KR100325791B1 - 탁솔및그의유도체의제조방법 - Google Patents

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더글라스 보우트만 피.
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리앙 펭
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Abstract

탁솔 및 기타의 트리시클릭 및 테트라시클릭 탁산의 제조방법.

Description

탁솔 및 그의 유도체의 제조방법
발명의 배경
본 발명은 탁솔 (Taxol) 및 기타의 트리시클릭 및 테트라시클릭 탁산 및 그의 신규한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
탁솔을 하나의 원으로 갖는 테르펜의 탁산 족은 생물학 및 화학의 기술분야에서 상당한 관심을 끌어 왔다. 탁솔은 넓은 스펙트럼을 갖는 항백혈병 및 종양 저해 활성의 유망한 암 화학요법제이다. 탁솔의 구조식은 :
(식 중, Ac는 아세틸이다.).
현재 탁솔은 Taxus brevifollia (Western Yew) 의 껍질로부터 공급되고 있다. 그러나, 탁솔은 이들 성장이 느린 소나무의 껍질 중에서 단지 극소량만이 발견된다. 결과적으로, 최근 화학자들은 탁솔의 제조를 위한 다양한 합성 루트를 찾기 위해 노력을 기울이고 있다. 지금까지, 그 결과는 완전히 만족스럽지는 않았다.
탁솔의 반합성 시도는 Greene 등에 의해 JACS 110, 5917 (1988) 에 기술되어 있으며, 탁솔의 동족 원소인 하기 식의 10-데아세틸 바카틴 III(10-deacetylbaccatin III) 을 포함하는데 :
10-데아세틸 바카틴 III 은 Taxus baccata 의 잎으로부터 수득할 수 있기 때문에 탁솔보다 손쉽게 사용할 수 있다. Greene 등에 의한 방법에 따라, 10-데아세틸 바카틴 III ("10-DAB") 은 β- 아미도 카르복실산 단위를 사용한 C-13 알콜의 에스테르화를 통해 C-10 아세틸기 및 C-13 β-아미도 에스테르 측쇄의 결합에 의해 탁솔로 전환된다.
Denis 등은 미국 특허 제 4,924,011 호에서 바카틴 III 의 유도체 또는 하기 일반식의 10-데아세틸바카틴 III 을 제조하는 또다른 방법을 공개한다 :
(식 중, R' 은 수소 또는 아세틸이다.). 보고된 바와 같이, 하기 일반식의산 :
(식 중, R1은 히드록시 보호기이다.) 은 하기 식의 탁산 유도체와 축합된다 :
(식 중, R2은 아세틸 히드록시 보호기이며, R3은 히드록시 보호기이며, 보호기 R1, R3및 적당하다면, R2은 그 후 수소로 치환된다.).
탁솔 및 종양 저해성을 갖는 기타의 탁산을 제조하는 기타의 반합성 시도는 최근 몇년간 보고되었으나, 이들 각각의 시도는 출발 물질로서 10-DAB 또는 바카틴 III 을 필요로 한다. 그러하므로, 탁솔 및 기타의 탁산 유도체의 공급은 적어도 어느 정도 세계의 오지로부터의 식물의 다양한 부분의 수집 및 그로부터의 10-DAB 및/또는 바카틴 III 에 의존하게 된 채로 남아있다.
본 발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적 중에는 탁솔 및 기타의 테트라시클릭 탁산의 합성 방법; 다이오스테레오 선별성이 높은 이러한 방법, 비교적 높은 수율로 실행되는 방법; 및 중요한 중간체 및 그들의 제조 방법이 있다.
그러므로, 간단히, 본 발명은 탁솔 및 기타의 트리시클릭 및 테트라시클릭 탁산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 BrMgN(iPr)2, 알데히드 (또는 케톤) 와 반응시킨 후, 포스겐 및 알콜과 반응시켜 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R1은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R2은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R3은 옥소이며; R7b은 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이며; R7c및 R7d은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; R10은 -OP10이며; R13은 -OP13이며; R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 리튬 테트라메틸피페리디드와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R1은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 리튬 테트라메틸피페리디드 및 캄포술포닐 옥사지리딘과 반응시켜 하기식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 수소화물 환원제, 바람직하게는 Red-Al과 반응시켜 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R9은 수소 또는 보호된 히드록시 또는 옥소이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 리튬 디이소프로필아미드와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R 은 저급 알킬이며; R1은 수소, 보호된 히드록시이거나, R1및 R2과 함께 카르보네이트를 생성하며; R2은 수소, 보호된 히드록시 또는 R1및 R2과 함께 카르보네이트를 생성하며; R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 DBU와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 또는 -OCOR30이거나, R2과 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 또는 보호된 히드록시이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R4b은 히드록시메틸렌이며; R5은 -OMs, -OTs 또는 브롬화물이며; R7a은 수소, 보호된 히드록시 또는 -OCOR34이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OSOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR29이거나, R9와 함께 카르보네이트이며; P13은 히드록시 보호기 이며; R29, R30, R31, R33및 R34은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이다.).
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 방법은 하기 식의 화합물 :
을 KOtBu 및 (PhSeO)2O 과 반응시켜 추가적인 KOtBu, 실리카겔, 또는 기타의산 또는 염기의 존재하에 재배열하는 하기 식의 화합물 :
을 생성시키거나 또는 열로 처리하여 하기 식의 화합물 :
을 생성시키는 것을 포함한다 [식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR30또는 R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR31이거나, R1또는 R4a와 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R4b와 함께 옥소이거나, R2, R4b, 또는 R5과 함께 카르보네이트이며; R4b은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시아노이거나, R4a과 함께 옥소이거나 R4a또는 R5과 함께 카르보네이트이거나, R5및 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며, R5은수소, 보호된 히드록시, -OCOR37이거나 R4a또는 R4b와 함께 카르보네이트이거나, R4b및 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며; R7a은 수소, 할로겐, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR34이며; P13은 히드록시 보호기이며; R27, R30, R31, R34및 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다 (식 중, X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.).].
일반적으로, 본 발명은 하기 식을 갖는 탁산을 제조하기 위해 사용할 수 있다 :
(식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이며; R2은 수소, 히드록시, -OCOR31, 또는 옥소이며; R4a은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 히드록시, -OCOR27이거나, R4b과 함께 옥소, 옥시란 또는 메틸렌을 형성하며; R4b은 수소이거나, R4a와 함께 옥소, 옥시란 또는 메틸렌을 형성하거나, R5및 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하며; R5은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR37, 옥소이거나, R4b및 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 옥세탄고리를 형성하며; R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, R6a와 함께 옥소를 형성하며; R6a은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, R6와 함께 옥소를 형성하며; R7a은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR34, 옥소 또는 -OR28이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실옥시, 또는 옥소이며; R10은 수소, -OCOR29히드록시, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; R13은 히드록시, 보호된 히드록시, MO- 또는
이며; R14은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R14a은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, R1과 함께 카르보네이트를 형성하며; R28은 탁산의 용해도를 증가시키는작용기이며; R27, R29, R30, R31, R34, 및 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다 (식 중, X1은 -OX6, -SX7, 또는 -NX8X9이며; X2은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X3및 X4은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X5은 -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10또는 -SO2X11이며; X6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁산 유도체의 수 용해도를 증가시키는 작용기이며; X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X9은 아미노 보호기이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OX10, 또는 -NX8X14이며; X14은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
추가적으로 본 발명은 하기 식을 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산을제조하는 데 사용하는 중간체에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나 R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR32또는 옥소이며; R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며; R29, R30, R31, R32, R33및 R35은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
추가로 본 발명은 하기 식을 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산을 제조하는 데 사용하는 중간체에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR32또는 옥소이거나, R7b와 함께 카르보네이트이며; R7b은 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이거나, R3또는 R9와 함께 카르보네이트이며; R7c및 R7d은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R7b또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며; R29, R30, R31, R32, R33, R35및 R36은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
추가로 본 발명은 하기 식을 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산을 제조하는 데 사용하는 중간체에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR32이며; R7b은 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO-이며; R29, R30, R31, R32, R33, R35및 R36은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
추가로 본 발명은 하기 식을 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 확산을 제조하는 데 사용하는 중간체에 관한 것이다 :
(식 중, R 은 C1-C8알킬이며; R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이거나, R4와 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R7a은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, -OSOR34이거나, R9와 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, 또는 -OCOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며; R28은 탁산 유도체의 용해도를 증가시키는 작용기이며; R27, R29, R30, R31, R33, R34및 R35은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
추가로 본 발명은 하기 식을 갖는 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산을 제조하는 데 사용하는 중간체에 관한 것이다 :
(식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1또는 R4a과 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R4b와 함께 옥소이거나, R2, R4b또는 R6와 함께 카르보네이트이며; R4b은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시아노이거나, R4a와 함께 옥소이거나, R4a또는 R5와 함께 카르보네이트이거나, R5및 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며; R5은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OSOR37, 옥소이거나, R4a및 R4b와 함께 카르보네이트이거나, R4b및 그들이 결합되어 있는 탄소와 옥세탄 고리를 형성하며; R7a은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR34이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35, MO- 또는
이며; R28은 탁산 유도체의 용해도를 증가시키는 작용기이며; R27, R29, R30, R31, R33, R34, R35및 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X1은 -0X6, -SX7또는 -NX8X9이며; X2은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X3및 X4은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X5은 -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, -SO2X11이며; X6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁산 유도체의 수 용해도를 증가시키는 작용기이며; X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이며, X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X9은 아미노 보호기이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OX10또는 -NX8X14이며; X14은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
본 발명의 가타의 목적 및 특징은 하기로부터 명백해지고 지적될 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
여기서 사용하는 용어 "Ar" 은 아릴을 의미하며; "Ph" 은 패닐; "Me" 은 메틸; "Et" 은 에틸; "iPr" 은 이소프로필; "tBu" 및 "t-Bu" 은 3차(t)-부틸; "R" 은달리 언급이 없는 한 저급 알킬을 의미하며; "Ac" 은 아세틸; "py" 은 피리딘; "TES" 은 트리에틸실릴; "TMS" 은 트리메틸-실릴; "TBS" 은 Me2t-BuSi-; "Tf" 은 -SO2CF3; "BMDA" 은 BrMgNiPr2; "Swern" 은(COCl)2, Et3N; "LTMP" 은 리튬 테트라메틸피페리디드; "MOP" 은 2-메톡시-2-프로필; "BOM" 은 벤질옥시메틸; "LDA" 은 리튬 디이소프로필아미드; "LAH" 은 리튬 알루미늄 수소화물; "Red-Al" 은 소디움 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물; "Ms" 은 CH3SO2-; "TASF" 은 트리스(디에틸아미노)술포늄디플루오로트리메릴실리케이트; "Ts" 은 톨루엔술포닐; "TBAF" 은 테트라부틸 암모늄 수소화물; "TPAP" 은 테트라프로필-암모늄 퍼투테네이트 (Perruthcnate); "DBU" 은 디아자비시클로운데칸; "DMAP" 은 p-디메틸아미노 피리딘; "LHMDS" 은 리튬 헥사메틸디실라지드; "DHF" 은 디메틸포름아미드; "AIBN" 은 아조-(비스)-이소부티로니트릴; "10-DAB" 은 10-데스아세틸바카틴 III; "FAR" 은 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민; "mCPBA" 은 메타클로로퍼벤조산; "DDQ" 은 디시아노디클로로퀴논을 의미하며; "술프히드릴 보호기" 는 이에 제한되지는 않으나, 1-에톡시에틸 및 메톡시메틸과 같은 헤미티오아세탈, 티오에스페르 또는 티오카르보네이트를 포함하며; "아민 보호기" 는 이에 제한되지는 않으나, 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 또는 터트부틸카르바메이트와 같은 카르바메이트를 포함하며; "보호된 히드록시" 는 P 가 히드록시 보호기인 -OP 을 의미하며; "히드록시 보호기"는 이에 제한되지는 않으나, 탄소수 2 내지 10의 아세탈, 탄소수 2 내지 10 의 케탈, 메틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐과 같은 에테르, 및 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 디메틸아릴실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르 및 t-부틸디메틸실릴 에테르와 같은 트리알킬실릴 에테르를 포함하며; 벤조일, 아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로-아세틸과 같은 모노-, 디-, 및 트리할로아세틸; 및 이에 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 n-펜틸과 같은 탄소 수 1 내지 6 의 알킬 카르보네이트를 포함하는 카르보네이트; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 탄소수 1 내지 6 을 가지며 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬 카르보네이트, 비닐 및 알릴과 같은 탄소수 2 내지 6 의 알케닐 카르보네이트; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 카르보네이트; 및 하나 이상의 C1-6알콕시, 또는 니트로로 고리상에 임의로 치환되는 패널 또는 벤질 카르보네이트를 포함한다. 기타의 히드록실, 술프히드릴 및 아민 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981) 에서 발견할 수 있다.
