PT710223E - Sintese de taxol e seus derivados - Google Patents

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PT710223E
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alkenyl
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PT94923998T
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Mitsuru Shindo
Robert A Holton
Carmen Somoza
Hyeong B Kim
Ronald J Biediger
P Douglas Boatman
Chase Smith
Feng Liang
Krishna Murthi
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Univ Florida State
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Description

85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ
DESCRIÇÃO “Síntese de taxol e seus derivados” O presente invento foi realizado com o patrocínio do Governo de acordo com a subvenção NIH #CA 42031 concedida por National Institutes of Health. O Governo dos Estados Unidos possui certos direitos no invento.
ANTECEDENTES DO INVENTO O presente invento refere-se a um processo para a síntese de taxol e de outros taxanos tricíclicos e tetracíclicos e seus novos intermediários. Á família taxano de terpenos, da qual o taxol é um membro, atraiu considerável interesse tanto no campo biológico como químico. O Taxol é um promissor agente quimioterapêutico contra o cancro com um largo espectro de actividade anti-leucémica e inibitória tumoral. O taxol apresenta a seguinte estrutura:
em que Ac é acetilo. O fornecimento de taxol está a ser presentemente proporcionado pela casca de Taxus brevifollia (teixo do oeste). No entanto, o taxol encontra-se apenas em quantidades diminutas na casca destas árvores perenes de crescimento lento. Por conseguinte, nos últimos anos os químicos têm despendido as suas energias na tentativa de encontrar uma via sintética viável para a preparação de taxol. Até à data, os resultados não foram inteiramente satisfatórios.
85 159 ^ ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 2
Uma abordagem semi-sintética para a preparação de taxol foi descrita por Greene et ai, em JACS 110, 5917 (1988), e envolve a utilização de um congénere do taxol, a 10-desacetilbacatina III, a qual apresenta a estrutura de fórmula II representada abaixo:
OH
a 10-desacetilbacatina III é mais facilmente acessível do que o taxol dado que pode ser obtida a partir das agulhas de Taxus baccata. De acordo com o método de Greene et ai, a 10-desacetilbacatina III (“10-DAB”) é convertida em taxol por fixação do grupo acetilo C-10 e por fixação da cadeia lateral β-amidoéster C-13 por meio da esterificação do álcool C-13 com uma unidade ácido β-amidocarboxílico.
Denis et ai, na Patente dos E.U.A. N°. 4 924 011 descrevem outro processo para a preparação de derivados de bacatina III ou de 10-desacetilbacatina III de fórmula geral:
CO na qual R designa hidrogénio ou acetilo. Tal como exposto, um ácido de fórmula geral:
cc na qual R, é um grupo protector de hidroxi, é condensado com um derivado de taxano de fórmula geral:
na qual R2 é um acetilo grupo protector de hidroxi e R3 é um grupo protector de hidroxi, e os grupos protectores R1f R3 e, onde apropriado, R2 são em seguida substituídos por hidrogénio.
Outras abordagens semi-sintéticas para a preparação de taxol e para a preparação de outros taxanos que possuem propriedades inibitórias tumorais foram expostos nos últimos anos, mas cada uma destas abordagens necessita de 10-DAB ou bacatina III como um material de partida. Deste modo, o fornecimento de taxol e de outros derivados de taxano permanece dependente, pelo menos até certo ponto, da recolha de diversas partes de plantas de cantos remotos do mundo e da extracção de 10-DAB e/ou bacatina III a partir das mesmas. 85 159 * ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 4
SUMÁRIO DO INVENTO
Entre os objectivos do presente invento, por conseguinte, encontram-se proporcionar um processo para a síntese de taxol e de outros taxanos tetracíclicos; proporcionar um tal processo que é altamente diastereo-selectivo; proporcionar um tal processo que prossegue com rendimento relativamente elevado; e proporcionar intermediários chave e de processos para a sua preparação.
Resumidamente, portanto, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de taxol e de outros taxanos tricíclicos e tetracíclicos.
De acordo com um aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula: CP P - -Cimi i £
com BrMgN(iPr)2, um aldeído (ou cetona), seguido por fosgénio e um álcool a fim de formar um composto que apresenta a fórmula: R 1 2
R 2 em que R, é hidrogénio ou hidroxi protegido; R2 é hidrogénio ou hidroxi protegido;
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 5 R3 é οχο; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR36; ^7c e ^7d são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; R10 é -OP10; R-i3 ® “OP13, R36 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
com tetrametilpiperideto de lítio a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
0 85 159
ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 6 em que R., é hidrogénio ou hidroxi protegido; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
com tetrametilpiperideto de lítio e canfossulfoniloxaziridina a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
em que
Rg é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi. 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 7
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula: P 1 3
0 com um agente redutor de hidreto, preferencialmente Red-AI, a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
OP
c ' 7c O em que
Rg é hidrogénio, hidroxi protegido ou oxo; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula: P30imi
/ C02-q
-j: 85 159 EP Ο 710 223/PT 8
com di-isopropilamida de lítio a fim de formar um composto que apresenta a fórmula: 0P 1 π
OH em que R é alquilo inferior; R, é hidrogénio, hidroxi protegido ou R, e R2 em conjunto formam um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi protegido ou R1 e R2 em conjunto formam um carbonato; R9 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
R
com DBU a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
; 85 159 EPO 710 223/PT 9
R
em que
Rt é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com R, é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, ou hidroxi protegido, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R4b é hidroximetileno; R5 é -OMs, -OTs ou um brometo; R7a é hidrogénio, hidroxi protegido, ou -OCOR34, ou em conjunto com Rg é um carbonato;
Rg é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7a ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; P13 é um grupo protector de hidroxi; R29, R30. R31. R33. e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo.
De acordo com um outro aspecto do presente invento, o processo compreende a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
a qual sofre um rearranjo, na presença de KOtBu adicional, gel de sílica, ou outros ácidos ou bases, ou com calor, num composto que apresenta a fórmula:
OH
em que R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou -OCOR31, ou em conjunto com R, ou R4a é um carbonato;
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 11 R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR27, em conjunto com R4b é um oxo, ou em conjunto com R2, R4b, ou R5 é um carbonato; R4b é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou ciano, em conjunto com R4a é um oxo, em conjunto com R4a ou R5 é um carbonato, ou em conjunto com R5 e os carbonos aos quais se encontram ligados formam um anel oxetano; R5 é hidrogénio, hidroxi protegido, -OCOR37, em conjunto com R4a ou R4b é um carbonato, ou em conjunto com R4b e os carbonos aos quais se encontram ligados formam um anel oxetano; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, ou -OCOR^; P13 é um grupo protector de hidroxi; R27, R30, R31, R34. e R37 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico;
Xs é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstituídos; e X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstituídos.
Duma forma geral, 0 processo do presente invento pode ser utilizado para preparar taxanos que apresentam a fórmula:
em que
Rt é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30; R2 é hidrogénio, hidroxi, -OCOR31, ou oxo; R4a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -OCOR27, ou em conjunto com R4b forma um oxo, oxirano ou metileno;
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 12 R45 é hidrogénio, em conjunto com R4a forma um oxo, oxirano ou metileno, ou em conjunto com R5 e os átomos de carbono aos quais se encontram ligados forma um anel oxetano; R5 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR37, oxo, ou em conjunto com R4b e os átomos de carbono aos quais se encontram ligados formam um anel oxetano; R6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou em conjunto com R6a forma um oxo; R6a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou em conjunto com R6 forma um oxo; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR34, oxo, ou -OR28, R9 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, ou oxo; R10 é hidrogénio, -OCOR29, hidroxi, hidroxi protegido, ou oxo; R13 é hidroxi, hidroxi protegido, MO- ou
R14 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; R14a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou em conjunto com R., forma um carbonato; R28 é um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade do taxano; R27> R29, R30, R31, R34. e R37 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico;
Xt é -OX6, -SX7, ou -NXgXg; X2 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X5 é -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, ou -S02X„ ; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi, ou um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade na água do derivado de taxano; 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 13
Χ7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo protector de sulfidrilo; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstutuídos; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstutuídos; X„ é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, -OX10, ou -NX8X14;
Xu é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal. O presente invento refere-se adicionalmente a um intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
R
5 em que
Rt é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com Rt é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR32, ou oxo; R8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo;
Rg é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35 ou MO-;
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 14 R29. R30. R31. R32- R33. e R35 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal. O presente invento refere-se adicionalmente a um intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
em que
Ri é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com Rt é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR32, ou oxo, ou em conjunto com R7b é um carbonato; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR36, ou em conjunto com R3 ou Rg é um carbonato; R7c e R7d são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo;
Rg é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7b ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com Rg é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35 ou MO-; 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 15
R29. R3o- R3i- R32. R33> R35 e R36 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NXSX10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico;
Xa é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal. O presente invento refere-se adicionalmente a um intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
R
em que R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com R, é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR32; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR36; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo;
Rg é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com Rg é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35 ou MO-; R29> R30> R31> R32) R33, R35 ® R36 8ao independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10r -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 16
Μ compreende amónio ou é um metal. O presente invento refere-se adicionalmente a um intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
R em que R é alquilo C, - C8; é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31> em conjunto com R, é um carbonato, ou em conjunto com R4 é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR27, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, -OCOR^, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R9 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR^, ou em conjunto com R7a ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR^ ou MO-; R28 é um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade do derivado de taxano; R27, Rjg, R30, R31i R^, R34, e R35 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal. 17 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ
Também é aqui descrito um intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
em que R., é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com R., ou R4a é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR27, em conjunto com R4b é um oxo, ou em conjunto com R2, R4b, ou R5 é um carbonato; R4b é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou ciano, em conjunto com R4a é um oxo, em conjunto com R4a ou R5 é um carbonato, ou em conjunto com R5 e os carbonos aos quais se encontram ligados formam um anel oxetano; R5 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR37, oxo, em conjunto com R4a ou R4b é um carbonato, ou em conjunto com R4b e os carbonos aos quais se encontram ligados forma um anel oxetano; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCORa^ ou em conjunto com Rg é um carbonato; R9 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7a ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35, MO- ou
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 18
R28 é um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade do derivado de taxano; R27, R29. R3o> R3l R33. R34v R35 e r37 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico;
Xt é -OX6, -SX7, ou -NX8X9; X2 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X5 é -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, ou -S02X„ ; X6 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxi, ou um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade na água do derivado de taxano; X7 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou um grupo protector de sulfidrilo; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X9 é um grupo protector de amino; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo;
Xu é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, -OX10, ou -NX8X14; X14 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal.
Outros objectivos e características deste invento serão em parte evidentes e em parte salientados aqui em seguida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Tal como aqui utilizado “Ar” significa arilo; “Ph” significa fenilo; “Me” significa metilo; “Et” significa etilo; “iPr” significa isopropilo; “tBu” e “t-Bu” significam tert-butilo; “R” significa alquilo inferior excepto se definido de outro modo; “Ac” significa 19 85 159 ΕΡ 0 710 223/ΡΤ acetilo; “py” significa piridina; “TES” significa trietilsililo; “TMS” significa trimetilsililo; “TBS” significa Me2t-BuSi-; “Tf significa -S02CF3; “BMDA” significa BrMgNiPr3; “Swern” significa (COCI)3l Et3N; “LTMP” significa tetrametilpiperideto de lítio; “MOP” significa 2-metoxi-2-propilo; “BOM” significa benziloximetilo; “LDA” significa di-isopropilamida de lítio; “LAH" significa hidreto de alumino e lítio; “Red-AI” significa hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumino e sódio; “Ms” significa CH3S02-; “TASF” significa difluorotrimetilsilicato de tris(dietilamino)sulfónio; “Ts” significa toluenossulfonilo; “TBAF” significa hidreto de tetrabutilamónio; “TPAP” significa per--rutenato de tetrapropilamónio; “DBU” significa diazabiciclo-undecano; “DMAP” significa p-dimetilaminopiridina; “LHMDS” significa hexametildissilazida de lítio; “DMF” significa dimetilformamida; “AIBN” significa azo-(bis)-isobutironitrilo; “10-DAB” significa 10-desacetilbacatina III; “FAR” significa 2-cloro-1,1,2-trifluorotri-etilamina; “mCPBA” significa ácido metacloroperbenzóico; “DDQ” significa dicianodicloroquinona; “grupo protector de sulfidrilo” inclui, mas não se encontra limitado a hemitio-acetáis tais como 1-etoxi-tilo e metoximetilo, tioésteres, ou tiocarbonatos; “grupo protector de amina” inclui, mas não se encontra limitado a, carbamatos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato ou terc-butilcarbamato; “hidroxi protegido” significa -OP em que P é um grupo protector de hidroxi; e “grupo protector de hidroxi” inclui, mas não se encontra limitado a, acetais possuindo dois a dez carbonos, cetáis possuindo dois a dez carbonos, éteres tais como metílico, t-butílico, benzílico, p-metoxibenzílico, p-nitrobenzílico, alílico, tritílico, metoximetílico, metoxi-etoximetílico, etoxietílico, tetra-hidropiranílico, tetra-hidrotiopiranílico, e éteres trialquilsilílicos tais como éter trimetilsilílico, éter trietilsilílico, éter dimetilarilsilílico, éter triisopropilsilílico e éter t-butildimetilsilílico; ésteres tais como benzoílo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, e trihalo-acetilo como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo; e carbonatos incluindo, mas não estando limitados a carbonatos de alquilo possuindo de um a seis átomos de carbono tais como carbonatos de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, e n-pentilo; carbonatos de alquilo possuindo desde um a seis átomos de carbono e substituídos com um ou mais átomos de halogéneo tais como 2,2,2-tricloroetoximetilo e 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alcenilo possuindo desde dois a seis átomos de carbono tais como de vinilo e alilo; carbonatos de cicloalquilo possuindo de três a seis átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e carbonatos de fenilo ou benzilo facultativamente substituídos no anel com um ou mais alcoxi C^, ou nitro. Outros grupos protectores de hidroxilo, sulfidrilo e amina podem ser encontrados em “Protective Groups in Organic Synthesis” por T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. ·,
85 159 EP Ο 710 223/PT 20
Os grupos alquilo aqui descritos são preferencialmente alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo e seus similares. Podem ser hidrocarboneto ou heterossubstituídos com os vários substituintes aqui definidos, incluindo heteroalquilo, alcenilo, heteroalcenilo, alcinilo, heteroalcinilo, arilo, heteroarilo, e heteroarilo heterossubstituído.
Os grupos alcenilo aqui descritos são preferencialmente alcenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, e seus similares. Podem ser hidrocarboneto ou heterossubstituídos com os vários substituintes aqui definidos, incluindo alquilo, heteroalquilo, heteroalcenilo, alcinilo, heteroalcinilo, arilo, heteroarilo, e heteroarilo heterossubstituído.
Os grupos alcinilo aqui descritos são preferencialmente alcinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 15 átomos de carbono. Podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutiniio, hexinilo, e seus similares. Podem ser hidrocarboneto ou heterossubstituídos com os vários substituintes aqui definidos, incluindo alquilo, heteroalquilo, alcenilo, heteroalcenilo, heteroalcinilo, arilo, heteroarilo, e heteroarilo heterossubstituído.
As porções arilo aqui descritas contêm desde 6 a 15 átomos de carbono e incluem fenilo. Podem ser hidrocarboneto ou heterossubstituídas com os vários substituintes aqui definidos, incluindo alquilo, heteroalquilo, alcenilo, heteroalcenilo, alcinilo, heteroalcinilo, heteroarilo, e heteroarilo heterossubstituído. O fenilo é o arilo mais preferido.
As porções heteroarilo aqui descritas contêm de 5 a 15 átomos de carbono e incluem furilo, tienilo, piridilo e seus similares. Podem ser hidrocarbonetoss ou heterossubstituídos com os vários substituintes aqui definidos, incluindo alquilo, heteroalquilo, alcenilo, heteroalcenilo, alcinilo, heteroalcinilo, arilo, e heteroarilo heterossubstituído.
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 21
As porções acilo aqui descritas contêm grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo.
As porções alcoxicarboniloxi aqui descritas compreendem grupos alquilo inferior, alcenilo, alcinilo, ou arilo.
Os substituintes hidrocarboneto aqui descritos podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, ou arilo, e os heterossubstituintes das porções alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, e heteroarilo heterossubstituídas aqui descritas contêm azoto, oxigénio, enxofre, halogéneos e/ou um a seis carbonos, e incluem alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi, halogéneo tal como cloro ou flúor, e nitro, heteroarilo tal como furilo ou tienilo, alcanoxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, e amido.
