DE69432569T2 - Synthese von Taxol und deren Derivate - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung wurde mit Regierungsunterstützung unter NIH Grant Nr. CA 42031 gemacht, die durch die National Institutes of Health gewährt wurde. Die Regierung der Vereinigten Staaten hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Zwischenprodukt zur Verwendung bei der Synthese von Taxol und anderen trizyklischen und tetrazyklischen Taxanen und deren neuen Zwischenprodukten.
- Die Taxanfamilie der Terpene, von denen Taxol ein Mitglied ist, hat in der biologischen und chemischen Wissenschaft beträchtliches Interesse auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat die folgende Struktur:
- worin Ac Acetyl ist.
- Die Versorgung mit Taxol erfolgt gegenwärtig durch die Borke von Taxus brevifollia (Western Yew). Taxol wird jedoch in der Borke dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanzen nur in geringen Mengen gefunden. Infolgedessen haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Anstrengungen darauf ausgedehnt, einen gangbaren Syntheseweg für die Taxolherstellung zu finden. Bisher waren die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend.
- Eine halbsynthetische Lösung für die Taxolherstellung wurde von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet den Einsatz eines Taxolverwandten, 10-Deacetylbaccatin III, das die Struktur der nachfolgend angegebenen Formel II hat:
- 10-Deacetylbaccatin III ist leichter als Taxol erhältlich, da es aus den Nadeln von Taxus baccata erhalten werden kann. Nach dem Verfahren von Greene et al. wird Deacetylbaccatin III("10-DAB") dadurch zu Taxol umgesetzt, dass man die Acetylgruppe an C-10 anhängt und die β- Amidoester-Seitenkette an C-13 anhängt, indem man den C13- Alkohol mit einer β-Carbonsäureeinheit verestert.
- Denis et al. beschreiben in US Patent-Nr. 4,924,011 ein anderes Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III der allgemeinen Formel:
- in der R Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet. Nach dem Bericht wird eine Säure der allgemeinen Formel:
- in der R&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel kondensiert:
- in der R&sub2; eine Acetylhydroxyschutzgruppe und R&sub3; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, und die Schutzgruppen R&sub1;, R&sub3; und gegebenenfalls R&sub2; dann durch Wasserstoff ersetzt werden.
- Über andere halbsynthetische Lösungen zur Herstellung von Taxol und zur Herstellung anderer Taxane, die tumorhemmende Eigenschaften haben, wurde in den letzter Jahren berichtet, aber alle diese Lösungen erfordern 10-DAB oder Baccatin III als Ausgangsmaterial. Die Versorgung mit Taxol und anderen Taxanderivaten bleibt somit wenigstens in einem gewissen Ausmaß abhängig von der Sammlung verschiedener Pflanzenteile aus entfernten Gebieten der Erde und der Extraktion von 10-DAB und/oder Baccatin III daraus.
- Unter den Zielen der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Zwischenprodukts für den Einsatz bei einem Verfahren zur Synthese von Taxol und anderen tetrazyklischen Taxanen.
- Kurz gesagt ist daher die vorliegende Erfindung gerichtet auf ein Zwischenprodukt für den Einsatz bei einem Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen trizyklischen und tetrazyklischen Taxanen.
- Die Erfindung ist gerichtet auf ein Zwischenprodukt für den Einsatz bei der Herstellung eines trikzyklischen oder tetrazyklischen Taxans, wobei das Zwischenprodukt die Formel:
- hat, worin
- R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub2; ein Carbonat ist;
- R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Oxo oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder zusammen mit R&sub1; oder R4a ein Carbonat ist;
- R4a Alkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub7; ist oder zusammen mit R&sub2;, R4b oder R&sub5; ein Carbonat ist;
- R4b Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl Heteroaryl oder Cyano ist, zusammen mit R4a oder R&sub5; ein Carbonat ist oder zusammen mit R&sub5; und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
- R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub1;, Oxo ist, zusammen mit R4a oder R4b ein Carbonat ist oder zusammen mit R4b und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
- R7a Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; oder -OCOR&sub3;&sub4; ist;
- R&sub9; Wasserstoff ist;
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; oder -OCOR&sub2;&sub9; ist:
- R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub5;, MO- oder
- ist;
- R&sub2;&sub9; eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht;
- R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0;, R&sub3;&sub1;, R&sub3;&sub3;, R&sub3;&sub4;, R&sub3;&sub5; und R&sub3;&sub7; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Aryloxy, -NX&sub9;X&sub1;&sub0;, -SX&sub1;&sub0;, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl sind;
- X&sub1; -OX&sub6;, -SX&sub7; oder NX&sub8;X&sub9; ist;
- X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub3; und X&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl sind;
- X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist;
- X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivat erhöht;
- X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
- X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
- X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist;
- X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist; und
- M Ammonium umfasst oder ein Metall ist.
- Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten teils deutlich und teils näher ausgeführt.
- "Ar" wird hier in der Bedeutung Aryl benutzt; "Ph" bedeutet Phenyl; "Me" bedeutet Methyl; "Et" bedeutet Ethyl; "iPr" bedeutet Isopropyl; "tBu" und "t-Bu" bedeutet tert.- Butyl; "R" bedeutet niederes Alkyl wenn nichts anderes definiert ist; "Ac" bedeutet Acetyl; "py" bedeutet Pyridin; "TES" bedeutet Triethylsilyl; "TMS" bedeutet Trimethylsilyl; "TBS" bedeutet Me&sub2;t-BuSi-; "Tf" bedeutet -SO&sub2;CF&sub3;; "BMDA" bedeutet BrMgNiPr&sub3;; "Swern" bedeutet (COCl)&sub2;,Et&sub3;N; "LTMP" bedeutet Lithiumtetramethylpiperid; "MOP" bedeutet 2-Methoxy-2-propyl; "BOM" bedeutet Benzyloxymethyl; "LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; "LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; "Red-Al" bedeutet Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid; "MS" bedeutet CH&sub3;SO&sub2;-; "TASF" bedeutet tris(Diethylamino)- sulfonium-difluortrimethylsilicat; "Ts" bedeutet Toluolsulfonyl; "TBAF" bedeutet Tetrabutylammoniumhydrid; "TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; "DBU" bedeutet Diazabicycloundecan; "DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; "LHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid; "DMF" bedeutet Dimethylformamide; "AIBN" bedeutet azo- (bis)-Isobutyronitril; "10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; "FAR" bedeutet 2-Chlor-1,1,2- trifluortriethylamin; "mCPBA" bedeutet Metachlorperbenzoesäure: "DDQ" bedeutet Dicyanodichlorchinon; "Sulfhydryl-Schutzgruppe" beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; "Amin- Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder Tertbutylcarbamat; "geschütztes Hydroxy" bedeutet -OP, worin P eine Hydroxyschutzgruppe ist; und "Hydroxy- Schutzgruppe" beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf Acetale mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Ketale mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl- und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether, und t-Butyldimethyl-silylether; Ester, wie Benzoyl, Acetyl, Phenylacetyl, Formyl, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl; und Carbonate einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-pentyl-Carbonate; Alkylcarbonate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2- Trichlorethoxymethyl und 2,2,2-Trichlorethylcarbonat; Alkenylcarbonate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise am Ring mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfydryl- und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
- Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Sie können ein Kohlenwasserstoff sein oder mit verschiedenen hier definierten Substituenten heterosubstituiert sein, einschließlich Heteroalkyl, Alkenyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Heteroalkynyl, Aryl, Heteroaryl und heterosubstituiertes Heteroaryl.
- Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen. Sie können durch Kohlenwasserstoff oder mit verschiedenen hier definierten Substituenten heterosubstituiert sein, einschließlich Alkyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Heteroalkynyl, Aryl, Heteroaryl und heterosubstituiertes Heteroaryl.
- Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit Kohlenwasserstoff oder mit verschiedenen hier definierten Substituenten heterosubstituiert sein, einschließlich Alkyl, Heteroalkyl, Alkenyl, Heteroalkenyl, Heteroalkynyl, Aryl, Heteroaryl und heterosubstituiertes Heteroaryl.
- Die hier beschriebenen Aryl-Molekülteile enthalten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Sie können mit Kohlenwasserstoff oder mit den verschiedenen hier definierten Substituenten heterosubstituiert sein, einschließlich Alkyl, Heteroalkyl, Alkenyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Heteroalkynyl, Heteroaryl und heterosubstituiertes Heteroaryl. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
- Die hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülteile enthalten 5 bis 15 Atome und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Sie können mit den verschiedenen hier definierten Substituenten kohlenwasserstoff- oder heterosubstituiert sein, einschließlich Alkyl, Heteroalkyl, Alkenyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Heteroalkynyl, Aryl und heterosubstituiertes Heteroaryl.
- Die hier beschriebenen Acyl-Molekülteile enthalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen. Die hier beschriebenen Alkoxycarbonyloxy-Molekülteile umfassen niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Arylgruppen.
- Die hier beschriebenen Kohlenwasserstoffsubstituenten können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl sein, und die hier beschriebenen Heterosubstituenten der heterosubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroaryl- Molekülteile enthalten Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene und/oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome und umfassen niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, und Nitro, Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl, Alkanoxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
- Eine beispielhafte Synthese von Baccatin III oder 10- DAB ist nachfolgend in dem Reaktionsschema A abgebildet. Das Ausgangsmaterial Diol 2 kann aus Patschino (allgemein bekannt als B-Patschulin-Epoxid) hergestellt werden, das im Handel erhältlich ist. Das Patschino wird zuerst mit einer organometallischen Verbindung, wie Lithium-t-butyl, umgesetzt mit nachfolgender Oxidation mit einem organischen Peroxid, wie t-Butylperoxid, in Gegenwart von Titantetraisopropoxid, um einen tertiären Alkohol zu bilden. Der tertiäre Alkohol wird dann mit einer Lewis- Säure, wie Bortrifluorid, bei tiefer Temperatur in dem Bereich von 40ºC bis -100ºC in Gegenwart einer Säure, wie etwa Trifluormethansulfonsäure, umgesetzt. Eine graphische Darstellung dieses Reaktionsschemas zusammen mit einer experimentellen Besprechung zur Darstellung des Diols 2 ist in US Patent-Nr. 4,876,399 zu finden. Reaktionsschema A
- In dem Reaktionsschema A ist PS TMS, P&sub7; ist MOP oder BOM, P&sub1;&sub0; ist TES, P&sub1;&sub3; ist TBS und R ist Ethyl in der Verbindungen 6 und 7, Methyl in den Verbindungen 15, 16 und 17, MS in den Verbindungen 24aa und 26a und TS in Verbindung 26aa. Es ist jedoch zu bemerken, dass P&sub5;, P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; andere Hydroxy-Schutzgruppen sein können, und R kann in den Verbindungen 6, 7, 15, 16 und 17 andere niedere Alkylsubstituenten umfassen.
- Das Reaktionsschema A kann zwischen den Verbindungen 18 und 29 variiert werden, wie in dem Reaktionsschema A' unten angegeben ist, wobei die zu der Verbindung 18 führenden und auf die Verbindung 29 folgenden Reaktionen ebenso wie in Reaktionsschema A angegeben sind. Reaktionsschema A'
- In dem Reaktionsschema A' ist P&sub5; TMS oder Ac, P&sub7; ist MOP oder BOM, P&sub1;&sub0; ist TES, P&sub1;&sub3; ist TBS und P&sub5;&sub2;&sub0; ist Acetyl oder Ketal, vorzugsweise Acetonid. Es ist jedoch zu bemerken, dass P&sub5;, P&sub7;, P&sub1;&sub0;, P&sub1;&sub3; und P&sub5;&sub2;&sub0; andere Hydroxy- Schutzgruppen sein können.
- Im Allgemeinen sind trizyklische und tetrazyklische Taxane mit Seitenketten an C13 dadurch zu erhalten, dass man ein β-Lactam mit Alkoxiden, die den trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einen Metalloxidsubstituenter an C13 haben, unter Bildung von Verbindungen umsetzt, die an C13 einen β-Amidoester-Substituenten haben.
- Die β-Lactam haben die folgende Strukturformel:
- worin X&sub1;-X&sub5; wie oben definiert sind. Die Alkoxide mit dem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxankern und einem Metalloxid- oder Amoniumoxid-Substituenten an C13 haben die folgende Strukturformel:
- worin R&sub1;, R&sub2;, R4a, R4b, R&sub5;, R&sub6;, R6a, R7a, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie zuvor definiert sind, R&sub1;&sub3; -OM ist und M Ammonium umfasst oder ein Metall ist, das wahlweise unter Metallen der Gruppe IA, IIA, Übergangsmetalle (einschließlich Lanthaniden und Actiniden), IIB, IIIA, IVA, VA oder VIA (CAS-Version) ausgewählt ist. Wenn M Ammonium umfasst, ist es vorzugsweise Tetraalkylammonium, und der Alkylbestandteil des Tetraalkylammonium-Substituenten ist vorzugsweise C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkyl, wie Methyl oder Butyl. Das Alkoxid hat insbesondere den tetrazyklischen Taxankern und entspricht der Strukturformel:
- worin M, R&sub2;, R4a, R7a, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie zuvor definiert sind.
- Wie in Reaktionsschema A angegeben, kann Taxol hergestellt werden durch Umsetzen von 7-geschütztem Baccatin III 35 zu dem entsprechenden Alkoxid und Umsetzen des Alkoxids mit einem β-Lactam, in dem X&sub1; geschütztes Hydroxy ist, X&sub3; Phenyl ist und X&sub5; Benzoyl ist. Schutzgruppen, wie 2-Methoxypropyl ("MOP"), 1-Ethoxyethyl ("EE") werden bevorzugt, jedoch können verschiedene andere Standard-Schutzgruppen, wie die Triethylsilylgruppe oder andere Trialkyl-(oder -aryl-)silylgruppen eingesetzt werden. Taxane mit anderen Seitenketten-Substituenten können unter Benutzung von β-Lactamen hergestellt werden, die die anderen Substituenten enthalten.
- Taxane mit anderen C9-Substituenten können durch selektive Reduktion des C9-Ketosubstituenten von Taxol, 10-DAB, Baccatin III oder eines der anderen hier beschriebenen Zwischenproduktes zu dem entsprechendem C9-β- Hydroxyderivat hergestellt werden. Das reduzierende Mittel ist vorzugsweise ein Borhydrid und insbesondere Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu&sub4;NBH&sub4;) oder Triacetoxyborhydrid.
- Wie in Reaktionsschema 1 dargestellt, liefert die Reaktion von Baccatin III mit Bu&sub4;NBH&sub4; in Methylenchlorid 9-Desoxo-9β-hydroxybaccatin III 5. Nachdem die C7- Hydroxygruppe beispielsweise mit der Triethylsilyl-Schutzgruppe geschützt ist, kann eine geeignete Seitenkette an das 7-geschützte 9β- Hydroxyderivat 6 angehängt werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist. Die Entfernung der restlichen Schutzgruppe liefert somit 9β-Hydroxy-desoxo-taxol oder ein anderes tetracyclisches 9β-Hydroxytaxan mit einer Seitenkette an C13. Reaktionsschema 1
- Alternativ kann die Hydroxygruppe an C13 des 7-geschützten 9β- Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der C7-Hydroxy-Schutzgruppe entfernt werden kann, wie in Reaktionsschema 2 dargestellt, um weitere selektiv Behandlungen der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen Die Umsetzung des 7,13-geschützten 9β-Hydroxyderivats 7 mit KH veranlaßt z. B. die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich das 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10-Desacetylderivats 8 mit Triethylsilyl liefert das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxy-Schutzgruppe von dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, an das wie oben beschrieben eine geeignete Seitenkette angehängt werden kann. Reaktionsschema 2
- Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann 10-Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach können die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt und nachfolgend durch Anbringung einer Seitenkette - wie oben beschrieben - 9-Acetoxy-10- Oxotaxol oder andere tetrazyklische 9-Acetoxy-10- Oxotaxane mit einer Seitenkette an C13 gebildet werden.
- Alternativ kann die Acetatgruppe an C9 durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv zu 9- Desoxo-10-Oxoderivat 12 reduziert werden, aus dem die Hydroxy-Schutzgruppe an C13 selektiv entfernt werden kann, worauf - wie oben beschrieben - eine Seitenkette unter Bildung von 9-Desoxo-10-Oxotaxol oder anderer tetrazyklischer 9-Desoxo-10-Oxotaxane mit Seitenkette an C13 angehängt wird. Reaktionsschema 3
- Das Reaktionsschema 4 erläutert eine Reaktion, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die C7- und C10- Hydroxylgruppen des Pentaols 13 können dann mit der Triethylsilyl- unter einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, an das eine C13- Seitenkette wie oben beschrieben oder alternativ nach weiterer Modifizierung der tetrazyklischen Substituenten angehängt werden kann. Reaktionsschema 4
- Taxane mit Acyloxy-Substituenten an C9 und/oder C10, die von Acetat verschieden sind, können unter Einsatz von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 5 dargestellt ist. Die Reaktion von 10- DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxy-Substituent des 7- geschützten 10-DAB 15 kann dann leicht mit irgendeinem Standard-Acylierungmittel zu dem Derivat 16 acyliert werden, das einen neuen Acyloxy-Substituenten an C10 hat. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine Seitenkette an C13 angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 veranlasst werden, wie oben in Reaktionsschema 2 angegeben zu wandern. Reaktionsschema 5
- Taxane mit anderen Estern an C2 und/oder C4 können unter Verwendung von Baccatin III und 10-DAB als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die C2- und/oder C4-Ester von Baccatin III und 10-DAB können unter Benutzung von Reduktionsmitteln, wie LAH oder Red-Al, zu den entsprechenden Alkohol oder Alkoholen reduziert werden, und danach können neue Ester unter Benutzung von Standard-Acetylierungsmitteln substituiert werden, wie Anhydriden und Säurechloriden in Verbindung mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole über die Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, zu neuen C2- und/oder C4-Estern umgesetzt werden.