여기서 기술하는 알킬기는 바람직하게는 주요 사슬에 탄소수 1 내지 6 및 15 이하의 저급 알킬기이다. 그것들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다. 그것들은 탄화수소이거나 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로 치환된 헤테로아릴을 포함하는 여기서 정의되는 여러 치환제로 헤테로치환될 수 있다.
여기서 기술하는 알케닐기는 바람직하게는 주요 사슬에 탄소수 2 내지 6 및 15 이하의 저급 알케닐기이다. 그것들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다. 그것들은 탄화수소이거나 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로 치환된 헤테로아릴을 포함하는 여기서 정의되는 여러 치환체로 헤테로치환될 수 있다.
여기서 기술하는 알키닐기는 바람직하게는 주요 사슬에 탄소수 2 내지 6 및 15 이하의 저급 알키닐기이다. 그것들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 그것들은 탄화수소이거나 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로 치환된 헤테로아릴을 포함하는 여기서 정의되는 여러 치환체로 헤테로치환될 수 있다.
여기서 기술되는 아릴 부분은 탄소수 6 내지 15 이며 페닐을 포함한다. 그것들은 탄화수소이거나 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 및 헤테로 치환된 헤테로아릴을 포함하는 여기서 정의되는 여러 치환체로 헤테로치환될 수 있다. 페닐이 더욱 바람직한 아릴이다.
여기서 기술되는 헤테로아릴 부분은 탄소수 5 내지 15 이며 푸릴, 티에닐, 피리딜 등을 포함한다. 그것들은 탄화수소이거나 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 알키닐, 헤테로알키닐, 아릴, 및 헤테로 치환된 헤테로아릴을 포함하는여기서 정의되는 여러 치환체로 헤테로치환될 수 있다.
여기서 기술하는 아실 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함한다.
여기서 기술하는 알콕시카르보닐옥시 부분은 저급 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴기를 포함한다.
여기서 기술하는 탄화수소 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴일 수 있으며, 여기서 기술하는 헤테로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 부분의 헤테로 치환체는 질소, 산소, 황, 할로겐 및/또는 1 내지 6 의 탄소를 함유하며 메톡시, 에톡시, 부톡시와 같은 저급 알콕시, 및 클로로, 플루오로와 같은 할로겐 및 니트로, 푸릴 또는 티에닐과 같은 헤테로아릴, 알칸옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노 및 아미도를 포함한다.
바카틴 III 또는 10-DAB 의 합성에는 하기 반응 도식 A 에 기술되어 있다. 출발 물질, 디올 2 는 시판되는 패치노 (Patchino) - 통상적으로 B-펫쿨린 에폭시드 (B-patchouline epoxide) 로 알려짐- 로부터 제조할 수 있다. 패치노는 우선 리튬 t-부틸과 같은 유기 금속과 반응한 후, 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재하에 t-부틸퍼옥시드와 같은 유기 퍼옥시드로 산화되어 3 차 알콜을 형성한다. 이어서 3차 알콜은 40 내지 -100℃ 의 저온에서, 트리플루오로메탄 숱폰산과 같은 산의 존재하에, 삽플루오르화 붕소와 같은 루이스 산과 반응한다. 디올 2 제조의 실험적 보고와 함께 이 반응 도식의 그래프를 이용한 설명은 미국 특허 제 4,876,399 호에서 발견할 수 있다.
반응 도식 A
반응 도식 A 에서, P5은 TMS이며, P7은 MOP 또는 BOM이며, P10은 TES 이며, P13은 TBS이며, R은 화합물 6 및 7 에서 에틸이며, 화합물 15, 16 및 17 에서 메틸이며, 화합물 24aa 및 26a 에서 Ms 이며, 화합물 26aa 에서 Ts 이다. 그러나, P5, P7, P10, 및 P13은 기타의 히드록시 보호기일 수 있으며, R 은 화합물 6, 7, 15, 16 및 17 에서 기타의 저급 알킬 치환체를 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.
반응 도식 A 는 하기 반응 도식 A' 에 나타낸 바와 같이 반응 도식 A 에 나타낸 화합물 18 및 뒤에 오는 화합물 29 를 생성시키는 반응으로써, 화합물 18 및29 사이에서 변화할 수 있다.
반응 도식 A'
반응 도식 A' 에서, P5은 TMS 또는 Ac이며, P7은 MOP 또는 BOM 이며, P10은 TES 이며, P13은 TBS 이며, P520은 아세탈 또는 케탈이며, 바람직하게는 아세토니드이다. 그러나, P5, P7, P10, 및 P13및 P520은 기타의 히드록시 보호기일 수 있음을 이해하여야 한다.
일반적으로, C13 측쇄를 갖고 있는 트리시클릭 및 테트라시클릭 탁산은 β-락탐을 탁산 트리시클릭 또는 테트라시클릭 핵을 갖는 알콕시드 및 C-13 금속 옥시드 치환체와 반응시켜 C-13 에 β-아미도 에스테르 치환체를 갖는 화합물을 생성시킴으로써 수득할 수 있다. β-락탐은 다음의 구조식을 갖는다 :
(식 중, X1- X5은 상기 정의한 바와 같다.). 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산 핵 및 C-13 금속 옥시드 및 암모늄 옥시드 치환체를 갖는 알콕시드는 하기 구조식을 갖는다 :
(식 중, R1, R2, R4a, R4b, R5, R6, R6a, R7a, R9, 및 R10은 상기 정의한 바와 같고, R13은 -OM 이며, M은 암모늄을 포함하거나 IA, IIA, 전이 (란타니드 및 악티니드를 포함), IIB, IIIA, IVA, VA 또는 VIA 족 금속 (CAS 버젼) 으로부터 임의로 선택한 금속이다. M 이 암모늄을 포함하는 경우, 바람직하게는 테트라알킬 암모늄이며, 테트라알킬암모늄 치환체의 알킬 성분은 바람직하게는 메틸 또는 부틸과 같은 C1- C10알킬이다. 가장 바람직하게는, 알콕시드는 테트라시클릭 탁산 핵을 가지며 하기 구조식에 상응한다 :
(식 중, M, R2, R4a, R7a, R9, 및 R10은 상기 정의한 바와 같다.).
반응 도식 A 에 나타낸 바와 같이, 탁솔은 7-보호 바카틴 III 35 를 상응하는 알콕시드로 전환시킨 후 알콕시드를 X1가 보호된 히드록시이고, X3가 페닐이며 X5가 벤조일인 β-락탐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 2-메톡시프로필 ("MOP"), 1-에톡시에틸 ("EE") 과 같은 보호기가 바람직하나, 트리에틸실릴기 또는 기타의 트리알킬 (또는 아릴) 실릴기와 같은 기타의 표준적인 여러 보호기를 사용할 수 있다. 선택적인 측쇄 치환체를 갖는 탁산을 선택적인 치환체를 포함하는 β-락탐을 사용하여 제조할 수 있다.
선택적인 C9 치환체를 갖는 탁산은 탁솔, 10-DAB, 바카틴 III 또는 여기서 공개한 기타의 중간체 중의 하나의 C9 케토 치환체를 환원시킴으로써 상응하는 C9β-히드록시 유도체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 환원제로는 바람직하게는 수소화붕소이며, 가장 바람직하게는 테트라부틸암모늄 수소화붕소 (Bu4NBH4) 또는 트리아세톡시 수소화붕소이다.
반응 도식 1 에 도시한 바와 같이, 염화메틸렌 중의 바카틴 III 과 Bu4NBH4의 반응은 9-데스옥소-9β-히드록시 바카틴 III 5 를 수득케한다. C7 히드록시기가 트리에틸실릴 보호기로 보호된 후, 예컨대, 본 명세서 다른 부분에서도 언급한 바와 같이, 적당한 측쇄가 7-보호-9β-히드록시 유도체 6에 결합될 수 있다. 따라서 잔류 보호기의 제거는 C13 측쇄를 갖는 9β-히드록시-데옥소 탁솔 또는 기타의 9β-히드록시테트라시즐릭 탁산을 수득케한다.
반응 도식 1
선택적으로, 7-보호-9β-히드록시 유도체 6 의 C13 히드록시기는 반응도식 2 에 도시된 바와 같이, C7 히드록시 보호기에 대해 선택적으로 제거될 수 있는 트리메틸실릴 또는 기타의 보호기로 보호되어, 탁산의 여러 치환체의 추가의 선택적인 조작을 가능하게 한다. 예컨대, KH 를 갖는 7,13-보호-9β-히드록시 유도체 7 은 아세테이트기가 C10 으로부터 C9 로 이동하게 하고 히드록시기가 C9 로부터 C10 으로 이동하게 함으로써, 10-데아세틸유도체 8 을 수득하게 한다. 트리에틸실릴로 10-데아세틸 유도체 8 의 C10 히드록시기를 보호함으로써 유도체 9 를 수득한다. 유도체 9 로부터의 C13 히드록시 보호기의 선택적인 제거는 상기 기술한 바와 같이 적당한 측쇄가 결합되어 있을 수 있는 유도체 10 을 수득케한다.
반응 도식 2
반응 도식 3 에서와 같이, 10-옥소 유도체 11 은 10-데아세틸 유도체 8 의 산화에 의해 제공될 수 있다. 그 후, C13 히드록시 보호기는 선택적으로 제거된 후상기 기술한 바와 같이 측쇄가 결합하여 C13 측쇄를 갖는 9-아세톡시-10-옥소-탁솔 또는 기타의 9-아세톡시-10-옥소테트라시클릭 탁산을 수득케 한다. 선택적으로, C9 아세테이트기는 사마륨 디요오다이드와 같은 환원제로써 10-옥소 유도체 11 의 환원에 의해 선택적으로 제거되어 9-데옥소-10-옥소 유도체 12 가 수득되며, 이것으로부터 C13 히드록시 보호기는 선택적으로 제거된 후, 상기와 같이 측쇄가 결합함으로써 C13 측쇄를 갖는 9-데옥소-10-옥소-탁솔 또는 9-데옥소-10-옥소테트라시클릭 탁산을 수득한다.
반응 도식 3
반응 도식 4 는 10-DAB 가 환원되어 펜타을 13 을 수득케하는 반응을 보여준다. 펜타을 13 의 C7 및 C10 히드록실기는 트리에틸실릴 또는 또다른 보호기로써선택적으로 보호되어, 상기와 같이, 또는 테트라시클릭 치환체의 추가의 변경 후에 C13 측쇄가 결합될 수 있는 트리을 14 를 생산한다.
반응 도식 4
아세테이트 이외에 C9 및/또는 C10 아실옥시 치환체를 갖는 탁산은 반응 도식 5 에 도시한 바와 같이 출발 물질로서 10-DAB 를 사용하여 제조할 수 있다. 피리딘 중에서 염화 트리에틸실릴과 10-DAB 의 반응은 7-보호 10-DAB 15 를 수득케한다. 7-보호 10-DAB 15 의 C10 히드록시 치환체는 그 후 쉽게 임의의 표준 아실화제로써 아실화되어 새로운 C10 아실옥시 치환체를 갖는 유도체 16 을 수득케한다. 유도체 16 의 C9 케토 치환체의 선택적인 환원은 C13 측쇄가 결합될 수 있는 9β-히드록시 유도체 17 을 수득케한다. 선택적으로, C10 및 C9 기는 상기 반응 도식 2 에서와 같이, 이동될 수 있다.