Uma síntese ilustrativa de bacatina III ou 10-DAB encontra-se aqui representada em seguida no Esquema Reaccional A. O material de partida, o diol 2, pode ser preparado a partir de patchino (habitualmente conhecido como epóxido de B-patchoulino) o qual se encontra disponível comercialmente.O patchino reage primeiro com um composto organo-metálico, tal como t-butil-lítio, seguido por oxidação com um peróxido orgânico, tal como peróxido de t-butilo, na presença de tetra-isopropóxido de titânio a fim de formar um álcool terciário. O álcool terciário reage de seguida com um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, a baixa temperatura, na gama de 40°C a -100°C; na presença de um ácido, tal como ácido trifluorometanossulfónico. Uma representação gráfica deste esquema reaccional, em conjunto com relatório experimental da preparação do diol 2, podem ser encontrados na Patente dos E.U.A N°. 4 876 399. (Segue Esquema Reaccional A) ! 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 22 ESQUEMA REACCIONAI Α
ΗΟιιιιι
ΒΞΟ-ΑI C ι 2co 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 23
LOA
PhSH,<2cq3
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 25
Τ ΑΧΟ L
No esquema reaccional A, P5 é TMS, P7 é MOP ou BOM, P10 é TES, P13 é TBS, e R é etilo nos compostos 6 e 7, metilo nos compostos 15,16 e 17, Ms nos compostos 24aa e 26a, e Ts no composto 26aa. Deverá ser compreendido, no entanto, que P5, P7, P10, e P13 podem ser outros grupos protectores de hidroxi e R pode incluir outros substituintes alquilo inferior nos compostos 6, 7, 15,16 e 17. O Esquema Reaccional A pode ser modificado entre os compostos 18 e 29 tal como exposto abaixo no Esquema Reaccional A’, com as reacções conduzindo ao composto 18 e seguintes, sendo o composto 29 como descrito no Esquema Reaccional A. *' 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 28
ESQUEMA REACCIQNAI Α’
ΜβΜς 2.-
τ
CMeO] jCHCpOMe.PfO
T
.·* 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 30
No esquema reaccional A’, Ρ5 é TMS ou Ac, P7 é MOP ou BOM, P10 é TES, P13 é TBS, e P520 é acetal ou cetal, preferencialmente acetonido. Deverá ser compreendido, no entanto, que P5, P7, P10, e P13, e P520 podem ser outros grupos protectores de hidroxi.
Duma forma geral, os taxanos tricíclicos e tetracíclicos que comportam cadeias laterais C13 podem ser obtidos por reacção de uma β-lactama com alcóxidos possuindo o núcleo do taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte óxido metálico C-13 a fim de formar compostos que apresentam um substituinte β-amidoéster em C-13. As β-lactamas apresentam a seguinte fórmula estrutural: 31 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ χκ 4 χ
X 3 X 2 1
em que X, - Χ5 são tal como definidos acima. Os alcóxidos que apresentam o núcleo do taxano tricíclico ou tetracíclico e um substituinte óxido metálico ou óxido de amónio C-13 apresentam a seguinte fórmula estrutural:
em que R1f R2, R4a, R4b, R5, R6, R6a, R7a, Rg, e R10 são tal como anteriormente definidos, R13 é -OM e M compreende amónio ou é um metal facultativamente seleccionado a partir de metais do Grupo ΙΑ, IIA, transição (incluindo lantanídeos e actinídeos), IIB, IMA, IVA, VA ou VIA (versão CAS). Se M compreende amónio, é preferencialmente tetra-alquilamónio e o componente alquilo do substituinte tetra-alquilamónio é preferencialmente um alquilo C- C10 tal como metilo ou butilo. O mais preferencialmente, o alcóxido possui o núcleo taxano tetracíclico e corresponde à fórmula estrutural:
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ em que Μ, R2, R4a, R7a. R9, e R10 são tal como anteriormente definidos.
Tal como exposto no Esquema Reaccional A, o taxol pode ser preparado por conversão da Bacatina III protegida em 7, 35, no alcóxido correspondente e reacção do alcóxido com uma β-lactama na qual X, é hidroxi protegido, X3 é fenilo e X5 é benzoílo. São preferidos grupos protectores tais como 2-metoxipropilo (“MOP”), 1-etoxietilo (“”EE”), mas pode ser utilizada uma diversidade de outros grupos protectores padrão tais como o grupo trietilsiiilo ou outros grupos trialquil (ou aril)sililo. Taxanos que apresentam substituintes da cadeia lateral alternativos podem ser preparados através da utilização de β-lactamas que incluam os substituintes alternativos.
Taxanos que apresentem substituintes em C9 alternativos podem ser preparados por redução selectiva do substituinte ceto em C9 do taxol, da 10-DAB, da Bacatina III ou de um dos outros intermediários aqui descritos a fim de produzir o derivado β-hidroxi em C9 correspondente. O agente redutor é preferencialmente um boro-hidreto e, o mais preferencialmente, boro-hidreto de tetrabutilamónio (Bu4NBH4) ou triacetoxiboro-hidreto.
Tal como ilustrado no Esquema Reaccional 1, a reacção da bacatina III com Bu4NBH4 em diclorometano produz 9-desoxo^-hidroxibacatina III, 5. Depois do grupo hidroxi em C7 ser protegido com o grupo protector trietilsiiilo, por exemplo, uma cadeia lateral adequada pode ser ligada ao derivado θβ-Ι^Γοχϊ protegido em 7, 6, tal como aqui descrito noutro local. A remoção dos grupos protectores restantes produz, deste modo, o 9β-hidroxidesoxotaxol ou outro taxano 9β-hidroxitetracíclico que apresenta uma cadeia lateral em C13. (Segue Esquema Reaccional 1) 33 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ ESQUEMA REACCIONAL 1 OAc
Βϋ4ΝθΗ4 CH-CI- Ο Ac
Altemativamente, ο grupo hidroxi em C13 do derivado 9p-hidroxi protegido em 7, 6, pode ser protegido com trimetilsililo ou outro grupo protector, o quai possa ser selectivamente removido relativamente ao grupo protector do hidroxi C7 tal como ilustrado no Esquema Reaccional 2, a fim de possibilitar a manipulação selectiva adicional dos diversos substituintes do taxano. Por exemplo, a reacção do derivado 9p-hidroxi protegido em 7,13, 7, com KH provoca a migração do grupo acetato de C10 para C9 e a migração do grupo hidroxi de C9 para C10, desse modo produzindo o derivado 10-desacetilo, 8. A protecção do grupo hidroxi em C10 do derivado 10-desacetilo, 8, com tri-etilsililo produz o derivado 9. A remoção selectiva do grupo protector de hidroxi em C13 a partir do derivado 9 produz o derivado 10 ao qual pode ser fixada uma cadeia lateral adequada tal como descrito acima.
85159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 34 ESQUEMA REACCIONAL 2
τ ατ=5
Tal como representado no Esquema Reaccional 3, o derivado 10-oxo, 11, pode ser proporcionado por oxidação do derivado 10-desacetilo, 8. Depois disso, o grupo protector de hidroxi em C13 pode ser selectivamente removido, seguido por ligação de uma cadeia lateral tal como descrito acima a fim de produzir 9-acetoxi- ’ 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 35
10-oxo-taxol ou outros taxanos 9-acetoxi-10-oxotetracíclicos apresentando uma cadeia lateral em C13. Alternativamente, o grupo acetato em C9 pode ser selectivamente removido por redução do derivado 10-oxo, 11, com um agente redutor tal como di-iodeto de samário a fim de produzir o derivado 9-desoxo-10-oxo, 12, a partir do qual o grupo protector de hidroxi em C13 pode ser selectivamente removido seguido por ligação de uma cadeia lateral tal como descrito acima a fim de produzir 9-desoxo-10-oxotaxol ou outros taxanos 9-desoxo-10-oxotetracíclicos apresentando uma cadeia lateral em C13. ESQUEMA REACCIONAL 3
QH
0 8 1 1 T C TMSCn»·
c 1 2 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 36
Ο Esquema Reaccional 4 ilustra uma reacção na qual a 10-DAB é reduzida a fim de produzir o pentaol, 13. Os grupos hidroxilo em C7 e C10 do pentaol, 13, podem ser selectivamente protegidos com trietilsililo ou outro grupo protector a fim de produzir o triol, 14, ao qual uma cadeia lateral em C13 pode ser ligada tal como descrito acima ou, alternativamente, após modificação adicional dos substituintes tetracíclicos. ESQUEMA REACCIONAL 4 OH HQlii.
OH 3u 4 NSH4 CH HOiii..
OH 1 3
T HO.....
1 4 0
Taxanos que apresentam subsituintes aciloxi em C9 e/ou em C10 outros que não acetato podem ser preparados utilizando 10-DAB como um material de partida tal como ilustrado no Esquema Reaccional 5. A reacção de 10-DAB com cloreto de trietilsililo em piridina produz a 10-DAB protegida em 7,15. O substituinte hidroxi em C10 da 10-DAB protegida em 7, 15, pode ser de seguida prontamente acilado com qualquer agente de acilação padrão a fim de produzir o derivado 16 que apresenta um novo substituinte aciloxi em C10. A redução selectiva do substituinte ceto em C9 do derivado 16 produz o derivado 9p-hidroxi, 17, ao qual pode ser fixada uma cadeia lateral em C13. Alternativamente, os grupos C10 e C9 podem ser levados a migrar tal como exposto no Esquema Reaccional 2, acima. ESQUEMA REACCIONAL 5
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 38
Taxanos que apresentam ésteres em C2 e/ou em C4 alternativos podem ser preparados utilizando bacatina III e 10-DAB como materiais de partida. Os ésteres em C2 e/ou em C4 de bacatina III e 10-DAB podem ser selectivamente reduzidos nos alcoóis correspondentes utilizando agentes redutores como LAH ou Red-AI, e os novos ésteres podem seguidamente ser substituídos utilizando agentes de acilação padrão tais como anidridos e cloretos ácidos em combinação com uma amina tal como piridina, trietilamina, DMAP, ou di-isopropiletilamina. Alternativamente, os alcoóis em C2 e/ou em C4 podem ser convertidos em novos ésteres em C2 e/ou em C4 através da formação do alcóxido correspondente por tratamento do álcool com uma base adequada tal como LDA seguida por um agente de acilação tal como um cloreto ácido.
Análogos de bacatina III e 10-DAB que apresentam substituintes diferentes em em C2 e/ou em C4 podem ser preparados tal como exposto nos Esquemas Reaccionais 6-10. A fim de simplificar a descrição, é utilizada a 10-DAB como o material de partida. Deverá, no entanto, ser compreendido que podem ser produzidos derivados ou análogos de bacatina III utilizando a mesma série de reacções (excepto quanto à protecção do grupo hidroxi em C10) por simples substituição da 10-DAB por bacatina III como o material de partida. Derivados 9-desoxo dos análogos de bacatina III e 10-DAB que apresentam diferentes substituintes em C2 e/ou em C4 podem ser preparados de seguida por redução do substituinte ceto em C9 destes análogos e execução das outras reacções descritas acima.
No Esquema Reaccional 6, a 10-DAB protegida 3 é convertida no triol 18 com hidreto de alumino e lítio. O triol 18 é de seguida convertido no éster em C4 correspondente utilizando CI2CO em piridina seguido por um agente nucleófilo (por ex., reagentes de Grignard ou reagentes alquil-lítio). 39 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ ESQUEMA 6
GT = S
07 = 3
QTcS
R 21 ' ou
C T Ξ S
A desprotonação do triol 18 com LDA seguida por introdução de um cloreto ácido origina seiectivamente o éster em C4. Por exemplo, quando foi utilizado cloreto de acetilo, o triol 18 foi convertido no 1,2 diol 4 tal como exposto no Esquema Reaccional 7. O triol 18 também pode ser prontamente convertido no 1,2-carbonato 19. A acetilação do carbonato 19 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 21 tal como descrito no Esquema Reaccional 8; a adição de reagentes alquil-lítio ou de Grignard ao carbonato 19 proporciona o éster em C2 que apresenta um grupo hidroxilo livre em C4 tal como exposto no Esquema Reaccional 6. 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 40 ESQUEMA 7
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 41
Tal como exposto no Esquema Reaccional 9, podem ser proporcionados outros substituintes em C4 por reacção do carbonato 19 com um cloreto ácido e uma amina terciária a fim de produzir o carbonato 22, o qual em seguida reage com reagentes alquil-lítio ou de Grignard a fim de fornecer derivados de 10-DAB que apresentam novos substituintes em em C2. ESQUEMA 9
cr = =
Alternativamente, a bacatina III pode ser utilizada como um material de partida e pode reagir tal como representado no Esquema Reaccional 10. Depois de ser protegida em C7 e em C13, a bacatina III é reduzida com LAH a fim de produzir o 1,2,4,10-tetraol 24. O tetraol 24 é convertido no carbonato 25 utilizando CI2CO e piridina, e o carbonato 25 é acilado em C10 com um cloreto ácido e piridina a fim 42 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ de produzir ο carbonato 26 (tal como representado) ou com anidrido acético e piridina (não representado). A acetilação do carbonato 26 sob condições padrão vigorosas proporciona o carbonato 27 o qual reage em seguida com alquil-lítio a fim de proporcionar os derivados de bacatina III que apresentam novos substituintes em C2 e em C10. ESQUEMA 10
^ 2gC0C f piridina
T
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 43
Os derivados 10-desacetoxi de bacatina III e os derivados 10-desoxi de 10-DAB podem ser preparados por reacção da bacatina III ou da 10-DAB (ou dos seus derivados) com di-iodeto de samário. A reacção entre o taxano tetracíclico que apresenta um grupo que se despede em C10 e o di-iodeto de samário pode ser levada a cabo a 0°C num solvente tal como tetra-hidrofurano. De forma vantajosa, o di-iodeto de samário subtrai selectivamente o grupo que se despede em C10; as cadeias laterais em C13 e outros substituintes no núcleo tetracíclico permanecem imperturbados. Depois disso, o substituinte ceto em C9 pode ser reduzido a fim de proporcionar os derivados 9-desoxo-9p-hidroxi-10-desacetioxi ou 10-desoxi correspondentes tal como de outro modo aqui descrito.
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 44
Taxanos di-hidro em C7 e outros taxanos substituídos em C7 podem ser preparados tal como exposto no Esquemas Reaccionais 11, 12 e 12a. ESQUEMA REACCIONAL 11
45 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ ESQUEMA REACCIONAL 12 Ο Ac
?ΑΡ Ο Ac
Q Ac
MsC I = C.N j ε * , N H C ( OAc
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 46 ESQUEMA REACCIONAL 12a
Tal como representado no Esquema Reaccional 12, a Bacatina III pode ser convertida em 7-fluoro bacatina III por tratamento com FAR à temperatura ambiente em solução de THF. Outros derivados de bacatina com um grupo hidroxilo livre em C7 comportam-se de forma semelhante. Alternativamente, a 7-clorobacatina II pode ser preparada por tratamento de bacatina III com sulfonilcloreto de metano e trietilamina em solução de diclorometano contendo um excesso de cloridrato de trietilamina. 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 47
Taxanos apresentando substituintes aciloxi em C7 podem ser preparados tal como exposto no Esquema Reaccional 12a, o derivado 10-oxo protegido em 7,13, 11, é convertido no seu alcóxido em C13 correspondente por remoção selectiva do grupo protector em C13 e sua substituição por um metal tal como lítio. O alcóxido reage de seguida com uma β-lactama ou outro precursor de cadeia lateral. A hidrólise subsequente dos grupos protectores em C7 provoca uma migração do substituinte hidroxi em C7 para C10, uma migração do substituinte oxo em C10 para C9, e uma migração do substituinte aciloxi em C9 para C7.
Tal como representado no Esquema Reaccional 13, a 7-O-trietilsililbacatina III pode ser convertida num taxano tricíclico através da acção de tetrafluoroborato de trimetiloxónio em solução de diclorometano. O produto diol reage de seguida com tetra-acetato de chumbo a fim de proporcionar a cetona em C4 correspondente. ESQUEMA REACCIONAL 13 0A OAc HQln··
OAc OTES 0 HC
PbC0AO4 ▼ OAC HOlin
OTE OAC 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 48
Os subprocessos do Esquema Reaccional A podem ser aplicados em diversas etapas. Por exemplo, o processo para a conversão do composto 30 no composto 33 pode ser aplicado a qualquer intermediário que apresente um grupo hidroxilo em C-10 e dois hidrogénios em C-9, por ex., o processo para a introdução de grupos carbonilo e hidroxilo em C9 e em C10 pode ser aplicado a fim de proteger convenientemente os intermediários 4 a 29.
Da mesma maneira, o processo para a introdução de grupos funcionais contendo oxigénio em C1 e em C2 (conversão de 6 a 13 no Esquema Reaccional A) pode ser aplicado a qualquer intermediário que possua um grupo carbonilo em C3.
Similarmente, o processo para a introdução de grupos acilo em C2 e em C4 tal como exemplificado nos Esquemas Reaccionais 6 a 10 pode ser aplicado a qualquer intermediário que possua um carbonato em C1, C2.
De igual forma, o processo para a formação do anel oxetano, tal como exemplificado na conversão de 24a em 27a no Esquema Reaccional A, pode ser aplicado a uma diversidade de intermediários que possuam um grupo carbonilo em C4. O processo do aldol exemplificado na conversão de 5 em 6 no Esquema Reaccional A pode ser aplicado a qualquer intermediário convenientemente protegido que possua um grupo carbonilo em C3 e um hidrogénio em C8a. Uma multiplicidade de cetonas ou aldeídos pode ser utilizada como um reagente neste processo. A formação de um carbonato cíclico a partir de qualquer subunidade 1,2- ou 1,3-diol em qualquer intermediário pode ser levada a cabo pela utilização de fosgénio como reagente. Os grupos carbonilo podem ser reduzidos por reagentes hidreto ou espécies metálicas nos alcoóis correspondentes. Os alcoóis podem ser oxidados, utilizando uma diversidade de agentes oxidantes tal como exemplificado nos Esquemas Reaccionais, nos grupos carbonilo correspondentes.
Os compostos descritos neste pedido apresentam diversos carbonos assimétricos e podem existir em formas diastereoméricas, racémicas, ou opticamente activas. Todas estas formas se encontram contempladas no âmbito deste invento. Mais especificamente, o presente invento inclui os enantiómeros, os
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 49 diasteriómeros, as misturas racémicas, e outras misturas dos compostos aqui descritos.
