐合物，其含有根 據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，及一或多種藥 學可接受之鈍性或生理活性稀釋劑或佐劑。 一種具下式之Θ-内醯胺， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 --α 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4現格（21〇X；297公釐） M387 72 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 申請專利範圍 其中 X1 為 _ 0 X β ; χ2為氫； X 3為氣； χ4為吡啶基； x5為-C〇x1〇，-(：00)(1〇或-(：0}^8父1〇; X β 為 Μ ; χ8為氫，Ci-Ce烷基或苯基；κ及 Χ1〇為C：L-Ce烷基* c2-cfl烯基，C2-Cs炔基或笨基I或經 雜取代SCi-ce烷基> C2-Ce烯基，C2-Cs炔基或苯基； 經取代的“-%烷基、c2-c3烯基、c2-ce炔基的取代基 可為Ci-Ce烷基、C2-Cs烯基、c2-ce炔基或苯基，並包 括諸如甲氧基、乙氧基、丁氧基等低碳烷氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2Ι〇Χ：29·7公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
    4 d d / / ^ 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（89年6月） A7 B7 五、發明説明（ 丨修炎 ' *.> _V- OH
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    0T = 5 r2Scoc I 壯啶 'WSOllJf
    經濟部中央標準局員工消費合作社印装
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 3 8 7 7 2 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（89年元月^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ Si.〒八曰 QAC 0 x3 〇 -人 i Ξ〇η
    ο 依實例1之方法（但氮雜環丁烷-2-嗣取代基及反應試 劑之用里除外），製得一系列具上述結構之化合物，其中 X3及X1〇具如下表列之定義。該結構業經HMR確認。 表 1 實例 化合物 Χ3 χ1〇 2 67-1 2-吡啶基 第三丁氧基 3 . 73~1 3-吡啶基 第三丁氧基 g fi?il T9.9. 評估前述實例紫杉烷活體外抗人類结腸瘤细胞H C T -116之细胞毒性活性。以ΧΤΤ { 2,3-雙（2-甲氧基-4-硝基 -5 -硫苯基）-5-[(笨肢基）羰基]-2Η -四唑 氫氧化物）分 析（Scudi.ero等人之"Evaluation of a soluble tetrazol iui/forraazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", C a η 〇 r r R r s . 48 :4827-4833, 1 988),評估在HCT-116人類结腸瘤细胞中之细胞毒性。 將细胞展延在96小井之微滴定盤中，每小并4000细胞， 24小時後，加入槩物，進行鑛列稀釋。於37 υ下恆溫培養 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇xi97公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f, A 3 811? 第83105964號專利申請案 中文說明書修正頁（86年6月）A? B7 五、發明説明（V/) / “f 72小時，此時加入四唑 染劑，即XTT 。活細胞中之去氫 酶可使XTT墦原成可於450 nm吸光之型態，可藉質譜光譜 化學法定量。吸光越大，活细胞数之量越大。结果Μ IC50表示，ICso係指相對於未處理對照细朐，可抑制50% 细胞增殖（即在450 nm吸光）之藥物濃度。 所有化合物之ICso均低於0.1微克/毫升，顯示其具细 胞毒性活性。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本買) i. iT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 本紐歧適財 ^iiiTcNS ) Α4^ ( 210Χ297ΤΪΤ Ο ^ ί 第33105964號專利申請荼 中文申讅專利範圍修正本（89年6月） Α8 BS C8 DS 气:.主請在赴範園 1 τ 入‘ :Θ -rf 尽 |2j本㈣ 一種具下式之紫杉烷衍生物 X 5、〆3 L 〇 Η Χη X.
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 {β)_ 其中 X ί 為 _ Ο X β ; χ2為氫； X 3為氯； χ4為吡啶基； χ5^ -COXio * -COOXiosg -CONXeXio ； X e為氣； X8為氫，Ci-Ce烷基或笨基； 烷基· C2-Ca烯基，C2-Ce炔基或苯基或經取 代之Ci-“烷基，C2-Ce烯基，C2-Ce炔基，苯基； 經取代的烷基、烯基、炔基、苯基的取代基可為Ci-Ce 烷基、Cs-C0烯基、c2-ce炔基、並包括諸如甲氧基、乙 氧基、丁氧基等低碳烷氧基； 趴為羥基； IU 為-OCOPh ; R 2 S為氣； 1與1?53及其附著之碳原子一起形成氧雜環丁烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐）
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