반응 도식 5
선택적인 C2 및/또는 C4 에스테르를 갖는 탁산은 출발 물질로서 바카틴 III 및 10-DAB 를 사용하여 제조할 수 있다. 바카틴 III 및 10-DAB 의 C2 및/또는 C4 에스테르는 LAH 또는 Red-Al 과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 알콜로 선택적으로 환원시킬 수 있으며 새로운 에스테르는 그 이후에 무수물과 같은 표준 아실화제 및 피리딘, 트리에틸아민, DMAP, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민과 배합하여 산 염소화물을 사용함으로써 치환될 수 있다. 선택적으로, C2 및/또는 C4 알콜은 알콜을 LDA 와 같은 적당한 염기에 이어서 산 염소화물과 같은 아실화제로 처리함으로써 상응하는 알콕시드를 생성시킴으로써 새로운 C2 및/또는 C4 에스테르로 전환될 수 있다.
C2 및/또는 C4 에 상이한 치환체를 갖는 바카틴 III 및 10-DAB 유사체는 반응 도식 6 - 10 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 간단히 설명하면, 10-DAB 를 출발 물질로서 사용한다. 그러나, 바카틴 III 유도체 또는 유사체는 단지 출발 물질로서 10-DAB 를 바카틴 III 으로 대체함으로써 동일한 연속 반응 (C10 히드록시기의 보호는 제외) 을 사용하여 제조할 수 있다. C2 및/또는 C4 에 상이한 치환체를 갖는 바카틴 III 및 10-DAB 유사체의 9-데옥소 유도체는 이들 유사체의 C9 케토 치환체를 환원시키고 상기의 기타의 반응들을 실행함으로써 제조할 수 있다.
반응 도식 6 에서, 보호된 10-DAB 3 는 리튬 알루미늄 수소화물로써 트리올 18 로 전환된다. 그 후 트리올 18 은 피리딘 중의 Cl2CO 에 이어서 핵 친화성 시약 (예, 그리그나드 시약 또는 알킬 리튬 시약) 을 사용하여 상응하는 C4 에스테르로 전환된다.
반응 도식 6
LDA 를 사용한 트리올 18 의 탈양성자 반응 이후 산 염소화물의 도입은 선택적으로 C4 에스테르를 수득케한다. 예컨대, 염화아세틸을 사용하는 경우, 트리올 18 은 반응 도식 7 에서와 같이 1,2 디올 4 로 전환된다.
트리올 18 은 또한 쉽게 1,2 카르보네이트 19 로 전환된다. 격렬한 표준 조건하의 카르보네이트 19 의 아세틸화는 반응 도식 8과 같이 카르보네이트 21 을 제공하며; 알킬 리튬 또는 그리그나드 시약의 카르보네이트 19 로의 첨가는 반응 도식 6 과 같이 C4 에 유리 히드록실기를 갖는 C2 에스테르를 제공한다.
반응 도식 7
반응 도식 9 에서와 같이, 다른 C4 치환체는 카르보네이트 19 를 산 염소화물 및 3 차 아민과 반응시켜 카르보네이트 22 를 수득함으로써 제공될 수 있으며, 그 후 카르보네이트 22는 알킬 리튬 또는 그리그나드 시약과 반응하여 C2 에 새로운 치환체를 갖는 10-DAB 유도체를 제공한다.
반응 도식 9
선택적으로, 바카틴 III 을 출발 물질로 사용할 수 있으며 반응 도식 10 에 나타낸 바와 같이 반응시킬 수 있다. C7 및 C13 에서 보호된 후, 바카틴 III 은 LAH 로써 환원되어 1,2,4,10 테트라올 24 를 생성한다. 테트라올 24 는 Cl2CO 및 피리딘을 사용하여 카르보네이트 25 로 전환되며 카르보네이트 25 는 산 염소화물 및 피리딘으로써 C10 에서 아실화되어 카르보네이트 26 을 생성하거나(도시됨) 또는 아세트산 무수물 및 피리딘 (도시 안됨) 으로 한다. 격렬한 표준 조건하의 카르보네이트 26 의 아세틸화는 카르보네이트 27 을 제공하며, 이것은 그 후 알킬 리튬과반응하여 C2 및 C10 에 새로운 치환체를 갖는 바카틴 III 유도체를 제공한다.
반응 도식 10
바카틴 III 의 10-데스아세톡시 유도체 및 10-DAB 의 10-데옥신 유도체는 바카틴 III 또는 10-DAB (또는 그들의 유도체) 를 사마륨 디요오다이드와 반응시켜 제조할 수 있다. C10 이탈기를 갖는 테트라시클릭 탁산과 사마륨 디요오다이드의 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 0℃ 에서 실행할 수 있다. 이롭게는, 사마륨 디요오다이드는 선택적으로 C10 이 탈기를 제거하며; 테트라시클릭 핵 상의 C13 측쇄 및 다른 치환체들은 그대로 남는다. 그 후, C9 케토 치환체는 환원되어 여기서 달리 설명한바와 같이 상응하는 9-데옥소-9β-히드록시기-10-데스아세록시 또는 10-데옥시유도체를 제공한다.
C7 디히드로 및 기타의 C7 치환 탁산은 반응 도식 11, 12 및 12a 에 나타낸바와 같이 제조할 수 있다.
반응 도식 11
반응 도식 12
반응 도식 12a
반응 도식 12 와 같이, 바카틴 III 은 THF 용액중에서 실온에서 FAR 로써 처리하여 7-플루오로 바카틴 III 으로 전환될 수 있다. 유리 C7 히드록실기를 갖는 다른 바카틴 유도체들은 비슷한 성질을 갖는다. 선택적으로, 7-클로로 바카틴 III 은 바카틴 III 을 과량의 트리에틸아민 염화수소를 함유하는 염화메틸렌 용액 중에서 메탄 술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
C7 아실옥시 치환체를 갖는 탁산은 반응 도식 12a 에 나타낸 대로 제조할 수있으며, 7,13-보호 10-옥소-유도체 11 은 C13 보호기를 선택적으로 제거하고 그것을 리튬과 같은 금속으로 대체함으로써 상응하는 C13 알콕시드로 전환된다. 이어서 알콕시드는 β-락탐 또는 기타의 측쇄 전구체와 반응한다. 이어지는 C7 보호기의 가수분해는 C7 히드록시 치환체의 C10 으로의 이동, C10 옥소 치환체의 C9 로의 이동, 및 C9 아실옥시 치환체의 C7로의 이동을 발생시킨다.
반응 도식 13 과 같이, 7-O-트리에틸실릴 바카틴 III 은 염화메틸렌 용액 중에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트의 작용을 통해 트리시클릭 탁산으로 전환될 수 있다. 그 후 생성물 디올은 납 테트라아세테이트와 반응하여 상응하는 C4 케톤을 제공한다.
반응 도식 13
반응 도식 A 의 부공정은 여러 단계에서 적용할 수 있다. 예컨대, 화합물 30 의 화합물 33 으로의 전환 방법은 C-10 의 히드록실기 및 C-9 에 2 개의 수소를 갖는 임의의 중간체에 적용할 수 있는데, 예컨대, C9 및 C10 카르보닐 및 히드록실기의 도입 공정은 29 를 통해 적당히 보호된 중간체 4 에 적용할 수 있다.
마찬가지로, C1 및 C2 산소 함유 작용기의 도입 공정 (반응 도식 A 에서 6 에서 13 으로의 전환) 은 C3 카르보닐기를 갖는 임의의 중간체에 적용할 수 있다.
마찬가지로, 반응 도식 6에서 예시한 바와 같이 10 을 통한 C2 및 C4 아실기의 도입 공정은 C1, C2 카르보네이트를 갖는 임의의 중간체에 적용할 수 있다.
또한, 반응 도식 A 에서 24a 의 27a 로의 전환에서 예시된 바와 같이, 옥세탄 고리를 형성하는 방법은 C4 카르보닐기를 갖는 여러 중간체에 적용할 수 있다.
반응 도식 A 에서 5 에서 6 으로의 전환에서 예시된 알들 공정은 C3 카르보닐기 및 C8a 수소를 갖는 적당히 보호된 임의의 중간치에 적용할 수 있다. 여러 케튼 또는 알데히드를 이 공정 중에 반응물로서 사용할 수 있다.
임의의 중간체중의 임의의 1,2 또는 1,3 디올 부단위로부터의 시클릭 카르보네이트의 생성은 반응물로서 포스겐을 사용함으로써 실행할 수 있다. 카르보닐기는 수소화물 시약 또는 금속종을 사용하여 상응하는 알콜로 환원될 수 있다. 반응 도식에 예시된 바와 같이, 여러 가지 산화제를 사용하여 알콜을 상응하는 카르보닐기로 산화시킬 수 있다.
본 출원에 공개된 화합물들은 몇 개의 비대칭 탄소를 가지며 디아스테레오머성, 라세믹성, 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 범주이내이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 에난티오머, 디야스테레오머, 라세믹 혼합물 및 여기서 공개된 화합물들의 기타의 혼합물을 포함한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 예시한다.
실시예
반응도식 A
트리에틸실릴옥시 알코올 3.
CH2Cl2(65 mL) 중의 디올 2 (3.16 g, 13.4 밀리몰) 및 DMAP (70 ㎎, 0.57 밀리몰) 의 용액에, 실온에서 트리에틸아민 (3.7 mL, 26.6 밀리몰) 을 가한후 TESCl (2.7 mL, 16.1 밀리몰) 을 적가한다. 1.75 시간이 경과한후, 반응 혼합물을 150 mL 의 헥산으로 희석한 후, 100 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 150 mL 의 헥산에 붓는다. 유기상을 100 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 및 100 mL 의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 4.88 g 의 조 트리에틸실릴옥시알코올 3 을 수득한다. 분석 샘플을 짧은 실리카겔 패드를 통해 플러그 (Plug) 여과로 수득하여 헥산으로 세척한후, 순수한 화합물 3 (P10=TES) (무색오일) 을 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 용리한다.
히드록시 케톤 4.
격렬히 교반된 무수 CH2Cl2(30 mL) 중의 조 화합물 3 (P10=TES) 의 용액에,질소하의 0℃ 에서 Ti (OiPr)4(13.5 mL, 43.1 밀리몰) 을 가한후 헥산중의 무수 2Mt-BuOOH (18 mL, 36 밀리몰) 을 적가한다. 45 분후, 디메틸술파이드 (15 mL) 를 5분에 걸쳐 서서히 가한다. 용액을 0℃ 에서 10 분간 교반한후, 실온에서 15 분간 교반하고, 이어서 55℃ 조 (bath) 에 옮겨 환류하여서 8 시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 진한 시럽을 에틸 아세테이트 (850 mL) 에 용해시키고 3.5 mL 의 H2O를 격렬히 교반하면서 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한후 셀라이트 패드 (Pad) 를 통해 여과하고, 추가로 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 감압하에서 용매를 증발시켜 생성된 오일을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 짧은 실리카겔 패드를 통해 여과하여 4.78 g 의 순수한 히드록시케톤 4 (P10=TES) (무색의 오일) 를 수득한다.
케톤 5.
무수 피리딘 (25 mL) 중의 히드록시케톤 4 (P10=TES) 의 용액에, 질소하의 -23℃ 에서 TBSOTf (3.2 mL, 13.9 밀리몰) 을 적가한다. 5 분후, 플라스크를 얼음조로 옮기고 1.75 시간동안 교반한다. 용액을 75 mL 의 헥산으로 0℃ 에서 희석한후 불용성 오일로부터 포화 NaHCO3수용액 (200 mL) 에 기울여 따른다. 잔류 오일을 75 mL 분량의 헥산으로 3 회 추출한다. 결합된 유기상을 50 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 세척한후 50 mL 의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 황색 유성 잔류물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 짧은 패드의 실리카겔을 통해 여과 정제하여 4.78 g 의 순수한 케톤 5 (P10=TES, P13=TBS) (2로부터 94% 수율) 를 수득한다.