- Analoge des Baccatin III und 10-DAB mit unterschiedlichen Substituenten an C2 und/oder C4 können wie in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben hergestellt werden. Zur Vereinfachung der Beschreibung dient 10-DAB als das Ausgangsmaterial. Es ist jedoch zu bemerken, dass Derivate oder Analoge des Baccatin III unter Benutzung derselben Reaktionsreihe (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10) hergestellt werden können, indem man einfach 10-DAB durch Baccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. 9-Desoxo-Derivate von Analogen des Baccatins III und des 10-DAB mit anderen Substituenten an C2 und/oder C4 können dann durch Reduktion des C9-Keto- Substituenten dieser Analogen und Durchführung der anderen oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
- In dem Reaktionsschema 6 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 18 umgesetzt. Triol 18 wird dann unter Benutzung von Cl&sub2;CO in Pyridin und nachfolgend eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem entsprechenden C4-Ester umgesetzt. Schema 6
- Die Deprotonierung des Triols 18 mit LDA und nachfolgende Einführung eines Säurechlorids ergibt selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde das Triol 18 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in Reaktionsschema 7 angegeben ist.
- Triol 18 kann auch leicht zu dem 1,2-Carbonat 19 umgesetzt werden. Die Acetylierung von Carbonat 19 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 21, wie in Reaktionsschema beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithiumverbindungen oder Grignard-Reagenzien zu Carbonat 19 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in Reaktionsschema 6 angegeben ist. Schema 7
- Wie in Reaktionsschema 9 angegeben ist, können andere C4-Substituenten vorgesehen werden, indem man Carbonat 19 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 22 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- Verbindungen oder Grignard-Reagenzien zu 10-DAB-Derivaten mit neuen Substituenten an C2 umgesetzt wird. Schema 9
- Alternativ kann Baccatin III als Ausgangsmaterial dienen und wie in Reaktionsschema 10 gezeigt umgesetzt werden. Nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 wird Baccatin III mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 24 reduziert. Tetraol 24 wird unter Benutzung von Cl&sub2;CO und Pyridin zu Carbonat 25 umgesetzt, und Carbonat 25 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 26 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acetyliert. Die Acetylierung von Carbonat 26 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 27, das dann mit Alkyllithium-Verbindungen zu Derivaten des Baccatin III mit neuen Substituenten an C2 und C10 umgesetzt wird. Schema 10
- 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10- Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10- verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0ºC in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid trennt mit Vorteil die C10- verlassende Gruppe selektiv ab; C13-Seitenketten und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Ketosubstituent reduziert werden, um die entsprechenden 9-Desoxo-9β-Hydroxy-10- Desacetoxy- oder 10-Desoxyderivate zu liefern, wie hier an anderer Stelle beschrieben ist.
- C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können wie in den Reaktionsschemata 11, 12 und 12a angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 11 Reaktionsschema 12 Reaktionsschema 12a
- Wie in dem Reaktionsschema 12 gezeigt, kann Baccatin III durch Behandlung mit FAR bei Raumtemperatur in THF- Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
- Zur Herstellung von Taxanen mit Acyloxy- Substituenten an C7 kann nach Angabe in Reaktionsschema 12a das 7,13-geschützte 10-Oxoderivat 11 durch selektive Entfernung der C13-Schutzgruppe und ihren Austausch mit einem Metall wie Lithium, zu seinem entsprechenden C13- Alkoxid umgesetzt werden. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die anschließende Hydrolyse der C7- Schutzgruppen veranlasst eine Wanderung des C7-Hydroxy- Substituenten nach C10 und die Wanderung des C10- Oxosubstituenten nach C9 und die Wanderung des 9-Acyloxy- Substituenten nach C7.
- Wie in dem Reaktionsschema 13 gezeigt, kann 7-0-Triethylsilylbaccatin III durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluoroborat in Methylenchloridlösung zu einem tricyclischen Taxan umgesetzt werden. Das Diolprodukt reagiert dann mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden C4-Keton. Reaktionsschema 13
- Die Unterverfahren des Reaktionsschemas A können auf verschiedenen Stufen zur Anwendung kommen. Z. B. kann das Verfahren zur Umsetzung der Verbindung 30 zur Verbindung 33 auf irgendein Zwischenprodukt angewandt werden, das eine Hydroxylgruppe an C10 und zwei Wasserstoffe an C9 hat, z. B. kann das Verfahren zur Einführung von C9- und C10- Carbonyl- und -Hydroxylgruppen auf geeignet geschützte Zwischenprodukte 4 bis 29 angewandt werden.
- Ebenso kann das Verfahren zur Einführung sauerstoffhaltiger funktioneller Gruppen an C1 und C2 (Umsetzung von 6 zu 13 in Reaktionsschema A) auf irgendein Zwischenprodukt mit einer Carbonylgruppe an C3 angewandt werden.
- In ähnlicher Weise kann das Verfahren zur Einführung von Acylgruppen an C2 und C4, wie es beispielhaft in den Reaktionsschemata 6 bis 10 angegeben ist, auf irgendein Zwischenprodukt mit einem C1-, C2-Carbonat angewandt werden.
- Das Verfahren zur Bildung des Oxetanrings, wie es beispielhaft in dem Reaktionsschema A durch die Umsetzung von 24a zu 27a angegeben ist, kann auf verschiedene Zwischenprodukte mit einer Carbonylgruppe an C4 angewandt werden.
- Das Aldolverfahren, das in dem Reaktionsschema A beispielhaft durch die Umsetzung von 5 zu 6 angegeben ist, kann auf irgendein geeignet geschütztes Zwischenprodukt mit einer Carbonylgruppe an C3 und einem Wasserstoff an C8 angewandt werden. In diesem Verfahren können verschiedene Ketone oder Aldehyde als Reaktionsmittel benutzt werden.
- Die Bildung eines zyklischen Carbonats aus irgendeiner 1,2- oder 1,3-Diol-Untereinheit in irgendeinem Zwischenprodukt kann unter Benutzung von Phosgen als Reaktionsmittel durchgeführt werden. Carbonylgruppen können zu den entsprechenden Alkoholen durch Hydrid-Reagenzien oder metallische Spezien reduziert werden. Alkohole können zu den entsprechenden Carbonylgruppen unter Benutzung verschiedener Oxidationsmittel oxidiert werden, wie sie in den Reaktionsschemata beispielhaft angegeben sind.
- Die in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können in diastereomeren, razemischen oder optisch-aktiven Formen existieren. Alle diese Formen sind als innerhalb des Erfindungsumfangs liegend anzusehen. Insbesondere umfasst die Vorliegende Erfindung die enantiomeren, diastereomeren und razemischen Gemische und andere Gemische der hier beschriebenen Verbindungen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Triethylsilyloxyalkohol 3. Zu einer Lösung von Diol 2 (3,16 g, 13,4 mmol) und DMAP (70 mg, 0,57 mmol) in CH&sub2;CL&sub2; (65 ml) wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (3,7 ml, 26,6 mmol) zugesetzt und anschließend tropfenweise TESCI (2,7 ml, 16,1 mmol). Nach 1,75 h wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Hexan verdünnt, dann in 100 ml gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung und 150 ml Hexan eingegossen. Die organische Phase wurde mit zwei 100- ml-Portionen gesättigter wässriger NaCO&sub3;-Lösung und mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 4,88 g rohem Triethylsilyloxyalkohol 3 konzentriert. Eine analytische Probe wurde durch Pfropffiltration durch einen kurzen Bausch Silikagel erhalten. Dabei wurde mit Hexan gewaschen und dann die reine Verbindung 3 (P&sub1;&sub0; = TES) (farbloses Öl) mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert.
- 3 (P&sub1;&sub0; = TES): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.61 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.89 (s, 3H, CH&sub3; 16), 0.96 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH&sub3; 19), 1.07 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.23 (d, 1 = 14.3 Hz, 1H, H2α), 1.56 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H, H7), 1.76 (ddd, J = 5.0, 11.0, 13.7 Hz, 1H, H9), 1.90 (ddd, J = 2.2, 8.8, 15.4 Hz, 1H, H9), 1.96 (m, 1H, H14α), 2.37 (m, 2H, H2β, H14β), 2.51 (ddd, J = 7.7, 7.7. 10.4 Hz, 1H, H8α), 2.94 (s, 1H, OH-3), 4.21 (dd, J = 2.2, 5.0 Hz, 1H, H10), 5.43 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H, H13). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 4.8 (TES CH&sub2;), 6.7 (TES CH&sub3;), 15.02 (CH&sub3; 19), 23.0 (CH&sub3; 17) 26.2 (CH&sub3; 18), 28.0 (CH&sub3; 10), 33.6 (C14), 41.5 (C8), 44.2 (C2), 45.0 (C1), 45.2 (C15), 45.8 (C9), 69.6 (C11), 74.9 (C10), 96.0 (C3), 123.0 (C13), 143.7 (C12); IR (CHCl&sub3;) 3530, 2970, 2930, 2900, 1460, 1340, 1140, 1100, 1080, 1045, 1010, 970, 915, 650 cm&supmin;¹; MS (CI) 351 (M + 1, 58), 333 (100), 219 (34).
- Hydroxyketon 4. Zu einer kräftig gerührten Lösung der rohen Verbindung 3 (P&sub1;&sub0; = TES) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff Ti(OiPr)&sub4; (13,5 ml, 43,1 mmol) zugesetzt und dann tropfenweise wasserfreies 2M t-BuOOH in Hexan (18 ml, 36 mmol) zugegeben. Nach 45 Min wurde Dimethylsulfid (15 ml) langsam über einen Zeitraum von 5 Min zugegeben. Die Lösung wurde 10 Min bei 0ºC und dann 5 Min bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Bad von 55ºC gesetzt, wo es 8 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft. Der entstandene dicke Sirup wurde in Ethylacetat (850 ml) gelöst, und 3,5 ml H&sub2;O wurden tropfenweise unter kräftiger Rührung zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch einen Celit-Bausch filtriert, der weiter mit 2 Portionen von 100 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Öl, das durch einen kurzen Bausch Silikagel filtriert wurde, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und sich 4,78 g reines Hydroxyketon 4 ergab (P&sub1;&sub0; = TES) (farbloses Öl).
- 4 (P&sub1;&sub0; = TES): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.58 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (t, J = 7.7 Hz, 12H, CH&sub3; 19, TES CH&sub3;), 0.98 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.31 (s, 3H, C16), 1.71 (ddd, J = 5.0, 11.5 Hz, 1H, H&sub2;α), 1.85 (m, 3H, H1, H9β, H14β), 1.96 (s, 3H, CH&sub3;, 18), 2.15 (d, J = 12.1, 1H, OH-13), 2.22 (ddd, J = 4.9, 13.2, 15.9 Hz, 1H, H9α), 2.56 (dddd, J = 3.8, 7.1, 13.7, 13.7 Hz, 1H, H8α), 2.75 (dd, J = 2.2, 11.0 Hz, 1H, H2β), 2.80 (ddd, J = 4.4, 7.7, 11.0 Hz, 1H, H14β), 4.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H, H13β), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H10β); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm) 4.3 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 13.4 (CH&sub3; 18), 18.4 (CH&sub3; 19). 25.8 (CH&sub3; 17), 27.1 (CH&sub3; 16), 34.7 (C14), 38.2 (C15), 38.8 (C2), 44.0 (C8), 44.2 (C9), 47.8 (C1), 67.3 (C13), 69.7 (C10), 1373 (C11), 138.8 (C12), 219.2 (C3); IR (CHCl&sub3;) 3550, 2960, 2880, 1660, 1460, 1410, 1240, 1200, 1160, 1140, 1080, 1050, 1000, 980, 900, 810 cm&supmin;¹; MS (CI) 367 (M + 1, 2), 349 (100), 331 (55).
- Keton 5. Einer Lösung von Hydroxyketon (P&sub1;&sub0; = TES) in wasserfreiem Pyridin (25 ml) wurde bei -23ºC unter Stickstoff tropfenweise TBSOTf (3,2 ml, 13,9 mmol) zugesetzt. Nach 5 Min wurde der Kolben auf ein Eisbad gesetzt und 1,75 h gerührt. Die Lösung wurde mit 75 ml Hexan bei 0ºC verdünnt und dann von dem unlöslichen Öl in gesättigte wässrige NaHCO&sub3;- Lösung (200 ml) dekantiert. Das restliche Öl wurde mit 3 Portionen (75 ml) Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 Portionen (50 ml) gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der gelblich ölige Rückstand wurde durch Filtration durch einen kurzen Bausch Silikagel gereinigt, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Es ergaben sich 4,78 g reines Keton 5 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (94% Ausbeute aus 2).
- 5 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.03 (s, 3H, THS CH&sub3;), 0.05 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.57 (q, J = 8.2 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.93 (s, 9H, TES t-Bu), 0.96 (d, J = 1.8 Hz, 3H, CH&sub3; 19), 1.06 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.68 (dd, J = 5.5, 11.5 Hz, 1H, H2α), 1.84 (m, 2H, H1, H9β), 1.89 (s, 3H, CH&sub3; 18), 1.92 (dd, J = 6.0, 14.3 Hz, 1H, H14α), 2.21 (ddd, J = 5.5, 13.2, 15.4 Hz, 1H, H9α), 2.39 (ddd, J = 8.2, 10.4, 14.3 Hz, 1H, H14β), 252 (ddd, J = 3.9, 7.1, 13.6 Hz, 1H, H8α), 2.66 (dd, J = 2.8, 11.5 Hz, 1H, H2β), 4.45 (dd, J = 5.5, 10.4 Hz, 1H, H13β), 4.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H10β); ¹³C NMR δ (ppm) -5.4 (TBS CH&sub3;), -4.6 (TBS CH&sub3;), 4.3 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 14.1 (CH&sub3; 18), 17.9 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 19.1 (CH&sub3;, 19), 25.4 (CH&sub3; 17), 25.8 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 26.8 (CH&sub3; 16), 33.5 (C14), 38.6 (C15), 39.4 (C2), 43.7 (C8), 44.4 (C9), 47.5 (C1), 67.5 (C13), 69.5 (C10), 136.8 (C11), 138.8 (C12), 213.5 (C3); IR (CHCl&sub3;) 2950, 2900, 1680, 1460, 1420, 1395, 1365, 1250, 1200, 1110, 1080, 1000, 900, 860, 840 cm&supmin;¹; MS (CI) 481 (M + 1, 3), 463 (16), 349 (100), 331 (50); Mal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub5;&sub2;O&sub3;Si&sub2;: C, 67.44; H, 10.90. Gef. C, 67.31; H, 10.78.
- Ketocarbonat 6. Einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,60 ml, 4,28 mmol) in THF (11 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1,26 ml einer 3,1 M Lösung (3,89 mmol) MeMgBr in Ether zugesetzt. Nach 3 h wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung des Ketons 5 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (750 mg, 1,56 mmol) in THF (3,5 ml) zugesetzt. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf -23ºC abgekühlt, und an der Seite des Kolben wurde eine Lösung von 4-Pentenal (327 mg, 3,89 mmol) in THF (4 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h wurden 10 ml gesättigte wässrige Na&sub4;Cl-Lösung zugegeben. Nach 2 Min wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Hexan verdünnt und dann in 100 ml H&sub2;O eingegossen. Die organische Phase wurde mit 100 ml H&sub2;O und 100 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 0,92 g eines gelben Öls konzentriert. Zu einer Lösung des rohen Gemisches in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und Pyridin (10 ml) wurden bei -23ºC unter Stickstoff 2,3 ml einer 4 M Lösung (9,36 mmol) Phosgen in Toluol tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC erwärmt. Nach 30 Min wurde Ethanol (3,7 ml) zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 30 Min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 300 ml Hexan verdünnt, mit 200 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung, 200 ml einer 10% wässrigen CuSO&sub4;-Lösung, 200 ml H&sub2;O, 200 ml gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und 200 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,05 g eines gelben Öls konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mit 10% Ethylacetat in Hexanen durch Silikagel filtriert und ergab 965 mg eines weißen Feststoffs, der durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 2% Ethylacetat in Hexan weiter gereinigt wurde und 745 mg (75%) Ketocarbonat 6 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Et) als einen weißen Feststoff ergab. Das Produkt wurde als konformationelle Isomere in einem Verhältnis 6 : 1 isoliert. Die folgenden NMR-Daten sind die des überwiegenden Konformers.
- 6 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Et); mp 103-104ºC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.08 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.08 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.56 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.96 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.08 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.29 (m, 1H, H&sub6;), 1.38 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.42 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.66 (dd, J = 4.6, 12.5 Hz, 1H, H9α), 1.83 (s, 3H, CH&sub3; 18), 1.85 (dd, J = 4.5, 45 Hz, 1H, H14α), 2.05 (m, 1H, H5), 2.06 (dd, J = 6.4, 14.2 Hz, 1H, H5), 2.47 (m, 2H, H9α, Hb), 3.01 (dd, J = 3.1, 12.3 Hz, 1H, H14β), 4.20 (m, 2H, H2α, H2β), 4.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H13β), 4.50 (dd, J = 4.6, 11.4 Hz, 1H, H10β), 4.91 (dd, J = 1.83, 10.1 Hz, 1H, H20), 4.97 (dd, J = 1.8, 16.9 Hz, 1H, H20), 5.29 (dd, J = 0.9, 10.1 Hz, 1H, H7), 5.73 (dddd, J = 6.9, 6.9. 10.5, 16.9 Hz, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.3 (TBS CH&sub3;), -4.5 (TBS CH&sub3;), 4.8 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 14.0 (OEt CH&sub3;); 15.5 (CH&sub3; 19), 15.9 (CH&sub3; 18), 18.1 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 25.8 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 27.6 (CH&sub3; 17), 28.2 (CH&sub3; 16), 30.4, 30.5 (C5, C6), 34.1 (C14), 39.0 (C15), 41.1 (C2), 47.1 (C1), 47.5 (C9), 55.1 (C8), 63.8 (OEt CH&sub2;), 66.3 (C13), 68.3 (C10), 84.0 (C7), 114.8 (C20), 134.8 (C11), 138.1 (C4'), 144.9 (C12), 155.7 (Ethylcarbonat C=O), 214.8 (C3); IR (CCl&sub4;) 3000, 2950, 2900, 1770, 1700, 1490, 1390, 1280, 1140, 1100, 1030, 910, 880, 860 cm&supmin;¹; MS (EI) 636 (M, 100), 593 (20), 538 (34), 409 (33); Anal. ber. für C&sub3;&sub5;H&sub6;&sub4;O&sub6;Si&sub2;: C, 65.99; H, 10.13. Gef C, 65.88, H, 10.17.