Os exemplos seguintes ilustram o invento.
EXEMPLOS
Esquema Reaccional A Álcool trl-etilsililoxi 3. A uma solução de diol 2 (3,16 g, 13,4 mmol) e DMAP (70 mg, 0,57 mmol) em CH2CI2 (65 ml) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (3,7 ml, 26,6 mmol), seguida pela adição, gota a gota, de TESCI (2,7 ml, 16,1 mmol). Após 1,75 h, a mistura reaccional foi diluída com 150 ml de hexano, sendo em seguida vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 150 ml de hexano. A fase orgânica foi lavada com duas porções de 100 mi de solução aquosa saturada de NaHC03 e com 100 ml de água, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 4,88 g de álcool tri-etilsililoxi 3 em bruto. Foi obtida uma amostra analítica por filtração por tampão através de uma almofada curta de gel de sílica e lavagem com hexano e, de seguida, eluição do composto puro 3 (P10 = TES) (óleo incolor) com acetato de etilo a 5% em hexano. 3 (P10 = TES): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,61 (q, J = 7,7 Hz, 6H, TES CH2), 0,89 (s, 3H, CH3 16), 0,96 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH319), 1,07 (s, 3H, CH317), 1,23 (d, J = 14,3 Hz, 1 Η, H2a), 1,56 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1 Η, H7), 1,76 (ddd, J = 5,0, 11,0,13,7 Hz, 1 Η, H9), 1,90 (ddd, J = 2,2, 8,8, 15,4 Hz, 1H, H9), 1,96 (m, 1H, H14a), 2,37 (m, 2H, Η2β, Η14β), 2,51 (ddd, J = 7,7, 7,7, 10,4 Hz, 1H, H8a), 2,94 (s, 1H, OH-3), 4,21 (dd, J = 2,2, 5,0 Hz, 1H, H10), 5,43 (dd, J = 2,8, 2,8 Hz, 1H, H13); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,8 (TES CH2), 6,7 (TES CH3), 15,02 (CH3 19), 23,0 (CH3 17), 26,2 (CH3 18), 28,0 (CH3 16), 33,6 (C14), 41,5 (C8), 44,2 (C2), 45,0 (C1), 45,2 (C15), 45,8 (C9), 69,6 (C11), 74,9 (C10), 96,0 (C3), 123,0 (C13), 143,7 (C12); IR (CHCI3) υ 3530, 2970, 2930, 2900, 1460, 1340, 1140, 1100, 1080, 1045, 1010, 970, 915, 650 cm-1; MS (Cl) 351 (M+1, 58), 333 (100), 219 (34).
Hidroxicetona 4. A uma solução vigorosamente agitada do composto em bruto 3 (P10 = TES) em CH2CI2 anidro (30 ml) a 0°C sob azoto foi adicionado Ti 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 50
(0'Pr)4 (13,5 ml, 43,1 mmol), seguido pela adição, gota a gota, de ‘'BuOOH 2M anidro em hexano (18 ml, 36 mmol). Após 45 min, foi lentamente adicionado sulfeto de dimetilo (15 ml) ao longo de um período de 5 min. A solução foi agitada durante 10 min a 0°C, em seguida 15 min à temperatura ambiente e de seguida transferida para um banho a 55°C onde foi aquecida em refluxo durante 8 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o xarope espesso resultante foi dissolvido em acetato de etilo (850 ml) e 3,5 ml de H20 foram adicionados gota a gota com agitação vigorosa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e de seguida filtrada através de uma almofada de Celíte a qual foi adicionalmente lavada com duas porções de 100 ml de acetato de etilo. A evaporação do solvente sob pressão reduzida produziu um óleo que foi filtrado através de uma almofada curta de gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano a fim de originar 4,78 g da hidroxicetona 4 pura (P10 = TES) (óleo incolor). 4 (P10 = TES): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,58 (q, J = 7,7 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (t, J = 7,7 Hz, 12H, CH3 19, TES CH3), 0,98 (s, 3H, CH3 17), 1,31 (s, 3H, CH3 16), 1,71 (dd, J =5,0, 11,5 Hz, 1H, H2oc), 1,85 (m, 3H, Η1, Η9β, Η14β), 1,96 (s, 3H, CH3 18), 2,15 (d, J = 12,1 Hz, 1H, OH-13), 2,22 (ddd, J = 4,9, 13,2, 15,9 Hz, 1H, H9ct), 2,56 (dddd, J = 3,8, 7,1, 13,7, 13,7 Hz, 1H, H8a), 2,75 (dd, J = 2,2, 11,0 Hz, 1H, Η2β), 2,80 (ddd, J = 4,4, 7,7, 11,0 Hz, 1H, Η14β), 4,10 (t, J = 11,0 Hz, 1H, Η13β), 4,56 (d, J- 5,0 Hz, 1H, Η10β); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm) 4,3 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 13,4 (CH3 18), 18,4 (CH3 19), 25,8 (CH3 17), 27,1 (CH3 16), 34,7 (C14), 38,2 (C15), 38,8 (C2), 44,0 (C8), 44,2 (C9), 47,8 (C1), 67,3 (C13), 69,7 (C10), 137,3 (C11), 138,8 (C12), 219,2 (C3); IR (CHCI3) υ 3550, 2960, 2880, 1660, 1460, 1410, 1240, 1200, 1160, 1140, 1080, 1050, 1000, 980, 900, 810 cm·1; MS (Cl) 367 (M+1,2), 349 (100), 331 (55).
Cetona 5. A uma solução da hidroxicetona 4 (P10 = TES) em piridina anidra (25 ml) a -23°C sob azoto foi adicionado, gota a gota, TBSOTf (3,2 ml, 13,9 mmol). Após 5 min, o balão foi transferido para um banho de gelo e agitado durante 1,75 h. A solução foi diluída com 75 ml de hexano a 0°C e de seguida decantada a partir do óleo insolúvel para uma solução aquosa saturada de NaHC03 (200 ml). O óleo restante foi extractado com três porções de 75 ml de hexano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de 50 ml de solução aquosa saturada de NaHCOs e de seguida com 50 ml de água, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso amarelado foi purificado
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 51 por filtração através de uma almofada curta de gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 10% em hexano a fim de originar 4,78 g da cetona 5 pura (P10 = TES, P13 = TBS) (rendimento de 94% a partir de 2). 5 (P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,03 (s, 3H, TBS CH3), 0,05 (s, 3H, TBS CH3), 0,57 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,93 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3 19), 1,06 (s, 3H, CH3 17), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,68 (dd, J = 5,5, 11,5 Hz, 1H, H2a), 1,84 (m, 2H, Η1, Η9β), 1,89 (s, 3H, CH3 18), 1,92 (dd, J = 6,0, 14,3 Hz, 1H, H14a), 2,21 (ddd, J = 5,5, 13,2, 15,4 Hz, 1H, H9ct), 2,39 (ddd, J = 8,2, 10,4, 14,3 Hz, 1H, Η14β), 2,52 (ddd, J = 3,9, 7,1, 13,6 Hz, 1 Η, H8a), 2,66 (dd, J = 2,8, 11,5 Hz, 1 Η, Η2β), 4,45 (dd, J = 5,5, 10,4 Hz, 1 Η, Η13β), 4,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Η10β); 13C NMR δ (ppm) -5,4 (TBS CH2), -4,6 (TBS CH3), 4,3 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 14,1 (CH3 18), 17,9 (TBS Ç(CH3)3), 19,1 (CH3 19), 25,4 (CH3 17), 25,8 (TBS C(ÇH3)3), 26,8 (CH3 16), 33,5 (C14), 38,6 (C15), 39,4 (C2), 43,7 (C8), 44,4 (C9), 47,5 (C1), 67,5 (C13), 69,5 (C10), 136,8 (C11), 138,8 (C12), 213,5 (C3); IR (CHCI3) υ 2950, 2900, 1680, 1460, 1420, 1395, 1365, 1250, 1200, 1110, 1080, 1000, 900, 860, 840 cm·1; MS (C!) 481 (M+1, 3), 463 (16), 349 (100), 331 (50). Anal. Calcd. para C27H5203Si2: C, 67,44; H, 10,90; Encontrada: C, 67,31; H, 10,78.
Cetocarbonato 6. A uma solução agitada de di-isopropilamina (0,60 ml, 4,28 mmol) em THF (11 ml) sob azoto à temperatura ambiente foram adicionados 1,26 ml de uma solução 3,1 M (3,89 mmol) de MeMgBr em éter. Após 3 h, uma solução da cetona 5 (P10 = TES, P13 = TBS) (750 mg, 1,56 mmol) em THF (3,5 ml) foi adicionada, gota a gota, à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura reaccional foi arrefecida até -23°C e uma solução de 4-pentenal (327 mg, 3,89 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota ao longo da parede lateral do balão. Após 1 h, foram adicionados 10 ml de uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após 2 min, a mistura reaccional foi diluída com 100 ml de hexano, sendo em seguida vertida para 100 ml de H20. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de H20 e 100 ml de salmoura, e seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 0,92 g de um óleo amarelo. A uma solução da mistura em bruto em CH2CI2 (10 ml) e piridina (10 ml) sob azoto a -23°C foram adicionados 2,3 ml de solução 4M (9,36 mmol) de fosgénio em tolueno, gota a gota, e a mistura reaccional foi aquecida até -10°C. Após 30 min, foi adicionado etanol (3,7 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi de seguida diluída com 300 ml de hexano, lavada com 200 ml de uma solução aquosa
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 52 saturada de NaHC03, 200 ml de uma solução aquosa a 10% de CuS04l 200 ml de H20, 200 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 200 ml de salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 1,05 g de um sólido amarelo. A mistura em bruto foi filtrada através de gel de sílica com acetato de etilo a 10% em hexanos a fim de originar 965 mg de um sólido branco o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 2% em hexanos a fim de produzir 745 mg (75%) do cetocarbonato 6 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et) na forma de um sólido branco. O produto foi isolado numa proporção 6:1 de isómeros conformacionais. Os dados seguintes da NMR referem-se ao confórmero predominante. 6 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et): pf. 103-104°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,56 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 0,96 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,08 (s, 3H, CH3 17), 1,29 (m, 1H, H6), 1,38 (s, 3H, CH3 19), 1,42 (s, 3H, CH3 16), 1,66 (dd, J = 4,6, 12,5 Hz, 1 Η, H9a), 1,83 (s, 3H, CH3 18), 1,85 (dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H, H14a), 2,05 (m, 1H, H5), 2,06 (dd, J = 6,4, 14,2 Hz, 1H, H5), 2,47 (m, 2H, Η9α, H6), 3,01 (dd, J = 3,7, 12.3 Hz, 1H, Η14β), 4,20 (m, 2H, Η2α, Η2β), 4,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Η13β), 4,50 (dd, J = 4,6, 11,4 Hz, 1H, Η10β), 4,91 (dd, J = 1,83, 10,1 Hz, 1H, H20), 4,97 (dd, J = 1,8, 16,9 Hz, 1H, H20), 5,29 (dd, J = 0,9, 10,1 Hz, 1H, H7), 5,73 (dddd, J = 6,9, 6,9, 10,5, 16,9 Hz, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,3 (TBS CH3), -4,5 (TBS CH3), 4,8 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 14,0 (OEt CH3), 15,5 (CH319), 15,9 (CH318), 18,1 (TBS Ç(CH3)3), 25,8 (TBS C(ÇH3)3), 27,6 (CH3 17), 28,2 (CH3 16), 30,4, 30,5 (C5, C6), 34,1 (C14), 39,0 (C15), 41,1 (C2), 47,1 (C1), 47,5 (C9), 55,1 (C8), 63,8 (OEt CH2), 66.3 (C13), 68,3 (C10), 84,0 (C7), 114,8 (C20), 134,8 (C11), 138,1 (C4’), 144,9 (C12), 155,7 (carbonato de etilo'C=0), 214,8 (C3); IR (CCI4) υ 3000, 2950, 2900, 1770, 1700, 1490, 1390, 1280, 1140, 1100, 1030, 910, 880, 860 cm·1; MS (EI) 636 (M, 100), 593 (20), 538 (34), 409 (33). Anal. Calcd. para C35H6406Si2: C, 65,99; H, 10,13; Encontrada: C, 65,88; H, 10,17.
Hidroxicetona 7. A uma solução agitada do cetocarbonato 6 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et) (4,00 g, 6,28 mmol) em THF (65 ml) sob azoto a -35°C foram adicionados 50 ml de uma solução 0,2 M (10 mmol) de LDA em THF ao longo da parede lateral do balão durante um período de 10 min. Após 30 min, a mistura reaccional foi arrefecida até -78°C e 2,29 g de (R)-canforilsulfoniloxaziridina (10 mmol) em THF (18 ml) foram adicionados gota a gota ao longo da parede lateral do balão. Após 30 min, a mistura reaccional foi extinta com 300 ml de uma 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 53
solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com 500 ml e de seguida 150 ml de acetato de etilo a 25% em hexanos. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 7 g de um sólido ceroso. Este material foi purificado por cromatografia de “flash”, eluindo com acetato de etilo a 3% em hexanos a fim de produzir 3,50 g da hidroxicetona 7 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et) (85%). 7 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) Ô 0,01 (s, 3H, TBS CH3), 0,03 (s, 3H, TBS CH3), 0,50 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 0,90 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,03 (s, 3H, CH3 17), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H, O Et CH3), 1,35 (s, 3H, CH3 19), 1,40 (m, 1H, H6), 1,41 (s, 3H, CH3 16), 1,66 (dd, J = 4,6, 12,8 Hz, 1H, Η9β), 1,77 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 1,83 (dd, J = 6,0, 14,7 Hz, 1H, H14a), 1,97 (dd, J = 4,1, 8,5 Hz, 1H, H1), 2,02 (m, 2H, H5, H5), 2,44 (dd, .7=11,9, 11,9 Hz, 1H, H9a), 2,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H.OH-2), 4,14 (q, J = 14,2 Hz, 2H, O Et CH2), 4,35 (dd, J = 6,0, 8,7 Hz, 1H, H13), 4,42 (dd, J = 4,6, 11,0 Hz, 1H, H10), 4,49 (dd, J = 4,1, 10,1 Hz, 1H, H2), 4,86 (dd, J = 1,8, 10,3 Hz, 1H, H20), 4,92 (dd, J= 1,8, 16,9 Hz, 1H, H20), 5,23 (dd, J = 1,4, 10,1 Hz, 1H, H7), 5,67 (dddd, J = 6,9, 6,9, 10,5, 16,9 Hz, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,3 (TBS CH3), -4,5 (TBS CH3), 4,7 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 14,0 (OEt CH3), 15,0 (CH319), 16,0 (CH3 18), 18,0 (TBS Ç(CH3)3), 25,8 (TBS C(ÇH3)3), 27,5, 27,8 (CH3 17), 28,1 (CH3 16), 30,4, 30,5 (C5, C6), 36,9 (C15), 47,3 (C9), 54,5 (C1), 54,7 (C8), 63,9 (OEt CH2), 66,2 (C13), 67,8 (C10), 70,3 (C2), 83,6 (C7), 114,9 (C20), 135,4 (C11), 137,9 (C4’), 144,5 (C12), 155,6 (carbonato de etilo C=0), 217,8 (C3); IR (CCI4) υ 3600, 2950, 2900, 1750, 1700, 1660, 1470, 1400, 1370, 1240, 1080, 1050, 1000, 840, 680 cm*1; MS (Cl) 653 (M+1, 8), 564 (100), 431 (69), 389 (67).