케토카르보네이트 6.
THF (11 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.60 mL, 4.28 밀리몰) 의 교반 용액에, 질소하의 실온에서 1.26 mL 의 에테르중의 3.1 M MeMgBr 용액 (3.89 밀리몰) 을 가한다. 3시간후, THF (3.5 mL) 중의 케톤 5 (P10=TES, P13=TBS) (750 ㎎, 1.56 밀리몰) 의 용액을 실온에서 적가한다. 1.5 시간후, 반응 혼합물을 -23℃ 로 냉각시키고, THF (4 mL) 중의 4 - 펜테날 (327 ㎎, 3.89 밀리몰) 의 용액을 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 1시간후, 10 mL 의 포화 NH4Cl 수용액을 가한다. 2분후, 반응 혼합물을 100 mL 의 헥산으로 희석한후, 100 mL 의 H2O에 붓는다. 유기상을 100 mL 의 H2O 및 100 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 0.92 g 의 황색오일을 수득한다. CH2Cl2(10 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중의 조 혼합물의 용액에, 질소하의 -23℃ 에서 톨루엔중의 4 M 포스겐용액 (9.36 밀리몰) 을 2.3 mL 적가하고 반응 혼합물을 -10℃ 로 따뜻하게 한다. 30 분후, 에탄올 (3.7 mL) 을 가하고 생성된 혼합물을 30 분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 300 mL 의 헥산으로 희석하고, 200 mL 의 포화 NaHCO3수용액, 200 mL 의 10% CuSO4수용액, 200 mL 의 H2O, 200 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 200 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4건조시키고 감압하에서 농축하여 1.05 g 의 황색 고형물을 수득한다. 조혼합물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카겔을 통해 여과시켜 965 ㎎ 의 백색 고형물을 수득하고, 추가로 헥산중의 2% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로 745 ㎎ (75%) 의 케토카르보네이트 6 (P10=TES, P13=TBS, R=Et) 를 수득한다. 생성물을 6 : 1 비율의 배좌이성질체로 단리한다. 하기 NMR 데이타는 주 이형태체의 데이타이다.
히드록시케톤 7.
THF (65 mL) 중의 케토카르보네이트 6 (P10=TES, P13=TBS, R=Et) (4.00 g, 6.28 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 -35℃ 에서 THF 중의 0.2 M LDA 용액 (10 밀리몰) 50 mL 를 플라스크의 측면을 따라 10 분에 걸쳐 가한다. 30 분후, 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, THF (18 mL) 중의 2.29 g 의 (R) - 캄포릴술포닐 옥사지리딘 (10 밀리몰) 을 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 30 분후, 반응혼합물을 300 mL 의 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭 (qenching) 하고 헥산중의 25% 에틸 아세테이트 500 mL 로 추출한후 150 mL 로 다시 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 7 g 의 왁스성 고형물을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 3% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.50 g 의 히드록시케톤 7 (P10=TES, P13=TBS, R=Et) (85%) 을 수득한다.
히드록시카르보네이트 8.
톨루엔 (117 mL) 중의 히드록시케톤 7 (P10=TES, P13=TBS, R=Et) (2.69g, 4.12 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 톨루엔중의 0.97 M RedAl 용액 (82.4 밀리몰) 85 mL 를 플라스크의 측면을 따라 적가한다. -78℃ 에서 6 시간후, 용액이 실온까지 서서히 따뜻해지도록 6 시간동안 방치한다. 혼합물을 -10℃ 로 재냉각시키고, THF 중의 2M 아세트산용액 (250 밀리몰) 125 mL 를 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 탁한 혼합물을 10 분간 교반한후, 1200 mL 의 헥산중의 50% 에틸 아세테이트에 붓고 1 L 의 포화 NaHCO3수용액으로 세척한다. 수성상을 500 mL 분량의 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 백색 고형물로 2.29 g 의 2, 3, 7 - 트리올을 수득한다. 이 물질은 추가 정제없이 사용한다.
CH2Cl2(157 mL) 및 피리딘 (15.7 mL) 중의 트리올 (2.29 g, 3.93 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 톨루엔중의 3.0 M 포스겐 용액 (23 밀리몰) 7.6 mL 를 신속히 가한다. 용액을 실온까지 따뜻해지도록 1시간동안 방치한후 250 mL 의 에틸 아세테이트에 붓고, 125 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 및 100 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 2.52g 의 황색오일을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 2인치의 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 백색 고형물로2.39 g (7 로 부터 95%) 의 히드록시 카르보네이트 8 (P10=TES, P13=TBS) 을 수득한다.
케토카르보네이트 9.
CH2Cl2(57 mL) 중의 디메틸술폭시드 (2.41 mL, 34 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 CH2Cl2중의 2M 옥살일 클로라이드 용액 (17.0 밀리몰) 8.5 mL 를 가한다. 10 분후, 16 mL CH2Cl2중의 히드록시카르보네이트 8(P10=TES, P13=TBS) (3.45g, 5.67 밀리몰) 의 용액을 플라스크의 측면을 따라 적가한다. -78℃ 에서 30 분후, 트리에틸아민 (6.8 mL, 49 밀리몰) 을 가하고 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한다. 혼합물을 200 mL 의 헥산으로 희석하고, 75 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 3.45 g 의 황색오일을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 1인치 패드의 실리카겔을 통해 여과시킨후 헥산으로 부터 재결정하여 백색 결정물로 2.62 g 의 케토카르보네이트 9 를 수득한다. 모체 액체를 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한후 헥산으로부터 재결정하여 추가로 0.58 g 의 케토카르보네이트 9 (P10=TES, P13=TBS) (총수율 :3.20g, 93%) 를 수득한다.
2 - 케토 - 3 - 히드록시 - 락톤 10.
THF (9 mL) 중의 3,7 - 시클릭 카르보네이트 9 (P10=TES, P13=TBS) (2.246 g, 3.70 밀리몰) 의 용액에, THF 중의 0.2M LTMP (3.88 밀리몰) 19.4 mL 를 -25℃ 에서 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 반응 혼합물을 30 분간 따뜻하게 하여 -10℃ 로 만든다. 차가운 반응 혼합물을 100 mL 의 10% 수성 아세트산에 붓고, 100 mL 의 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 50 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 50 mL 의 염수로 세척한다. 결합된 유기상을 20 mL 분량의 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 배합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 2.4 g 의 황색오일을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 용리한후 10% 로 재차 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 발포성 고형물로 2.033 g (90%) 의 히드록시 락톤 10 (P10=TES, P13=TBS) 및 0.207 g (7.2%) 의 3 - 카르바메이트를 수득한다.
케토락톤 11.
2 - 케토 - 3 - 히드록시락톤 10 (P10=TES, P13=TBS) (1.10 g, 1.83 밀리몰) 에 THF 중의 0.1 M SmI2용액 (82 mL, 8.2 밀리몰) 을 가한다. 생성된 암청색 용액을 N2하의 실온에서 4 시간동안 교반한다. 0℃ 로 냉각시킨후, HCl 의 에테르성 용액 (0.66 M; 4.2 mL, 2.77 밀리몰) 을 가하고; 5 분후 플라스크를 개봉하고 반응혼합물을 200 mL 의 차가운 에틸 아세테이트로 희석한후, 50 mL 의 빙냉한 0.2 N 수성 HCl 에 붓는다. 유기상을 분리하고, 50 mL 의 5% 시트르산수용액, 50 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 및 50 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 물질을 100 mL 의 헥산중에 용해시킨후, 실리카겔 (230 - 400 메쉬; 4.3 g) 을 가하고 혼합물을 실온에서 65 분간 격렬히 교반한후 헥산중의 20% 에틸 아세테이트 300 mL 로 용리하는 1 인치 패드의 실리카겔을 통해 여과한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 822 ㎎ (77%) 의 시스 - 케토락톤 11 및 164 ㎎ (15%) 의 상응하는 트랜드 이성질체를 수득한다.
10 mL 의 THF 중에 교반된 트랜스 - 2 - 케토락톤 (611 ㎎, 1.03 밀리몰) 의 용액에, 질소하의 0℃ 에서 THF 중의 0.6 M t- BuOK 용액 (4.1 밀리몰) 6.8 mL 를 플라스크의 측면을 따라 가한다. 생성 용액을 1.5 시간 교반한후 THF 중의 10% 아세트산 용액 10 mL 를 플라스크의 측면을 따라 가한다. 5 분간 교반한후, 혼합물을 200 mL 의 헥산으로 희석하고 100 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓는다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 615 ㎎ 의 담갈색오일을 수득한다. 오일을 10 mL 의 헥산중에 용해시키고 실리카겔 (3.0 g) 을 가한다. 혼합물을 15 분간 격렬히 교반한후 헥산중의 20% 에틸 아세테이트로 실리카겔의 1/2 플러그를 통해 여과시킨다. 감압하에서 여과물을 농축하여 576 ㎎ 의 담황색오일을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하고 20%로 재차 용리하는 실리카겔 크로마토그레피로 정제하여 472 ㎎ (77%) 의 순수한 시스 - 2 - 케토락톤 11 (P10=TES, P13=TBS), 84 ㎎ (13%) 의 순수한 트랜스 이성질체 및 24 ㎎ 의 시스 : 트랜스 이성질체의 6 : 1 혼합물을 수득한다.
1 - 히드록시 - 2 - 케토 - 락톤 12.
THF 중의 교반된 0.2 M LTMP 용액 (6.84 밀리몰) 34.2 mL 에, 질소하의 -10℃ 에서 10 mL 의 THF 중의 케토락톤 11 (P10=TES, P13=TBS) (1.008 g, 1.71 밀리몰) 의 용액을 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 0.5 시간후, 반응 혼합물을 -40℃ 로 냉각시키고, THF (10 mL) 중의 (±) - 캄포술포닐 옥사지리딘 (1.96 g, 8.55 밀리몰) 을 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 20 분후, 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, 200 mL 의 헥산으로 희석시키고 250 mL 의 격렬히 교반된 포화 NH4Cl 수용액에 신속히 붓는다. 수성상을 50 mL 분량의 헥산으로 2회 추출하고 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 1.4 g 의 왁스성 고형물을 수득한다. 이 물질을 크로마토그래피 (CH2Cl2로 용리한후 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 증가된 헥산으로 용리하는) 하여 백색 고형물로 0.882 g 의 히드록시케토락톤 12 (P10=TES, P13=TBS), 고형물로 0.083 g 의 상응하는 트랜스 - 히드록시케토락톤 (8%) 및 31 ㎎ 의 회수된 케토락톤 11 (3%) 를 수득한다.
1,2 - 디히드록시 - 트랜스 - 락톤 13.
THF 중의 교반된 1.23 M Red - Al 용액 (4.6 밀리몰, 5.6 밀리몰) 에, 질소하의 -78℃ 에서 THF (25 mL) 중의 시스 - 히드록시케톤 12 (P10=TES, P13=TBS) (342 ㎎, 0.563 밀리몰) 의 용액을 신속히 첨가한다.
1.5 시간후, 15% NaOH 수용액 25 mL 를 직접 반응 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 격렬히 교반한후, 100 mL 의 H2O 에 붓고 100 mL 분량의 에테르로 2회 추출한다. 유기상을 배합하고 100 mL 의 H2O 및 100 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 0.35 g 의 담황색 고형물을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 10% 에테르로 용리한후 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카켈크로마토그래피로 정제하여 무색의 침상물로 290 ㎎ 의 트랜스 - 디올 13, 14.5 ㎎ (4.2%) 의 트랜스 - 히드록시케톤, 및 시스 -디올 및 미지의 부산물의 혼합물 20 ㎎ 을 수득한다.