- Hydroxyketon 7. Zu einer gerührten Lösung von Ketocarbonat 6 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS. R = Et) (4,00 g, 6,28 mmol) in THF (65 ml) wurden unter Stickstoff bei -35ºC 50 ml einer 0,2 M Lösung (10 mmol) von LDA in THF über einen Zeitraum von 10 Minuten an der Seite des Kolbens zugesetzt. Nach 30 Min wurde das Reaktionsgemisch auf -78ºC abgekühlt, und 2,29 g (R)-Camphorylsulfonyloxaziridine (10 mmol) in THF (18 ml) wurde an der Seite des Kolbens tropfenweise zugegeben. Nach 30 Min wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung abgelöscht und mit 500 ml und dann mit 150 ml 25% Ethylacetat in Hexanen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 7 g eines wachsartigen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wurde durch Kurzwegchromatographie unter Elution mit 3%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt und ergab 3,50 g Hydroxyketon 7 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Et) (85%).
- 7 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Et): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.01 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.03 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.50 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.90 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.03 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H, OEt CH&sub3;), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.40 (m, 1H, H6), 1.41 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.66 (dd, J = 4.6, 12.8 Hz, 1H, H9β), 1.77 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 1.83 (dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1H, H14α), 1.97 (dd, J = 4.1, 8.5 Hz, 1H, H1), 2.02 (m, 2H, H5, H5), 2.44 (dd, J = 11.9, 11.9 Hz, 1H, H9α), 2.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H, OH-2), 4.14 (q, J = 14.2 Hz, 2H, OEt CH&sub2;), 4.35 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H, H13), 4.42 (dd, J = 4.6, 11.0 Hz, 1H, H10), 4.49 (dd, J = 4.1, 10.1 Hz, 1H, H2), 4.86 (dd, J = 1.8, 10.3 H&sub2;, 1H, H&sub2;O), 4.92 (dd, 1 = 1.8, 16.9 H&sub2;, 1H, H20), 5.23 (dd, 1 = 1.4, 10.1 Hz, 1H, H7), 5.67 (dddd, J = 6.9, 6.9, 10.5, 16.9 Hz, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.3 (TBS CH&sub3;), -4.5 (TBS CH&sub3;), 4.7 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 14.0 (OEt CH&sub3;), 15.0 (CH&sub3; 19), 16.0 (CH&sub3; 18), 18.0 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 25.8 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 27.5, 27.8 (CH&sub3; 17), 28.1 (CH&sub3; 16), 30.4, 30.5 (C5, C6), 36.9 (C15), 47.3 (C9), 54.5 (C1), 54.7 (C8), 63.9 (OEt CH&sub2;), 66.2 (C13), 67.8 (C10), 70.3 (C2), 83.6 (C7), 114.9 (C20), 135.4 (C11), 137.9 (C4'), 144.5 (C12), 155.6 (Ecbylcarbonat C=O), 217.8 (C3); IR (CCl&sub4;) 3600, 2950, 2900, 1750, 1700, 1660, 1470, 1400, 1370, 1240, 1080, 1050, 1000, 840, 680 cm&supmin;¹; MS (CI) 653 (M + 1, 8), 564 (100), 431 (69), 389 (67).
- Hydroxycarbonat 8. Zu einer kräftig gerührten Lösung von Hydroxyketon 7 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Et) (2,69 g, 4,12 mmol) in Toluol (117 ml) wurden entlang der Seite des Kolbens bei -78ºC unter Stickstoff tropfenweise 85 ml einer 0,97 M Lösung (22,4 mmol) RedAl in Toluol zugesetzt. Nach 6 h bei -78ºC überließ man die Lösung über einen Zeitraum von 6 h der allmählichen Erwärmung auf Raumtemperatur. Das Gemisch wurde auf -10ºC zurückgekühlt, und 125 ml einer 2 M Lösung (250 mmol) Essigsäure in THF wurde entlang der Seite des Kolbens tropfenweise zugesetzt. Das trübe Gemisch wurde 10 Min gerührt und dann in 1200 ml 50%iges Ethylacetat in Hexanen eingegossen und mit 1 L einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit vier Portionen zu 500 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,29 g 2,3,7-Triol als weißen Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung benutzt.
- Zu einer kräftig gerührten Lösung von Triol (2,29 g, 3,93 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (157 ml) und Pyridin (15,7 ml) wurden unter Stickstoff bei -78ºC 7,6 ml einer 3,0 M Lösung (23 mmol) Phosgen in Toluol zugegeben. Die Lösung überließ man über einen Zeitraum von 1 h der Erwärmung auf Raumtemperatur. Sie wurde dann in 250 ml Ethylacetat gegossen, mit 2 Portionen zu 125 ml gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und 100 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,52 g gelbem Öl konzentriert. Dieses Material wurde durch einen 2-Zoll-Bausch (5,08 cm) aus Silikagel mit 50 %igem Ethylacetat in Hexanen filtriert. Die Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab 2,39 g (95% von 7) Hydroxycarbonat 8 ((P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) als einen weißen Feststoff.
- 8 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): mp 155-157ºC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.09 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 82 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.96 (t, J = 8.2 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.97 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.11 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.14 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.39 (dd, J = 4.1, 13.3 Hz, 1H, H9β), 1.65 (m, 2H, H6, H6), 1.99 (dd, J = 6.4, 15.1 Hz, 1H, H14α), 2.01 (d, J = 9 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 204 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H1), 2.11 (ddd, J = 7.8, 15.6, 15.6 Hz, 1H, H5), 2.28 (ddd, J = 9.6, 9.6, 14.2 Hz, 1H, H14β), 2.34 (dd, J = 12.4, 13.3 Hz, 1H, H9β), 2.41 (m, 1H, H5), 3.87 (dd, J = 0.9, 10.5 Hz, 1H, H7), 3.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H2), 4.59 (dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 1H, H10β), 4.40 (s, 1H, H3), 4.55 (dd, J = 6.4, 8.7 Hz, 1H, H13), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H&sub2;O), 5.07 (dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H, H20), 5.77 (m, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.4 (TBS CH&sub3;), -4.4 (TBS CH&sub3;), 4.8 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 15.5 (CH&sub3; 18), 17.9 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 18.2 (CH&sub3; 19), 25.6 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 25.9 (CH&sub3; 16), 27.5 (CH&sub3; 17), 28.3 (C6), 28.4 (C5), 29.8 (C14), 30.8 (C15), 36.5 (C5), 36.8 (C9), 37.3. 50.8 (C1), 66.6 (C10), 67.8 (C13), 70.5 (C2), 91.9 (C3), 91.9 (C7), 116.3 (C20), 133.7 (C11), 137.9 (C4'), 142.6 (C12), 148.0 (cycl. Carbonau C=O): IR (CCl&sub4;) 3450, 2950, 2870, 1750, 1460, 1380, 1350, 1220, 1120, 1080, 1040, 980, 900, 820, 710 cm&supmin;¹; MS (CI) 625 (M + 1-H&sub2;O, 6), 551 (11), 477 (100), 459 (12), 433 (8), 344 (90); Anal. Ber. für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;O&sub6;Si&sub2;: C, 64.92; H, 9.90; Gef.: C, 65.13; H, 9.88.
- Ketocarbonat 9. Zu einer kräftig gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (2,41 ml, 34 mmol) in CH&sub2;CL&sub2; (57 ml) wurden unter Stickstoff bei -78ºC 8,5 ml einer 2,0 M Lösung (17,0 mmol) Oxalylchlorid in CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Nach 10 Min wurde an der Seite des Kolbens tropfenweise eine Lösung von Hydroxycarbonat 8 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (3,45 g, 5,67 mmol) in 16 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nach 30 Min bei -78ºC wurde Triethylamin (6,8 ml, 49 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Hexanen verdünnt, mit 2 Portionen (75 ml) gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 3,45 g eines gelben Öls konzentriert. Dieses Material wurde durch einen 1 Zoll-Bausch (2,54 cm) aus Silikagel mit 10%igem Ethylacetat in Hexanen filtriert und dann aus Hexanen umkristallisiert, wobei man 2,62 h Ketocarbonat 9 als weiße Kristalle erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 10%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt und dann aus Hexanen umkristallisiert, wobei sich zusätzliche 0,58 g Ketocarbonat 9
- 9 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): mp 140.0-141.5ºC; ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.11 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TBS CH&sub2;), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TBS CH&sub3;), 0.98 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.06 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.17 (s, 6H, CH&sub3; 16, CH&sub3; 19) 1.42 (dd, J = 3.7, 14.2 Hz, 18, H9β), 1.63 (m, 2H, H6, H6), 2.12 (m, 1H, H5), 2.38 (d, J = 0.9 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.47 (dd, J = 11.4, 13.3 Hz, 1H, H9α), 2.65 (d, J = 8.2, 1H, H1), 3.94 (dd, J = 1.4, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.44 (dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 1H, H10), 4.49 (s, 1H, H3), 4.64 (dd, J = 6.9, 7.8 Hz, 1H, H13), 5.04 (dd, J = 1.4, 11.9 Hz, 1H, H20), 5.07 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H20), 5.76 (m, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.4 (TES CH&sub3;), -4.5 (TBS CH&sub3;), 4.8 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 15.7 (CH&sub3; 15), 17.8 (CH&sub3; 19), 17.9 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 25.5 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 28.2 (CH&sub3; 16), 28.3 (CH&sub3; 17), 28.3 (C6), 29.6 (C5), 30.4 (C14), 37.7 (C15), 38.0 (C8, C9), 62.1 (C1), 66.5 (C10), 67.5 (C13), 91.3 (C3), 91.5 (C7), 116.4 (C20), 132.8 (C11), 137.0 (C4'), 145.4 (C12), 146.6 (cycl. Carbonat C=O), 206.8 (C2); IR (CCl&sub4;) 2930, 2860, 1760, 1670, 1450, 1380, 1340, 1240, 1180, 1170, 1120, 1090, 1060, 1040, 980, 890, 860, 820, 700, 650 cm&supmin;¹; MS (CI) 607 (M + 1, 6), 549 (11), 475 (100), 431 (4), 347 (45); Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub8;O&sub6;Si&sub2;: C, 65.30; H, 9.63; Gef.: C, 65.23; H, 9.66.
- 2-Keto-3-hydroxylacton 10. Zu einer gerührten Lösung von 3,7-zyklischem Carbonat 9 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (2,246 g, 3,70 mmol) in THF (9 ml) wurden bei -25ºC entlang der Seite des Kolbens tropfenweise 19,4 ml einer 0,2 M Lösung von LTMP (3,88 mmol) in THF zugesetzt. Man überließ das Reaktionsgemisch im Laufe von 30 Minuten der Erwärmung auf -10ºC. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in 100 ml 10%ige wässrige Essigsäure eingegossen und mit 100 ml 10%igem Ethylacetat in Hexanen extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 20-ml-Portionen von 10%igem Ethylacetat in Hexanen extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 2,4 g eines gelben Öls konzentriert. Diese Material wurde durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 5%igem und 10%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt, wobei sich 2,033 g (90%) des Hydroxylactons 10 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) als ein schaumiger Feststoff und 0,207 g (7,2%) des 3-Carbamats ergaben.
- 10 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.14 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.61 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.11 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.27 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.32 (dd, J = 3.2. 13.3 Hz, 1H, H9β), 1.64 (ddd, J = 2.3, 6.9, 9.2 Hz, 1H, H&sub6;), 2.07 (m, 2H, H6, H5), 2.17 (m, 1H, H14α), 2.33 (m, 1H, H5), 2.65 (m, 2H, H14β, H1), 2.74 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H, H9α), 3.92 (dd, J = 2.8, 11.5 Hz, 1H, H7), 4.47 (dd, J = 3.2, 11.0 Hz, 1H, H10), 4.55 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H, H13), 5.02 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H20), 5.07 (dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1H, H20), 5.81 (dddd, J = 6.9. 6.9, 10.5. 16.9 Hz, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.2 (TBS CH&sub3;), -4.5 (TBS CH&sub3;), 4.8 (TES CH&sub2;), 6.6 (TES CH&sub3;), 16.4 (CH&sub3; 18), 17.9 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 24.2 (CH&sub3; 19), 25.7 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 26.9 (CH&sub3; 16), 30.1 (CH&sub3; 17), 30.4 (C5), 32.7 (C6), 32.9 (C14), 39.1 (C15), 40.6 (C9), 48.1 (C5), 62.0 (C1), 67.3 (C10), 67.6 (C13), 87.9 (C3), 91.1 (C7), 115.8 (C20), 137.7 (C11), 138.5 (C4'), 143.0 (C12), 173.5 (C4), 207.6 (C2); IR (CCl&sub4;) 3500, 2970, 2900, 1780, 1700, 1480, 1360, 1260, 12100, 1160, 1070, 1010, 910, 890, 840 cm&supmin;¹; MS (EI) 606 (M, 100), 549 (69), 474 (27), 431 (65), 417 (40); Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub8;O&sub6;Si&sub2;: C, 65.30; H, 9.63; Gef. C, 65.38; H, 9.64.
- Ketolacton 11. Zu den 2-Keto-3-hydroxylacton 10 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (1,10 g, 3,83 mmol) wurde eine 0,1 M Lösung von Sml&sub2; in THF (82 ml, 8,2 mmol) zugesetzt. Die entstandene dunkelblaue Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h unter N&sub2; gerührt. Nach Abkühlung auf 0ºC wurde eine etherische Lösung von HCl (0,66 M, 4,2 ml, 2,77 mmol) zugegeben. Nach 5 Min wurde der Kolben zur Luft hin geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml kaltem Ethylacetat verdünnt und dann in 50 ml eiskalte, wässrige 0,2 M HCl eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml einer 5%igen wässrigen Zitronensäurelösung, 2 Portionen zu 50 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Material wurde in 100 ml Hexanen gelöst. Dann wurde Silikagel (4,3 g; 230-400 Maschen) zugesetzt, und das Gemisch wurde 65 Min bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bevor es durch einen 1 Zoll-Bausch (2,54 cm) aus Silikagel unter Elution mit 300 ml 20%igem Ethylacetat in Hexanen filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silidagel- Chromatographie unter Elution mit 10%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt, wobei sich 822 mg (77%) des cis-Ketolactons 11 und 164 mg (15%) des entsprechenden Trans-Isomeren ergaben.
- Zu einer Lösung des Trans-2-Ketolactons (611 mg, 1,03 mmol), das bei 0ºC unter Stickstoff in 10 ml THF gerührt wurde, wurden entlang der Seite des Kolbens 6,8 ml einer 0,6 M Lösung (4,1 mmol) von t-BuOK in THF zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 1,5 h gerührt. Dann wurden entlang der Seite des Kolbens 10 ml einer 10%igen Essigsäurelösung in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Min gerührt und dann mit 200 ml Hexanen verdünnt und in 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zusammen mit 615 mg eines blassbraunen Öls konzentriert. Das Öl wurde in 10 ml Hexanen gelöst, und Silikagel (3,0 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Min kräftig gerührt, dann durch einen ¹/&sub2; Zoll-Pfropf (1,27 cm) Silikagel mit 20%igem Ethylacetat in Hexanen filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter vermindertem Druck ergab 576 mg eines blassgelben Öls. Dieses Material wurde durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 10%igem und dann 20%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt und ergab 472 mg (77%) reines cis-2-Ketolacton 11 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS), 84 mg (13%) reines Trans- Isomer und 24 mg eines Gemischen von Isomeren cis : trans im Verhältnis 6 : 1.
- 11 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TES): mp = 86.5-88.0ºC; ¹H NMR (500 MHz CDCl&sub3;) δ 0.05 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.07 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.54 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.84 (s, 9H, TBS t- Bu), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.03 (s, 3H, CH&sub3; 17), 11.1 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.15 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.35 (dddd, J = 4.6, 4.6, 7.3, 14.2 Hz, 1H, H6), 1.43 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H, H9β), 1.67 (dddd, J = 3.2, 7.3, 10.1, 13.7 Hz, 1H, H6), 1.83 (dd, J = 4.6, 16.0 Hz, 1H, H14α), 2.03 (m, 1H, H5), 2.07 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 225 (m, 1H, H5), 2.30 (dd, J = 11.9, 12.3 Hz, 1H, H9α), 2.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H1), 2.58 (ddd, J = 8.7, 9.2, 16.0 Hz, 1H, H14β), 3.93 (dd, J = 2.8, 11.4 Hz, 1H H7β), 4.03 (s, 1H, H3α), 4.37 (dd, J = 3.7, 11.0 Hz, 1H, H10β), 4.46 (ddd, J = 1.4, 4.6, 9.2 Hz, 1H, H13β), 4.96 (dd, J = 1.4, 10.1 Hz, 1H, H20), 5.01 (dd, J = 1,4, 17.4 Hz, 1H, H20), 5.73 (dddd, J = 6.4, 7.3, 10.5, 16.9 Hz, 1H, H4); ¹³C NMR δ (ppm) -5.3 (TBS CH&sub3;), -4.6 (TBS CH&sub3;), 4.5 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 15.0 (CH&sub3; 18), 18.0 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 25.7 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 28.9 (CH&sub3;, 19), 29.2 (CH&sub3; 16), 29.8 (C5), 29.9 (CH&sub3; 17), 30.3 (C6), 32.8 (C14), 38.5 (C15), 44.2 (C5), 44.9 (C9), 60.6 (C3), 61.2 (C1), 66.9 (C10), 67.8 (C13), 91.9 (C7), 115.7 (C20), 137.7 (C11), 138.5 (C4'), 142.4 (C12), 174.7 (C4), 204.8 (C2); IR (CCl&sub4;) 2975, 2899, 1780, 1705, 1460, 1355, 1260, 1180, 1070, 1060, 1000, 830 cm&supmin;¹; MS (CI) 591 (M + 1, 5), 523 (6), 459 (100), 441 (5); Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub8;O&sub5;Si&sub2;: C, 66.07; H, 9.89; gef.: C, 66.97; H, 9.91.
- 1-Hydroxy-2-keto-lacton 12. Zu 34,2 ml einer gerührten 0,2 M Lösung (6,84 mmol) LTMP in THF wurde tropfenweise entlang der Seite des Kolbens eine Lösung von Keto-Lacton 11 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (1,008 g, 1,71 mmol) in 10 ml THF zugesetzt. Nach 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf -40ºC abgekühlt und eine Lösung von (+)Camphorsulfonyloxaziridin) (1,96 g, 8,55 mmol) in THF (10 ml) wurde entlang der Seite des Kolbens tropfenweise zugegeben. Nach 20 Min wurde das Reaktionsgemisch auf -78ºC abgekühlt, mit 200 ml Hexanen verdünnt und schnell in 250 ml einer kräftig gerührten gesättigten wässrigen NH&sub4;Cl- Lösung eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit zwei 50-ml-Portionen Hexan extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,4 g eines wachsartigen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wurde chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2; und nachfolgend mit auf 10% Ethylacetat in Hexanen zunehmend) und ergab 0,882 g Hydroxyketolacton 12 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (85%) als einen weißen Feststoff, 0,083 g des entsprechenden trans-Hydroxyketolactons (8%) als einen Feststoff und 31 mg zurückerhaltenes Ketolacton 11 (3%).