Hidroxicarbonato 8. A uma solução vigorosamente agitada da hidroxicetona 7 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Et) (2,69 g, 4,12 mmol) em tolueno (117 ml) sob azoto a -78°C foram adicionados, gota a gota ao longo da parede lateral do balão, 85 ml de uma solução 0,97 M (82,4 mmol) de Red-AI em tolueno. Após 6 h a -78°C, a solução foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente durante um período de 6 h. A mistura foi re-arrefecida até -10°C e 125 ml de uma solução 2M (250 mmol) de ácido acético em THF foram adicionados gota a gota ao longo da parede lateral do balão. A mistura turva foi agitada durante 10 min, sendo em seguida vertida para 1200 ml de acetato de etilo a 50% em hexanos e lavada com 1 I de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extractada com quatro porções de 500 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 54 foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 2,29 g de 2,3,7-triol na forma de um sólido branco. Este material foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução vigorosamente agitada de triol (2,29 g, 3,93 mmol) em CH2CI2 (157 ml) e piridina (15,7 ml) sob azoto a -78°C foram rapidamente
adicionados 7,6 ml de uma solução 3,0 M (23 mmol) de fosgénio em tolueno. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um período de 1 h, sendo em seguida vertida para 250 ml de acetato de etilo, lavada com duas porções de 125 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 100 ml de salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de produzir 2,52 g de óleo amarelo. Este material foi filtrado através de uma almofada de 5,08 cm de gel de sílica com acetato de etilo a 50% em hexanos e a concentração sob pressão reduzida originou 2,39 g (95% a partir de 7) do hidroxi carbonato 8 (P10 = TES, P13 = TBS) na forma de um sólido branco. « 8 (P10 = TES, P13 = TBS): pf 155-157°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,09 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,96 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 0,97 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,11 (s, 3H, CH3 19), 1,14 (s, 3H, CH3 17), 1,30 (s, 3H, CH3 16), 1,39 (dd, J = 4,1, 13,3 Hz, 1H, Η9β), 1,65 (m, 2H, H6, H6), 1,99 (dd, J = 6,4, 15,1 Hz, 1H, H14a), 2,01 (d, J = 0,9 Hz, 3H, CH3 18), 2.04 (d, J= 3,7 Hz, 1H, H1), 2,11 (ddd, J = 7,8, 15,6, 15,6 Hz, 1H, H5), 2,28 (ddd, J = 9,6, 9,6, 14,2 Hz, 1H, Η14β), 2,34 (dd, J = 12,4, 13,3 Hz, 1H, Η9β), 2,41 (m, 1H, H5), 3,87 (dd, J = 0,9, 10,5 Hz, 1H, H7), 3,95 (d, J = 3,7, 1H, H2), 4,59 (dd, J = 3,7, 11.4 Hz, 1 Η, Η10β), 4,40 (s, 1H, H3), 4,55 (dd, J= 6,4, 8,7 Hz, 1H, H13), 5,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H20), 5,07 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H, H20), 5,77 (m, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,4 (TBS CH3), -4,4 (TBS CH3), 4,8 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 15,5 (CH3 18), 17,9 (TBS Ç(CH3)3), 18,2 (CH3 19), 25,6 (TBS C(CH3)3), 27,5, 25,9 (CH3 16), 27,5 (CH3 17), 28,3 (C6), 28,4 (C5), 29,8 (C14), 30,8 (C15), 36,5 (C8), 36,8 (C9), 37,3, 50,8 (C1), 66,6 (C10), 67,8 (C13), 70,5 (C2), 91,9 (C3), 91,9 (C7), 116,3 (C20), 133,7 (C11), 137,9 (C4’), 142,6 (C12), 148,0 (carbonato cíclico C=0); IR (CCI4) υ 3450, 2950, 2870, 1750, 1460, 1380, 1350, 1220, 1120, 1080, 1040, 980, 900, 820, 710 cm'1; MS (Cl) 625 (M+1-H20, 6), 551 (11), 477 (100), 459 (12), 433 (8), 344 (90). Anal. Calcd. para C33H60O6Si2: C, 64,92; H, 9,90; Encontrada: C, 65,13; H, 9,88.
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Cetocarbonato 9. A uma solução vigorosamente agitada de dimetilsulfóxido (2,41 ml, 34 mmol) em CH2CI2 (57 ml) sob azoto a -78°C foram adicionados 8,5 ml de uma solução 2,0 M (17,0 mmol) de cloreto de oxalilo em CH2CI2. Após 10 min, uma solução do hidroxicarbonato 8 (P10 = TES, P13 = TBS) (3,45 g, 5,67 mmol) em 16 ml de CH2CI2 foi adicionada gota a gota ao longo da parede lateral do balão. Após 30 min a -78°C, foi adicionada trietilamina (6,8 ml, 49 mmol) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 200 ml de hexanos, lavada com duas porções de 75 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de produzir 3,45 g de um sólido amarelo. Este material foi filtrado através de uma almofada de 1 polegada (2,54 cm) de gel de sílica com acetato de etilo a 10% em hexanos e de seguida recristalizado a partir de hexanos a fim de produzir 2,62 g do cetocarbonato 9 na forma de cristais brancos. As águas-mães foram purificadas por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexanos e de seguida por recristalização a partir de hexanos, a fim de produzir 0,58 g adicionais do cetocarbonato 9 (P10 = TES, P13 = TBS) (rendimento total: 3,20 g, 93%). 9 (P10 = TES, P13 = TBS): pf. 140,0-141,5°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,11 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 0,98 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,06 (s, 3H, CH319), 1,17 (s, 6H, CH3 16, CH3 19), 1,42 (dd, J = 3,7, 14,2 Hz, 1H, Η9β), 1,63 (m, 2H, H6, H6), 2,12 (m, 1H, H5), 2,38 (d, J = 0,9 Hz, 3H, CH3 18), 2,47 (dd, J= 11,4, 13,3 Hz, 1H, H9a), 2,65 (d, J = 8,2, 1H, H1), 3,94 (dd, J = 1,4, 10,4 Hz, 1H, H7), 4,44 (dd, J = 3,7, 11,4 Hz, 1H, H10), 4,49 (s, 1H, H3), 4,64 (dd, J = 6,9, 7,8 Hz, 1H, H13), 5,04 (dd, J = 1,4, 11,9 Hz, 1H, H20), 5,07 (dd, J = 1,8, 17,4 Hz, 1H, H20), 5,76 (m, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,4 (TBS CH3), -4,5 (TBS CH3), 4,8 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 15,7 (CH3 18), 17,8 (CH3 19), 17,9 (TBS Ç(CH3)3), 25,5 (TBS C(ÇH3)3), 28,2 (CH3 16), 28,3 (CH3 17), 28,3 (C6), 29,6 (C5), 30,4 (C14), 37,7 (C15), 38,0 (C8, C9), 62,1 (C1), 66,5 (C10), 67,5 (C13), 91,3 (C3), 91,5 (C7), 116,4 (C20), 132,8 (C11), 137,0 (C4’), 145,4 (C12), 146,6 (carbonato cíclico C=0), 206,8 (C2); IR (CCI4) υ 2930, 2860, 1760, 1670, 1450, 1380, 1340, 1240, 1180, 1170, 1120, 1090, 1060, 1040, 980, 890, 860, 820, 700, 650 cm'1; MS (Cl) 607 (M+1,6), 549 (11), 475 (100), 431 (4), 347 (45). Anal. Calcd. para C33H5806Si2: C, 65,30; H, 9,63; Encontrada: C, 65,23; H, 9,66.
2-Ceto-3-hidroxi-lactona 10. A uma solução agitada do carbonato 3,7-cíclico 9 (P10 = TES, P13 = TBS) (2,246 g, 3,70 mmol) em THF (9 ml) foram adicionados 19,4 ml de LTMP 0,2 M (3,88 mmol) em THF, gota a gota ao longo das paredes laterais do balão, a -25°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até -10°C ao longo de um período de 30 min. A mistura reaccional fria foi vertida para 100 ml de ácido acético aquoso a 10% e extractada com 100 ml de acetato de etilo a 10% em hexanos. A fase orgânica foi lavada com 50 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 50 ml de salmoura. As fases aquosas combinadas foram extractadas com duas porções de 20 ml de acetato de etilo a 10% em hexanos. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 2,4 g de um óleo amarelo. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo em hexanos, a 5% depois a 10%, a fim de produzir 2,033g (90%) da hidroxilactona 10 (P10 = TES, P13 = TBS) na forma de um sólido espumoso e 0,207 g (7,2%) do 3-carbamato. 10 (P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,61 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,11 (s, 3H, CH3 17), 1,22 (s, 3H, CH319), 1,27 (s, 3H, CH3 16), 1,32 (dd, J = 3,2, 13,3 Hz, 1H, Η9β), 1,64 (ddd, J = 2,3, 6,9, 9.2 Hz, 1H, H6), 2,07 (m, 2H, H6, H5), 2,17 (m, 1H, H14a), 2,33 (m, 1H, H5), 2,65 (m, 2H, Η14β, H1), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 1H, H9a), 3,92 (dd, J =2,8, 11,5 Hz, 1H, H7), 4,47 (dd, J = 3,2, 11,0 Hz, 1H, H10), 4,55 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H, H13), 5.02 (dd, J= 10,1 Hz, 1H, H20), 5,07 (dd, J = 1,4, 16,9 Hz, 1H, H20), 5,81 (dddd, J = 6,9, 6,9, 10,5, 16,9 Hz, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,2 (TBS CH3), -4,5 (TBS CH3), 4,8 (TES CH2), 6,6 (TES CH3), 16,4 (CH3 18), 17,9 (TBS Ç(CH3)3), 24,2 (CH3 19), 25,7 (TBS C(ÇH3)3), 26,9 (CH3 16), 30,1 (CH3 17), 30,4 (C5), 32,7 (C6), 32,9 (C14), 39,1 (C15), 40,6 (C9), 48,1 (C8), 62,0 (C1), 67,3 (C10), 67,6 (C13), 87,9 (C3), 91,1 (C7), 115,8 (C20), 137,7 (C11), 138,5 (C4'), 143,0 (C12), 173,5 (C4), 207,6 (C2); IR (CCI4) υ 3500, 2970, 2900, 1780, 1700, 1480, 1360, 1260, 1210, 1160, 1070, 1010, 910, 890, 840 cm’1: MS (EI) 606 (M, 100), 549 (69), 474 (27), 431 (65), 417 (40). Anal. Calcd. para C33H5806Si2: C, 65,30; H, 9,63; Encontrada; C, 65,38; H, 9,64.
Cetolactona 11. À 2-ceto-3-hidroxilactona 10 (P10 = TES, P13 = TBS) (1,10 g, 1,83 mmol) foi adicionada uma solução 0,1 M de Sml2 em THF (82 ml, 8,2 mmol). A solução azul escura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 57 4 h. Após arrefecimento até 0°C foi adicionada uma solução etérea de HCI (0,66 M; 4,2 ml, 2,77 mmol); após 5 min o balão foi aberto ao ar e a mistura reaccional foi diluída com 200 ml de acetato de etilo frio, sendo de seguida vertida para 50 ml de HCI aquoso 0,2 N gelado. A fase orgânica foi separada e lavada com 50 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico a 5%, duas porções de 50 ml de solução aquosa saturada de NaHC03 e 50 ml de salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em 100 ml de hexanos, sendo em seguida adicionado gel de sílica (malha 230-400; 4,3 g) e a mistura foi colocada sob agitação vigorosa à temperatura ambiente durante 65 min antes de ser filtrada através de uma almofada de 1 polegada (2,54 cm) de gel de sílica eluindo com 300 ml de acetato de etilo a 20% em hexanos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexanos a fim de produzir 822 mg (77%) da cis-cetolactona 11 e 164 mg (15%) do ísómero trans correspondente. A uma solução da trans-2-cetolactona (611 mg, 1,03 mmol) sob agitação em 10 ml de THF sob azoto a 0°C foram adicionados, ao longo da parede lateral do balão, 6,8 ml de uma solução 0,6 M (4,1 mmol) de t-BuOK em THF. A solução resultante foi agitada durante 1,5 h, sendo de seguida adicionados 10 ml de solução de ácido acético a 10% em THF ao longo da parede lateral do balão. Após agitação durante 5 min, a mistura foi diluída com 200 ml de hexanos e vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, sendo de seguida seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 615 mg de óleo castanho claro. O óleo foi dissolvido em 10 ml de hexanos e foi adicionado gel de sílica (3,0 g). A mistura foi vigorosamente agitada durante 15 min, sendo de seguida filtrada através de um tampão de 1,27 cm de gel de sílica com acetato de etilo a 20% em hexanos. A concentração do filtrado sob pressão reduzida produziu 576 mg de óleo amarelo claro. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo em hexanos a 10% seguido a 20%, para produzir 472 mg (77%) da c/s-2-cetolactona 11 pura (P10 = TES, P13 = TBS), 84 mg (13%) do isómero trans puro e 24 mg de uma mistura a 6:1 dos isómeros cis:trans. 11 (P10 = TES, P13 = TBS): pf. 86,5-88,0°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,05 (s, 3H, TBS CH3), 0,07 (s, 3H, TBS CH3), 0,54 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,84 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,90 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,03 (s, 3H, CH3 17), 1,11 (s, 3H, CH316), 1,15 (s, 3H, CH3 19), 1,35 (dddd, J = 4,6, 4,6, 7,3, 14,2 Hz, 1H, H6), 1,43 (dd, J = 3,7, 12,8 Hz, 1H, Η9β), 1,67 (dddd, J = 3,2, 7,3, 10,1, 13,7 Hz, 1H,
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 58 Η6), 1,83 (dd, J = 4,6, 16,0 Ηζ, 1 Η, Η14α), 2,03 (m, 1 Η, Η5), 2,07 (d, J = 1,4 Ηζ, 3Η, CH318), 2,25 (m, 1Η, Η5), 2,30 (dd, J =11,9, 12,3 Hz, 1H, Η9α), 2,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H1), 2,58 (ddd, J = 8,7, 9,2, 16,0 Hz, 1H, Η14β), 3,93 (dd, J = 2,8, 11,4 Hz, 1H Η7β), 4,03 (s, 1H, H3a), 4,37 (dd, J = 3,7, 11,0 Hz, 1H, Η10β), 4,46 (ddd, J = 1,4, 4,6, 9,2 Hz, 1H, Η13β), 4,96 (dd, J = 1,4, 10,1 Hz, 1H, H20), 5,01 (dd, J = 1,4, 17,4 Hz, 1H, H20), 5,73 (dddd, J =6,4, 7,3, 10,5, 16,9 Hz, 1H, H4); 13C NMR δ (ppm) -5,3 (TBS CH3), -4,6 (TBS CH3), 4,5 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 15,0 (CH3 18), 18,0 (TBS Ç(CH3)3), 25,7 (TBS C(ÇH3)3), 28,9 (CH3 19), 29,2 (CH316), 29,8 (C5), 29,9 (CH3 17), 30,3 (C6), 32,8 (C14), 38,5 (C15), 44,2 (C8), 44,9 (C9), 60,6 (C3), 61,2 (C1), 66,9 (C10), 67,8 (C13), 91,9 (C7), 115,7 (C20), 137,7 (C11), 138,5 (C4’), 142,4 (C12), 174,7 (C4), 204,8 (C2); IR (CCI4) υ 2975, 2899, 1780, 1705, 1460, 1355, 1260, 1180, 1070, 1060, 1000, 830 cnr1; MS (Cl) 591 (M+1, 5), 523 (6), 459 (100), 441 (5). Anal. Calcd. para C33H5805Sí2: C, 66,07; H, 9,89; Encontrada: C, 66,97; H, 9,91. 1-Hidroxi-2-ceto-lactona 12. A 34,2 ml de uma solução 0,2 M (6,84 mmol) de LTMP em THF agitada sob azoto a -10°C foi adicionada uma solução da cetolactona 11 (P10 = TES, P13 = TBS) (1,008 g, 1,71 mmol) em 10 ml de THF, gota a gota ao longo da parede lateral do balão. Após 0,5 h, a mistura reaccional foi arrefecida até -40°C e uma solução de (+)-canforsulfonil oxaziridina (1,96 g, 8,55 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota ao longo da parede lateral do balão. Após 20 min, a mistura reaccional foi arrefecida até -78°C, diluída com 200 ml de hexanos e rapidamente vertida para 250 ml de uma solução aquosa saturada de NH4CI vigorosamente agitada. A fase aquosa foi extractada com duas porções de 50 ml de hexano e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 1,4 g de um sólido ceroso. Este material foi submetido a cromatografia (CH2CI2 seguido por hexanos aumentando até acetato de etilo a 10% em hexanos) a fim de produzir 0,882 g da hidroxicetolactona 12 (P10 = TES, P13 = TBS) (85%) na forma de um sólido branco, 0,083 g da trans-hidroxicetolactona correspondente (8%) na forma de um sólido, e 31 mg de cetolactona 11 retornada (3%). 12 (P10 = TES, P13 = TBS): pf. 124-126°C; 1H NMR (C6D6) δ (ppm) 0,09 (s, 3H, CH3 em TBDMS), 0,17 (s, 3H, CH3 em TBDMS), 0,62 (q, J = 7,78 Hz, 6H CH2 em TES), 1,03 (t, J = 7,78 Hz, 9H CH3 em TES), 1,05 (s, 3H, CH319), 1,13 (s, 9H, t-Bu em TBS), 1,20 (s, 3H, CH317), 1,39 (m, 1H, H6), 1,42 (s, 3H, CH3 16), 1,44 (dd, J - 0,92, 13,28 Hz, 1H, Η9β), 1,98 (dd, J = 9,61, 12,82 Hz, 1H, Η14β), 2,05 (m, 1H,
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ Η5), 2,06 (amplo, 1 Η, ΟΗ1, D20 permutável), 2,25 (m, 1 Η, Η6), 2,27 (d, J = 0,91 Hz, 3H, CH3 18), 2,29 (m, 1H, H5), 2,41 (dd, J = 10,98, 13,28 Hz, 1H, H9a), 2,56 (dd, J = 3,21, 12,82 Hz, 1H, H14a), 3,83 (dd, J = 2,75, 11,90 Hz, 1H, H7), 4,04 (s, 1H, H3), 4,47 (dd, J = 0,92, 10,98 Hz, 1H, H10), 4,60 (ddq, J = 0,91, 3,21,9,61 Hz, 1H, H13), 5,11 (amplo d, J = 10,53 Hz, 1H, H20), 5,18 (amplo d, J = 17,40 Hz, 1H, H20), 5,77 (m, 1H, H4); 13C NMR (CDCI3) δ (ppm) -5,4 (TBS CH3), -4,7 (TBS CH3), 4,5 (TES CH2), 6,5 (TES CH3), 15,5 (CH3 18), 17,9 (TBS Ç(CH3)3), 22,5 (CH3 19), 25,7 (TBS C(ÇH3)3), 26,3 (CH316), 29,8 (CH317), 29,8 (C5), 30,4 (C6), 39,6 (C14), 41,3 (C15), 44,5 (C9), 45,0 (C8), 58,1 (C3), 66,5 (C10), 68,2 (C13), 83,0 (C1), 91,7 (C7), 115,7 (C20), 137,0 (C11), 137,6 (C4’), 145,5 (C12), 175,0 (C4), 202,4 (C2); IR (CCI4) υ 3500, 3000, 1780, 1720, 1100 cm'1; MS (Cl) 607 (M+1, 10), 589 (56), 475 (100), 457 (61). Anal. Calcd. para C33H5806Si2: C, 65,30; H, 9,63; Encontrada: C, 65,19; H, 9,60.