THF (1 mL) 중의 시스 - 디올을 함유하는 혼합물의 용액에, 질소하의 실온에서 0.5 mL 의 NaOH 의 30% 수용액을 첨가한다. 2.5 시간후, 반응혼합물을 30 mL 의 H2O 에 붓고 30 mL 의 에테르로 추출한다. 유기상을 30 mL 의 H2O 및 30 mL 의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 0.02 g 의 황색 고형물을 수득하고, 이것을 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 추가로 12 ㎎ (총수율 : 302 ㎎, 88%) 의 트랜스 - 디올 13(P10=TES, P13=TBS) 을 수득한다.
카르보네이트 14.
CH2Cl2(58 mL) 및 피리딘 (5.8 mL) 중의 디올 13 (P10=TES, P13=TBS) (1.00g, 1.64 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 톨루엔중의 2 M 포스겐 용액 (16.4 밀리몰) 8.2 mL 를 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 -23℃ 로 따뜻하게 하고 30 분간 교반한다. 생성된 혼합물에, 50 mL 의 포화 NaHCO3수용액을 가한다. 10 분간 실온으로 따뜻하게 한후, 반응 혼합물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트 200 mL 로 추출한다. 유기상을 100 mL 의 10% CuSO4수용액, 200 mL 분량의 포화 NaHCO3수용액으로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 1.1 g 의 담황색 고형물을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 15% 에틸 아세테이트로 3 인치 패드의 실리카겔을 통해 여과하여 백색 고형물로 1.045 g (100%) 의 카르보네이트 14 (P10=TES, P13=TBS) 를 수득한다.
케토에스레르 15.
메탄올 (70 mL) 중의 락톤 14 (P10=TES, P13=TBS) (1.05g, 1.65 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 메틸렌 클로라이드중의 오존의 포화 용액 (50 mL, 40 mL 이후로 8 mL) 을 TLC 분석으로 더 이상의 출발물질이 남아있지 않을때까지 첨가한다. 트리에틸아민 (4.8 mL) 및 트리메틸포스파이트 (3.1 mL) 를 연속적으로 생성된 혼합물에 -78℃ 에서 첨가한다. 교반 5 분후, 용액을 0℃ 로 따뜻하게 하고 2 시간동안 교반한다. 생성된 용액을 250 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고,200 mL 분량의 CH2Cl2로 3회 추출한다. 결합된 유기층을 150 mL 의 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 1.10 g 의 알데히드를 수득한다. 이 물질을 추가로 정제하여 사용한다.
t - 부탄올 (30.8 mL) 중의 알데히드 (1.10 g) 의 교반된 용액에, 아세톤 (10.3 mL) 및 8 mL 의 1.25 M (10 밀리몰) KH2PO4수용액을 0℃ 에서 11.3 mL 의 1 M (11.3 밀리몰) KMnO4수용액에 2분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하고, 200 mL 의 10% Na2S2O3수용액에 붓고 200 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 결합된 유기층을 50 mL 의 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 에테르 (30 mL) 중의 유성 잔류물의 교반된 용액에, 실온에서 CH2N2(20 mL) 의 에테르성 용액을 첨가한다. 용액을 강압하에서, 농축하여 1.15 g 의 무색의 오일을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 40% 에틸 아세테이트로 2 인치 패드의 실리카겔을 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여 1.01 g (91%) 의락톤 에스테르 15 (P10=TES, P13=TBS, R=Me) 를 수득한다.
에놀 에스테르 16.
THF (24.5 mL) 중의 락톤 에스테르 15 (P10=TES, P13=TBS, R=Me) (1.01g, 1.51 밀리몰) 의 교반된 용액에, -78℃ 에서 THF중의 0.2 M LDA 용액 (3.88 밀리몰) 19.4 mL 를 플라스크의 측면을 따라 3 분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 교반 35 분후, THF 중의 아세트산의 33% 용액 10 mL 를 신속히 첨가한다. 5 분후, 혼합물을 150 mL 의 포화N2HCO3 수용액에 붓고, 200 mL 분량의 CHCl3로 3회 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 1.02 g 의 조 에놀 에스테르 16 (P10=TES, P13=TBS, R=Me) 를 수득한다. 대략 3% 의 비반응된 에스테르 락톤 15 는 여전히 존재하나 이 물질을 추가의 정제없이 사용된다.
에놀 에스테르 17.
THF (13 mL) 및 2 - 메톡시프로펜 (13 mL) 중의 조 에놀 에스테르 16 (P10=TES, P13=TBS, R=Me) (1.02 g) 의 교반된 용액에, 질소하의 0℃ 에서 THF 중의 0.1 M P - 톨루엔술폰산 용액 (0.048 밀리몰) 0.48 mL 를 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 10 분간 교반한후 트리에틸아민 (0.66 mL) 를 첨가한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 헥산중의 7.5% 에틸 아세테이트를 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 증가시켜 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 938 ㎎ 의 에놀 에스테르 17 (P7=MOP, P10=TES, P13=TBS, R=Me) (15 로부터 84%) 및 30 ㎎ (3%) 의 회수된 락톤 에스테르 15 를 수득한다.
에놀 에스테르 17 (P7=TES).
피리딘 (0.6 mL) 중의 에놀 에스테르 16 (P10=TES, P13=TBS, R=Me) (9 ㎎, 0.0137 밀리몰) 및 DMAP (3.5 ㎎, 0.0286 밀리몰) 의 용액에, 0℃ 에서 트리에틸실릴 클로라이드 (0.025 mL, 0.14 밀리몰) 를 첨가한다. 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하고, 포화 이탄산나트륨 수용액 (20 mL) 에 붓고 20% 에틸 아세테이트/헥산 (20 mL ×3) 으로 추출한다. 결합된 유기층을 무수 NaSO4로 건조시키고, 여과 농축하여 25 ㎎ 의 조 17 을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피하여 10 ㎎ (95%) 의 순수한 에놀 에스테르 17 (P7=P10=TES, P13=TBS, R=Me) 을 수득한다.
케톤 18.
DMF (30 mL) 중의 에놀 에스테르 17 (P7=MOP, P10=TES, P13=TBS, R=Me) (963 ㎎, 1.3 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 칼륨 티오페녹시드 고형물 (250 ㎎, 1.69 밀리몰) 를 첨가후 티오페놀 (0.4mL, 3.9 밀리몰) 을 첨가한다. 용액을 86℃ 로 3.5 시간동안 따뜻하게 한다. 용액을 실온으로 냉각시킨후 250 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 직접 붓고, 150 mL 분량의 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서 결합된 유기상을 2 인치의 실리카겔 패드를 통해 여과한후 감압하에서 농축하여 1.29 g 의 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 15% 에틸 아세테이트, 20% 에틸 아세테이트, 마지막으로 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 레디얼 (radial) 크로마토그래피로 정제하여 763 ㎎ (86%) 의 케톤 18 (P7=MOP, P10=TES, P13=TBS).
케톤 18 (P7=BOM).
THF (28.6 mL) 및 메탄올 (9.5 mL) 중의 케톤 18 (P7=MOP, P10=TES, P13=TBS) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 CH2Cl2(0.02 밀리몰) 중의 0.1 M PPTS 용액 0.20 mL 를 적가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 100 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 274 ㎎ 의 히드록시 케톤 18 (P7=H) 을 수득한다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용한다.
CH2Cl2(9.5 mL), 디이소프로필에틸아민 (1.49 mL, 8.6 밀리몰) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물 (253 ㎎, 0.69 밀리몰) 중의 히드록시 케톤 18 (P7=H) (179 ㎎, 0.29 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하에서 벤질옥시메틸클로라이드 (0.42 mL, 2.86 밀리몰) 을 적가한다. 반응 혼합물을 32 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 100 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 100 mL 분량의 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 황색오일로 249 ㎎ 의 히드록시 케톤을 수득한다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로 196 ㎎ (92%) 의 케톤 18 (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) 을 수득한다.
케톤 22a (P5=TMS).
THF (10.5 mL), 트리에틸아민 (0.88 mL, 6.3 밀리몰) 및 트리메틸실릴클로라이드 (0.53 mL, 4.2 밀리몰) 중의 케톤 18 (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) (315 mg, 0.42 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에, 질소하의 -78 ℃ 에서 THF 중의 0.5 M LDA 용액 (0.68 밀리몰) 1.35 mL 를 플라스크의 측면을 따라 적가한다. 25 분후, 2 mL 의 포화 NaHCO3수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 150 mL 의 헥산으로 희석하고 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 생성된 오일을 헥산으로 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 338 mg (99 %) 의 TMS 에놀 에테르 21a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P4=TMS) 를 수득한다. 헥산 (2.8 mL) 중의 TMS 에놀 에테르 21a(P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P4=TMS) (224 mg, 0.274 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 헥산중의 0.02 M MCPBA 용액 (0.30 밀리몰) 14.9 mL 를 적가한다. 5 시간후, 2 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 2 mL 의 10 % Na2S2O3수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 150 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고,
20 mL 의 포화 NaHCO3수용액, 20 mL 의 10 % Na2S2O3수용액, 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 영수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 231 mg 의 조 물질을 수득한다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하거나, 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피하여 168 mg (74 %) 의 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) 와 함께 재생할 수 있는 21a 및 18 의 혼합물 (15 %)을 수득한다.
케톤 22a (P5=H).
아세토니트릴 (7 mL) 중의 조 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) (231mg, 0.274 밀리몰) 의 격렬히 교반된 용액에 0 ℃ 에서 7 mL 의 48 % 수성 HF : 피리딘 : 아세토니트릴의 1 : 10 : 10 (부피) 혼합물을 적가한다. 20 분 동안 교반한후, 2 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 223 mg 의 조 알코올을 수득한다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 155 mg (74 %) 의 케톤 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=H), 15 mg (7 %)의 5β- 히드록시 케톤 및 33 mg (14 % 재생성 물질)의 TMS 에놀에테르 21a 및 케톤 18 의 1 : 1 혼합물을 수득한다.
케톤 22a (P5=H) 로 부터의 케톤 22a (P5=TMS).
CH2Cl2(2.2 mL) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 밀리몰) 중의 5 - 히드록시 - 4 - 케톤 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=H) (51 mg, 0.067 밀리몰) 의 격렬히교반된 용액에, 질소하의 0℃ 에서 트리메틸실릴클로라이드 (0.041 mL, 0.34 밀리몰) 를 첨가한다. 0.5 시간후, 반응 혼합물을 5 mL 의 포화 NaHCO3수용액으로 켄칭하고 150 mL 헥산으로 추출한다. 유기상을 50 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 56 mg 의 무색의 오일을 수득한다. 이 물질을 실리카겔을 통해 여과하고 여과물을 감압하에서 농축하여 54 ㎎ (96%) 의 케톤 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) 을 수득한다.
알코올 23a.
CH2Cl2(4 mL) 중의 케톤 22a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) (18.9 ㎎, 0.023 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 -65℃ 에서 에테르(0.23 밀리몰) 중의 3.1 M MeMgBr 용액 0.073 mL 를 적가한다. 반응 혼합물을 -48℃ 로 따뜻하게 하고, 16.5 시간동안 교반한후, THF (0.25 밀리몰) 중의 2.0 M AcOH 용액 0.13 mL 로 켄칭하고 이어서 50 mL 의 포화 NaHCO3수용액 및 50 mL 의 에틸 아세테이트의 교반중인 혼합물에 붓는다. 수성상을 50 mL 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 20.5 ㎎ 의 무색의 오일을 수득한다. 이물질을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로 18.4 ㎎ (95%) 의 알코올 23a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) 를 수득한다.
히드록시 올레핀 24a.
톨루엔 (1.1 mL) 중의 알코올 23a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, P5=TMS) (46.7 ㎎, 0.055 밀리몰) 의 환류중인 용액에 톨루엔 (0.11 밀리몰) 중의 0.1 M 버게스 (Burgess) 시약 용액 1.1 mL 를 첨가한다. 혼합물을 20 분간 환류한후 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 진공하에서 여과물을 농축하여 46 ㎎ 의 조 올레핀을 수득한다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용한다.