- 12 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): Fp. 124-126ºC; 1H NMR (C&sub6;D&sub6;) δ (ppm) 0.09 (s, 3H, CH&sub3; in TBDMS), 0.17 (s, 3H, CH&sub3; in TBDMS), 0.62 (q, j = 7.78 Hz, 6H CH&sub2;'s in TES), 1.03 (t, J = 7.78, 9H CH&sub3;'s in TES), 1.05 (s, 3H, CH&sub3;19), 1.13 (s, 9H, t-Bu in TBS), 120 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.39 (m, 1H, H6), 1.42 (s, 3H, CH&sub3;16), 1.44 (dd, J = 0.92, 13.28 Hz, 1H, H9β), 1.98 (dd, J = 9.61, 12.82 Hz, 1H, H14β), 2.05 (m, 1H, H5), 2.06 (breit 1H, OH1, D&sub2;O austauschb.) 2.25 (m, 1H, H6), 2.27 (d, J = 0.91 Hz, 3H, CH&sub3;18), 2.29 (m, 1H, H5), 2.41 (dd, J = 10.98, 13.28 Hz, 1H, H9α), 2.56 (dd, J = 3.21, 12.82 Hz, 1H, H14α), 3.83 (dd, J = 2.75, 11.90 Hz, 1H, H7), 4.04 (s, 1H, H3), 4.47 (dd, J = 0.92, 10.98 Hz, 1H, H10), 4.60 (ddq, J = 0.91, 3.21, 9.61 Hz, 1H, H13), 5.11 (br d, J = 10.53 Hz, 1H, H20), 5.18 (br d, J = 17.40 Hz, 1H, H20), 5.77 (m, 1H, H4); 13C NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) -5.4 (TBS CH&sub3;), -4.7 (TBS CH&sub3;), 4.5 (TES CH&sub2;), 6.5 (TES CH&sub3;), 15.5 (CH&sub3;, 18), 17.9 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 22.5 (CH&sub3;, 19), 25.7 (TBS C(CH&sub3;)&sub3;), 26.3 (CH&sub3; 16), 29.8 (CH&sub3; 17), 29.8 (C5), 30.4 (C6), 39.6 (C14), 41.3 (C15), 44.5 (C9), 45.0 (C8), 58.1 (C3), 66.5 (C10), 68.2 (C13), 83.0 (C1), 91.7 (C7), 115.7 (C20), 137.0 (C11), 137.6 (C4'), 145.5 (C12), 175.0 (C4), 202.4 (C2); IR (CCl&sub4;) 3500, 3000, 1780, 1720, 1100 cm&supmin;¹; MS (CI) 607 (M + 1, 10), 589 (56), 475 (100), 457 (61); Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub8;O&sub6;Si&sub2;: C, 65.30: H, 9.63. gef.: C, 65.19; H, 9.60.
- 1,2-Dihydroxy-trans-lacton 13. Einer gerührten 0,23 M Lösung von Red-Al (4,6 mg, 5,6 mmol) in THF wurde bei -78ºC unter Stickstoff eine Lösung von cis-Hydroxyketon 12 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (342 mg, 0,563 mmol) in THF (25 ml) zugesetzt. Nach 1,5 h wurden dem Reaktionsgemisch direkt 25 ml einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt, dann in 100 ml H&sub2;O eingegossen und mit 2 Etherportionen zu 100 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 100 ml H&sub2;O und 100 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 0,35 g eines blassgelben Feststoffs konzentriert. Dieses Material wurde durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 10% Ether in Hexanen und dann 25% Ethylacetat in Hexanen gereinigt und ergab 290 mg trans- Diol 13 als farblose Nadeln, 14,5 mg (4,2%) trans-Hydroxyketon und 20 mg eines Gemisches aus cis-Diol und unbekannten Nebenprodukten. Einer Lösung des cis-Diol enthaltenden Gemisches in THF (1 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,5 ml einer 30%igen wässrigen Lösung von NaOH zugesetzt. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch in 30 ml H&sub2;O gegossen und mit 30 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml H&sub2;O und 30 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 0,02 g eines gelben Feststoffs konzentriert, der durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexanen gereinigt wurde und zusätzliche 12 mg (Gesamtausbeute: 302 mg, 88%) trans-Diol 13 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) ergab.
- 13 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): Fp. 127-128ºC, ¹H NMR MHz, (500 MHZ, CDCl&sub3;) 50.09 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.11 (s, 3H, TES CH&sub3;), 0.60 (q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH&sub3;) 1.13 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.23 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.42 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H, H9β), 1.46 (ddd, J = 4.8, 8.8, 11.4 Hz, 1H, H6), 1.74 (dddd, J = 3.3, 7.3, 9.9, 12,4 Hz, 1H, H6), 1.99 (d, J = 1.5 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.10 (m, 1H, H5), 2.21 (dd, J = 3.7, 5,4 Hz, 1H, H14α), 2.26 (m, 3H, H5, H9α, H14β), 2.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H3), 3.84 (dd, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H, H2), 3.85 (s, 1H, OH1), 3.97 (dd, J = 2.9, 11.4 Hz, 1H, H7), 4.47 (dd, J = 3.7, 11.4 Hz, 2H, H13, H10), 5.01 (dd, J = 1.8, 12.2 Hz, 1H, H20), 5.07 (dd, J = 1.7, 17.0 Hz, 1H, H20), 5.78 (dddd, J = 7.3, 7.3, 10.1, 16.5 Hz, 1H, H4), 6.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H, OH2), ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) -5.31, -4.59, 4.79, 6.55, 16.60, 17.68, 21.24, 24.70, 25.62, 28.50, 29.52, 30.05, 40.20, 40.41, 44.18, 45.18, 45.60, 66.62, 69.25, 71.32, 88.91, 116.09, 136.96, 138.63, 139.93, 180.10, IR (CHCl&sub3;) 3050, 1730, 1460, 1350 cm&supmin;¹, MS (EI) 608 (M, 13), 590 (26), 267 (100), Anal. ber. für C&sub3;&sub3;H&sub6;&sub0;O&sub6;S&sub1;&sub2;: C, 65.08; H, 9.92. gef.: C, 65.06; H, 9.98.
- Carbonat 14. Zu einer gerührten Lösung des Diols 13 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (1,00 g, 1,64 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (58 ml) und Pyridin (5,8 ml) wurden unter Stickstoff bei -78ºC tropfenweise 8,2 ml einer 2 M Lösung (16,4 mmol) von Phosgen in Toluol zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf -23ºC erwärmt und 30 Min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 50 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Nach 10 Min Erwärmung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml 10% Ethylacetat in Hexanen extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml einer 10%igen wässrigen CuSO&sub4;- Lösung, zwei 200-ml-Portionen gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,1 g eines blassgelben Feststoffs konzentriert. Dieses Material wurde durch eine 3-Zoll-Bausch (7,62 cm) aus Silikagel mit 15% Ethylacetat in Hexanen filtriert und ergab 1,045 g (100%) Carbonat 14 (P&sub1;&sub0; TES, P&sub1;&sub3; = TBS) als einen weißen Feststoff.
- 14 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; TBS): Fp. 146-147 C, ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.11 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.61 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.88 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 9H TESs CH&sub3;), 1.20 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.32 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.40 (ddd, J = 2.7, 4.5, 9.2 Hz, 1H, H6), 1.44 (d, J = 3.7, 13.3 Hz, 1H, H9β), 1.71 (dddd, J = 2.7, 6.9, 9.6, 12.8 Hz, 1H, H6), 2.11 (ddd, J = 7.8, 15.3, 15.3 Hz, 1H, H5), 2.29 (dd, J = 3.2, 15.6 Hz, 1H, H14α), 2.31 (m, 2H, H5, H9α), 2.59 (dd, J = 9.2, 15.6 Hz, 1H, H14β), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H3α), 4.02 (dd, J = 2.7, 11.4 Hz, 1H, H7β), 4.38 (dd, J = 3.7, 11.0 Hz, 1H, H10β), 4.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H2β), 4.57 (dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H, H13β), 5.02 (dd, J = 1.4, 10.1 Hz, 1H, H20), 5.06 (dd, J = 1.4, 16.9 Hz, 1H, H20), 5.77 (dddd, J = 6.9, 6.9, 10.1, 17.0 Hz, 1H, H4), ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) -5.37, 4.60, 4.75, 6.51, 17.02, 17.60, 21.24, 24.64, 25.55, 27.36, 29.50, 30.11, 37.56, 39.96, 42.89, 43.75, 45.39, 66.54, 68.29, 87.37, 90.05, 116.15, 136.54, 136.94, 144.93, 153.32, 169.89, IR (CHCl&sub3;) 3070, 1800 cm&supmin;¹, MS (EI) 634 (M, 12), 577 (100), Anal. ber. für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub7;Si&sub2;: C, 64.31; H, 9.21. gef.: C, 64.41; H, 9.22.
- Ketoester 15. Einer gerührten Lösung des Lactons 14 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (1,5 g, 1,65 mmol) in Methanol (70 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff eine gesättigte Lösung von Ozon in Methylenchlorid (50 ml, 40 ml, dann 8 ml) zugesetzt, bis durch TLC-Analyse kein weiteres Ausgangsmaterial verblieb. Triethylamin (4,8 ml) und Trimethylphosphit (3,1 ml) wurden nacheinander dem resultierenden Gemisch bei -78ºC zugesetzt. Nach 5 minütigem Rühren wurde die Lösung auf 0ºC erwärmt und 2 h gerührt. Die resultierende Lösung wurde in 250 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit drei Portionen CH&sub2;Cl&sub2; zu je 200 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 150 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,10 g des Aldehyds als farbloses Öl konzentriert. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung benutzt.
- Zu einer gerührten Lösung des Aldehyds (1,10 g) in t-Butanol (30,8 ml), Aceton (10,3 ml) und 8 ml einer wässrigen 1,25 M (10 mmol) KH&sub2;PO&sub4;-Lösung wurden bei 0ºC 11,3 ml einer wässrigen 1 M (11,3 mmol) KMnO&sub4;-Lösung im Verlauf von 2 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min bei 0ºC gerührt, in 200 ml einer 10%igen wässrigen Na&sub2;S&sub2;O&sub3;- Lösung eingegossen und mit drei 200-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Einer gerührten Lösung des öligen Rückstands in Ether (30 ml) wurde bei Raumtemperatur eine etherische Lösung von CH&sub2;N&sub2; (20 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu 1,15 g eines farblosen Öls konzentriert. Dieses Material wurde durch einen 2-Zoll-Bausch (5,08 cm) aus Silikagel mit 40% Ethylacetat in Hexanen filtriert. Die Konzentrierung unter vermindertem Druck ergab 1,01 g (91%) Lactonester 15 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me).
- 15 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TES CH&sub3;), 0.60 (q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.88 (s, 9H, TES t-Bu), 0.96 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.21 (s, 3H, CH&sub3;), 1.30 (s, 3H, CH&sub3;), 1.33 (s, 3H, CH&sub3;), 1.51 (dd, J = 3.7, 13.2 Hz, 1H, H9β), 153 (m, 1H, H6), 206 (d, J = 1.1 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.07 (ddd, J = 2.9, 7.7, 21.6 Hz, 1H, H6), 2.29 (dd, J = 3.7, 15.8 Hz, 1H, H14α), 2.31 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H, H9α), 2.46 (ddd, J = 7.7, 16.8, 24.5 Hz, 1H, H5), 2.53 (ddd, J = 5.5, 7.7, 16.8 Hz, 1H, H5), 2.60 (dd, J = 9.2, 15.8 Hz, 1H, H14β), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H3α), 3.68 (s, 3H, CO&sub2;Me), 4.09 (dd, J = 2.6. 12.1 Hz, 1H, H7β), 4.39 (dd, J = 3.7, 11.0 Hz, 1H, H10β), 4.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H3β), 4.59 (dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H, H13β); Anal. ber. für C&sub3;&sub4;H&sub5;&sub8;O&sub9;Si&sub2;: C, 61.22; H, 8.77. gef.; C, 61.30; H, 8.79.
- Enolester 16. Einer gerührten Lösung des Lactonesters 15 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) (1,01 g, 1,51 mmol) in THF (24,5 ml) wurden bei -78ºC im Laufe von 3 Min entlang de Seite des Kolbens langsam 19,4 ml einer 0,2 M Lösung (3,88 mmol) von LDA in THF zugesetzt. Nach 35 minütigem Rühren wurden 10 ml einer 33%igen Lösung von Essigsäure in THF schnell zugegeben. Nach 5 Min wurde das Gemisch in 150 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit drei 200-ml-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,02 g rohem Enolester 16 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) als farblosem Öl konzentriert. Etwa 3% nicht umgesetztes Esterlacton 15 war noch anwesend, jedoch wurde dieses Material ohne weitere Reinigung eingesetzt.
- 16 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.09 (s, 3H, THS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.61 (q, 6H, TES CH&sub2;), 0.87 (s, 9H, TBS t-Bn), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, TES CH&sub3;), 1.08 (s, 3H, CH&sub3;), 1.21 (s, 3H, CH&sub3;), 1.33 (S, 3H, CH&sub3;), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 1H, OH-7), 1.89 (dd, J = 4.3, 13.9 Hz, 1H, H9α), 1.95 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H, 119β), 2.01 (d, J = 1.1 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.22 (ddd, J = 2.7, 10.7, 15.5 Hz, 1H, H6β), 2.45 (dd, J = 4.8, 15.5 Hz, 1H, H6α), 2.54 (dd, J = 9.1, 15.0 Hz, 1H, H14β), 2.86 (dd, J = 3.7, 15.0 Hz, 1H, H14α), 3.07 (s, 1H, H3α), 3.40 (ddd, J = 4.8, 4.8, 9.6 Hz, 1H, H7α), 3.75 (s, 3H, CO&sub2;Me), 4.39 (dd, J = 4.3, 11.2 Hz, 1H, H10β), 4.60 (d, J = 4.3, 11.2 Hz, 1H, H2β), 4.67 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H, H13β), 12.24 (s, 1H, OH4).
- Enolester 17. Einer gerührten Lösung des rohen Enolesters 16 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) (1,02 g) in THF (13 ml) und 2-Methoxypropen (13 ml) wurden bei -0ºC unter Stickstoff 0,48 ml einer 0,1 M Lösung (0,048 mmol) von p-Toluolsulfonsäure in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Min bei 0ºC gerührt, und dann wurde Triethylamin (0,66 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Silikagel- Chromatographie gereinigt, wobei mit 7,5% Ethylacetat in Hexanen zunehmend auf 30% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und sich 938 mg Enolester 17 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) (84% von 15) und 30 mg (3%) zurückgewonnener Lactonester 15 ergaben.
- 17 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me): mp 95-97 C, ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.08 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub3;), 0.87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.10 (s, 3H, CH&sub3;), 1.19 (s, 3H, CH&sub3;), 1.30 (s, 3H, CH&sub3;), 1.34 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.37 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.84 (m, 2H, H9α, H9β), 1.98 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.17 (ddd, J = 2.8, 10.4, 15.9 Hz, 1H, H6β), 2.52, (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.63 (dd, J = 4.4, 15.9 Hz, 1H, H6α), 2.88 (dd, J = 3.8, 15.4 Hz, 1H, H14α), 3.06 (s, 1H, H3α), 3.26 (s, 3H, MOP OMe), 3.37 (dd, J = 4.4, 10.4 Hz, 1H, H7α), 3.72 (s, 3H, CO&sub2;Me), 4.36 (dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1H, H10β), 4.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H2β), 4.67 (dd, J = 2.8. 9.3 Hz, 1H, H13β), 12.24 (s, 1H, OH4).
- Enolester 17. (P&sub7; = TES). Einer Lösung des Enolesters 16 (P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) (9 mg, 0,0137 mmol) und von DMAP (3,5 mg, 0,0286 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0ºC Triethylsilylchlorid (0,025 ml, 0,41 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) eingegossen und mit 20%igem Ethylacetat/Hexan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 25 mg rohem 17 konzentriert. Die Kolonnenchromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) lieferte 10 mg (95%) reinen Enolester 17 (P&sub7; = P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me).
- 17 (P&sub7;, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.08 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TES CH&sub3;), 0.59 (q, J = 8.1 Hz, 12H, TES CH&sub2;), 0.87 (s, 9H, TBS t-Bu). 0.95 (t, J = 7.7 Hz 18H, TES CH&sub3;), 1.05 (s, 3H, CH&sub3;), 1.19 (s, 3H, CH&sub3;), 1.30 (s, 3H, CH&sub3;), 1.84 (m, 2H, H9α, H9β), 1.98 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.17 (ddd, J = 28, 10.4, 15.9 Hz, 1H, H6β), 2.31 (dd, J = 4.4, 15.9 Hz, 1H, H6α), 2.52, (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.85 (dd, J = 3.8, 15.4 Hz, 1H, H14α), 3.03 (br s, 1H, H3α), 3.34 (dd, J = 5.0, 10.4 Hz, 1H, H7α), 3.75 (s, 3H, CO&sub2;Me OMe), 4.36 (dd, J = 5.0, 10.4 Hz, 1H, H10β), 4.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H, H2β), 4.66 (br d, J = 11.0 Hz, 1H, H13β), 12.22 (s, 1H, OH4).
- Keton 18. Einer gerührten Lösung von Enolester 17 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Me) (963 mg, 1,3 mmol) in DMF (30 ml) wunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff festes Kaliumthiophenoxid (250 mg, 1,69 mmol) und anschließend Thiophenol (0,4 ml, 3,9 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 3,5 h auf 86ºC erwärmt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, die dann direkt in 250 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;- Lösung eingegossen und mit drei 150-ml-Portionen von 30%igem Ethylacetat in Hexanen extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann durch einen 2-Zoll- Silikagel-Bausch (5,08 cm) filtriert und anschließend unter vermindertem Druck zu 1,29 g Rohprodukt konzentriert. Dieses Material wurde durch Radialchromatograhie unter Elution mit 15%igem, dann 20%igem und schließlich 25%igem Ethylacetat in Hexanen gereinigt und ergab 763 mg (86%) Keton 18 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS).