1,2-Di-hidroxi-trans-lactona 13. A uma solução 1,23 M de Red-AI (4,6 mmol, 5,6 mmol) em THF agitada sob azoto a -78°C foi rapidamente adicionada uma solução da c/s-hidroxicetona 12 (P10 = TES, P13 = TBS) (342 mg, 0,563 mmol) em THF (25 ml). Após 1,5 h, 25 ml de uma solução aquosa de NaOH a 15% foram adicionados, gota a gota, directamente à mistura reaccional. A mistura reaccional foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 3 h e foi, de seguida, vertida para 100 ml de H20 e extractada com duas porções de 100 ml de éter. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com 100 ml de H20 e 100 ml de salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 0,35 g de um sólido amarelo claro. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com éter a 10% em hexanos seguido por acetato de etilo a 25% em hexanos a fim de produzir 290 mg do trans-diol 13 na forma de agulhas incolores, 14,5 mg (4,2%) de frans-hidroxicetona, e 20 mg de uma mistura de cis-diol e subprodutos desconhecidos. A uma solução da mistura contendo cis-diol em THF (1 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado 0,5 ml de uma solução aquosa de NaOH a 30%. Após 2,5 h, a mistura reaccional foi vertida para 30 ml de HzO e extractada com 30 ml de éter. A fase orgânica foi lavada com 30 ml de H20 e 30 ml de salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 0,02 g de um sólido amarelo, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 5% em hexanos, a fim de produzir 12 mg adicionais (rendimento total: 302 mg, 88%) do frans-diol 13 (P10 = TES, P13 = TBS).
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 60 13 (Ρ10· = TES, Ρ13 = TBS): pf. 127-128°C; Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 0,09 (s, 3Η, TBS CH3), 0,11 (s, 3Η, TBS CH3), 0,60 (q, J = 8,1 Hz, 6H, TES CH2), 0,87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 8,1 Hz, 9H, TES CH3), 1,13 (s, 3H, CH3 17), 1,23 (s, 3H, CH316), 1,31 (s, 3H, CH319), 1,42 (dd, J = 3,7, 12,8 Hz, 1H, Η9β), 1,46 (ddd, J = 4,8, 8,8, 11,4 Hz, 1H, H6), 1,74 (dddd, J = 3,3, 7,3, 9,9, 12,4 Hz, 1H, H6), 1,99 (d, J= 1,5 Hz, 3H, CH3 18), 2,10 (m, 1H, H5), 2,21 (dd, J =3,7, 5,4 Hz, 1H, Η 14a), 2,26 (m, 3H, H5, H9a, Η14β), 2,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H3), 3,84 (dd, J = 2,2, 7,7 Hz, 1H, H2), 3,85 (s, 1H, 0H1), 3,97 (dd, J = 2,9, 11,4 Hz, 1H, H7), 4,47 (dd, J = 3,7, 11,4 Hz, 2H, H13, H10), 5,01 (dd, J =1,8, 12,2 Hz, 1H, H20), 5,07 (dd, J = 1,7, 17,0 Hz, 1 Η, H20), 5,78 (dddd, J = 7,3, 7,3, 10,1, 16,5 Hz, 1H, H4), 6,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H, 0H2); 13C NMR (CDCI3) δ (ppm) -5,31,-4,59, 4,79, 6,55, 16,60, 17,68, 21,24, 24,70, 25,62, 28,50, 29,52, 30,05, 40,20, 40,41,44,18, 45,18, 45,60, 66,62, 69,25, 71,32, 88,91, 116,09, 136,96, 138,63, 139,93, 180,10; IR (CHCI3) υ 3050, 1730, 1460, 1350 cm'1; MS (EI) 608 (M, 13), 590 (26), 267 (100). Anal. Calcd. para C33H60O6Si2: C, 65,08; H, 9,92; Encontrada: C, 65,06; H, 9,98.
Carbonato 14. A uma solução agitada do diol 13 (P10 = TES, P13 = TBS) (1,00 g, 1,64 mmol) em CH2CI2 (58 ml) e piridina (5,8 ml) sob azoto a -78°C foram adicionados, gota a gota, 8,2 ml de uma solução 2M (16,4 mmol) de fosgénio em tolueno. Em seguida, a mistura reaccional foi aquecida até -23°C e agitada durante 30 min. À mistura resultante, foram adicionados 50 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Após aquecimento até à temperatura ambiente durante 10 min, a mistura reaccional foi extractada com 200 ml de acetato de etilo a 10% em hexanos. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de uma solução aquosa de CuS04 a 10%, duas porções de 200 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 1,1 g de um sólido amarelo claro. Este material foi filtrado através de uma almofada de 3 polegadas (7,62 cm) de gel de sílica com acetato de etilo a 15% em hexanos a fim de produzir 1,045 g (100%) do carbonato 14 (P10 = TES, P13 = TBS) na forma de um sólido branco. 14 (P10 = TES, P13 = TBS): pf. 146-147°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,11 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,61 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,88 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,20 (s, 3H, CH3 17), 1,30 (s, 3H, CH3 16), 1,32 (s, 3H, CH319), 1,40 (ddd, J = 2,7, 4,5, 9,2 Hz, 1H, H6), 1,44 (d, J = 3,7, 13,3 Hz, 1H, Η9β), 1,71 (dddd, J = 2,7, 6,9, 9,6, 12,8 Hz, 1H, H6), 2,11 (ddd, J = 7,8, 15,3, 15,3 Hz, 1H, H5), 2,29 (dd, J = 3,2, 15,6 Hz, 1H, H14a), 2,31
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 61 (m, 2Η, Η5, Η9α), 2,59 (dd, J = 9,2, 15,6 Ηζ, 1Η, Η14β), 2,99 (dd, J = 7,3 Hz, 1Η, Η3α), 4,02 (dd, J = 2,7, 11,4 Ηζ, 1 Η, Η7β), 4,38 (dd, J = 3,7, 11,0 Hz, 1Η, Η10β), 4,47 (d, J = 7,3 Hz, 1Η, Η2β), 4,57 (dd, J = 2,1, 9,2 Hz, 1Η, Η13β), 5,02 (dd, J = 1,4, 10,1 Ηζ, 1 Η, Η20), 5,06 (dd, J = 1,4, 16,9 Hz, 1Η, Η20), 5,77 (dddd, J = 6,9, 6,9, 10,1, 17,0 Ηζ, 1Η, H4); 13C NMR (CDCI3) δ (ppm) -5,37, -4,60, 4,75, 6,51, 17,02, 17,60, 21,24, 24,64, 25,55, 27,36, 29,50, 30,11, 37,56, 39,96, 42,89, 43,75, 45,39, 66,54, 68,29, 87,37, 90,05, 116,15, 136,54, 136,94, 144,93, 153,32, 169,89; IR (CHCI3) υ 3070, 1800 cm'1; MS (EI) 634 (M, 12), 577 (100). Anal. Calcd. para C34H5307Si2: C, 64,31; H, 9,21; Encontrada: C, 64,41; H, 9,22.
Ceto-éster 15. A uma solução agitada da lactona 14 (P10 = TES, P13 = TBS) (1,05 g, 1,65 mmol) em metanol (70 ml) sob azoto a -78°C foi adicionada uma solução saturada de ozono em diclorometano (50 ml, 40 ml seguido de 8 ml) até não restar qualquer material de partida por análise de TLC. Trietilamina (4,8 ml) e fosfito de trimetilo (3,1 ml) foram adicionados sequencialmente à mistura resultante a -78°C. Após agitação durante 5 min, a solução foi aquecida até 0°C e agitada durante 2 h. A solução resultante foi vertida para 250 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com três porções de 200 ml de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 150 ml de uma solução saturada de NaHC03, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 1,10 g do aldeído na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução agitada do aldeído (1,10 g) em t-butanol (30,8 ml), acetona (10,3 ml) e 8 ml de uma solução aquosa 1,25 M de KH2P04 (10 mmol) a 0°C foram adicionados 11,3 ml de uma solução aquosa 1 M (11,3 mmol) de KMn04 ao longo de um período de 2 min. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 min, vertida para 200 ml de uma solução aquosa de Na2S203 a 10% e extractada com três porções de 200 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de água, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A uma solução agitada do resíduo oleoso em éter (30 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução etérea de CH2N2 (20 ml). A solução foi concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 1,15g de um óleo incolor. Este material foi filtrado através de uma almofada de 2 polegadas (5,08 cm) de gel de sílica com acetato de etilo a 40% em hexanos e a concentração sob 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 62
pressão reduzida produziu 1,01 g (91%) do éster de lactona 15 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me). 15 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (q, J = 8,1 Hz, 6H, TES CH2), 0,88 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 8,1 Hz, 9H, TES CH3), 1,21 (s, 3H, CH3), 1,30 (s, 3H, CH3), 1,33 (s, 3H, CH3), 1,51 (dd, J= 3,7, 13,2 Hz, 1H, Η9β), 1,53 (m, 1H, H6), 2,06 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3 18), 2,07 (ddd, J = 2,9, 7,7, 21,6 Hz, 1H, H6), 2,29 (dd, J = 3,7, 15.8 Hz, 1H, H14a), 2,31 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1H, H9a), 2,46 (ddd, J = 7,7, 16,8, 24,5 Hz, 1H, H5), 2,53 (ddd, J = 5,5, 7,7, 16,8 Hz, 1H, H5), 2,60 (dd, J = 9,2, 15.8 Hz, 1H, Η14β), 2,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H3a), 3,68 (s, 3H, C02Me), 4,09 (dd, J= 2,6, 12,1 Hz, 1H, Η7β), 4,39 (dd, J = 3,7, 11,0 Hz, 1H, Η10β), 4,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Η2β), 4,59 (dd, J = 1,8, 9,2 Hz, 1H, Η13β). Anal. Calcd. para C34H58OgSi2: C, 61,22; H, 8,77; Encontrada; C, 61,30; H, 8,79. Éster de enol 16. A uma solução agitada do éster de lactona 15 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) (1,01 g, 1,51 mmol) em THF (24,5 ml) a -78°C foram lentamente adicionados 19,4 ml de uma solução 0,2 M (3,88 mmol) de LDA em THF ao longo da parede lateral do balão durante um período de 3 min. Após agitação durante 35 min, foram rapidamente adicionados 10 ml de uma solução de ácido acético a 33% em THF. Após 5 min, a mistura foi vertida para 150 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com três porções de 200 ml de CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 1,02 g do éster de enol 16 em bruto (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) na forma de um óleo incolor. Cerca de 3% do éster de lactona não reagido encontrava-se ainda presente, mas este material foi utilizado sem purificação adicional. 16 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,09 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,61 (q, 6H, TES CH2), 0,87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 8,0 Hz, TES CH3), 1,08 (s, 3H, CH3), 1,21 (s, 3H, CH3), 1,33 (s, 3H, CH3), 1,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H, OH-7), 1,89 (dd, J = 4,3, 13,9 Hz, 1H, H9a), 1,95 (dd, J = 11,2, 11,2 Hz, 1H, Η9β), 2,01 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3 18), 2,22 (ddd, J = 2,7, 10,7, 15,5 Hz, 1H, Η6β), 2,45 (dd, J = 4,8, 15,5 Hz, 1H, H6a), 2,54 (dd, J = 9,1, 15,0 Hz, 1H, Η14β), 2,86 (dd, J = 3,7, 15,0 Hz, 1H, H14cx), 3,07 (s, 1H, H3a), 3,40 (ddd, J = 4,8, 4,8, 9,6 Hz, 1H, H7a), 3,75 (s, 3H, C02Me), 4,39 (dd, J= 4,3, 11,2 Hz, 1 Η, Η10β), 4,60 (d, J = 4,3, 11,2 Hz, 1H, Η2β), 4,67 (dd, J = 2,1,9,1 Hz, 1H, Η13β), 12,24 (s, 1H, OH4). 63 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ Éster de enol 17. A uma solução agitada do éster de enol 16 em bruto (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) (1,02 g) em THF (13 ml) e 2-metoxipropeno (13 ml) sob azoto a 0°C foram adicionados 0,48 ml de uma solução 0,1 M (0,048 mmol) de ácido p-tolueno-sulfónico em THF. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min e de seguida foi adicionada trietilamina (0,66 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 7,5% em hexanos aumentando até acetato de etilo a 30% em hexanos a fim de produzir 938 mg do éster de enol 17 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) (84% a partir de 15) e 30 mg (3%) do éster de lactona 15 recuperado. 17 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS, R = Me): pf. 95-97°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 7,7 Hz, 6H, TES CH3), 0,87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,10 (s, 3H, CH3), 1,19 (s, 3H, CH3), 1,30 (s, 3H, CH3), 1,34 (s, 3H, MOP CH3), 1,37 (s, 3H, MOP CH3), 1,84 (m, 2H, Η9α, Η9β), 1,98 (s, 3H, CH3 18), 2,17 (ddd, J = 2,8, 10,4, 15,9 Hz, 1H, Η6β), 2,52 (dd, J = 9,3, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,63 (dd, J = 4,4, 15,9 Hz, 1 Η, H6a), 2,88 (dd, J = 3,8, 15,4 Hz, 1H, H14a), 3,06 (s, 1H, H3a), 3,26 (s, 3H, MOP OMe), 3,37 (dd, J = 4,4, 10,4 Hz, 1 Η, H7a), 3,72 (s, 3H, C02Me), 4,36 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H, Η10β), 4,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Η2β), 4,67 (dd, J = 2,8, 9,3 Hz, 1H, Η13β), 12,24 (s, 1H, OH4). Éster de enol 17 (P7 = TES). A uma solução do éster de enol 16 (P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) (9 mg, 0,0137 mmole) e DMAP (3,5 mg, 0,0286 mmole) em piridina (0,6 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de trietilsililo (0,025 ml, 0,14 mmole). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, diluída com acetato de etilo (20 ml), vertida para uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e extractada com acetato de etilo a 20% / hexano (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada a fim de produzir 25 mg do produto em bruto 17. A cromatografia em coluna (acetato de etilo a 10%/hexano) forneceu 10 mg (95%) do éster de enol puro 17 (P7 = P10 = TES, P13 = TBS, R = Me).
17 (P7 = P10 = TES, P13 = TBS, R = Me): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 8,1 Hz, 12H, TES CH2), 0,87 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,7 Hz, 18H, TES CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), 1,19 (s, 3H, CH3), 1,30 (s, 3H, CH3), 1,84 (m, 2H, Η9α, Η9β), 1,98 (s, 3H, CH3 18), 2,17 (ddd, J = 2,8, 10,4, 15,9 Hz, 1H, Η6β), 2,31 (dd, J = 4,4, 15,9 Hz, 1H, H6a), 2,52 (dd, J
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 64 =9,3, 15,4 Ηζ, 1 Η, Η14β), 2,85 (dd, J = 3,8, 15,4 Hz, 1Η, Η14α), 3,03 (amplo s, 1Η, Η3α), 3,34 (dd, J = 5,0, 10,4 Hz, 1H, Η7α), 3,75 (s, 3H, C02Me OMe), 4,36 (dd, J = 5,0, 10,4 Hz, 1H, Η10β), 4,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H, Η2β), 4,66 (amplo d, J = 11,0 Hz, 1H, Η13β), 12,22 (s, 1H, OH4).
Cetona 18. A uma solução agitada do éster de enol 17 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS, R = Me) (963 mg, 1,3 mmol) em DMF (30 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado tiofenóxido de potássio sólido (250 mg, 1,69 mmol) seguido por tiofenol (0,4 ml, 3,9 mmol). A solução foi aquecida até 86°C durante 3,5 horas. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, sendo em seguida vertida directamente para 250 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com três porções de 150 ml de acetato de etilo a 30% em hexanos. As fases orgânicas combinadas foram de seguida filtradas através de uma almofada de 2 polegadas (5,08 cm) de gel de sílica e subsequentemente concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 1,29 g do produto em bruto. Este material foi purificado por cromatografia radial, eluindo com acetato de etilo em hexanos, inicialmente a 15%, de seguida a 20% e finalmente a 25%, a fim de produzir 763 mg (86%) da cetona 18 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS). 18 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,58 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 1,22 (s, 3H, CH3 19), 1,30 (s, 3H, CH3 17), 1,32 (s, 6H, MOP CH3), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,80 (m, 1H, H5), 1,81 (dd, J = 3,8, 3,8 Hz, 1 Η, Η9β), 1,98 (m, 1H, H5), 1,99 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3 18), 2,21 (m, 1H, Η6β), 2,29 (dd, J = 10,4, 12,1 Hz, 1H, H9a), 2,43 (dd, J = 9,3, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,53 (m, 1H, H6a), 2,63 (dd, J=5,0, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,70 (d, J= 5,0 Hz, 1H, H3), 3,20 (s, 3H, MOP OMe), 3,39 (dd, J = 6,1, 10,4 Hz, 1H, H7), 4,34 (dd, J = 3,9, 10,4 Hz, 1 Η, H10), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H2), 4,73 (dd, J = 5,3, 7,7 Hz, 1H, H13). Anal. Calcd. para C36H6408Si2: C, 63,49; H, 9,47; Encontrada: C, 63,56; H, 9,55. 18 (P7 = P10 = TES, P13 = TBS): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,47-0,63 (m, 12H, TES CH2), 0,90-0,99 (m, 27H, TBS t-Bu, TES CH3), 1,22 (s, 3H, CH3), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,33 (s, 3H, CH3), 1,75 (dt, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,90 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H, CH3), 2,30 (m, 1H), 2,39-2,60 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,35
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ (dd, J =9,6, 7,8 Hz, 1Η, Η7α), 4,35 (dd, J= 10,8, 3,3 Hz, 1 Η, Η10β), 4,57 (d, J= 5,1 Hz, 1 Η, Η2β), 4,72 (m, 1 Η, Η13β).