아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 상기의 조 올레핀 (46 ㎎, 0.055 밀리몰) 의 교반 용액에, 0℃ 에서 2.5 mL 의 48% 수성 HF : 피리딘 : 아세토니트릴의 1 : 10 : 10 (부피) 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분간 교반하고, NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 진공하에서 여과물을 농축하여 48 ㎎ 의 무색오일을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 25.9 ㎎ (62%) 의 히드록시 올레핀 24a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=H) 및 2.1 ㎎ 의 비반응된 알코올 23a (4%) 를 수득한다.
알릴 메실레이트 24aa.
피리딘 (0.6 mL) 중의 알릴 알코올 24a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=H) (11.5 ㎎, 0.0154 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.258 밀리몰) 을 적가한다. 45 분후, 포화 NaHCO3수용액 (0.05 mL) 을 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 40% 에틸 아세테이트/헥산 (20 mL ×3) 으로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색의 오일로 13 ㎎ 의 24aa (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ms) 을 수득한다. 이 물질은 추가의 정제없이 사용한다.
트리올 25a.
피리딘 (0.32 mL) 및 에테르 (3.2 mL) 의 혼합물중의 알릴 알코올 24a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=H) (45 ㎎, 0.0606 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 0℃ 에서 THF (0.42 mL, 0.066 밀리몰) 중의 0.157 M OsO4용액을 첨가한다. 0℃ 에서 12 시간후, NaHSO3(530 ㎎), 피리딘 (0.3 mL), THF (2 mL) 및 물 (3 mL) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 격렬하게 교반하고, 50 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 에틸 아세테이트(40 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을건조 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 60 ㎎ 의 담황색 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 34.3 ㎎ (73%) 의 트리올 25a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) 을 수득한다.
디올 메실레이트 26a.
피리딘 (0.4 mL) 및 THF (0.4 mL) 의 혼합물중의 알릴 메실레이트 24aa (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ms) (5 ㎎, 0.0064 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 THF (0.06 mL) 중의 0.157 M OsO4용액을 가한다. 7시간후, NaHSO2(150 ㎎) 및 물 (0.2 mL) 를 가한다. 혼합물을 14 시간 동안 격렬히 교반하고, 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 6 ㎎ 의 담황색 오일을 수득한다. 오일을 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 2.7 ㎎ (50%) 의 디올 메실레이트 26a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ms) 을 수득한다.
디올 토실레이트 26aa.
CH2Cl2(0.4 mL) 중의 트리올 25a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) (37 ㎎, 0.0476 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 -78℃ 에서 트리에틸아민 (0.25 mL) 에 이어 트리메틸클로로실란 (0.075 mL) 을 가한다. 용액을 -78℃ 에서 1시간동안 교반한후, 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 클로로포름 (30 mL ×3)으로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 38.2 ㎎ 의 무색의 오일을 수득한다. 이 오일을 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고 -78℃ 로 냉각시킨다. 이 용액에 THF (0.9 mL, 0.18 밀리몰) 중의 0.2 M LDA 용액을 가한다. - 78℃ 에서 20 분후, P - 톨루엔술포닐 클로라이드 (35㎎, 0.183 밀리몰) 을 가한다. -35℃ 에서 3 시간 동안 교반한후, MeOH (0.2 mL) 및 디에틸아민 (0.3 mL) 을 가한다. 이 용액을 -35℃ 에서 30 분간 교반한후 30 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 클로로포름 (40 mL ×3)으로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 농축하여 58 ㎎ 의 무색의 오일을 수득한다. 이 오일을 아세토니트릴 (3.6 mL) 및 피리딘 (3.6 mL) 중에 용해시킨다. 0℃ 에서 이 용액에, HF (0.36 mL) 의 48% 수용액을 가한다. 용액을 0℃ 에서 15 분간 교반하고, 30 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 클로로포름 (40 mL ×3) 으로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 56 ㎎ 의 조 디올 토실레이트 26aa 를 수득한다. 컬럼크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 로 34 ㎎ (80%) 디올 토실레이트 26aa (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ts) 를 수득한다.
디올 메실레이트 26a 로부터의 옥세탄 27a.
톨투엔 (0.4 mL) 중의 디올 메실레이트 26a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ms) (2.7 ㎎) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 디이소프로필 에틸아민 (0.008 mL) 을 첨가한다. 용액을 3.5 시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨후, 20 mL 의 포화 NaHCO3수용액에 붓고 에틸 아세테이트 (2O mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 3 ㎎ 의 담황색 오일을 수득한다. 오일을 컬럼크로마토그래피 (30% 에틴 아세테이트/헥산)시켜 1 ㎎ (42%) 의 옥세탄 27a 를 수득한다.
디올 토실레이트 26aa로 부터의 옥세탄 27a.
톨루엔 (3.3 mL) 중의 디올 토실레이트 26aa (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS, R=Ts) (33 ㎎, 0.0354 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 DBU (0.11mL, 0.73 밀리몰) 을 첨가한다. 용액을 80℃ 에서 10 분간 가열한후, 온도를 40 분간 110℃ 까지 상승시키고, 110℃ 에서 30분 더 유지시킨후 실온으로 냉각시킨다. 용액을 용리액으로 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 짧은 패드의 실리카겔 패드를 통해 여과한다. 여과물을 농축하여 25 ㎎ 의 조 27a 를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 21 ㎎ (78%) 의 옥세탄 27a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) 를 수득한다.
옥세탄 29.
피리딘 (110 μL, 1.37 밀리몰) 중의 옥세탄 27a (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) (21 ㎎, 0.0276 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 (3.4 ㎎, 0.0278 밀리몰) 의 교반된 용액에, 질소하의 실온에서 아세트산 무수물(26 μL, 0.276 밀리몰) 을 가한다.
이 용액을 25 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NaHCO3포화 수용액 20 mL 에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 26 ㎎ 의 옅은 황색 오일을 수득한 다음, 이를 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 16 ㎎ (72%) 의 옥세탄 29 (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) 을 수득한다.
벤조에이트 30.
질소하 -78℃ 에서 THF(0.5 mL) 중의 옥세탄 29 (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) (6 ㎎, 0,0075 밀리몰) 의 교반 용액에 에테르중의 페닐리튬 0.3 M 용액(44 μL, 0.013 밀리몰) 을 첨가한다. 이 용액을 -78℃ 에서 15 분간 교반하고 THF 중의 아세트산 10% 용액으로 켄칭시킨다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NaHCO3포화 수용액 20 mL 에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 8 ㎎ 의 옅은 황색 오일을 수득한 다음, 이를 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 6.2 ㎎(94%) 의 벤조에이트 30 (P7=BOM, P13=TBS, R=TES) 을 수득한다.
알콜 31. THF 2 mL 중의 벤코에이트 30 (P7=BOM, P13=TBS, R=TES) (6.2 ㎎, 0.007 밀리몰) 의 용액에 THF 중의 TBAF 0.1 M 용액 0.1 mL 을 첨가한다. 이 혼합물을 질소하에 25℃ 에서 2시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10 mL 로 희석한 다음, NaHCO3포화 수용액 10 mL 에 붓는다. 유기상을 NaHCO3포화 수용액 10 mL 로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음 감방 농축하여 4.5 ㎎(93%) 의 알콜 31 (P7=BOM, P13=TBS, R=H) 을 수득한다.
알콜 30a를 통한 알콜 31. 0℃ 에서 아세토니트릴(0.33 mL) 중의 옥세탄 29 (P7=BOM, P10=TES, P13=TBS) (16 ㎎, 0.02 밀리몰) 의 교반 용액에 아세토니트릴(0.8 mL) 중의 HF-피리딘 착물 4% 용액을 첨가한다. 이 용액을 0℃ 에서 11 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 20 mL 에 붓고 CHCl3(30 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 13.5 ㎎ (0.0196 밀리몰) 의 30a를 오일로 수득한다. 이 오일을 THF(1 mL) 에 용해시키고 -78℃ 로 냉각한다. -78℃ 에서 이 용액에 THF(0.144 mL, 2.1 eq.) 중의 페닐리튬 0.285 M 용액을 첨가한다. 10 분후, 이 용액을 NaHCO3포화수용액 20 mL 에붓고 CHCl3(30 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 16 ㎎ 의 옅은 황색 오일을 수득하고, 재결정화시켜 12.7 ㎎ (85%) 의 벤조에이트 31 (P7=BOM, P13=TBS, R=H) 을 수득한다.
케톤 32. 실온에서 CH2Cl2(2.6 mL) 중의 벤조에이트 31 (P7=BOM, P13=TBS, R=H) (18 ㎎, 0.235 밀리몰) 및 4-메틸모르포린 N-옥시드(18 ㎎, 0.154 밀리몰) 의 용액에 테트라프로필암모늄 페루테네이트(6 ㎎, 0.017 밀리몰) 을 첨가한다. 이 용액을 실온에서 15분동안 교반하고 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔을 통해 여과시킨다. 이 여액을 감압농축하여 케토벤조에이트 32 (P7=BOM, P13=TBS) (18 ㎎,100%) 을 수득한다.
히드록시케톤 33. -78℃ 에서 32 (P7=BOM, P13=TBS) (16.2 ㎎, 0.02 밀리몰) 의 THF(1.3 mL) 용액에 THF(0.33 mL, 0.08 밀리몰) 중의 0.24 M t-BuOK 용액 4 당량을 첨가한다. 이 용액을 -20℃ 에서 40분동안 데운다음, 짧은 시간동안 0℃ 로 데우고 0℃ 의 벤젠셀레닌 산무수물(57 ㎎, 0.16 밀리몰) 의 THF(1.3 mL) 현탁액에 첨가한다. 이 반응물을 0℃ 에서 40분동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 20 mL 로 희석하고 NaHCO3포화 수용액 50 mL 에 붓는다. 이후 유기상을 Na2S2O3포화 수용액 50 mL 로 세정한 다음, NaHCO3포화 수용액 50 mL 로 세정한다. 이후 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 증발시켜 18.8 ㎎ 의 히드록시케톤을 오일로 수득한다. -78℃ 에서 조 히드록시케톤(18.8 ㎎) 의 THF(1.3 mL) 용액에 t-BuOK(0.08 밀리몰) 의 0.24 M 용액 0.33 mL 를 첨가한다. 이 반응물을 20분동안 교반한다음, -78℃ 에서 0.8 M AcOH/THF 용액 0.25 mL 를 첨가하여 5분동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL 로 희석시킨다음 NaHCO3포화 수용액 50 mL 에 붓는다. 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 증발시켜 18.6 ㎎ 의 황색 고체를 얻고, 이것을 처음에는 2% 에틸 아세테이트/헥산으로 그리고 이후에는 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 실라카겔을 통해 플러그 여과시켜 15.9 ㎎ 의 33 (P7=BOM, P13=TBS)(96% 수율) 을 수득한다.
아세테이트 34. 실온에서 33 (P7=BOM, P13=TBS) (15.9 ㎎, 0.022 밀리몰) 과 DMAP(1.2 ㎎, 0.01 밀리몰) 의 피리딘(0.1 mL) 용액에 아세트산 무수물(38 μL, 0.4 밀리몰) 을 첨가한 다음 이 반응물을 19시간동안 교반한다. 이후 이 혼합물을에틸 아세테이트 20 mL 로 희석시키고 NaHCO3포화 수용액 50 mL 에 붓는다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 증발시켜 18.1 ㎎ 의 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔을 통해 플러그 여과시켜 16.8 ㎎ 의 34 (P7=BOM, P13=TBS) (100% 수율) 을 수득한다.
디올 35. 질소기류하에 실온에서 THF (0.5 mL) 중 34 (P7=BOM, P13=TBS) (16.3 ㎎, 0.0199 밀리몰) 의 용액을 트리스(디에틸아미노)술포늄디플루오로트리메틸규산염(TASF) (37 ㎎, 0.134 밀리몰) 에 첨가한다. 이 용액을 40분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 NaHCO3포화 수용액 20 mL 에 붓은 다음, CHCl3(30 mL ×3) 로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 16 ㎎ 의 옅은 황색 오일을 수득하고, 이를 용리액으로서 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 농축하여 13.5 ㎎ (94%) 의 7-BOMBIII(35) 를 수득한다.