- 18 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.14 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.58 (q, J = 8.2 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 8.2 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.32 (s, 6H, MOP CH&sub3;), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.80 (m, 1H, H5), 1.81 (dd, J = 3.8, 3.8 Hz, 1H, H9β), 1.98 (m, 1H, H5), 1.99 (d, J = 1.1 Hz, 3H, CH&sub3;, 18), 2.21 (m, 1H, H6β), 2.29 (dd, J = 10.4, 12.1 Hz, 1H, H9α), 2.43 (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.53 (m, 1H, H6α), 2.63 (dd, J = 5.0, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H3), 3.20 (s, 3H, MOP OMe), 3.39 (dd, J = 6.1, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.34 (dd, J = 3.9, 10.4 Hz, 1H, H10), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2), 4.73 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 1H, H13). Anal. ber. für C&sub3;&sub6;H&sub6;&sub4;O&sub8;Si&sub2;: C, 63.49; H, 9.47. Gef.: C, 63.56; H, 9.55.
- 18 (P&sub7; = P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.14 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.47-0.63 (m, 12H, TES CH&sub2;), 0.90-0.99 (m, 27H, TBS t-Bu, TES CH&sub3;), 1.22 (s, 3H, CH&sub3;), 1.25 (s, 3H, CH&sub3;), 1.33 (s, 3H, CH&sub3;), 1.75 (dt, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H, CH&sub3;), 2.30 (m, 1H), 2.39-2.60 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H, H7α), 4.35 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H, H10β), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H2β), 4.72 (m, 1H, H13β).
- Keton 18. (P&sub7; = BOM). Einer gerührten Lösung von des Ketons 18 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (293 mg, 0,43 mmol) in THF (28,6 ml) und Methanol (9,5 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff tropfenweise 0,20 ml einer 0,1 M Lösung von PPTS in CH&sub2;Cl&sub2; (0,02 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt, in 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit zwei 100-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 274 mg des Hydroxyketons 18 (P&sub7; = H) als einem farblosen Öl konzentriert. Dieses Material wurde ohne wertere Reinigung benutzt.
- 18 (P&sub7; = H, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): mp 75-77ºC, ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.61 (q, J = 8.2 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.93 (s, 9H, TBS t- Bu), 0.95 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.19 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.84 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H, H9α), 1.88 (m, 2H, H9β, OH7), 1.92 (m, 1H, H6β), 2.05 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.10 (m, 1H, H6α), 2.36 (dddd, J = 1.4, 4.1, 9.9, 14.4 Hz, 1H, H5α), 2.47 (dd, J = 8.9, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.51 (m, 1H, H5β), 2.54 (dd, J = 4.8, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H3), 3.59 (ddd, J = 4.5, 6.2, 11.3 Hz, 1H, H7), 4.38 (dd, J = 4.1, 9.1 Hz, 1H, H10), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2), 4.69 (ddd, J = 1.4, 4.8, 9.3 Hz 1H, H13). Anal. ber. für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub6;O&sub7;Si&sub2;x·5H&sub2;O: C, 62.19; H, 9.30. Gef.: C, 62.16; H, 9.22.
- Einer gerührten Lösung von Hydroxyketon 18 (P&sub7; = H) (179 mg, 0,29 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (9,5 ml) Diisopropylethylamin (1,49 ml, 8,6 mmol) und Tetrabutylammoniumjodid (253 mg, 0,69 mmol) wurde unter Stickstoff tropfenweise Benzyloxymethylchlorid (0,42 ml, 2,86 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 32 h zum Rückfluss gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit zwei Portionen zu 100 ml 15%igem Ethylacetat in Hexanen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 249 mg des Hydroxyketons als gelbliches Öl konzentriert. Dieses Material wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt und ergab 196 mg (92%) Keton 18 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) als ein farbloses Öl.
- 18 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0;, = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.13 (s, 3H, TES CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.94 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.87 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H, H9α), 1.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 1.99 (m, 2H, H6β, H9β), 2.21 (m, 1H, H6α), 2.34 (dd, J = 10.4, 12.1 Hz, 1H, H5α), 2.43 (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.55 (ddd, J = 5.5, 11.0, 13.7 Hz, 1H, H5β), 2.62 (dd, J = 5.0, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H3), 3.38 (dd, J = 6.6, 11 Hz, 1H, H7), 4.38 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 1H, H10), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H2), 4.58 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.64 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.68 (m, 2H, H13, OCH&sub2;O), 4.82 (d, J = 7.2 Hz 1H, OCH&sub2;O), 7.31 (m, 5H, Ph).
- Keton 22a (P&sub5; = TMS). Einer kräftig gerührten Lösung des Ketons 18 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (315 mg, 0,42 mmol) in THF (10,5 ml), Triethylamin (0,88 ml, 6,3 mmol) und Trimethylsilylchlorid (0,53 ml, 4,2 mmol) wurden bei -78ºC unter Stickstoff tropfenweise entlang der Seite des Kolbens 135 ml einer 0,5 M Lösung (0,68 mmol) von LDA in THF zugesetzt. Nach 25 Min wurden 2 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Hexanen verdünnt und mit 20 ml einer gesätigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das anfallende Öl wurde mit Hexanen durch Celit filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 338 mg (99%) des TMS-Enolethers 21a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub4; = TMS) als ein farbloses Öl. Zu einer kräftig gerührten Lösung von TMS-Enolether 21a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub4; = TMS) (224 mg, 0,274 mmol) in Hexanen (2,8 ml) wurden tropfenweise bei Raumtemperatur unter Stickstoff 14,9 ml einer 0,02 M Lösung (0,30 mmol) von MCPBA in Hexanen zugesetzt. Nach 5 h wurden 2 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und 2 ml einer 10%igen wässrigen Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung, 20 ml einer 10%igen wässrigen Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung, 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich 231 mg des rohen Materials als farbloses Öl ergaben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung benutzt oder alternativ durch Kurzwegchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei sich 168 mg (74%) von 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, PS = TMS) zusammen mit einem Gemisch (15%) von 21a und 18 ergaben, das zurückgeführt werden konnte.
- 18 (P&sub1; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.94 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TBS CH&sub3;), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.87 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H, H9α), 1.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 1.99 (m, 2H, H6β, H9β), 2.21 (m, 1H, H6α), 2.34 (dd, J = 10.4, 12.1 Hz, 1H, H5α), 2.43 (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.55 (ddd, J = 5.5, 11.0, 13.7 Hz, 1H, H5β), 2.62 (dd, J = 5.0, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H3), 3.38 (dd, J = 6.6, 11 Hz, 1H, H7), 4.38 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 1H, H10), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H2), 4.58 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.64 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.68 (m, 2H, H13, OCH&sub2;O), 4.82 (d, J = 7.2 Hz 1H, OCH&sub2;O), 7.31 (m, 5H, Ph).
- Keton 22a (P&sub5; = H). Einer kräftig gerührten Lösung des rohen 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = TMS) (231 mg, 0,274 mmol) in Acetonitril (7 ml) wurden bei 0ºC tropfenweise 7 ml eines Gemisches von 48%iger wässriger HF : Pyridin : Acetonitril im Volumenverhältnis 1 : 10 : 10 zugesetzt. Nach 20 minütigem Rühren wurden 2 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, mit 30 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 223 mg des rohen Alkohols als farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt und ergab 155 mg (74%) Keton 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = H) 15 mg (7%) des 5β-Hydroxyketons und 33 mg (14% rückgewinnbares Material) eines Gemisches von TMS-Enolether 21a und Keton 18 im Verhältnis 1 : 1.
- 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = H): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.14 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 8.2 Hz, 6H, TBS CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t- Bu), 0.94 (t, J = 8.2 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.23 (s, 3H, CH&sub3;, 19), 1.32 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.83 (dd, J = 11.0, 13.7 Hz, 1H, H6β), 1.97 (d, J = 1.4 Hz, 3H, H18), 2.01 (dd, J = 3.2, 13.7 Hz, 1H, H9β), 2.11 (ddd, J = 5.5, 7.7, 13.7 Hz, 1H, H6α), 2.47 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.57 (m, 2H, H14α, H9α), 2.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H3α), 3.39 (dd, J = 7.7, 11.0 Hz, 1H, H7α), 3.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H, OH-5), 4.38 (m, 2H, H5β, H10), 4.55 (d, J = 55 Hz, 1H, H2β), 4.57 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.62 (d, J = 11.5 Hz 1H, CH&sub2;Ph), 4.72 (m, 2H, H13β, OCH&sub2;O), 4.80 (d, J = 7.1 Hz 1H, OCH&sub2;O), 7.31 (m, 5H, Ph).
- Keton 22a. (P&sub5; = TMS) aus Keton 22a (P&sub5; = H). Einer kräftig gerührten Lösung von 5- Hydroxy-4-Keton 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = H) (51 mg, 0,67 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,2 ml) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) wurde bei 0ºC unter Stickstoff Trimethylsilylchlorid (0,041 ml, 0,34 mmol) zugesetzt. Nach 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gelöscht und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 56 mg eines farblosen Öls zu ergeben. Dieses Material wurde durch Silikagel filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 54 mg (96%) Keton 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = TMS) zu ergeben.
- Alkohol 23a. Einer gerührten Lösung von Keton 22a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = TMS) (18,9 mg, 0,023 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) wurde unter Stickstoff bei -65ºC tropfenweise 0,073 ml einer 3,1 M Lösung von MeMgBr in Ether (0,23 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch überließ man der Erwärmung auf -48ºC, wurde 16,5 h gerührt und dann mit 0,13 ml einer 2,0 M Lösung von AcOH in THF (0,25 mmol) gelöscht und dann in ein gerührtes Gemisch von 50 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und 50 ml Ethylacetat eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 20,5 mg eines farblosen Öls ergaben. Dieses Material wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt und ergab 18,4 mg (95%) Alkohol 23a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = TMS) als ein farbloses Öl.
- 23a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub3; = TMS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.09 (s, 9H, TMS), 0.11 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.93 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.25 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.28 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.33 (s, 3H, CH&sub3;, 20), 1.34 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.74 (ddd, J = 3.8, 4.1, 13.0 Hz, 1H, H6α), 1.99 (d, J = 1.4 Hz, 3H, H18), 2.01 (dd, J = 11,3, 13.0 Hz, 1H, H9α), 2.06 (m, 2H, H3, H9β), 2.13 (ddd, J = 1.7, 12.3, 13.0 Hz, 1H, H6β), 2.37 (dd, J = 5.5, 15.0 Hz, 1H, H14α), 2.54 (dd, J = 9.2, 15.0 Hz, 1H, H14β), 2.96 (s, 1H, OH-4), 3.51 (dd, J = 1.7, 4.1 Hz, 1H, H5), 3.73 (dd, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H, H7α), 4.32 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H, H10β), 4.64 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.80 (m, 3H, Hz, H13, OCH&sub2;O), 7.31 (m, 5H, Ph). Anal. ber. für C&sub4;&sub4;H&sub7;&sub6;O&sub9;Si&sub3;: C, 63.42; 9.19. Gef.: C, 63.40; H, 9.15.
- Hydroxyolefin 24a. Einer unter Rückfluss siedenden Lösung von Alkohol 23a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, P&sub5; = TMS) (46,7 mg, 0,055 mmol) in Toluol (1,1 ml) wurden 1,1 ml einer 0,1 M Lösung von Burgessreagenz in Toluol (0,11 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Min unter Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentration des Filtrats unter Vakuum ergab 46 mg rohes Olefin. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- Zu einer gerührten Lösung dieses rohen Olefins (46 mg, 0,055 mmol) in Acetonitril (2,5 ml) wurden bei 0ºC 2,5 ml eines Gemisches aus 48%iger wässriger HF : Pyridin : Acetonitril im Volumenverhältnis 1 : 10 : 10 zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Min bei 0ºC gerührt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gelöscht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum ergab 48 mg eines farblosen Öls, das durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wurde und 25,9 mg (62%) des Hydroxyolefins 24a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) sowie 2,1 mg nicht umgesetzten Alkohol 23a (4%) ergab.
- 24a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H): mp 66-68ºC ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.9 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (t, J = 7.9 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.18 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.23 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.73 (d, 1H, J = 3.4 Hz, OH5), 1.83 (dd, J = 9.9, 10.5 Hz, 1H, H9α), 1.91 (ddd, J = 7.2, 7.5, 13.4 Hz, 1H, H6α), 1.97 (dd, J = 3.8, 9.9 Hz, 1H, H9β), 2.03 (d, J = 1.4 Hz, 3H, 18), 2.14 (ddd, J = 9.6, 9.6, 13.4 Hz, 1H, H6β) 2.35 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.50 (dd, J = 9.6, 15.4 Hz, 1H, H14β), 3.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H3a), 3.44 (dd, J = 7.5, 9.6, Hz, 1H, H7α), 4.38 (m, 2H, H10, H5), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H2), 4.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH&sub2;Ph), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H, CH&sub2;Ph), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.75 (m, 1H, H13), 4.79' (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 5.00 (s, 1H, H20E), 5.18 (s, 1H, H202), 7.31 (m, 5H, Ph). Anal. ber. für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub6;O&sub8;Si · 0.5H&sub2;O: C, 65.47; H, 8.98. Gef.: C, 65.63; H, 8.97.
- Allylmesylat 24aa. Einer gerührten Lösung von Allylalkohol 24a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) (11,5 mg, 0,0154 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,02 ml, 0,258 mmol) zugesetzt. Nach 45 Min wurde eine wässrige gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung (0,05 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Min gerührt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit 40% Ethylacetat/Hexan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergaben 13 mg von 24aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms) als farbloses Öl. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- 24aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), δ 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.94 (t, J = 7.9 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.23 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.34 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.80 (br t, J = 13 Hz, 1H, H9α), 1.98 (m, 1H, H6), 1.79 (ddd, J = 2.2, 5.5, 15.1 Hz, 1H, H14α), 2.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H, CH&sub3; 18), 2.06 (dd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H, H9β), 2.01 (br s, 3H, CH&sub3; 18), 2.22-2.32 (m, 3H, H14α, H6α, H6β), 2.54 (dd, J = 9.9, 15.4 Hz, 1H, H14β), 3.02 (s, 3H, OSO&sub2;CH&sub3;), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3α), 3.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H, H7α), 4.37 (dd, J = 3.6, 11.0 Hz, 1H, H10β), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H2β), 4.59 (q, 2H, PhCH&sub2;O), 4.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.74 (m, 1H, H13β), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OCHO&sub2;O), 5.03 (br t, J = 8.5 Hz, 1H, H5β), 5.09 (br s, 1H, H20), 5.24 (br s, 1H, H20), 7.35 (m, 5H, Ph).
- Triol 25a. Einer gerührten Lösung von Allylalkohol 24a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) (45 mg, 0,0606 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin (0,32 ml) und Ether (3,2 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine 0,157 M Lösung von OsO&sub4; in THF (0,42 ml, 0,066 mmol) zugesetzt. Nach 12 h bei 0ºC wurden NaHSO&sub3; (530 mg), Pyridin (0,3 ml), THF (2 ml) und Wasser (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt, in 50 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 60 mg eines blassgelben Öls zu ergeben, das säulenchromatographiert wurde (30% Ethylacetat/Hexan) und 34,3 mg (73%) Triol 25a ergab (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; TBS).
- 25a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.11 (s, 6H, TBS CH&sub3;), 0.60 (ddd, J = 9.0 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.79 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.93 (s, 9H, THS t-Bu), 0.94 (dd, J = 9.0 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.64 (dd, J = 5.6, 16.4 Hz, 1H, H9β), 1.70 (m, 1H, H6β), 2.22 (dd, J = 2.7, 16.8 Hz, 1H, H9α), 2.23 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.36 (dd, J = 9.2, 15.0 Hz, 1H, H14β), 2.45 (m, 1H, H6α), 2.96 (s, 1H, OH5), 3.21 (dd, 6.9, 15.0 Hz, 1H, H14α), 3.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H3α), 3.53 (m, 1H, H20), 3.38 (s, 1H, OH4), 3.70 (t, J = 3.0 Hz, 1H, H5β), 4.04 (br d, J = 11 Hz, 1H, H20), 4.06 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H, H7α), 4.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H2β), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.53 (br s, 1H, H10β), 4.71 (m, 1H, H13β), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 7.34 (m, 5H, Ph). Anal. ber. für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub8;O&sub1;&sub0;Si&sub2;: C, 63.36; H, 8.82. Gef.: C, 63.19; H, 8.75.
- Diolmesylat 26a. Einer gerührten Lösung von Allylmesylat 24aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms) (5 mg, 0,0064 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin (0,4 ml) und THF (0,4 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff eine 0,157 M Lösung von OsO&sub4; in THF (0,06 ml) zugesetzt. Nach 7 h bei wurde NaHSO&sub3; (150 mg) und Wasser (0,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 14 h kräftig gerührt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 6 mg eines blassgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde säulenchromatographiert (40% Ethylacetat/Hexan) und ergab 2,7 mg (50%) Diolmesylat 26a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms).
- 26a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.14 (s, 6H, TBS CH&sub3;), 0.58 (ddd, J = 8.0 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.89 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.93 (s, 9H, TES t- Bu), 0.94 (dd, J = 8.0 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.37 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.76 (dd, J = 5.5, 15.1, 1 Hz, H9β), 1.95 (m, 1H, H6β), 2.23 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.25 (dd, J = 4.8, 15.1 Hz, 1H, H9α), 239 (dd, J = 9.2, 15.1 Hz, 1H, H14β), 2.45 (m, 1H, H6α), 2.89 (dd, 6.8, 15.1 Hz, 1H, H14α), 3.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H3α), 3.06 (s, 3H, OSO&sub2;CH&sub3;), 3.35 (s, 1H, OH4), 3.52 (m, 1H, H20), 3.92 (dd, J = 4.5, 11.6 Hz, 1H, H7α), 4.13 (dd, J = 1.0, 11.3 Hz, 1H, H20), 4.46 (br d, J = 4.5 Hz, 1H, H10), 4.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H2), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.84 (m, 1H, H5β), 4.92 (m, 1H, H13β), 4.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 7.34 (m, 5H, Ph).