Cetona 18 (Ρ7 = BOM). A uma solução agitada da cetona 18 (P7 = MOP, P10 = TES, P13 = TBS) (293 mg, 0,43 mmol) em THF (28,6 ml) e metanol (9,5 ml) sob azoto à temperatura ambiente, foram adicionados gota a gota 0,20 ml de uma solução 0,1 M de PPTS em CH2CI2 (0,02 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com duas porções de 100 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 274 mg da hidroxi cetona 18 (P7 = H) na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 18 (P7 = H, P10 = TES, P13 = TBS): pf. 75-77°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,61 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,19 (s, 3H, CH3 19), 1,22 (s, 3H, CH3 17), 1,35 (s, 3H, CH3 16), 1,84 (dd, J = 13,7, 4,1 Hz, 1H, H9a), 1,88 (m, 2H, Η9β, OH7), 1,92 (m, 1H, Η6β), 2,05 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 2,10 (m, 1H, H6a), 2,36 (dddd, J = 1,4, 4,1, 9,9, 14,4 Hz, 1H, H5a), 2,47 (dd, J = 8,9, 15,4 Hz, 1 Η, Η14β), 2,51 (m, 1H, Η5β), 2,54 (dd, J = 4,8, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,86 (d, J = 5,5 Hz, 1 Η, H3), 3,59 (ddd, J = 4,5, 6,2, 11,3 Hz, 1 Η, H7), 4,38 (dd, J = 4,1, 9,1 Hz, 1H, H10), 4,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H2), 4,69 (ddd, J = 1,4, 4,8, 9,3 Hz, 1H, H13). Anal. Calcd. para C32H56O7Si2x0.5H2O: C, 62,19; H, 9,30; Encontrada: C, 62,16; H, 9,22. A uma solução agitada da hidroxi cetona 18 (P7 = H) (179 mg, 0,29 mmol) em CH2CI2 (9,5 ml), di-isopropiletilamina (1,49 ml, 8,6 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (253 mg, 0,69 mmol) sob azoto foi adicionado, gota a gota, cloreto de benziloximetilo (0,42 ml, 2,86 mmol). A mistura reaccional foi colocada em refluxo durante 32 h, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com duas porções de 100 ml de acetato de etilo a 50% em hexanos. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 249 mg da hidroxicetona na forma de um óleo amarelado. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica para 85 159
ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 66 produzir 196 mg (92%) da cetona 18 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS) na forma de um óleo incolor. 18 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 7,7 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,22 (s, 3H, CH317), 1,31 (s, 3H, CH3 19), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,87 (dd, J= 12,1, 3,8 Hz, 1H, H9a), 1,98 (d, J= 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 1,99 (m, 2H, Η6β, Η9β), 2,21 (m, 1H, Η6α), 2,34 (dd, J = 10,4, 12,1 Hz, 1H, H5a), 2,43 (dd, J = 9,3, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,55 (ddd, J = 5,5, 11,0, 13,7 Hz, 1H, Η5β), 2,62 (d, J= 5,0, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H3), 3,38 (dd, J = 6,6, 11 Hz, 1H, H7), 4,38 (dd, J = 3,8, 10,4 Hz, 1H, H10), 4,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H2), 4,58 (d, J = 11,5 Hz 1H, CH2Ph), 4,64 (d, J = 11,5 Hz 1H, CH2Ph), 4,68 (m, 2H, H13, OCH20), 4,82 (d, J = 7,2 Hz 1H, OCH20), 7,31 (m, 5H, Ph).
Cetona 22a (P5 = TMS). A uma solução vigorosamente agitada da cetona 18 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS) (315 mg, 0,42 mmol) em THF (10,5 ml), trietilamina (0,88 ml, 6,3 mmol) e cloreto de trimetilsililo (0,53 ml, 4,2 mmol) sob azoto a -78°C foram adicionados, gota a gota ao longo da parede lateral do balão, 1,35 ml de uma solução 0,5 M (0,68 mmol) de LDA em THF. Após 25 min, foram adicionados 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura reaccional foi diluída com 150 ml de hexanos e lavada com 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi filtrado através de celite com hexanos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim de originar 338 mg (99%) do éter enólico TMS 21a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P4 = TMS) na forma de um óleo incolor. A uma solução vigorosamente agitada do éter enólico TMS 21a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P4 = TMS) (224 mg, 0,274 mmol) em hexanos (2,8 ml) sob azoto à temperatura ambiente foram adicionados, gota a gota, 14,9 ml de uma solução 0,02 M (0,30 mmol) de MCPBA em hexanos. Após 5 h, foram adicionados 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 2 ml de uma solução aquosa de Na2S203 a 10%. A mistura reaccional foi diluída com 150 ml de acetato de etilo e lavada com 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03, 20 ml de uma solução aquosa de Na2S203 a 10%, 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida, a fim de originar 231 mg do material em bruto na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional, ou, alternativamente, 85 159
ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 67 foi purificado por cromatografia de “flash" em gel de sílica para originar 168 mg (74%) de 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS) em conjunto com uma mistura (15%) de 21a e 18 o qual pode ser reciclado. 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS): pf. 50,5-52°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 9H, TMS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 1,24 (s, 3H, CH3 17), 1,32 (s, 3H, CH3 19), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,82 (dd, J= 11,3, 13,7 Hz, 1H, H9a), 1,95 (d, J= 1,4 Hz, 3H, CH318), 1,98 (dd, J = 3,4, 13.7 Hz, 1H, Η9β), 2,16 (ddd, J = 6,2, 7,2, 13,3 Hz, 1H, H6a), 2,40 (dt, J= 11,4, 13,3 Hz, 6β), 2,43 (dd, J = 9,2, 15,2 Hz, 1H, Η14β), 2,63 (dd, J = 5,5, 15,2 Hz, 1H, H14a), 2,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H3a), 3,40 (dd, J = 7,2, 10,6 Hz, 1H, H7a), 4,36 (dd, J= 3,4, 11,3 Hz, 1H, Η10β), 4,40 (dd, J = 6,2, 12,0 Hz, 1H, H5a), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Η2β), 4,57 (d, J = 11,7 Hz 1H, CH2Ph), 4,64 (d, J = 11,7 Hz 1H, CH2Ph), 4,68 (d, J = 7,0 Hz 1H, OCH20), 4,74 (m, 1H, H13), 4,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H, OCH20), 7,31 (m, 5H, Ph). Anal. Calcd. para C43H7209Si3: C, 63,19; H, 8,88; Encontrada: C, 63,19; H, 8,92.
Cetona 22a (P5 = Η). A uma solução vigorosamente agitada do produto em bruto 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS) (231 mg, 0,274 mmol) em acetonitrilo (7 ml) a 0°C foram adicionados, gota a gota, 7 ml de uma mistura a 1:10:10 (em volume) de HF aquoso a 48% : piridina : acetonitrilo. Após agitação durante 20 min, foram adicionados 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura reaccional foi diluída com 150 ml de acetato de etilo e lavada com 30 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 223 mg do álcool em bruto na forma de um óleo incolor. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 155 mg (74%) da cetona 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = H), 15 mg (7%) da 5p-hidroxicetona e 33 mg (14% de material recuperável) de uma mistura a 1:1 do éter enólico TMS 21a e da cetona 18. 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = H): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 1,23 (s, 3H, CH319), 1,32 (s, 3H, CH317), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,83 (dd, J= 11,0,13,7 Hz, 1 Η, Η6β), 1,97 (d, J= 1,4 Hz, 3H, H18), 2,01 (dd, J = 3,2, 13,7 Hz, 1H, Η9β), 2,11 (ddd, J = 5,5, 7,7, 13.7 Hz, 1H, H6a), 2,47 (dd, J = 8,7, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,57 (m, 2H, Η14α, H9a),
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 68 2,88 (d, J = 5,5 Hz, 1Η, Η3α), 3,39 (dd, J = 7,7, 11,0 Hz, 1Η, Η7α), 3,41 (d, J = 3,3 Ηζ, 1 Η, ΟΗ-5), 4,38 (m, 2Η, Η5β, Η10), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 1Η, Η2β), 4,57 (d, J= 11,5 Hz 1 Η, CH2Ph), 4,62 (d, J= 11,5 Hz 1H, CH2Ph), 4,72 (m, 2H, Η13β, 0CH20), 4,80 (d, J = 7,1 Hz 1H, 0CH20), 7,31 (m, 5H, Ph).
Cetona 22a (P5 = TMS) a partir da cetona 22a (P5 = Η). A uma solução agitada vigorosamente da 5-hidroxí-4-cetona 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = H) (51 mg, 0,067 mmol) em CH2CI2 (2,2 ml) e trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmol) sob azoto a 0°C foi adicionado cloreto de trimetilsílilo (0,041 ml, 0,34 mmol). Após 0,5 h, a mistura reaccional foi extinta com 5 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com 150 ml de hexanos. A fase orgânica foi lavada com 50 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 56 mg de um óleo incolor. Este material foi filtrado através de gel de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim de produzir 54 mg (96%) da cetona 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS). Álcool 23a. A uma solução agitada da cetona 22a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS) (18,9 mg, 0,023 mmol) em CH2CI2 (4 ml) sob azoto a -65°C foram adicionados, gota a gota, 0,073 ml de uma solução 3,1 M de MeMgBr em éter (0,23 mmol. A mistura reaccional foi deixada aquecer até -48°C, foi agitada durante 16,5 h e de seguida extinta com 0,13 ml de uma solução 2,0M de AcOH em THF (0,25 mmol) e seguidamente vertida para uma mistura sob agitação de 50 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e 50 ml de acetato de etilo. A fase aquosa foi extractada com 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 20,5 mg de um óleo incolor. Este material foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 18,4 mg (95%) do álcool 23a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS) na forma de um óleo incolor. 23a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,09 (s, 9H, TMS), 0,11 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,56 (q, J = 7,9 Hz, 6H, TES CH2), 0,92 (t, J = 7,9 Hz, 9H, TES CH3), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,25 (s, 3H, CH3 17), 1,28 (s, 3H, CH3 19), 1,33 (s, 3H, CH3 20), 1,34 (s, 3H, CH3 16), 1,74 (ddd, J = 3,8, 4,1, 13,0 Hz, 1H, H6a), 1,99 (d, J = 1,4 Hz, 3H, H18), 2,01 (dd, J= 11,3, 13,0 Hz, 1H, H9a), 2,06 (m, 2H, H3, Η9β), 2,13 (ddd, J= 1,7, 12,3,
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 69 13,0 Hz, 1Η, Η6β), 2,37 (dd, J= 5,5, 15,0 Hz, 1Η, Η14α), 2,54 (dd, J= 9,2, 15,0 Hz, 1 Η, Η14β), 2,96 (s, 1 Η, OH-4), 3,51 (dd, J = 1,7, 4,1 Hz, 1 Η, H5), 3,73 (dd, J = 3,8, 12,3 Hz, 1H, H7a), 4,32 (dd, J = 4,1, 11,3 Hz, 1H, Η10β), 4,64 (s, 2H, CH2Ph), 4,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H, 0CH20), 4,80 (m, 3H, H2, H13, 0CH20), 7,31 (m, 5H, Ph). Anal. Calcd. para C^H^OgSig: C, 63,42; H, 9,19; Encontrada: C, 63,40; H, 9,15.
Hidroxiolefina 24a.A uma solução em refluxo do álcool 23a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, P5 = TMS) (46,7 mg, 0,055 mmol) em tolueno (1,1 ml) foram adicionados 1,1 ml de uma solução 0,1 M de reagente de Burgess em tolueno (0,11 mmol). A mistura foi colocada em refluxo durante 20 min, sendo de seguida arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e filtrada. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 46 mg desta olefina em bruto. Este material foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução agitada desta olefina em bruto (46 mg, 0,055 mmol) em acetonitrilo (2,5 ml) a 0°C foram adicionados 2,5 ml de uma mistura a 1:10:10 (em volume) de HF aquoso a 48% : piridina : acetonitrilo. A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min, extinta com uma solução aquosa saturada de NaHC03, e extractada duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 48 mg de um óleo incolor, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 25,9 mg (62%) de hidroxiolefina 24a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = H), bem como 2,1 mg do álcool 23a não reagido (4%). 24a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = H): pf. 66-68°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 7,9 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (t, J = 7,9 Hz, 9H, TES CH3), 0,95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,18 (s, 3H, CH3 19), 1,23 (s, 3H, CH3 17), 1,35 (s, 3H, CH3 16), 1,73 (d, 1H, J = 3,4 Hz, OH5), 1,83 (dd, J = 9,9, 10,5 Hz, 1H, H9a), 1,91 (ddd, J = 7,2, 7,5, 13,4 Hz, 1H, H6a), 1,97 (dd, J = 3,8, 9,9 Hz, 1H, Η9β), 2,03 (d, J = 1,4 Hz, 3H, 18), 2,14 (ddd, J= 9,6, 9,6, 13,4 Hz, 1H, Η6β), 2,35 (dd, J= 5,1, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,50 (dd, J = 9,6, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 3,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H3cc), 3,44 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1H, H7a), 4,38 (m, 2H, H10, H5), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H2), 4,58 (d, J = 11,6 Hz, 1H, CH2Ph), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H,' CH2Ph), 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H, O0H2O), 4,75 (m, 1H, H13), 4,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H, OCH20), 5,00 (s, 1H, H20E), 5,18 (s,
' '* 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 70 1 Η, Η20Ζ), 7,31 (m, 5Η, Ph). Anal. Calcd. para C41H66O8Si2x0,5H2O: C, 65,47; H, 8,98; Encontrada: C, 65,63; H, 8,97.
Mesilato de alilo 24aa. A uma solução agitada do álcool alílico 24a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = H) (11,5 mg, 0,0154 mmol) em piridina (0,6 ml) sob azoto a 0°C foi adicionado, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (0,02 ml, 0,258 mmol). Após 45 min, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,05 ml). A mistura foi agitada durante 10 min, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo a 40%/hexano (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 13 mg de 24aa (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms) na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 24a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,58 (q, J = 7,9 Hz, 6H, TES CH2), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (t, J = 7,9 Hz, 9H, TES CH3), 1,23 (s, 3H, CH317), 1,22 (s, 3H, CH3 19), 1,34 (s, 3H, CH3 16), 1,80 (amplo t, J = 13 Hz, 1H, H9a), 1,98 (m, 1H, H6), 1,79 (ddd, J = 2,2, 5,5, 15,1 Hz, 1H, H14a), 2,01 (d, J= 1,1 Hz, 1H, CH3 18), 2,06 (dd, J = 3,3, 13,7 Hz, 1H, Η9β), 2,01 (amplo s, 3H, CH3 18), 2,22-2,32 (m, 3H, Η14α, Η6α, Η6β), 2,54 (dd, J = 9,9, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 3,02 (s, 3H, 0S02CH3), 3,05 (d, J= 6,0 Hz, 1H, H3a), 3,45 (t, J = 8,5 Hz, 1.H, H7a), 4,37 (dd, J = 3,6, 11,0 Hz, 1H, Η10β), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H, Η2β), 4,59 (q, 2H, PhCH20), 4,69 (d, J = 7,1 Hz, 1H, 0CH20), 4,74 (m, 1H, Η13β), 4,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H, 0CH20), 5,03 (amplo t, J = 8,5 Hz, 1H, Η5β), 5,09 (amplo s, 1H, H20), 5,24 (amplo s, 1H, H20), 7,35 (m, 5H, Ph).
Triol 25a. A uma solução agitada do álcool alílico 24a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = H) (45 mg, 0,0606 mmol) numa mistura de piridina (0,32 ml) e éter (3,2 ml) sob azoto a 0°C foi adicionada uma solução 0,157 M de Os04 em THF (0,42 ml, 0,066 mmole). Após 12 h a 0°C, foram adicionados NaHS03 (530 mg), piridina (0,3 ml), THF (2 ml) e água (3 ml). A mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 14 h, vertida para 50 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (40 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 60 mg de um óleo amarelo claro, o qual foi submetido a cromatografia 71 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ em coluna (acetato de etilo a 30%/hexano) a fim de produzir 34,3 mg (73%) do triol 25a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS). 25a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,11 (s, 6H, TBS CH3), 0,60 (ddd, J = 9,0 Hz, 6H, TES CH2), 0,79 (s, 3H, CH319), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (dd, J = 9,0 Hz, 9H, TES CH3), 1,22 (s, 3H, CH3 17), 1,35 (s, 3H, CH3 16), 1,64 (dd, J = 5,6, 16,4 Hz, 1H, Η9β), 1,70 (m, 1H, Η6β), 2,22 (dd, J = 2,7, 16,8 Hz, 1 Η, H9a), 2,23 (d, J = 0,7 Hz, 3H, CH3 18), 2,36 (dd, J = 9,2, 15,0 Hz, 1 Η, Η14β), 2,45 (m, 1H, H6a), 2,96 (s, 1H, OH5), 3,21 (dd, 6,9, 15,0 Hz, 1H, H14a), 3,42 (d, J= 5,0 Hz, 1H, H3cc), 3,53 (m, 1H, H20), 3,38 (s, 1H, OH4), 3,70 (t, J = 3,0 Hz, 1H, Η5β), 4,04 (amplo d, J = 11 Hz, 1H, H20), 4,06 (dd, J = 11,5, 5,0 Hz, 1H, H7a), 4,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Η2β), 4,49 (d, J =12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,53 (amplo s, 1H, Η10β), 4,71 (m, 1H, Η13β), 4,72 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H, OCH20), 4,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H, OCH20), 7,34 (m, 5H, Ph). Anal. Calcd. para C41H68O10Si2: C, 63,36; H, 8,82; Encontrada: C, 63,19; H, 8,75.