7-BOM-탁솔. -45℃ 에서 THF 0.25 mL 중의 7-BOM 바카틴III(35) (13.2 ㎎,0.018 밀리몰) 에 THF중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.03 M 용액 21 μL 을 적가한다. -45℃ 에서 한 시간후, THF 0.25 mL 중의 (S)-시스-1-벤조일-3-트리에틸실릴옥시-4-아제티딘-2-온(15 ㎎, 0.039 밀리몰) 의 용액을 이 혼합물에 적가한다. 이 용액을 0℃ 로 데우고 동일 온도에서 1시간 유지한 후 THF 중의 AcOH 10% 용액 0.2 mL 를 첨가한다. 이 혼합물을 NaHCO3포화 수용액과 60% 에틸 아세테이트/헥산사이에 배분시킨다. 유기층을 증발시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카겔을 통해 정제하여 20.2 ㎎ 의 조 (2'R, 3'S)-2'-트리에틸실릴-7-BOM 탁솔을 수득한다. 0℃ 에서 아세토니트릴 0.8 mL 와 피리딘 0.3 mL 중의 (2'R, 3'S)-2'-트리에틸실린-7-BOM 탁솔 20.2 ㎎ (0.018 밀리몰) 의 용액에 48% HF 수용액 0.10 mL 를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃ 에서 1시간동안 교반한 다음 포화 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 배분시킨다. 에틸 아세테이트용액을 증발시켜 17.7 ㎎ 의 물질을 수득한 다음, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15.4 ㎎ (86%) 의 7-BOM-탁솔을 수득한다.
탁솔. 실온에서 수소로 포화된 에탄올(0.6 mL) 중의 10% Pd/탄소(50 ㎎) 의 현탁액에 에탄올(0.2 mL ×4) 중의 7-BOM-탁솔(14.4 ㎎, 0.0148 밀리몰) 의 용액을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 수소하에 45분 동안 환류시킨다음 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔을 통해 여과한다. 용매를 감압증발시켜 원 taxol 샘플과 동일한 스펙트럼을 나타내는 무색 침상의 탁솔(94%) 11.9 ㎎ 을 수득한다.
10-데아세틸 바카틴III(36). 0℃ 에서 피리딘(30 μL, 0.36 밀리몰) 과 아세토니트릴(20 μL) 중의 케톤 33 (P7=MOP, P13=TES) (2.2 ㎎, 0.003 밀리몰) 혼합물에 48% HF 수용액(12 μL, 0.32 밀리몰) 을 첨가한 다음, 이 용액을 실온으로 데우고 36 시간동안 교반한다. 이후 이 혼합물을 에틸 아세테이트 2 mL 로 희석시키고 Na2CO3포화 수용액 30 mL 와 에틸 아세테이트 20 mL 를 함유한 분리 깔대기에 붓는다. 수층을 애걸 아세테이트 20 mL 로 두번 추출하고 유기층을 결합시켜 Na2SO4로건조하고, 여과하고, 농축하여 2.7 ㎎ 의 황색 오일을 수득한다. 이 물질을 처음에 50% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 그리고 이후에는 에틸 아세테이트를 용리시킴으로써 플러그 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 10-DAB 원 샘플과 동일한 스펙트럼을 나타낸 36 1.5 ㎎ 을 수득한다.
바카틴III(37) 0℃ 에서 피리딘(30 μL, 0.36 밀리몰) 과 아세토니트릴(20 μL) 중의 케톤 34 (P7=MOP) (2.1 ㎎, 0.003 밀리몰) 혼합물에 48% HF 수용액(12 μL, 0.32 밀리몰) 을 첨가한 다음, 이 용액을 실온으로 데우고 36 시간동안 교반한다. 이후 이 혼합물을 에틸 아세테이트 2 mL 로 희석하고 Na2CO3포화 수용액 30 mL 와 에틸 아세테이트 20 mL 를 함유한 분리 깔대기에 붓는다. 수층을 에틸 아세테이트 20 mL 로 두번 추출하고 유기층을 결합시켜 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 2.7 ㎎ 의 황색 오일을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용리시킴으로써 플러그 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 바카틴III 원 샘플과 동일한 스펙트럼을 나타낸 37 1.7 ㎎ 을 수득한다.
반응 도식 A'
히드록시케톤 19. -78℃ 에서 질소하에 THF(2.2 mL) 중의 케톤 18 (P7=MOP) (181 ㎎, 0.265 밀리몰) 의 격렬하게 교반시킨 용액에 THF중의 LDA의 0.2 M 용액(0.426 밀리몰) 2.13 mL 를 플라스크 측면아래로 적가시킨다. 10 분후에, THF 1.5 mL 중의 (S)-캄포술포닐옥사지리딘(116 ㎎, 0.396 밀리몰) 116 ㎎ 의 용액을 플라스크 내부아래로 적가시킨다. 이 반응혼합물을 -40℃ 로 냉각하고 1시간동안교반한후, NaHCO3포화 수용액 2 mL 를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트 50 mL 로 희석하고 NaHCO3포화 수용액 20 mL 와 염수로 세정한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축한다. 수득한 오일을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트로 실리카겔을 통해 여과시키고 농축하여 무색 오일 210 ㎎ 을 수득한다. 이 물질을 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용리시킨 라디얼 크로마토그래피(radial chromatography) 로 정제하여 백색 고상물로서 5β-히드록시케톤 19 150 ㎎ (81%), 출발 케톤 18로 돌려진 15 ㎎ (8%) 및 상응하는 5α-히드록시케톤 10 ㎎ (5%) 를 수득한다.
케톤 20. 0℃ 에서 질소하에 CH2Cl2(20 mL)와 트리에틸아민(1.18 mL, 8.5 밀리몰) 중의 5-히드록시-4-케톤 19 (P7=MOP) (420 ㎎, 0.602 밀리몰) 의 격렬하게 교반된 용액에 트리메틸실릴클로라이드(0.40 mL, 3.3 밀리몰) 을 첨가한다. 0.5 시간후, 이 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 5 mL 로 켄칭하고 CHCL350 mL 로 추출한다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 무색 오일로서 케톤 20 453 ㎎ (98%) 를 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하고 않고 사용한다.
디올 21. -78℃ 에서 질소하에 THF(23 mL) 중의 케톤 20 (P7=MOP) (453 ㎎, 0.588 밀리몰) 의 교반시킨 용액에 에테르(5.85 밀리몰) 중의 MeMgBr의 3M 용액 1.95 mL 를 적가한다. 이 반응 혼합물을 5.5 시간동안 교반하고, NaHCO3포화 수용액 100 mL 에 붓고, CHCl3100 mL 로 세번 추출한다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 무색 오일로서 히드록시 트리메틸실릴 에테르 453 ㎎ 을 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
0℃ 에서 피리딘(8 mL) 과 아세토니트릴(8 mL) 중의 트리메틸실릴 에테르(453 ㎎) 의 교반용액에 48% HF 수용액 0.8 mL 를 첨가한다. 20분동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 100 mL 에 붓고 CHCl3150 mL 로 세번추출한다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 디올 21 422 ㎎ 을 수득한다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
아세테이트 22. 실온에서 질소하에 피리딘(12 mL) 중의 디올 21 (P7=MOP) (470 ㎎, 0.66 밀리몰) 의 교반용액에 아세트산 무수물(4.5 mL) 을 첨가한다. 11 시간후, 이 반응혼합물을 CHCl350 mL 로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL 에 붓는다. 수상을 CHCl3로 추출한 다음 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음 여과시킨다.
진공하에 여액을 농축하여1H NMR과 TLC 분석에 의해 확인된 순수한 아세테이트 22인 조 물질 470 ㎎ (20으로부터 94%) 을 수득한다.
올레핀 23. 10℃ 에서 질소하에 CH2Cl2(1.48 mL)와 피리딘(0.37 mL) 중의 알콜 22 (P5=Ac, P7=MOP) (26 ㎎, 0.034 밀리몰) 에 SOCl2(0.037 mL, 5.1 밀리몰) 을 3분간에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물을 실온으로 데우고, 2.3 시간동안 교반한 다음 CHCl3로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 수상을 CHCl3로 추출한 다음 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음 여과시킨다. 진공하에 여액을 농축하여 조물질 24 ㎎ 을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-MOP-exo;endo 환형 올레핀 4:1 혼합물 13 ㎎ (52%)와 7-히드록시-exo;endo환형 올레핀 4:1혼합물 6 ㎎ (27%) 을 수득한다.
디올 24. 0℃ 에서 질소하에 피리딘(4.6 mL) 중의 exo, endo 환형 올레핀 23 (P5=Ac, P7=MOP) (249 ㎎, 0.337 밀리몰) 4:1 혼합물의 교반 용액에 THF 중의 OSO4의 0.157 M 용액(0.368 밀리몰) 2.35 mL 를 첨가한다. 1 시간후, NaHSO3를 물 6.2 mL 와 함께 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 이후 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 조물질 281 ㎎ 을 수득한다. 이것을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 디올 24 190 ㎎ (73%)와에놀아세테이트 48 ㎎ (19%) 를 수득한다.
트리올 25. -5℃ 에서 질소하에 무수 메탄올(0.9 mL) 중의 아세톡시디올 24 (P5=Ac, P7=MOP) (26.5 ㎎, 0.035 밀리몰) 교반 용액에 나트륨 메톡시드의 메탄올계 용액 0.166 M(0.01 밀리몰) 0.060 mL 를 첨가한다. 2.5 시간후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 10 mL 로 희석한 다음 NaHCO3포화 수용액 10 mL 에 붓는다. 유기상을 NaHCO3포화 수용액 10 mL 로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여순수한 트리올 25 25 ㎎ (100%) 을 수득한다.
p-메톡시벤질리덴 아세탈 25b : CH2Cl2중의 교반된 디올 24 (P5=Ac, P7=BOM) (6.5 ㎎, 0,0079 밀리몰) 과 아니스알데히드 디메틸 아세탈(0.013 mL, 0.076 밀리몰) 에 p-톨루엔술폰산(0.002 ml, THF 중의 0.1M, 0.0002 밀리몰) 의 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 15분동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.1 ml) 를 첨가하고 10분동안 교반한다. 이 혼합물을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트(15ml) 로 행군다음 수상을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트(2 ×5 ml) 로 추출한다. 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음 여과시킨다. 감압하 여액을 농축하여 12 ㎎ 의 무색 오일을 얻은 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체 5:1 혼합물로서 p-메톡시벤질리덴 아세탈 25b 6.9 ㎎ (96%) 를 수득한다.
아세토니드 26b. 0℃ 에서 교반시킨 톨루엔 0.4 mL 중의 p-메톡시벤질리덴아세탈 25b (P5=Ac, P7=BOM) (11.5 ㎎, 0.012 밀리몰) 의 용액에 디이소부틸알루미늄히드라이드(0.082 ml, 톨루엔중 2.0 M, 0.12 밀리몰) 의 용액을 첨가한다.
수득한 용액을 3.5시간동안 교반한 후, 메탄올(0.1 ml) 를 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ml) 로 희석하고 1.5 시간동안 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화수용액과 교반한다. 수상을 분리하여 에틸 아세테이트(2 ×10 ml) 로 추출한 다음 결합시킨 추출물을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨다. 여과시킨 후 여액을 감압농축하여 12 ㎎ 의 조물질을 수득하고, 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산중의 30% 에틸 아세테이트 용리액) 로 정제하여 포르메이트 아세탈 혼합물 4.7 ㎎, 4-MPM-1,2,5,20-테트라올 1.1 ㎎, 및 포르메이트 p-메톡시벤질 에테르 혼합물 5.2 ㎎ 을 수득한다.