- Dioltosylat 26aa. Einer gerührten Lösung von Triol 25a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (37 mg, 0,0476 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,4 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff Triethylamin (0,25 ml) und nachfolgend Trimethylchlorsilan (0,075 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei -78ºC gerührt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Chloroform (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 38,2 mg eines farblosen Öls konzentriert. Dieses Öl wurde in THF (0,5 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine 0,2 M Lösung von LDA in THF (0,9 ml, 0,18 mmol) zugesetzt. Nach 20 Min bei -78ºC wurde p- Toluolsulfonylchlorid (35 mg, 0,183 mmol) zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei -35ºC wurden MeOH (0,2 ml) und Diethylamin (0,3 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Min bei -35ºC gerührt, in 30 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Chloroform (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich 58 mg eines farblosen Öls ergaben. Das Öl wurde in Acetonitril (3,6 ml) und Pyridin (3,6 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde bei 0ºC 48%ige wässrige HF-Lösung (0,36 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Min bei 0ºC gerührt, in 30 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Chloroform (3 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 56 mg rohem Dioltosylat 26aa konzentriert. Die Säulenchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan) ergab 34 mg (80%) Dioltosylat 26aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ts).
- 26aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ts). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.18 (s, 6H, TBS CH&sub3;), 0.58 (d, J = 12.5 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.82 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.94 (dd, J = 13.0 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 0.97 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.28 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.34 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.67 (dd, J = 16,5, 4.4 Hz, 1H, H9β) 1.80 (m, 1H, H6β), 2.13 (dd, J = 16.5, 4.4 Hz, 1H, H9α), 2.18 (m, 1H, H6α), 2.24 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.33 (s, 3H, CH&sub3;Ph), 2.42 (dd, J = 14.8, 9.3 Hz, 1H, H14β), 2.90 (m, 1H, H14α), 2.93 (br s, 1H, OH4), 3.08 (br d, J = 3.3 Hz, 1H, H3α) 3.38 (br t, J = 11.0 Hz, 1H, H7α), 3.87 (m, 1H, H20), 4.09 (br d, J = 9.9 Hz, 1H, H20), 4.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H2β), 4.45 (br d, J = 4.4 Hz, 1H, H10β), 4.46 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.59 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.66 (br t, J = 3.8 Hz, 1H, H5β), 4.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.89 (br dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H, H13β), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, SO&sub2;Ph), 7.34 (m, 5H, OCH&sub2;Ph), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H, SO&sub2;Ph).
- Oxetan 27a aus Diolmesylat 26a. Einer gerührten Lösung von Diolmesylat 26a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ms) (2,7 mg) in Toluol (0,4 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Diisopropylethylamin (0,008 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 3,5 h unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 3 mg eines blassgelben Öls konzentriert. Das Öl wurde säulenchromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan) und ergab 1 mg (42%) Oxetan 27a.
- 27a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.10 (s, 6H, TBS CH&sub3;), 0.59 (dd, J = 8.0 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.94 (dd, J = 9.0 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.20 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.26 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.32 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.93 (dd, J = 11.3, 13.4 Hz, 1H, H9α), 1.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.06 (dd, J = 6.0, 18,6 Hz, 1H, H6β), 2.11 (dd, J = 4.5, 13.4 Hz, 1H, H9β), 2.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H3α), 2.41 (dd, J = 9.2, 15.1 Hz, 1H, H14β), 2.43 (m, 1H, H6α), 2.54 (s, 1H, OH4), 2.76 (dd, J = 5.2, 15.1 Hz, H14α), 3.21 (dd, J = 3.4, 13.0 Hz, 1H, H7α), 4.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20α, 4.37 (dd, J = 4.1, 11.3 Hz, 1H, H10β), 4.40 (br d, J = 8.2 Hz, 1H, H5α), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2β), 4.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.67 (m, 1H, H13β), 4.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4,75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.91 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H, H20β), 7.34 (m, 5H, Ph). Anal. ber, für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub6;O&sub9;Si&sub2;: C, 64.87; H, 8.76, Gef.: C, 64.61; H, 8.78.
- Oxetan 27a aus Dioltosylat 26aa. Einer gerührten Lösung von Dioltosylat 26aa (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS, R = Ts) (33 mg, 0,0354 mmol) in Toluol (3,3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff DBU (0,11 ml, 0,73 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Min auf 80ºC erhitzt, dann wurde die Temperatur während einer Periode von 40 Min auf 110ºC erhöht, weitere 30 Min auf 110ºC gehalten und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde unter Benutzung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel durch einen kurzen Bausch Silikagel filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 25 mg rohes 27a, das säulenchromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan) wurde und 21 mg (78%) Oxetan 27a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) ergab.
- Oxetan 29. Einer gerührten Lösung von Oxetan 27a (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (21 mg, 0,0276 mmol) und Dimethylaminopyridin (3,4 mg, 0,0278 mmol) in Pyridin (110 ul, 1,27 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (26 ul, 0,276 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 25 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, in 20 ml gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergaben 26 mg eines blassgelben Öls, das säulenchromatographiert wurde (25% Ethylacetat/Hexan) und 16 mg (72%) Oxetan 29 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) ergab.
- 29 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.56 (q, 6H, TES CH&sub2;), 0.92 (t, 9H, TES CH&sub3;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.29 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.96 (br t, J = 13.0 Hz, 1H, H9α), 1.98 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.02 (dd, J = 7.5, 13.0, 1H, H9β), 2.07 (dt, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H, H6β), 2.13 (s, 3H, OAc), 2.24 (dd, J = 3.4, 15.0 Hz, 1H, H14α), 2.40 (dd, J = 8.6, 15.0 Hz, 1H, H14β), 2.51 (ddd, J = 4.1, 9.2, 15.0 Hz, 1H, H6α), 2.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H3α), 3.69 (dd, J = 4.1, 13.0 Hz, H7α), 4.35 (dd, J = 3.4, 11.3 Hz, 1H, H10β), 4.64 (m, 4H, PhCH&sub2;O, H2β, H5α), 4.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.76 (br d, J = 9.2 Hz, 1H, H20), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.85 (br d, J = 9.2 Hz, 1H, H20), 4.88 (br t, J = 8.2 Hz, 1H, H13β), 7.35 (m, 5H, Ph).
- Benzoat 30. Einer gerührten Lösung von Oxetan 29 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (6 mg, 0,075 mmol) in THF (0,4 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff eine 0,3 M Lösung von Phenylithium in Ether (44 ul, 0,013 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Min bei -78ºC gerührt und mit einer 10%igen Lösung von Essigsäure in THF gelöscht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 8 mg eines blassgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde säulenchromatographiert (25% Ethylacetat/Hexan) und ergab 6,2 mg 94% Benzoat 30 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = TES).
- 30 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = TES): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.09 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.14 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (ddd, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, 6H, TES CH&sub3;), 1.23 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.38 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.46 (s, 3H. CH&sub3; 16), 1.69 (s, 1H, OH1), 1.97 (ddd, J = 14.5, 10.0, 3.1 Hz, 1H, H6β), 2.05 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 1H, H9β), 2.09 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H, H14β), 2.13 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.22 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H, H14α), 2.23 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H, H9β), 2.24 (s, 1H, OAc 4), 2.38 (dd, J = 16.1, 4.1 Hz, 1H, H9α), 2.67 (m, 1H, H6α), 3.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H3α), 3.99 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H, H7α), 420 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.63 (br t, 1H, H10β), 4.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.91-4.95 (m, 2H, H13β & H5α), 5.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 5.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H2β), 7.28 (m, 1H, PhCH&sub2;), 7.35 (m, 4H, PhCH&sub2;), 7.48 (m, 2H, PhCOO -m), 7.59 (m, 1H, PhCOO -p), 8.11 (m, 2H, PhCOO-o).
- Alkohol 31. Einer Lösung von Benzoat 30 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = TES) (6,2 mg, 0,007 mmol) in 2 ml THF wurde 0,1 ml einer 0,1 M Lösung von TBAF in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 25ºC unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Ethylacetat verdünnt, dann in 10 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen. Die organische Phase wurde mit 10 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4,5 mg (93%) Alkohol 31 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) zu ergeben.
- 31 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H): Fp. 213-216ºC ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.15 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.26 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.39 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.45 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.68 (s, 1H, OH1), 1.89 (ddd, J = 14.5, 10.0, 2.5 Hz, 1H, H6β), 2.10 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H, H14β), 2.15 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H, H14α), 2.18 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.23 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H, H9β), 2.26 (s, 1H, OAc 4), 2.40 (dd, J = 15.0, 3.5 Hz, 1H, H9α), 2.68 (m, 1H, H6α), 2.90 (br s, 1H, OH10), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3α), 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H20β), 4.23 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H, H7α), 4.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H20α), 4.68 (dd, J = 15 Hz, 2H, PhCH&sub2;O), 4.78 (m, 1H, H10β), 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H20α), 4.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.93 (br d, J = 2.0 Hz, 1H, H13β), 4.96 (br d, J = 6.5 Hz, 1H, H5α), 4.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H2β), 7.28 (m, 1H, PhCH&sub2;O), 7.35 (m, 4H, PhCH&sub2;O), 7.40 (m, 2H, PhCOO-m), 7.59 (m, 1H, PhCOO-p), 8.13 (m, 2H, PbCOO-o). Anal. ber. für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub0;O&sub1;&sub0;Si · 0.5H&sub2;O: C, 66.72; H, 7.94. Gef.: C, 66.75; H, 7.96.
- Alkohol 31 über Alkohol 30a. Einer gerührten Lösung von Oxetan 29 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub0; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS) (16 mg, 0,02 mmol) in Acetonitril (0,33 ml) wurde bei 0ºC eine 4%ige Lösung von HF-Pyridin-Komplex in Acetonitril (0,8 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 11 h bei 0ºC gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit CHCl&sub3; (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergaben 13,5 mg (0,0196 mmol) von 30a als ein Öl. Dieses Öl wurde in THF (1 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde bei -78ºC eine 0,285 M Lösung von Phenyllithium in THF (0,144 ml, 2,1 eq.) zugesetzt. Nach 10 Min wurde die Lösung in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit CHCl&sub3; (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 16 mg eines blassgelben Öls, das kristallisiert wurde und 12,7 mg (85 %) Benzoat 31 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) ergab.
- Keton 32. Einer Lösung von Benzoat 31 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS, R = H) (18 mg, 0,235 mmol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (18 mg, 0,154 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,6 ml) wurde bei Raumtemperatur Tetrapropylammoniumperruthenat (6 mg, 0,017 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Min bei Raumtemperatur gerührt und mit 30% Ethylacetat/Hexan durch Silikagel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ergab Ketobenzoat 32 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS) (18 mg, 100%).
- 32 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.16 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu) 1.25 (s, 3H, CH&sub3;), 1.42 (s, 3H, CH&sub3;), 1.44 (s, 6H, MOP CH&sub3;), 1.49 (s, 3H, CH&sub3;), 1.75 (s, 1H, OH1), 1.76 (m, 1H, H6), 1.83 (s, 3H, CH&sub3;, 18), 2.21 (dd, J = 7,15 Hz, 1H, H14), 2.25 (s, 3H, OAc), 2.29 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H, H14), 2.61 (d, J = 16 Hz, 1H, H9), 2.74 (ddd, J = 8, 9, 17 Hz, 1H, H6), 3.19 (s, 3H, MOP OCH&sub3;), 3.20 (d, J = 6 Hz, 1H, H3α), 3.32 (d, J = 16 Hz, 1H, H9), 3.78 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H7), 4.15 (d, J = 8 Hz, 1H, H20), 4.34 (d, J = 8 Hz, 1H, H20), 4.89 (d, J = 9 Hz, 1H, H5), 5.04 (m, 1H, H13), 5.90 (d, J = 6 Hz, 1H, H2), 7.50 (m, 2H, PhCOO -m), 7.62 (m, 1H, PhCOO -p), 8.24 (m, 2H, PhCOO -o).
- 32 (P&sub7; = TES, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.16 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.65 (q, J = 8 Hz, 3H, TS CH&sub3;), 0.66 (q, J = 8 Hz, 3H, TES CH&sub3;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.00 (t, J = 8 Hz, 3H, TES CH&sub2;), 1.24 (s, 3H, CH&sub3;), 1.38 (s, 3H, CH&sub3;), 1.49 (s, 3H, CH&sub3;), 1.75 (s, 1H, OH1), 1.80 (m, 1H, H6), 1.81 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.20 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H, H14), 2.26 (s, 3H, OAc CH&sub3;), 2.29 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H, H14), 2.48 (ddd, J = 8, 9, 17 Hz, 1H, H6), 2.58 (d, J = 17 Hz, 1H, H9), 3.15 (d, J = 6 Hz, 1H, H3α), 3.36 (d, J = 17 Hz, 1H, H9), 3.79 (dd, J = 7, 9 Hz, 1H, H7), 4.14 (d, J = 8 Hz, 1H, H&sub2;O), 4.33 (d, J = 8 Hz, 1H, H20), 4.90 (d, J = 9 Hz, 1H, H5), 5.04 (m, 1H, H13), 5.90 (d, J = 6 Hz, 1H, H2), 7.49 (m, 2H, PhCOO -m), 7.61 (m, 1H, PhCOO -p), 8.13 (m, 2H, PhCOO -o).
- 32 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;); δ 0,16 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.18 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.26 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.47 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.52 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.76 (s, 1H, OH1), 1.83 (d, 3H, J = 0.5 Hz, CH&sub3; 18), 1.89 (ddd, J = 15.0, 9.5, 1.5 Hz, 1H, H6β), 2.21 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H, H14β), 2.26 (s, 1H, OAc 4), 2.29 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H, H14α), 2.72 (m, 1H, H6α), 2.75 (d, J = 16 Hz, 1H, H9α), 3.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H3α), 3.26 (d, J = 16.5 Hz, H9α), 3.65 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H, H7α), 4.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H20β), 4.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H20α), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.93 (br d, J = 6.5 Hz, 1H, H5α), 5.05 (br t, J = 6.5 Hz, 1H, H13β), 5.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H2β), 7.28 (m, 1H, PhCH&sub2;O), 7.35 (m, 4H, PhCH&sub2;O), 7.50 (m, 2H, PhCOO -m), 7.62 (m, 1H, PhCOO -p), 8.13 (m, 2H, PhCOO -o)
- Hydroxyketon 33. Einer Lösung von 32 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS) (16,2 mg, 0,02 mmol) in THF (1,3 ml) wurden bei -78ºC vier Äquivalente einer 0,24 M Lösung von t-BuOK in THF (0,33 ml, 0,08 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Min auf -20ºC erwärmt und dann kurz auf 0ºC erwärmt, bevor sie in eine Suspension von Benzolseleninsäureanhydrid (57 mg, 0,16 mmol) in THF(1,3 ml) von 0ºC kanüliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Min bei 0ºC gerührt, bevor es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und in 50 ml wässriges gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen wurde. Die organische Schicht wurde dann mit 50 ml wässrigem gesättigtem Na&sub2;S&sub2;O, und dann mit 50 ml wässrigem gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 18,8 mg des Hydroxyketons als ein Öl. Zu einer THF-Lösung (1,3 ml) des rohen Hydroxyketons (18,8 mg) wurden bei -78ºC 0,33 ml einer 0,24 M Lösung von p-BuOK (0,08 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Min gerührt, und dann wurden bei -78ºC 0,25 ml einer 0,8 AcOH/THF-Lösung zugegeben, und es wurde 5 Min gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und in 50 ml wässriges gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen. Die organische Schicht wurde dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um 18,6 mg eines gelben Feststoffs zu ergeben, der dann mit 2% Ethylacetat/Hexanen und dann 30% Ethylacetat/Hexanen durch einen Bausch Silikagel filtriert wurde, um 15,9 mg 33 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS)(96% Ausbeute) zu ergeben.
- 33 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS): Fp.: 234-236ºC, ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.15 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.11 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.18 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.59 (s, 1H, OH1), 1.82 (s, 3H, CH&sub3; 18), 1.89 (ddd, J = 2.1, 12.4, 14.4 Hz, 1H, H6β), 1.97 (d, J = 2.0 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.14 (dd, J = 8.6, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.21 (dd, J = 8.9, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.29 (s, 3H, Ac), 2.70 (ddd, J = 6.5, 9.6, 14.4 Hz, 1H, H6α), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3α), 4.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20β), 4.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H, OH10β), 4.31 (dd, J = 6.5, 12.4 Hz, 1H, H7α), 4.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20α), 4.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.97 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H, H5α), 5.01 (ddd, J = 2.0, 8.6, 8.9 Hz, 1H, H13β), 5.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H10α), 5.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β), 7.3 (m, 5H, PhCH&sub2;), 7.49 (tt, J = 1.7, 7.9 Hz, 2H, PhCOO -m), 7.61 (tt, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H, PhCOO -p), 8.10 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, PhCOO -o).
- 33 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.15 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.00 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.09 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.23 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.37 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.58 (s, 1H, OH1), 1.79 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.90 (ddd, J = 2.6, 8.8, 13.7 Hz, 1H, H6β), 2.04 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.13 (dd, J = 8.8, 15.5 Hz, 1H, H14β), 2.22 (dd, J = 8.8, 15.5 Hz, 1H, H14α), 2.29 (s, 3H, OAc), 2.79 (ddd, 6.3, 9.9, 14.8 Hz, 1H, H6α), 3.17 (s, 3H, MOP OCH&sub3;), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3α), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H, OH4), 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20β), 4.41 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H, H7α), 4.94 (dd, J = 2.2, 9.9 Hz, 1H, H5α), 5.03 (ddd, J = 1.1, 8.2, 8.8 Hz, 1H, H13β), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H10α), 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H, PbCOO -m), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H, PHCOO -p), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H, PhCOO -o).
- Acetat 34. Einer Lösung von 33 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS)(15,9 mg, 0,02 mmol) und DMAP (1,2 mg, 0,01 mmol) in Pyridin (0,1 ml) wurde bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (38 ul, 0,4 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 19 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und in 50 ml wässriges gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um 18,1 mg Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde mit 20% Ethylacetat/Hexanen durch einen Pfropf Silikagel filtriert und ergab 16,8 mg 34 (P&sub7; BOM, P&sub1;&sub3; = TBS) (100% Ausbeute).