Mesilato de diol 26a. A uma solução agitada do mesilato de alilo 24aa (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms) (5 mg, 0,0064 mmol) numa mistura de píridina (0,4 ml) e THF (0,4 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionada uma solução 0,157 M de Os04 em THF (0,06 ml). Após 7 h, foram adicionados NaHS03 (150 mg) e água (0,2 ml). A mistura foi vigorosamente agitada durante 14 h, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 6 mg de um óleo amarelo claro. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 40%/hexano) a fim de produzir 2,7 mg (50%) do mesilato de diol 26a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms). 26a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,14 (s, 6H, TBS CH3), 0,58 (ddd, J = 8,0 Hz, 6H, TES CH2), 0,89 (s, 3H, CH3 19), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (dd, J = 8,0 Hz, 9H, TES CH3), 1,31 (s, 3H, CH3 17), 1,37 (s, 3H, CH316), 1,76 (dd, J = 5,5, 15,1, 1 Hz, Η9β), 1,95 (m, 1H, Η6β), 2,23 (d, J = 0,7 Hz, 3H, CH3 18), 2,25 (dd, J = 4,8, 15,1 Hz, 1H, H9a), 2,39 (dd, J = 9,2, 15,1 Hz, 1H, Η14β), 2,45 (m, 1H, H6a), 2,89 (dd, 6,8, 15,1 Hz, 1H, H14a), 3,05 (d, J = 3,4 Hz, 1H, H3a), 3,06 (s, 3H, 0S02CH3), 3,35 (s, 1H, OH4), 3,52 (m, 1H, H20), 3,92 (dd, J = 4,5, 11,6 Hz, 1H, H7a), 4,13 (dd, J = 1,0, 11,3 Hz, 1H, H20), 4,46 (amplo d, J = 4,5 Hz, 1H, H10), 4,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H, H2), 4,54 (d, J =12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H, OCH20), 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 72
4,84 (m, 1Η, Η5β), 4 5Η, Ph). 92 (m, 1Η, Η13β), 4,93 (d, J = 6,9 Ηζ, 1 Η, 0CH20), 7,34 (m,
Tosilato de diol 26aa. A uma solução agitada do triol 25a (P7 = BOM, P1Q = TES, P13 = TBS) (37 mg, 0,0476 mmol) em CH2CI2 (0,4 ml) sob azoto a -78°C foi adicionada trietilamina (0,25 ml) seguida por trimetilclorosilano (0,075 ml). A solução foi agitada a -78°C durante 1 h, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com clorofórmio (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 38,2 mg de um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em THF (0,5 ml) e arrefecido até -78°C. A esta solução foi adicionada uma solução 0,2 M de LDA em THF (0,9 ml, 0,18 mmole). Após 20 min a -78°C, foi adicionado cloreto de p-tolueno-sulfonilo (35 mg, 0,183 mmole). Após agitação a -35°C durante 3 h, foram adicionados MeOH (0,2 ml) e dietilamina (0,3 ml). A solução foi agitada a -35°C durante 30 min e vertida para 30 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com clorofórmio (40 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 58 mg de um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetonitrilo (3,6 ml) e piridina (3,6 ml). A esta solução a 0°C foi adicionada uma solução aquosa a 48% de HF (0,36 ml). A solução foi agitada a 0°C durante 15 min, vertida para 30 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com clorofórmio (40 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 56 mg do tosilato de diol 26aa em bruto. A cromatografia em coluna (acetato de etilo a 40% / hexano) produziu 34 mg (80%) do tosilato de diol 26aa (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ts). 26aa (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ts): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,18 (s, 6H, TBS CH3), 0,58 (d, J = 12,5 Hz, 6H, TES CH2), 0,82 (s, 3H, CH319), 0,94 (dd, J = 13,0 Hz, 9H, TES CH3), 0,97 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,28 (s, 3H, CH3 17), 1,34 (s, 3H, CH3 16), 1,67 (dd, J = 16,5, 4,4 Hz, 1H, Η9β), 1,80 (m, 1H, Η6β), 2,13 (dd, J = 16,5, 4,4 Hz, 1H, H9a), 2,18 (m, 1H, H6a), 2,24 (s, 3H, CH318), 2,33 (s, 3H, CH3Ph), 2,42 (dd, J - 14,8, 9,3 Hz, 1H, Η14β), 2,90 (m, 1H, H14cc), 2,93 (amplo s, 1H, OH4), 3,08 (amplo d, J= 3,3 Hz, 1H, H3<x), 3,38 (amplo t, J = 11,0 Hz, 1H, H7a), 3,87 (m, 1H, H20), 4,09 (amplo d, J = 9,9 Hz, 1H, H20), 4,52 (d, J = 3,3 Hz, 1 Η, Η2β), 4,45 (amplo d, J = 4,4 Hz, 1H, Η10β), 4,46 (d, J =12,1 Hz, 1H, PhCH20), 4,59 (d, J - 12,1 Hz, 1H, PhCH20), 4,66 (amplo t, J = 3,8 Hz, 1H, Η5β), 4,75 (d, J = 7,1 Hz, 1H, OCH20), 4,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H, OCH20), 4,89 (amplo dd, J = 7,7, 6,6
85 159
EP Ο 710 223/PT 73
Hz, 1H, Η13β), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H, S02Ph), 7,34 (m, 5H, OCH2Ph). 7,75 (d, J =8,2 Hz, 2H, S02Ph).
Oxetano 27a a partir do mesilato de diol 26a. A uma solução agitada do mesilato de diol 26a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ms) (2,7 mg) em tolueno (0,4 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionada di-isopropiletilamina (0,008 ml). A solução foi colocada em refluxo durante 3,5 h, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 3 mg de um óleo amarelo claro. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 30% / hexano) a fim de produzir 1 mg (42%) do oxetano 27a. 27a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 6H, TBS CH3), 0,59 (dd, J = 8,0 Hz, 6H, TES CH2), 0,92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,94 (dd, J = 8,0 Hz, 9H, TES CH3), 1,20 (s, 3H, CH3 17), 1,26 (s, 3H, CH3 19), 1,32 (s, 3H, CH3 16), 1,93 (dd, J= 11,3, 13,4 Hz, 1H, H9a), 1,98 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 2,06 (dd, J= 6,0, 18,6 Hz, 1H, Η6β), 2,11 (dd, J =4,5, 13,4 Hz, 1H, Η9β), 2,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H3a), 2,41 (dd, J = 9,2, 15,1 Hz, 1H, Η14β), 2,43 (m, 1H, H6cc), 2,54 (s, 1H, OH4), 2,76 (dd, J = 5,2, 15,1 Hz, H14a), 3,21 (dd, J = 3,4, 13,0 Hz, 1H, H7a), 4,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,37 (dd, J = 4,1, 11,3 Hz, 1H, Η10β), 4,40 (amplo d, J = 8,2 Hz, 1H, H5a), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H, Η2β), 4,61 (d, J =12,6 Hz, 1H, PhCH20), 4,67 (m, 1H, Η13β), 4,69 (d, J = 12,6 Hz, 1H, PhCH20), 4,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H, OCH20), 4,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H, OCH20), 4,91 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H, Η20β), 7,34 (m, 5H, Ph). Anal. Calcd. para C41H6609Si2: C, 64,87; H, 8,76; Encontrada: C, 64,61; H, 8,78.
Oxetano 27a a partir do tosilato de diol 26aa. A uma solução agitada do tosilato de diol 26aa (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS, R = Ts) (33 mg, 0,0354 mmole)) em tolueno (3,3 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,11 ml, 0,73 mmole). A solução foi aquecida a 80°C durante 10 min, sendo de seguida a temperatura aumentada até 110°C durante um período de 40 min, mantida a 110°C durante mais 30 min e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução foi-filtrada através de uma almofada curta de gel de sílica utilizando acetato de etilo a 30%/hexano como eluente. O filtrado foi concentrado a fim de originar 25 mg do produto em bruto 27a, o qual foi submetido a 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 74
cromatografia em coluna (acetato de etilo a 30%/hexano) a fim de produzir 21 mg (78%) do oxetano 27a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS).
Oxetano 29. A uma solução agitada do oxetano 27a (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS) (21 mg, 0,0276 mmole) e dimetilaminopiridina (3,4 mg, 0,0278 mmole) em piridina (110 μΙ, 1,37 mmole) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (26 μΙ, 0,276 mmole). A solução foi agitada durante 25 h, diluída com acetato de etilo, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 26 mg de um óleo amarelo claro, o qual foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 25% / hexano) a fim de produzir 16 mg (72%) do oxetano 29 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS). 29 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,56 (s, 6H, TES CH2), 0,92 (t, 9H, TES CH3), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,35 (s, 3H, CH3 16), 1,30 (s, 3H, CH317), 1,29 (s, 3H, CH319), 1,96 (amplo t, J = 13,0 Hz, 1H, H9a), 1,98 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH318), 2,02 (dd, J= 7,5, 13,0 Hz, 1H, Η9β), 2,07 (dt, J=8,0, 13,0 Hz, 1H, Η6β), 2,13 (s, 3H, O Ac), 2,24 (dd, J= 3,4, 15,0 Hz, 1H, H14a), 2,40 (dd, J = 8,6, 15,0 Hz, 1H, Η14β), 2,51 (ddd, J = 4,1, 9,2, 15,0 Hz, 1H, H6a), 2,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H3cc), 3,69 (dd, J = 4,1, 13,0 Hz, H7a), 4,35 (dd, J = 3,4, 11,3 Hz, 1H, Η10β), 4,64 (m, 4H, PhCH20, Η2β, H5cc), 4,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H, OCH20), 4,76 (amplo d, J = 9,2 Hz, 1H, H20), 4,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H, OCH20), 4,85 (amplo d, J = 9,2 Hz, 1H, H20), 4,88 (amplo t, J = 8,2 Hz, 1 Η, Η13β), 7,35 (m, 5H, Ph).
Benzoato 30. A uma solução agitada do oxetano 29 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS) (6 mg, 0,0075 mmol) em THF (0,5 ml) sob azoto a -78°C foi adicionada uma solução 0,3 M de fenil lítio em éter (44 ul, 0,013 mmol). A solução foi agitada a -78°C durante 15 min e extinta com uma solução a 10% de ácido acético em THF. A solução foi diluída com acetato de etilo, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 8 mg de um óleo amarelo claro. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 25%/hexano) a fim de produzir 6,2 mg (94%) do benzoato 30 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = TES).
'* 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 75 30 (Ρ7 = BOM, Ρ13 = TBS, R = TES): 1Η NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 0,09 (s, 3Η, TBS CH3), 0,14 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (ddd, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, 6H, TES CH3), 1,23 (s, 3H, CH317), 1,38 (s, 3H, CH319), 1,46 (s, 3H, CH3 16), 1,69 (s, 1H, OH1), 1,97 (ddd, J=14,5, 10,0, 3,1 Hz, 1H, Η6β), 2,05 (dd, J =16,1, 5,1 Hz, 1H, Η9β), 2,09 (dd, J = 15,1, 6,2 Hz, 1H, Η14β), 2,13 (s, 3H, CH3 18), 2,22 (dd, J = 15,1,8,2 Hz, 1H, H14a), 2,23 (dd, J= 15,0, 8,5 Hz, 1H, Η9β), 2,24 (s, 1H, OAc 4), 2,38 (dd, J= 16,1,4,1 Hz, 1H, H9a), 2,67 (m, 1H, H6a), 3,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H3a), 3,99 (dó, J = 10,1, 6,8 Hz, 1H, H7a), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20ct), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H, Ph0H2O), 4,63 (amplo t, 1 Η, Η10β), 4,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,92 (d, J = 6,9 Hz, 1H, 0CH20), 4,91-4,95 (m, 2H, Η13β & Η5α), 5,01 (d, J - 6,9 Hz, 1H, 0CH20), 5,66 (d, J = 6,2 Hz, 1 Η, Η2β), 7,28 (m, 1H, PhCH20), 7,35 (m, 4H, PhCH2), 7,48 (m, 2H, PhCOO-m), 7,59 (m, 1H, PhCOO-p), 8,11 (m, 2H, PhCOO-o). Álcool 31. A uma solução do benzoato 30 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = TES) (6,2 mg, 0,007 mmol) em 2 ml de THF foi adicionado 0,1 ml de uma solução 0,1 M de TBAF em THF. A mistura foi agitada durante 2 h a 25°C sob azoto. A mistura reaccional foi diluída com 10 ml de acetato de etilo, sendo em seguida vertida para 10 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi lavada com 10 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 4,5 mg (93%) do álcool 31 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = H). 31 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = H): pf. 213-216°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,15 (s, 3H, TBS CH3), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,26 (s, 3H, CH3 17), 1,39 (s, 3H, CH3 19), 1,45 (s, 3H, CH3 16), 1,68 (s, 1H, OH1), 1,89 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,5 Hz, 1H, Η6β), 2,10 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H, Η14β), 2,15 (dd, J = 15,0, 8,0 Hz, 1H, H14a), 2,18 (s, 3H, CH318), 2,23 (dd, J = 15,0, 8,5 Hz, 1H, Η9β), 2,26 (s, 1H, OAc 4), 2,40 (dd, J = 15,0, 3,5 Hz, 1H, H9a), 2,68 (m, 1H, H6a), 2,90 (amplo s, 1H, H10), 3,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H, H3a), 4,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Η20β), 4,23 (dd, J= 10,0, 7,0 Hz, 1H, H7a), 4,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20a), 4,68 (dd, J = 15 Hz, 2H, PhCH20), 4,78 (m, 1H, Η10β), 4,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OCH20), 4,95 (t, J = 2,0 Hz, 1 Η, H20a), 4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H, 0CH20), 4,93 (amplo d, J= 2,0 Hz, 1H, Η13β), 4,96 (amplo d, J = 6,5 Hz, 1H, H5a), 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OCH20), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H, Η2β), 7,28 (m, 1H, PhCH20), 7,35 (m, 4H, PhCH20), 7,40 (m, 2H, PhCOO-m), 7,59 (m, 1H, PhCOO-p), 8,13 (m, 2H, PhCOO-o). Anal. Calcd. para C43H60O10Six0,5H2O: C, 66,72; H, 7,94; Encontrada: C, 66,75; H, 7,96.
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 76 Álcool 31 por meio do álcool 30a. A uma solução agitada do oxetano 29 (P7 = BOM, P10 = TES, P13 = TBS) (16 mg, 0,02 mmole) em acetonitrilo (0,33 ml) a 0°C foi adicionada uma solução a 4% do complexo HF-piridina em acetonitrilo (0,8 ml). A solução foi agitada a 0°C durante 11 h, diluída com acetato de etilo, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com CHCI3 (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 13,5 mg (0,0196 mmole) de 30a na forma de um óleo. Este óleo foi dissolvido em THF (1 ml) e arrefecido até -78°C. A esta solução a -78°C foi adicionada uma solução 0,285 M de fenil-lítio em THF (0,144 ml, 2,1 eq.). Após 10 min, a solução foi vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e CHCI3 (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 16 mg de um óleo amarelo claro, o qual foi cristalizado a fim de produzir 12,7 mg (85%) do benzoato 31 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = H).
Cetona 32. A uma solução do benzoato 31 (P7 = BOM, P13 = TBS, R = H) (18 mg, 0,235 mmole) e N-óxido de 4-metilmorfolina (18 mg, 0,154 mmole) em CH2CI2 (2,6 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado perrutenato de tetrapropilamónio (6 mg, 0,017 mmole). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e filtrada através de gel de sílica com acetato de etilo a 30%/hexano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a fim produzir o cetobenzoato 32 (P7 = BOM, P13 = TBS) (18 mg, 100%). 32 (P7 = MOP, P13 = TBS): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,16 (s, 3H, TBS CH3), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,25 (s, 3H, CH3), 1,42 (s, 3H, CH3), 1,44 (s, 6H, MOP CH3), 1,49 (s, 3H, CH3), 1,75 (s, 1H, OH1), 1,76 (m, 1H, H6), 1,83 (s, 3H, CH3 18), 2,21 (dd, J = 7, 15 Hz, 1H, H14), 2,25 (s, 3H, OAc), 2,29 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H, H14), 2,61 (d, J = 16 Hz, 1H, H9), 2,74 (ddd, J = 8, 9, 17 Hz, 1H, H6), 3,19 (s, 3H, MOP OCH3), 3,20 (d, J = 6 Hz, 1H, H3a), 3,32 (d, J= 16 Hz, 1H, H9), 3,78 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H7), 4,15 (d, J = 8 Hz, 1H, H20), 4,34 (d, J = 8 Hz, 1H, H20), 4,89 (d, J=9Hz, 1H, H5), 5,04 (m, 1H, H13), 5,90 (d, J = 6 Hz, 1H, H2), 7,50 (m, 2H, PhCOO-m), 7,62 (m, 1H, PhCOO-p), 8,24 (m, 2H, PhCOO-o).