이 포르메이트 아세탈 혼합물을 메탄올(0.1 ml)중에 용해시키고 3% NH4OH 수용액을 첨가한다. 혼탁한 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 NaHCO3포화 수용액에 걸쳐 에틸 아세테이트로 헹군다. 수상을 에틸 아세테이트(2 ×10 ml) 로 추출한 다음 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조한 다음 여과시킨다. 여액을 감압농축하여 p-메톡시벤질리덴 아세탈 혼합물을 수득한다. 이 아세탈 혼합물을 톨루엔(0.4ml) 에 용해시키고 이 용액을 0℃ 로 냉각한 후 디이소부틸알루미늄 히드라이드(0.02 ml, 톨루엔중의 2.0 M, 0.08 밀리몰) 의 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 3.5 시간동안 교반한후 메탄올(0.1 ml)틀 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ml) 로 희석하고 1.5 시간동안 나트륨 칼륨 타르트레이트포화 수용액과 교반시킨다. 수상을 분리하여 에틸 아세테이트(2 ×10 ml) 로 추출한 다음 결합시킨 추출물을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨다. 여과시킨 후 여액을 감압농축하여 4.5 ㎎ 의 조물질을 수득하고, 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산중의 30% 에틸 아세테이트 용리액) 로 정제하여 4-MPM-1,2.5,20-테트라올 2.8 ㎎ 을 수득한다.
이 포르메이트 p-메톡시벤질 에테르 혼합물을 메탄올(0.1 ml)중에 용해시키고 3% NH4OH(0.1 ml) 수용액을 첨가한다. 혼탁한 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 NaHCO3포화 수용액에 걸쳐 에틸 아세테이트로 헹군다. 수상을 에틸 아세테이트(2 ×10 ml) 로 추출한 다음 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 다음 여과시킨다. 여액을 감압농축하여 4.8 ㎎ 의 조물질을 수득하고, 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-MPM-1,2,5,20-테트라올 3.2 ㎎ 을 수득한다. 전체 4-MPM-1,2,5,20-테트라올의 수율 : 25b로부터 68%.
0℃ 에서 CH2Cl20.2 mL 와 2,2-디메톡시프로판 0.02 ml 중에 교반시킨 4-MPM-1,2,5,20-테트라올(2.0 ㎎, 0.0023 밀리몰) 의 용액에 p-톨루엔술폰산용액 (0.002 ml, THF 중의 0.1M, 0.0002 밀리몰) 을 첨가한다. 수득한 용액을 20분동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.1 ml) 를 첨가하고 10분동안 교반시킨다. 이 혼합물을 NaHCO3포화 수용액에 걸쳐 에틸 아세테이트(10 ml) 로 헹군다음, 수상을 에틸 아세테이트(2 ×5 ml) 로 추출한다. 결합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로건조한 다음 여과시킨다. 여액을 감압농축하여 2.1 ㎎ 의 조물질을 수득한다음, 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.1 ㎎ 의 아세토니드 26b를 수득한다.
디올카르보네이트 27b : -78℃ 에서 교반시킨 CH2Cl20.2 mL 와 피리딘 0.02 mL 중의 디올 26b (P520=C(CH3)2, P7=BOM) (1.1 ㎎) 의 용액에 포스겐(0.010 mL, 톨루엔중의 2M, 0.02 밀리몰) 의 용액을 첨가한다. 수득한 용액을 -78℃ 에서 10분동안 교반시킨 다음, 3시간동안 0℃ 로 데운다. 이 혼합물을 헥산(5 mL) 중의 30% 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, NaHCO3포화 수용액에 걸쳐 헥산(10 mL) 중의 30% 에틸 아세테이트에 붓는다. 수상을 헥산중의 30% 에틸 아세테이트(2 ×5 mL) 로 추출한 다음, 결합시킨 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한후 여과시킨다. 여액을 감압농축하여 1.3 ㎎ 의 조물질을 수득한다음, 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.9 ㎎ 의 순수한 1,2-환형 카르보네이트를 수득한다.
THF 0.1 mL 와 메탄올 0.05 mL 에 교반시킨 카르보네이트 용액에 피리디늄 토실레이트 용액(0.005 ml, CH2Cl2중의 0.1 M) 에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트사이에 배분시킨다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 디올 27b 0.9 ㎎ 을 수득한다.
메실레이트 28b. 0℃ 에서 질소하에 피리딘(0.6 mL) 중의 디올 27b(0.9 ㎎) 의 교반 용액에 염화메탄술포닐(0.02 ml) 를 적가한다. 12시간후, NaHCO3포화 수용액(0.05 mL) 를 첨가한다. 이 혼합물을 10분동안 교반시킨 후, NaHCO3포화 수용액 20 mL 에 붓고 40% 에틸 아세테이트/헥산(20 mL ×3)으로 추출한다. 결합시킨 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 무색 오일로서 28b 1 ㎎ 을 수득한다.
옥세탄 29. 실온에서 질소하에 톨루엔(0.4 mL) 중의 메실레이트 28b(1㎎) 의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민(0.008 mL) 를 첨가한다. 이 용액을 3.5 시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각한 다음 NaHCO3포화수용액 20 mL 에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3)으로 추출한다. 결합시킨 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압농축하여 옅은 황색오일 1.5 ㎎ 을 수득한다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 MPM 옥세탄 1 ㎎ 을 수득한다. 이 물질을 메틸렌 클로라이드1 mL 에 용해시키고, 0.1 M 포스페이트 완충액 0.1 mL 와 DDQ 1 ㎎ 을 첨가한 다음 이 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 20 mL 에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3)으로 추출한다. 결합시킨 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 오일 1.0 ㎎ 을 수득한다. 실온에서 질소하에 피리딘(10 μL) 중의 상기 물질(1 ㎎) 과 디메틸 아미노피리딘(1.5 ㎎) 의 교반 용액에 아세트산 무수물(5 μL) 를 첨가한다. 이 용액을 15시간동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 10% CuSO4수용액 20 mL 에 붓고 에틸 아세테이트(20 mL ×3)으로 추출시킨다. 결합시킨 유기상을 NaHCO3포화 수용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압농축하여 옅은 황색 오일 2 ㎎ 을 수득한다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 옥세탄 29 0.6 ㎎ 을 수득한다.
상기에서 살펴볼 수 있는 것과 같이, 본 발명의 여러 목적이 달성되었음을 볼 수 있다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한도내에서 상기 조성물들내 여러가지 변화를 일으킬 수 있지만, 상기에 기재된 모든 사항들은 예시하기위해 주어진 것이며 제한할 목적으로 주어진 것은 아니다.

Claims (12)

  1. 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 제조에 사용되는 하기 식의 중간체 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR32또는 옥소이며; R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OSOR35또는 MO- 이며; R29, R30, R31, R32, R33및 R35은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클픽 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.)
  2. 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 제조에 사용되는 하기 식의 중간체 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR32또는 옥소이거나, R7b와 함께 카르보네이트이며; R7b은 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이거나, R3또는 R9와 함께 카르보네이트이며; R7c및 R7d은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R7b또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며; R29, R30, R31, R32, R33, R35및 R36은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
  3. 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 제조에 사용되는 하기 식의 중간체 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R3은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR32이며; R7b는 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이며; R7c는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;R9은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR33이거나, R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며; R29, R30, R31, R32, R33, R35및 R36은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
  4. 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 제조에 사용되는 하기 식의 중간체 :
    (식 중, R 은 C1-C8알킬이며; R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이거나, R4a와 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R7a은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, 또는 -OCOR34이거나, R9와 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, 또는 -OCOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28, 또는 -OCOR29이거나, R9과 합께 카르보네이트이며; R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35또는 MO- 이며, R28은 탁산 유도체의 용해도를 증가시키는 작용기이며; R27, R29, R30, R31, R33, R34및 R35은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
  5. 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 제조에 사용되는 하기 식의 중간체 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소 또는 -OCOR31이거나, R1또는 R4a과 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R4b와 함께 옥소이거나, R2, R4b또는 R5와 함께 카르보네이트이며; R4b은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시아노이거나, R4a와 함께 옥소이거나, R4a또는 R5와 함께 카르보네이트이거나, R5및 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며, R5은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR37, 옥소이거나, R4a또는 R4b와 함께 카르보네이트이거나, R4b및 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며; R7a은 수소, 할로겐, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR34이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OR28또는 -OCOR29이거나, R9과 함께 카르보네이트이며, R13은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, -OCOR35, MO- 또는
    이며, R28은 탁산 유도체의 용해도를 증가시키는 작용기이며; R27, R29, R30, R31, R33, R34, R35및 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; X1은 -OX6, -SX7또는 -NX8X9이며; X2은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X3및 X4은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X5은 -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, 또는 -SO2X11이며, X6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁산 유도체의 수 용해도를 증가시키는 작용기이며; X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이며; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X9은 아미노 보호기이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, X11은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OX10또는 -NX8X14이며; X14은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; M 은 암모늄을 포함하거나 금속이다.).
  6. 하기 식의 화합물 :
    을 BrMgN(iPr)2, 알데히드 (또는 케톤) 와 반응시킨 후, 포스겐 및 알콜과 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R1은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R2은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R3은 옥소이며; R7b은 수소, 알킬, 시아노, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR36이며; R7c및 R7d은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴또는 헤테로아릴이며; R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며, R10은 -OP10이며; R13은 -OP13이며; R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.) 을 생성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  7. 하기 식의 화합물 :
    을 리튬 테트라메틸피페리디드와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R1은 수소 또는 보호된 히드록시이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.) 을 생성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  8. 하기 식의 화합물 :
    을 리튬 테트라메틸피페리디드 및 캄포술포닐 옥사지리딘과 반응시켜 하기식의 화합물 :
    (식 중, R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.) 을 생성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  9. 하기 식의 화합물 :
    을 수소화물 환원제와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R9은 수소 또는 보호된 히드록시 또는 옥소이며; R7c은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; P10및 P13은 히드록시 보호기이다.) 을 생성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  10. 하기 식의 화합물 :
    을 리튬 디이소프로필아미드와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R 은 저급 알킬이며; R1은 수소, 보호된 히드록시이거나, R1및 R2과 함께 카르보네이트를 생성하며; R2은 수소 또는 보호된 히드록시이거나, R1및 R2과 함께 카르보네이트를 생성하며; R9은 수소, 보호된 히드록시, 또는 옥소이며, P10및 P13은 히드록시 보호기이다.) 을 생성시키는 것을 포항하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  11. 하기 식의 화합물 :
    을 DBU 와 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2과 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥소, 또는 -OCOR31이거나, R1과 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 또는 보호된 히드록시이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R4b은 히드록시메틸렌이며; R5은 -OMs, -OTs 또는 브롬화물이며; R7a은 수소, 보호된 히드록시 또는 -OCOR34이거나, R9과 함께 카르보네이트이며; R9은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR33이거나, R7a또는 R10과 함께 카르보네이트이며; R10은 수소, 옥소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR29이거나, R9와 함께 카르보네이트이며; P13은 히드록시 보호기이며; R29, R30, R31, R33및 R34은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다) 을 생성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
  12. 하기 식의 화합물 :
    을 KOtBu 및 (PhSeO)2O 과 반응시켜 하기 식의 화합물 :
    을 생성시킨 후, 반응 생성물을 추가적인 KOtBu, 실리카겔, 또는 기타의 산또는 염기 또는 열에 노출시켜 하기 식의 화합물 :
    (식 중, R1은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR30이거나, R2와 함께 카르보네이트이며; R2은 수소, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR31이거나, R1또는 R4a와 함께 카르보네이트이며; R4a은 수소, 알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR27이거나, R4b와 함께 옥소이거나, R2, R4b, 또는 R5과 함께 카르보네이트이며; R4b은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시아노이거나, R4a과 함께 옥소이거나, R4a또는 R5과 함께 카르보네이트이거나, R5및 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 옥세탄 고리를 형성하며, R5은 수소, 보호된 히드록시, -OCOR37이거나, R4a또는 R4b와 함께 카르보네이트이거나, R4b및 그들이 결합하고 있는 탄소와 함께 옥세탄고리를 형성하며; R7a은 수소, 할로겐, 보호된 히드록시, 또는 -OCOR34이며; P13은 히드록시 보호기이며; R27, R30, R31, R34및 R37은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, -NX8X10, -SX10, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, X8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.) 로 재배열시키는 것을 특징으로 하는, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁산의 합성에 유용한 중간체의 제조방법.
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