- 34 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.14 (s, 3H, TES Me), 0.16 (s, 3H, TBS Me), 0.95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1.17 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.18 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.63 (s, 1H, OH1), 1.76 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.99 (ddd, J = 2.1, 10.6, 14.7 Hz, 1H, H6β), 2.04 (d, J = 1.0 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.17 (dd, J = 8.6, 15.1 Hz, 1H, H14β), 2.19 (s, 3H, AcO10), 2.24 (dd, J = 8.6, 15.1 Hz, 1H, H14α), 2.28 (s, 3H, AcO4) 2.88 (ddd, J = 6.5, 9.8, 14.7 Hz, 1H, H6α), 3.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H3α), 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 4.24 (dd, J = 6.5, 10.6 Hz, 1H, H7α), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.85 (s, 2H, OCH&sub2;O), 4.95 (dd, J = 2.1, 9.8 Hz, 1H, H5α), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H2β), 6.39 (s, 1H, H10α), 7.30 (m, 5H, PhCH&sub2;), 7.49 (tt, J = 1.4, 8.2 Hz, 2H, PhCOO -m), 7.61 (tt, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H, PhCOO-p), 8.05 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H, PhCOO -o), IR (CHCl&sub3;) 3600, 3050, 2975, 2880, 1750, 1730, 1460, 1379, 1250, 1100, 1020, 860 cm&supmin;¹.
- 34 (P&sub7; = P&sub1;&sub3; = TES): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.57 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.67 (q, J = 7.7 Hz, TES CH&sub2;), 0.92 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.01 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.11 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.19 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.61 (s, 1H, OH1), 1.67 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.86 (ddd, J = 2.2, 10.4, 14.3 Hz, 1H, H6β), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.12 (m, 1H, H14β), 2.17 (s, 3H, OAc10), 2.23 (dd, J = 7.6, 14.9 Hz, 1H, H14α), 2.28 (s, 3H, OAc4), 2.51 (ddd, J = 6.9, 9.6, 14.3 Hz, 1H, H6α), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3α), 4.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H20β), 4.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H20α), 4.48 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7α), 4.92 (dd, J = 7.7, 8.8 Hz, 1H, H5α), 4.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H13β), 5.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2α), 6.47 (s, 1H, H10α), 7.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H, PhCOO -m), 7.60 (t, J = 7.1 Hz, PhCOO -p), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, PhCOO -o).
- Diol 35. Einer Lösung von 34 (P&sub7; = BOM, P&sub1;&sub3; = TBS)(16,3 mg, 0,0199 mmol) in THF (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre tris(Diethylamino)sulfonium-difluortrimethylsilicat (TASF) (37 mg, 0,134 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 40 min gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCo&sub3;-Lösung gegossen und mit CHCl&sub3; (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Sie ergab 16 mg eines blassgelben Öls, das unter Benutzung von 70% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel durch einen Silicagelbausch filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab 13,5 mg (94%) 7-BOM B III (35).
- 35 (P&sub7; = BOM) Fp. 224-225ºC, ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;), δ 1.08 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.18 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.61 (s, 1H, OH1), 1.77 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.99 (ddd, J = 2, 10.5, 14.5 Hz, 1H, H6β), 2.02 (d, J = 5 Hz, 1H, OH13), 2.10 (d, J = 1.5 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.20 (s, 3H, AcO), 2.28 (s, 3H, AcO), 2.27-2.29 (m, 2H, H14), 2.89 (ddd, J = 7, 10, 16.5 Hz, 1H, H6α), 3.94 (d, J = 7 Hz, 1H, H3), 4.16 (dd, J = 1, 8.5 Hz, 1H, H20β), 4.24 (dd, J = 6.5, 10.5 Hz, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8 Hz, 1H, H20α), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.84 (d, J = 5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.86 (d, J = 5 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.87 (m, 1H, H13β), 4.95 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H, H5α), 5.63 (d, J = 7 Hz, 1H, H2β), 6.40 (s, 1H, H10α), 7.30 (m, 5H, PhCH&sub2;), 7.48 (m, 2H, PhCOO -m), 7.61 (m, 1H, PhCOO -p), 8.10 (2H, m, PhCOO -o). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) 10.3, 14.9, 20.0, 20.7, 22.4, 26.6, 35.3, 38.4, 42.7, 47.2, 57.4, 67.8, 69.9, 74.6, 75.8, 76.4, 78.7, 80.3, 80.3, 80.9, 84.4, 96.7, 127.7, 127.9, 1285, 128.8, 129.6, 130.3, 132.4, 133.8, 138.0, 144.4, 167.3, 169.8, 171.0, 203.0. IR (CHCl&sub3;) 1720, 1460 cm&supmin;¹. Anal. ber. für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub6;O&sub1;&sub2;: C, 66.28; H, 6.56. Gef.: C, 66.09; H, 6.59.
- 7-BOM-Taxol. Einer Lösung von 7-BOM-Baccatin III (35) (13,2 mg, 0,018 mmol) in 0,25 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 21 ul einer 1,03 M Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (S)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-azetidin-2-on (15 mg, 0,039 mmol) in 0,25 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,2 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigten wässrigen NaHCO&sub3; und 60% Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 20,2 mg rohes (2'R,3'S)-2'-Triethylsilyl-7-BOM-taxol ergab.
- Zu einer Lösung von 20,2 mg (0,018 mmol) von (2'R,3'S)-2'-Triethylsilyl-7-BOM-taxol in 0,8 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,10 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethlyacetatlösung ergab 17,7 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde und 15,4 mg (86%) 7-BOM- Taxol ergab.
- 7-BOM Taxol: Fp. 169-172ºC, ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Benzamid ortho), 7.61-7.26 (m, 11H, aromat.), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.33 (s, 1H, H10), 6.17 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H3'), 5.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2b), 4.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H5), 4.87-4.77 (m, 3H, H2', OCH2Ph), 4.67 (d, J = 12 Hz, OCH2O) 4.43 (d, J = 12 Hz, OCH2O), 4.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20a), 4.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20b), 4.15 (m, 1H, H7), 3.70 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H, 2'OH), 2.85 (m, 1H, H6a), 2.35 (s, 3H, 4Ac), 2.30 (m, 2H, H14), 2.19 (s, 3H, 10Ac), 2.05 (m, 1H, H6b), 1.78 (br s, 6H, Me18, Me19), 1.72 (s, 1H, 10H), 1.19 (br s, 6H, Me16, Me17). Anal. ber. für C&sub5;&sub5;H&sub5;&sub9;O&sub1;&sub5; · 0.5H&sub2;O: C, 67.20; H, 6.15. Gef. O, 67,08; H, 6.16.
- Taxol. Eine Suspension von 10% Pd auf Kohlenstoff (50 mg) in Ethanol (0,6 ml), die bei Raumtemperatur mit Wasserstoff gesättigt war, wurde eine Lösung von 7-BOM-Taxol (14,4 mg, 0,0148 mmol) in Ethanol (4 · 0,2 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Min unter Wasserstoff unter Rückfluss gehalten und dann unter Elution mit Ethylacetat durch Silicagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Es ergaben sich 11,9 mg Taxol (94%) als farblose Nadeln, die mit einer authentischen Taxolprobe identische Spektren zeigten.
- Taxol: Fp. 210-212ºC, ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 1.15 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.24 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.68 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.75 (s, 1H, OH1), 1.79 (s, 3H, CH&sub3;, 18), 1.90 (ddd, J = 14.6, 11.0, 2.3 Hz, 1H, H6β), 2.26 (s, 3H, AcO10), 2.33 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H, H14β), 2.38 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H, H14α), 2.41 (s, 3H, AcO4), 2.46 (d, J = 4.1 Hz, 1H, OH7), 2.57 (ddd, J = 10.0, 14.6, 6.5 Hz, 1H, H6α), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H, OH2'), 3.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3α), 4.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α), 4.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 4.42 (ddd, J = 11.0, 6.5, 4.1 Hz, 1H, H7α), 4.81 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H, H2'), 4.96 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H, H5α), 5.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β), 5.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, H3'), 6.25 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 1H, H13β), 6.29 (s, 1H, H10α), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NH), 7.37 (m, 1H, PhCON -p), 7.46 (m, 9H, Ph3', PhCOO2' -m, PhCON -m), 7.62 (m, 1H, PhCOO -p), 7.76 (br d, J = 8.7 Hz, 1H, PhCON -o), 8.16 (br d, J = 7.3 Hz, 1H, PhCOO -o). IR (CHCl&sub3;) 1730, 1650 cm&supmin;¹.
- 10-Deacetylbaccatin III (36). Zu einem Gemisch von Keton 33 (P&sub7; = MOP, P&sub1;&sub3; = TES) (2,2 mg, 0,003 mmol) in Pyridin (30 ul, 0,36 mmol) und Acetonitril (20 ul) wurde bei 0ºC 48 %ige wässrige HF (12 ul, 0,32 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 36 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 2 ml Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegossen, der 30 ml wässriges gesättigtes Na&sub2;CO&sub3; und 20 ml Ethylacetat enthielt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 2,7 mg eines gelben Öls konzentriert. Das Material wurde durch Säulenchromatographie durch einen Silikagelpfropf unter Elution mit einem Gemisch aus 5% Ethylacetat/Hexanen und danach mit Ethylacetat gereinigt und ergab 1,5 mg 36, das mit einer authentischen Probe-10-DAB identische Spektren zeigte.
- Baccatin III (37). Einem Gemisch aus Keton 34 (P&sub7; = MOP) (2,1 mg, 0,003 mmol) in Pyridin (30 ui, 0,36 mmol) und Acetonitril (20 ul) wurde bei 0ºC 48%ige wässrige HF (12 ul, 0,32 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 36 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 2 ml Ethylacetat verdünnt und in einen Trenntrichter gegossen, der 30 ml wässriges gesättigtes Na&sub2;CO&sub3; und 20 ml Ethylacetat enthielt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 2,7 mg eines gelben Öls konzentriert. Das Material wurde unter Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexanen durch Säulenchromatographie durch einen Silikagelpfropf gereinigt und ergab 1,7 mg 37, das mit einer authentischen Probe Baccatin III identische Spektren zeigte.
- Hydroxyketon 19. Zu einer kräftig gerührten Lösung von Keton 18 (P&sub7; = MOP) (181 mg, 0,265 mmol) in THF (2,2 ml) wurden bei -78ºC unter Stickstoff tropfenweise an der Seite des Kolbens 2,13 ml einer 0,2 M Lösung (0,426 mmol) LDA in THF zugesetzt. Nach 10 Min wurde tropfenweise entlang der Seite des Kolbens eine Lösung von 160 mg (S)- Camphersulfonyloxaziridin (116 mg, 0,396 mmol) in 1,5 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -40ºC gekühlt, und nach einstündigem Rühren wurden 2 ml gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 30%igem Ethylacetat in Hexanen verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wurde mit 30% Ethylacetat in Hexanen durch Silikagel filtriert und konzentriert und ergab 210 mg eines farblosen Öls. Dieses Material wurde unter Elution mit 25% Ethylacetat in Hexanen durch Radialchromatographie gereinigt und ergab 150 mg (81%) 5β-Hydroxyketon 19 als weißer Feststoff, 15 mg (8%) zurückerhaltenes Ausgangsketon 18 und 10 mg (5%) des entsprechenden 5α-Hydroxyketons.
- 19 (P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.08 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.62 (q, J = 8.2 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.90 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, J = 8.2 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.05 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.19 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.35 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.43 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.67 (dd, J = 5.0, 14.7 Hz, 1H, H9β), 1.87 (m, 1H, H6β), 2.12 (dd, J = 4.1, 15.1 Hz, 1H, H14α), 2.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.23 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 1H, H9α), 2.55 (dd, J = 9.2, 15.1 Hz, 1H, H14β), 2.76 (ddd, J = 3.7, 7.3, 13.7 Hz, 1H, H6α), 3.22 (s, 3H, MOP OCH&sub3;), 3.24 (d, J = 4.1 Hz, 1H, OH5), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3α), 3.83 (dd, J = 3.7, 9.2 Hz, 1H, H7α), 4.06 (ddd, J = 4.1, 7.3, 7.3 Hz, 1H, H5α), 4.46 dd, J = 5.0, 7.3 Hz, 1H, H10β), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H2β), 4.63 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H, H13β).
- Keton 20. Zu einer kräftig gerührten Lösung von 5-Hydroxy-4-Keton 19 (P&sub7; = MOP) (420 mg, 0,602 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und Triethylamin (1,18 ml, 8,5 mmol) wurde bei 0ºC unter Stickstoff Trimethylsilylchlorid (0,40 ml, 3,3 mmol) zugesetzt. Nach 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gelöscht und mit 50 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 453 mg (98 %) Keton 20 als farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- 20 (P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.11 (s, 6H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 9H, TMS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.23 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.32 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.33 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.35 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.37 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.86 (m, 3H, H6β, H9α, H9β), 2.05 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3;, 18), 2.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H, H14β), 2.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H, H14α), 2.59 (ddd, J = 6.0, 8.2, 14.2 Hz, 1H, H6α), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3α), 3.21 (s, 3H, MOP OMe), 3.51 (dd, J = 6.0, 11.0 Hz, 1H, H7α), 3.94 (dd, J = 4.1, 8.2 Hz, 1H, H5α), 4.38 (dd, J = 5.0, 8.7 Hz, 1H, H10β), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H2β), 4.74 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H, H13β).
- Diol 21. Einer gerührten Lösung von Keton 20 (P&sub7; = MOP) (453 mg, 0,588 mmol) in THF (23 ml) wurden bei -78ºC unter Stickstoff tropfenweise 1,95 ml einer 3 M Lösung von MeMgBr in Ether (5,85 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 h gerührt, in 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit drei Portionen zu 100 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 453 mg des Hydroxytrimethylsilylethers als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- Einer gerührten Lösung des Trimethylsilylethers (453 mg) in Pyridin (8 ml) und Acetonitril (8 ml) wurden bei 0ºC 0,8 ml einer 48%igen wässrigen HF-Lösung zugesetzt. Nach 20 minütigem Rühren wurde das entstandene Gemisch in 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit drei 150-ml-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck zu 424 mg Diol 21 konzentriert. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- 21 (P&sub7; = MOP): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.08 (s, 3H, TDS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.56 (q, J = 7.7 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.90 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.93 (t, J = 7.7 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.16 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.25 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.29 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 20), 1.38 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.46 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H, H3α), 1.86 (d, J = 9,9 Hz, 1H, H9β), 1.90 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1H, H9α), 1.96 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.12 (ddd, J = 3.3, 3.3, 10.4 Hz, 1H, H6α), 2.30 (m, 1H, H6β), 2.42 (dd, J = 3.9, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.61 (dd, J = 9.3, 15.4 Hz, 1H, H14β), 2.81 (s, 1H, OH4), 3.04 (m, 1H, OH5), 3.40 (dd, J = 3.9, 15.8 Hz, 1H, H7α), 4.28 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H, H10β), 4.62 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H, H13β), 4.66 (d, J = 3.8, 1H, H2β).
- Acetat 22. Einer gerührten Lösung von Diol 21 (P&sub7; = MOP) (470 mg, 0,66 mmol) in Pyridin (12 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (4,5 ml) zugesetzt. Nach 11 h wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml CHCl&sub3; verdünnt, dann in 50 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert. Dann wurden die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 470 mg (94% von 20) rohes Material, das nach ¹HNMR- und TLC-Analyse reines Acetat 22 war.
- 22 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.18 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.32 (s, 3H, CH&sub3;, 19), 1.33 (s, 6H, CH&sub3; 20, MOP CH&sub3;), 1.41 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H3α), 1.94 (m, 2H, H9, H9), 2.00 (d, J = 1.5 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.06 (ddd, J = 3.9, 3.9, 11.7 Hz, 1H, H6α), 2.10 (s, 3H, OAc), 2.14 (dd, J = 11.7, 1.7, 23.9 Hz, 1H, H5β), 2.38 (dd, J = 3.9, 15.1 Hz, 1H, H14α), 2.63 (dd, J = 9.3, 15.1 Hz, 1H, H14β), 2.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H, OH4), 3.20 (s, 3H, OMe CH&sub3;), 3.38 (dd, J = 3.9, 11.7 Hz, 1H, H7α), 4.30 (dd, J = 4.9, 10.3 Hz, 1H, H10β), 4.50 (ddd, J = 1.5, 3.9, 12.2 Hz, 1H, H5α), 4.64 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H, H13β), 4.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H2β).
- Olefin 23. Einer gerührten Lösung von Alkohol 22 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP) (26 mg, 0,034 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1,48 ml) und Pyridin (0,37 ml) wurde bei 10ºC unter Stickstoff SOCl&sub2; (0,037 ml, 5,1 mmol) über einen Zeitraum von drei Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,3 h gerührt, dann mit CHCl&sub3; verdünnt und in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 24 mg rohes Material, das durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wurde und 13 mg (52%) eines Gemisches von 7-MOP-exo; endo-Cycloolefinen im Verhältnis 4 : 1 und 6 mg (27%) eines Gemisches von 7-Hydroxy-exo; endo-Cycloolefinen im Verhältnis 4 : 1 ergab.
- 23 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.12 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.59 (q, J = 7.9, 6H, TES CH&sub2;), 0.93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.96 (t, J = 7.9, 9H, TES CH&sub3;), 1.21 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.32 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.34 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.37 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.72 (m, 2H, H6β, H9β), 1.89 (dd, J = 3.8, 13.4 Hz, 1H, H9β), 2.03 (d, J = 1.37 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.05 (s, 3H, OAc CH&sub3;), 2.33 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H, H14α), 2.47 (m, 2H, H6α, H14β), 3.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H3α), 3.20 (s, 3H, MOP OMe), 3.38 (dd, J = 6.9, 11.0 Hz, 1H, H7α), 4.37 (dd, J = 3.8, 11.0 Hz, 1H, H10β), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H2β), 4.74 (m, 1H, H13β), 5.15 (s, 1H, H20E), 5.21 (d, J = 1.37 Hz, 1H, H20Z), 5.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H5α).
- Diol 24. Einer gerührten Lösung eines Gemisches von exo; endo-Cycloolefinen 23 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP) (249 mg, 0,337 mmol) im Verhältnis 4 : 1 in Pyridin (4,6 ml) wurden bei 0ºC unter Stickstoff 2,35 ml einer 0,107 M Lösung (0,368 mmol) von OsO&sub4; in THF zugesetzt. Nach 1 h wurde NaHSO&sub3; zusammen mit 6,2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und in gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Methylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Es ergaben sich 281 mg Rohmaterial, das durch Silikagel-Chromatographie unter Elution mit 50% Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde und 190 mg (73%) reines Diol 24 und 48 mg (19%) des Enolacetats ergab.
- 24 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.11 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (dq, J = 1.5, 7.8 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.87 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.20 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.33 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.47 (s, 3H, MOP CH&sub3;) 1.54 (dd, J = 12.3, 25.0 Hz, 1H, H6β), 1.63 (dd, J = 5.5, 15.1 Hz, 1H, H9β), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.15 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.26 (m, 2H, H9α, OH20) 2.37 (dd, J = 9.2, 14.7 Hz, 1H, H14β), 2.46 (ddd, J = 4.8, 4.8, 13.4 Hz, 1H, H6α), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H, H3α), 3.18 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 3.28 (dd, J = 3.8, 14.7 Hz, 1H, H14α), 3.76 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H, H7α), 3.84 (m, 2H, H20, H20), 3.95 (s, 1H, OH4), 4.42 (dd, J = 5.1, 5.8 Hz, 1H, H10β), 4.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H, H2β), 4.63 (dd, J = 4.1, 12.3 Hz, 1H, H5α), 4.67 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H, H13β).
- 24 (P&sub7; = BOM): ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.9 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 2H, TES CH&sub2;), 0.83 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.93 (t, J = 7,9 Hz, TES CH&sub3;), 1.20 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.33 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.58 (q, J = 13.2 Hz, 1H, H6β), 1.71 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, H9β), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.17 (br s, 3H, CH&sub3; 18), 2.20 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H, H9α), 2.35 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz, 1H, H14β), 2.43 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H, H6α), 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H, H3α), 3.31 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H, H14α), 3.71 (dd, J = 4.9, 13.0 Hz, 1H, H7α), 3.83 (m, 2H, H20), 3.98 (s, 1H, OH1), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H2β), 4.48 (m, 1H, H10β), 4.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.64 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H, H5α), 4.66 (m, 1H, H13β), 4.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H, PhCH&sub2;O), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OcH&sub2;O), 4.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 7.33 (m, 5H, Ph).
- Triol 25. Einer gerührten Lösung von Acetoxydiol 24 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = MOP) (26,5 mg, 0,035 mmol) in wasserfreiem Methanol (0,9 ml) wurden bei -5ºC unter Stickstoff 0,060 ml einer 0,166 M (0,01 mmol) methanolische Lösung von Natriummethoxid zugesetzt. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat verdünnt und dann in 10 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen. Die organische Phase wurde mit 10 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 25 mg reines Triol 25 (100%).
- 25 (P&sub7; = MOP): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.10 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.11 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (q, J = 8.06 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.87 (s, 3H, CH&sub3; 19), 0.94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.19 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.31 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.33 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.47 (s, 3H, MOP CH&sub3;), 1.59 (dd, J = 11.7, 11.7 Hz, 1H, H6β), 1.62 (dd, J = 5.5, 16.1 Hz, 1H, H9β), 2.11 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.24 (dd, J = 5.5, 16.1 Hz, 1H, H9α), 2.38 (dd, J = 9.5, 15.0 Hz, 1H, H14β), 2.45 (ddd, J = 4.4, 4.4, 13.6 Hz, 1H, H6α), 2.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H, H3α), 3.21 (s, 3H, MOP OMe), 3.25 (dd, J = 4.4, 15.0 Hz, 1H, H14α), 3.52 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H, H7α), 3.72 (dd, J = 4.4, 11.4 Hz, 1H, H5α), 3.79 (s, 1H, OH4), 3.86 (d, J = 11.0, 1H, H20), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H, H20), 4.42 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H, H10β), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H, H2β), 4.66 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H, H13β).
- p-Methoxybenzylidenacetal 25b. Einer gerührten Lösung von Diol 24 (P&sub5; = Ac, P&sub7; = BOM) (6,5 mg, 0,0079 mmol) und Anisaldehyddimethylacetal (0,013 ml, 0,076 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (0,002 ml, 0,1 M in THF, 0,0002 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Min gerührt; dann wurde Triethylamin (0,1 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde 10 Min fortgesetzt. Das Gemisch wurde in 30%iges Ethylacetat in Hexanen (15 ml) gespült, und dann wurde die wässrige Phase mit 30% Ethylacetat in Hexanen (2 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 12 mg farbloses Öl, das durch Silikagel-Chromatographie gereinigt wurde und 6,9 mg (96%) p-Methoxybenzylidenacetal 25b als ein diastereomeres Gemisch im Verhältnis 5 : 1 ergab.
- 25b (P&sub5; = Ac, P&sub7; = BOM, überwieg. Diast): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ -0.05 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.07 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (q, J = 7.9 Hz, 2H, TES CH&sub2;), 0.78 (s, 3H, CH&sub3; 19) 0.82 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, TES CH&sub3;), 1.25 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.37 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.58 (m, H6β), 1.70 (dd, J = 16.8, 5.8 Hz, H9β), 1.74 (s, 3H, OAc), 2.26 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.28 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H, H9α), 2.38 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H, H14β), 2.57 (dt, J = 5.1, 9.9 Hz, 1H, H6α) 3.10 (dd, J = 5.1, 14.7 Hz, 1H, H14α), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H3α), 3.79 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.84 (dd, J = 5.0, 11.5 Hz, 1H, H7α), 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20), 4.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H2β), 4.57 (m, 1H, H10β), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.73 (m, 1H, H13β), 4.78 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H, H5α), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 6.05 (s, 1H, Acetat CH), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H, p-MeOPh -o), 7.27-7.36 (m, 7H, p-MeOPh -m und Ph).
- Acetonid 26b. Einer gerührten Lösung des p-Methoxybenzylidenacetals 25b (P&sub5; = Ac, P&sub7; = BOM) (11,5 mg, 0,012 mmol) in 0,4 ml Toluol wurde bei 0ºC eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (0,082 ml, 2,0 M in Toluol, 0,12 mmol) zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 3,5 h gerührt, dann wurde Methanol (0,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und 1,5 h mit gesättigtem wässrigem Natriumkaliumtartrat gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert. Dann wurden die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen und mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Filtration mit anschließender Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 12 mg Rohmaterial, das durch Silikagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt wurde und 4,7 mg eines Gemisches von Formiatacetalen, 1,1 mg 4- MPM-1,2,5,20-tetraol und 5,2 mg eines Gemisches von Formiat-p-methoxybenzylethern ergab.
- Das Gemisch der Formiatacetale wurde in Methanol (0,1 ml) gelöst, und 3%ige wässrige NH&sub4;OH wurde zugesetzt. Das trübe Gemisch wurde 30 Min bei Raumtemperatur gerührt und dann in Ethylacetat über gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gespült. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentration des Hydrats unter Vakuum lieferte ein Gemisch von p-Methoxybenzylidinacetalen. Das Gemisch der Acetale wurde in Toluol (0,4 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, dann wurde eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (0,02 ml, 2,0 M in Toluol, 0,08 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3,5 h gerührt, dann wurde Methanol (0,1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und 1,5 h mit gesättigtem wässrigem Natriumkaliumtartrat gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Filtration mit nachfolgender Konzentrierung des Hydrats unter Vakuum lieferte 4,5 mg Rohmaterial, das durch Silikagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt wurde und 2,8 mg 4-MPM-1,2,5,20-tetraol ergab.
- Das Gemisch von Formiat-p-methoxybenzylethern wurde in Methanol (0,1 ml) gelöst und 3%iges wässriges NH&sub4;OH (0,1 ml) wurde zugesetzt. Das trübe Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Min gerührt, dann in Ethylacetat über gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gespült. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 4,8 mg Rohmaterial, das durch Silikagel- Chromatographie gereinigt wurde und 3,2 mg 4-MPM-1,2,5,20-tetraol ergab. Die gesamte vereinigte Ausbeute an 4-MPM-1,2,5,20-tetraol: 68% aus 25b.
- 4-MPM-1,2,5,20-tetraol: ¹H NMR NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.13 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.06 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 2H, TES CH&sub2;), 0.89 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, TES CH&sub3;), 0.97 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.22 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.30 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.83 (dd, J = 16.8, 5.8 Hz, H9α), 1.91 (q, J = 12.4 Hz, 1H, H6β), 2.12 (m, 2H, H9α and 14β), 2.18 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.55 (m, 2H, H14β and 6α), 2.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H3α), 2.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H, OH5), 3.54 (m, 1H, OH20), 3.66 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H, H2β), 3.81 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.85 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H, H7α), 3.91 (dt, J = 5.9, 12.4, 1H, H5α), 4.18 (s, 1H, OH1), 4.13 (d, J = 13 Hz, 1H, H20), 4.20 (dd, J = 7.22, 12.9 Hz, 1H, H20), 4.47 (d, J = 11.8 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.58 (m, 1H, H10β), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.85 (m, 1H, H13β), 4.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 5.01 (d, J = 10.6 Hz, 1H, MPM CH&sub2;), 5.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H, OCH&sub2;O) 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H, MPM CH&sub3;), 5.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H, OH2), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H, p-MeOPh -o), 7.27-7.36 (m, 5H, p-MeOPh -m and Ph CH&sub2;).
- Zu einer gerührten Lösung des 4-MPM-1,2,5,20-tetraols (2,0 mg, 0,0023 mmol) in 0,2 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,02 ml 2,2-Dimethoxypropan wurde bei 0ºC eine Lösung von p- Toluolsulfonsäure (0,02 ml, 0,1 M in THF, 0,0002 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 20 Min gerührt, dann wurde Trieethylamin (0,1 ml) zugesetzt, und die Rührung wurde 10 Min fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (10 ml) über gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; gespült, dann wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 2,1 mg Rohmaterial, das durch Silikagel- Chromatographie gereinigt wurde und 1,1 mg Acetonid 26b ergab.
- 26b (P&sub5;&sub2;&sub0; = C(CH&sub3;)&sub2;, P&sub7; = BOM): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ- 0.073 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.008 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.60 (q, J = 7.9 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.79 (s, 9H, TBS t-Bu), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.10 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.25 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.34 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.41 (s, 3H, CH&sub3; Acetonid), 1.46 (s, 3H, CH&sub3; Acetonid), 1.88 (dd, J = 16.7, 5.5 Hz, H9β), 2.08 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, 1H, H14ßβ), 2.17 (s, 3H, CH&sub3; 18), 2.21 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H, H9α), 2.42 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H, H14α), 2.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H3α), 2.62 (m, 1H, H6β), 3.71 (dd, J = 11.3. 5.1 Hz, 1H, H2β), 3,75 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1H, H7α), 3.80 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.99 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H, H5α), 4.01 (d, J = 14.2 Hz, 1H, H20), 4.17 (s, 1H, OH1), 4.44 (d, J = 14.2 Hz, 1H, H20), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.58 (m, 1H, H10β), 4.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H, OH&sub2;), 4.85 (m, 1H, H13β), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H, MPM CH&sub2;), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 5.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H, MPM CH&sub2;), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H, p- MeOPh -o), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H, P-MeOPh -m), 7.27-7.36 (m, 5H, PhCH&sub2;).
- Diolcarbonat 27b. Einer gerührten Lösung des Diols 26b (P&sub5;&sub2;&sub0; = C(CH&sub3;)&sub2;, P&sub7; = BOM) (1,1 mg) in 0,2 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 0,02 ml Pyridin wurde bei -78ºC eine Lösung von Phosgen (0,010 ml, 2 M in Toluol, 0,02 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 10 Min bei -78ºC gerührt, dann 3 h auf 0ºC erwärmt. Das Gemisch wurde mit 30% Ethylacetat in Hexanen (5 ml) verdünnt und dann in 30% Ethylacetat in Hexanen (10 ml) über gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit 30% Ethylacetat in Hexanen (2 · 5 ml) extrahiert; dann wurden die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats unter Vakuum lieferte 1,3 mg Rohmaterial. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie lieferte 0,9 mg reines 1,2-zyklisches Carbonat.
- Einer gerührten Lösung des Carbonats in 0,1 ml THF und 0,05 ml Methanol wurde eine Lösung von Pyridiniumtosylat (0,005 ml, 0,1 M in CH&sub2;Cl&sub2;) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt und zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 0,9 mg Diol 27b.
- 27b (P&sub7; = BOM): ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ- 0.24 (s, 3H, TBS CH&sub3;), -0.038 (s, 3H, TBS CH&sub3;), 0.58 (q, J = 8.1 Hz, 6H, TES CH&sub2;), 0.84 (s, 9H, t-Bu), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 9H, TES CH&sub3;), 1.14 (s, 3H, CH&sub3; 19), 1.19 (s, 3H, CH&sub3; 17), 1.34 (s, 3H, CH&sub3; 16), 1.88 (br d, J = 17 Hz, H9β), 2.00 (br q, J = 12 Hz, 1H, H6β), 2.08 (d, J = 1.4 Hz, 3H, CH&sub3; 18), 2.2 (m, 2H, H9α and 14β), 2.35 (br s, 1H, H3α), 2.39 (dt, J = 4.8, 13 Hz, H6α), 2.74 (br s, 1H, 20 OH), 2.87 (dd, J = 15.1, 5.1 Hz, 1H, H14α), 3.71 (dd, J = 11.3. 5.1 Hz, 1H, H2β), 3.58 (br s, 2H, H7α and 20 OH), 3.78 (s, 3H, OCH&sub3;), 3.78 (br m, 1H, H5α), 4.37 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H, H20), 4.39 (dd, J = 4.8, 5.8 Hz, 1H, H10β), 4.47 (m, 2H, H20 and 2β), 4.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.63 (br m, 1H, H13β), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H, OCH&sub2;Ph), 4.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4,91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH&sub2;O), 4.93 (m, 2H, MPM CH&sub2;), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H, p-MeOPh -o), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H, p-MeOPh -m), 7.27-7.36 (m, 5H, Ph CH&sub2;).
- Mesylat 28b. Einer gerührten Lösung des Diols 27b (0,9 mg) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,02 ml) zugesetzt. Nach 12 h wurde eine gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung (0,05 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Min gerührt, in 20 ml gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung eingegossen und mit 40% Ethylacetat/Hexan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 1 mg 28b als ein farbloses Öl.
- Oxetan 29. Einer gerührten Lösung von Mesylat 28b (1 mg) in Toluol (0,4 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Diisopropylethylamin (0,008 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 3,5 h unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,5 mg eines blassgelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde säulenchromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan) und ergab 1 mg MPM-Oxetan. Dieses Material wurde in 1 ml Methylenchlorid gelöst, 0,1 ml eines 0,1 M Phosphatpuffers und 1 mg DDQ wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 20 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab 1,0 mg eines Öls. Einer gerührten Lösung dieses Materials (1 mg) und von Dimethylaminopyridin (1,5 mg) in Pyridin (10 ul) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, in 20 ml einer 10%igen wässrigen CuSO&sub4;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei sich 2 mg eines blassgelben Öls ergaben. Das Öl wurde säulenchromatographiert (25% Ethylacetat/Hexan) und ergab 0,6 mg Oxetan 29.
- Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die mehrfachen Ziele der Erfindung erreicht werden.
Claims (17)
1. Zwischenprodukt zur Verwendung bei der Herstellung eines
tricyclischen oder tetracyclischen Taxans, wobei das Zwischenprodukt die Formel
hat, worin
R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist oder
zusammen mit R&sub2; ein Carbonat ist;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Oxo oder -OCOR&sub3;&sub1; ist
oder zusammen mit R&sub1; oder R4a ein Carbonat ist;
R4a Alkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub7; ist oder zusammen
mit R&sub2;, R4b oder R&sub5; ein Carbonat ist;
R4b Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Cyano
ist oder zusammen mit R4a oder R&sub5; ein Carbonat ist oder zusammen mit R&sub5;
und den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub7;, Oxo ist,
zusammen mit R4a oder R4b ein Carbonat ist oder zusammen mit R4b und den
Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bildet;
R7a Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; oder
-OCOR&sub3;&sub4; ist;
R&sub9; Wasserstoff ist;
R&sub1;&sub0; Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; oder -OCOR&sub2;&sub9;
ist;
R&sub1;&sub3; Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, -OCOR&sub3;&sub5;, MO- oder
ist;
R&sub2;&sub8; eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des
Taxanderivats erhöht;
R&sub2;&sub7;, R&sub2;&sub9;, R&sub3;&sub0;, R&sub3;&sub1;, R&sub3;&sub1;, R&sub3;&sub3;, R&sub3;&sub4;, R&sub3;&sub5; und R&sub3;&sub7; unabhängig Wasserstoff, Alkyl,
Alkenyl, Alkynyl, Alkoxy, Aryloxy, -NX&sub8;X&sub1;&sub0;, -SX&sub1;&sub0;, monocyclisches Aryl oder
monocyclisches Heteroaryl sind;
X&sub1; -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9; ist;
X&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X&sub3; und X&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder
Heteroaryl sind;
X&sub5; -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1; ist;
X&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-
Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit
des Taxanderivats erhöht;
X&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-
Schutzgruppe ist;
X&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
X&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
X&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4; ist;
X&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
und
M Ammonium umfaßt oder ein Metall ist;
und worin
jedes Alkyl, Alkenyl und Alkynyl eine gerad- oder verzweigtkettige
Gruppe ist, die substituierter oder heterosubstituierter Kohlenwasserstoff
sein kann.
2. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub5;, P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
3. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
4. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
R CH&sub3;SO&sub2;- oder Toluolsulfonyl ist; und
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
5. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
6. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
7. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
R P&sub1;&sub0; ist; und
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
8. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
9. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
R Wasserstoff ist; und
P&sub7; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
10. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
11. Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 2 bis 10, bei dem
P&sub5; (falls vorhanden) Trimethylsilyl ist;
P&sub7; (falls vorhanden) 2-Methoxy-2-propyl oder Benzyloxymethyl ist;
P&sub1;&sub0; Triethylsilyl ist; und
P&sub1;&sub3; Dimethyl-t-butylsilyl ist.
12. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
13. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub5;, P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
14. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub5;, P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
15. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind.
16. Zwischenprodukt nach Anspruch 1 mit der Formel
worin
P&sub7;, P&sub1;&sub0; und P&sub1;&sub3; Hydroxy-Schutzgruppen sind; und
MPM p-Methoxyphenylmethyl ist.
17. Zwischenprodukt nach einem der Ansprüche 12 bis 16, bei dem
P&sub5; (falls vorhanden) Trimethylsilyl oder Acetyl ist;
P&sub7; 2-Methoxy-2-propyl oder Benzyloxymethyl ist;
P&sub1;&sub0; Triethylsilyl ist; und
P&sub1;&sub3; Dimethyl-t-butylsilyl ist.
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