32 (P7 = TES, P13 = TBS): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,16 (s, 3H, TBS CH3), 0,65 (q, J = 8 Hz, 3H, TES CH3), 0,66 (q, J = 8 Hz, 3H, TES CH3), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,00 (t, J = 8 Hz, 3H, TES CH2), 1,24 (s, 3H, CH3), 1,38 (s, 3H, CH3), 1,49 (s, 3H, CH3), 1,75 (s, 1H, OH1), 1,80 (m, 1H, H6), 1,81 (s, 3H, CH3 18), 2,20 (dd, J = 9, 15 Hz, 1H, H14), 2,26 (s, 3H, OAc CH3), 2,29 (dd, J
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 77 = 8, 15 Ηζ, 1 Η, Η14), 2,48 (ddd, J = 8, 9, 17 Ηζ, 1 Η, Η6), 2,58 (d, J = 17 Hz, 1Η, Η9), 3,15 (d, J= 6 Ηζ, 1Η, Η3α), 3,36 (d, J = 17 Ηζ, 1Η, Η9), 3,79 (dd, J = 7, 9 Ηζ, 1 Η, Η7), 4,14 (d, J = 8 Ηζ, 1 Η, Η20), 4,33 (d, J = 8 Ηζ, 1 Η, Η20), 4,90 (d, J = 9 Ηζ, 1Η, Η5), 5,04 (m, 1 Η, Η13), 5,90 (d, J = 6 Ηζ, 1Η, Η2), 7,49 (m, 2Η, PhCOO-m), 7,61 (m, 1 Η, PhCOO-p), 8,13 (m, 2H, PhCOO-o). 32 (P7 = BOM, P13 = TBS): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,16 (s, 3H, TBS CH3), 0,18 (s, 3H, TBS CH3), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,26 (s, 3H, CH3 17), 1,47 (s, 3H, CH3 19), 1,52 (s, 3H, CH3 16), 1,76 (s, 1H, OH1), 1,83 (d, 3H, J= 0,5 Hz, CH318), 1,89 (ddd, J = 15,0, 9,5, 1,5 Hz, 1H, Η6β), 2,21 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H, Η14β), 2,26 (s, 1H, OAc 4), 2,29 (dd, J = 15,0, 8,0 Η, 1H, H14a), 2,72 (m, 1H, H6cc), 2,75 (d, J= 16 Hz, 1H, H9a), 3,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H3a), 3,26 (d, J =16,5 Hz, H9a), 3,65 (dd, J = 9,0, 7,5 Hz, 1H, H7a), 4,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Η20β), 4,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H, H20cc), 4,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,72 (d, J= 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,81 (d, J= 7,0 Hz, 1H, OCH20), 4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H, OCH20), 4,93 (amplo d, J= 6,5 Hz, 1H, H5a), 5,05 (amplo t, J= 6,5 Hz, 1H, Η13β), 5,91 (d, J= 6,0 Hz, 1 Η, Η2β), 7,28 (m, 1H, PhCH20), 7,35 (m, 4H, PhCH20), 7,50 (m, 2H, PhCOO-m), 7,62 (m, 1H, PhCOO-p), 8,13 (m, 2H, PhCOO-o).
Hidroxicetona 33a. A uma solução em THF (1,3 ml) de 32 (P7 = BOM, P13 = TBS) (16,2 mg, 0,02 mmol) a -78°C foram adicionados 4 equivalentes de uma solução 0,24 M de f-BuOK em THF (0,33 ml, 0,08 mmol). A solução foi aquecida até -20°C durante 40 min e, em seguida, brevemente aquecida até 0°C, antes de ser canulada para uma suspensão em THF (1,3 ml) de anidrido benzeno-selenínico (57 mg, 0,16 mmol) a 0°C. A reacção foi agitada durante 40 min a 0°C, antes de ser diluída com 20 ml de acetato de etilo e vertida para 50 ml de NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi de seguida lavada com 50 ml de Na2S203 aquoso saturado, seguidos por 50 ml de NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi de seguida seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada a fim de originar 18,8 mg da hidroxicetona na forma de um óleo. A uma solução em THF (1,3 ml) da hidroxicetona em bruto (18,8 mg) foram adicionados 0,33 ml de uma solução 0,24 M de f-BuOK (0,08 mmol) a -78°C. A reacção foi agitada durante 20 min e, em seguida, foram adicionados 0,25 ml de uma solução 0,8 M de AcOH/THF a -78°C e agitada durante 5 min. A mistura foi diluída com 20 ml de acetato de etilo e vertida para 50 ml de NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi seguidamente seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada a fim de originar 18,6 mg de um sólido amarelo, o qual foi de seguida filtrado em tampão através de gel de sílica com
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 78 acetato de etilo a 2%/hexanos seguido por acetato de etilo a 30%/hexanos a fim de originar 15,9 mg de 33 (P7 = BOM, P13 = TBS) (rendimento de 96%). 33 (P7 = MOP, P13 = TBS): pf. 234-236°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,15 (s, 3H, TBS CH3), 0,95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,11 (s, 3H, CH3 16), 1,18 (s, 3H, CH3 17), 1,59 (s, 1H, OH1), 1,82 (s, 3H, CH3 18), 1,89 (ddd, J = 2,1, 12,4, 14,4 Hz, 1H, Η6β), 1,97 (d, J = 2,0 Hz, 3H, CH3 18), 2,14 (dd, J = 8,6, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,21 (dd, J = 8,9, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,29 (s, 3H, Ac), 2,70 (ddd, J= 6,5, 9,6, 14,4 Hz, 1H, H6a), 3,93 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3a), 4,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Η20β), 4,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H, ΟΗ10β), 4,31 (dd, J = 6,5, 12,4 Hz, 1H, H7ct), 4,32 (d, J= 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,45 (d, J = 12,2 Hz, 1H, PhCH20), 4,60 (d, J = 12,2 Hz, 1H, PhCH20), 4,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H, OCH20), 4,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H, OCH20), 4,97 (dd, J= 2,1, 9,6 Hz, 1H, H5a), 5,01 (ddd, J = 2,0, 8,6, 8,9 Hz, 1H, Η13β), 5,35 (d, J= 2,4 Hz, 1H, H10a), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Η2β), 7,3 (m, 5H, PhCH2), 7,49 (tt, J = 1,7, 7,9 Hz, 2H, PhCOO-m), 7,61 (tt, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H, PhCOO-p), 8,10 (dd, J= 1,2, 7,9 Hz, PhCOO-o). 33 (P7 = MOP, P13 = TBS): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,15 (s, 3H, TBS CH3), 0,95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,00 (s, 3H, CH3 16), 1,09 (s, 3H, CH3 17), 1,23 (s, 3H, MOP CH3), 1,37 (s, 3H, MOP CH3), 1,58 (s, 1H, OH1), 1,79 (s, 3H, CH3 19), 1,90 (ddd, J= 2,6, 8,8, 13,7 Hz, 1H, Η6β), 2,04 (s, 3H, CH3 18), 2,13 (dd, J = 8,8, 15,5 Hz, 1H, Η14β), 2,22 (dd, J = 8,8, 15,5 Hz, 1H, H14a), 2,29 (s, 3H, O Ac), 2,79 (ddd, J= 6,3, 9,9, 14,8 Hz, 1H, H6a), 3,17 (s, 3H, MOP OCH3), 3,90 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3a), 4,16 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20ct), 4,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H, OH4), 4,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Η20β), 4,41 (dd, J= 6,6, 11,0 Hz, 1H, H7a), 4,94 (dd, J= 2,2, 9,9 Hz, 1H, H5a), 5,03 (ddd, J = 1,1, 8,2, 8,8 Hz, 1H, Η13β), 5,20 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H10a), 5,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Η2β), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H, PhCOO-m), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H, PhCOO-p), 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H, PhCOO-o).
Acetato 34. A uma solução em piridina (0,1 ml) de 33 (P7 = BOM, P13 = TBS) (15,9 mg, 0,02 mmol) e DMAP (1,2 mg, 0,01 mmol) à temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (38 μΙ, 0,4 mmol) e a reacção foi agitada durante 19 h. A mistura foi de seguida diluída com 20 ml de acetato de etilo e vertida para 50 ml de NaH0O3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada a fim de originar 18,1 mg de produto em bruto. O material foi filtrado em tampão através de gel de sílica com acetato de etilo a 20%/hexanos a fim de originar 16,8 mg de 34 (P7 = BOM, P13 = TBS) (rendimento de 100%). 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 79
34 (Ρ7 = BOM, Ρ13 = TBS): Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 0,14 (s, 3Η, TBS Me), 0,16 (s, 3Η, TBS Me), 0,95 (s, 9H, TBS t-Bu), 1,17 (s, 3H, CH3 17), 1,18 (s, 3H, CH3 16), 1,63 (s, 1H, OH1), 1,76 (s, 3H, CH3 19), 1,99 (ddd, J = 2,1, 10,6, 14,7 Hz, 1H, Η6β), 2,04 (d, J = 1,0 Hz, 3H, CH3 18), 2,17 (dd, J = 8,6, 15,1 Hz, 1H, Η14β), 2,19 (s, 3H, OAc 10), 2,24 (dd, J = 8,6, 15,1 Hz, 1H, H14a), 2,28 (s, 3H, AcO 4), 2,88 (ddd, J= 6,5, 9,8, 14,7 Hz, 1H, H6ct), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3oc), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 4,24 (dd, J=6,5, 10,6 Hz, 1H, H7a), 4,31 (d, J=8,2 Hz, 1 Η, H20a), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,68 (d, J = 12,0 Hz, 1H, PhCH20), 4,85 (s, 2H, 0CH20), 4,95 (dd, J = 2,1,9,8 Hz, 1H, H5cc), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, Η2β), 6,39 (s, 1H, H10oc), 7,30 (m, 5H, PhCH2), 7,49 (tt, J= 1,4, 8,2 Hz, 2H, PhCOO-m), 7,61 (tt, J = 1,4, 7,2 Hz, 1H, PhCOO-p), 8,05 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H, PhCOO-o); IR (CHCI3) υ 3600, 3050, 2975, 2880, 1750, 1730, 1460, 1379, 1250, 1100, 1020, 860 cnr1. 34 (P7 = P13 = TES): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,57 (q, J= 7,7 Hz, 6H, TES CH2), 0,67 (q, J = 7,7 Hz, TES CH2), 0,92 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,01 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,11 (s, 3H, CH3 17), 1,19 (s, 3H, CH3 19), 1,61 (s, 1H, OH1), 1,67 (s, 3H, CH3 16), 1,86 (ddd, J = 2,2, 10,4, 14,3 Hz, 1H, Η6β), 2,11 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH3 18), 2,12 (m, 1H, Η14β), 2,17 (s, 3H, OAc 10), 2,23 (dd, J = 7,6, 14,9 Hz, 1 Η, H14a), 2,28 (s, 3H, OAc 4), 2,51 (ddd, J = 6,9, 9,6, 14,3 Hz, 1H, H6cc), 3,82 (d, J= 7,2 Hz, 1H, H3a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Η20β), 4,30 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η, H20a), 4,48 (dd, J= 6,6, 10,4 Hz, 1H, H7a), 4,92 (dd, J= 7,7, 8,8 Hz, 1H, H5a), 4,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η13β), 5,63 (d, J- 6,6 Hz, 1H, H2a), 6,74 (s, 1H, H10a), 7,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, PhCOO-m), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H, PhCOO-p), 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 2H, PhCOO-o).
Diol 35. A uma solução de 34 (P7 = BOM, P13 = TBS) (16,3 mg, 0,0199 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado difluorotrimetilsilicato de tris(di-etilamino)sulfónio (TASF) (37 mg, 0,134 mmole) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 40 min, diluída com acetato de etilo, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com CHCI3 (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 16 mg de um óleo amarelo claro, o qual foi filtrado através de uma almofada de gel de sílica utilizando acetato de etilo a 70%/hexano como eluente. O filtrado foi concentrado a fim de produzir 13,5 mg (94%) de 7-BOM Blll 35. 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 80
35 (Ρ7 = BOM): pf. 224-225°C; Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 1,08 (s, 3Η, CH, 17) , 1,18 (s, 3Η, CH316), 1,61 (s, 1Η, ΟΗ1), 1,77 (s, 3H, CH3 19), 1,99 (ddd, J = 2, 10.5, 14,5 Hz, 1H, Η6β), 2,02 (d, J = 5 Hz, 1H, 0H13), 2,10 (d, J = 1,5 Hz, 3H, CH3 18) , 2,20 (s, 3H, AcO), 2,28 (s, 3H, AcO), 2,27-2,29 (m, 2H, H14), 2,89 (ddd, J= 7, 10, 16,5 Hz, 1H, H6ct), 3,94 (d, J = 7 Hz, 1H, H3), 4,16 (dd, J = 1, 8,5 Hz, 1H, Η20β), 4,24 (dd, J= 6,5, 10,5 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J= 8 Hz, 1H, H20a), 4,45 (d, J= 12,0 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,67 (d, J= 12,0 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,84 (d, J = 5 Hz, 1H, 0CH20), 4,86 (d, J= 5 Hz, 1H, 0CH20), 4,87 (m, 1H, Η13β), 4,95 (dd, J= 2,0, 9,5 Hz, 1 Η, H5a), 5,63 (d, J = 1 Hz, 1H, Η2β), 6,40 (s, 1H, H10cc), 7,30 (m, 5H, PhCH2), 7,48 (m, 2H, PhCOO-m), 7,61 (m, 1H, PhCOO-p), 8,10 (2H, m, PhCOO-o); 13C NMR (CDCI3) δ (ppm) 10,3, 14,9, 20,0, 20,7, 22,4, 26,6, 35,3, 38,4, 42,7, 47,2, 57,4, 67,8, 69,9, 74,6, 75,8, 76,4, 78,7, 80,3, 80,3, 80,9, 84,4, 96,7, 127,7, 127,9, 128.5, 128,8, 129,6, 130,3, 132,4, 133,8, 138,0, 144,4, 167,3, 169,8, 171,0, 203,0. IR (CHCI3) υ 1720, 1460 crrr1. Anal. Calcd. para C3gH46012: C, 66,28; H, 6,56; Encontrada: C, 66,09; H, 6,59. 7-BOM-Taxol. A uma solução de 7-BOM-bacatina III (35) (13,2 mg, 0,018 mmol) em 0,25 ml de THF a -45°C foram adicionados, gota a gota, 21 μΙ de uma solução 1,03 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF. Após 1 h a -45°C, uma solução de (S)-c/s-1-benzoíl-3-trietilsililoxi-4-azetidin-2-ona (15 mg, 0,039 mmol) em 0,25 ml de THF foi adicionada gota a gota à mistura. A solução foi aquecida até 0°C e mantida àquela temperatura durante 1 h, antes de serem adicionados 0,2 ml de uma solução a 10% de AcOH em THF. A mistura foi submetida a partição entre NaHC03 aquoso saturado e acetato de etilo a 60%/hexano. A evaporação da camada orgânica originou um resíduo, o qual foi purificado por filtração através de gel de sílica, a fim de originar 20,2 mg do (2’R,3’S)-2’-trietilsilil-7-BOM-taxol em bruto. A uma solução de 20,2 mg (0,018 mmol) de (2’R,3’S)-2’-trietiisilil-7-BOM-taxol em 0,8 ml de acetonitrilo e 0,3 ml de piridina a 0°C foi adicionado 0,10 ml de HF aquoso a 48%. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e de seguida submetida a partição entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A evaporação da solução de acetato de etilo originou 17,7 mg de material, 0 qual foi purificado por cromatografia de “flash” a fim de originar 15,4 mg (86%) de 7-BOM-taxol.
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 81 7-BOM-taxol: pf. 169-172°C; 1Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.1 Hz, 2H, benzoato orto), 7,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H, benzamida orto), 7,61-7,26 (m, 11 H, aromático), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,33 (s, 1H, H10), 6,17 (dd, J = 8,8, 8.8 Hz, 1 Η, H13), 5,79 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3’), 5,67 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H2b), 4,91 (d, J= 8,8 Hz, 1H, H5), 4,87-4,77 (m, 3H, H2’, OCH2Ph), 4,67 (d, J= 12 Hz, 0CH20), 4,43 (d, J= 12 Hz, 0CH20), 4,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20b), 4,15 (m, 1H, H7), 3,70 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H3), 3,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,85 (m, 1H, H6a), 2,35 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,19 (s, 3H, 10Ac), 2,05 (m, 1H, H6b), 1,78 (amplo s, 6H, Me18, Me19), 1,72 (s, 1H, 10H), 1,19 (amplo s, 6H, Me16, Me17). Anal. Calcd. para C55H59O15x0,5H2O: C, 67,20; H, 6,15; Encontrada: C, 67,08; H, 6,16.
Taxol.A uma suspensão de Pd a 10% em carbono (50 mg) em etanol (0,6 ml) saturada com hidrogénio à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 7-BOM-taxol (14,4 mg, 0,0148 mmol) em etanol (0,2 ml x 4). A mistura reaccional foi colocada em refluxo durante 45 min sob hidrogénio e, em seguida, foi filtrada através de gel de sílica eluindo com acetato de etilo. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a fim de originar 11,9 mg de taxol (94%) na forma de agulhas incolores, as quais apresentavam espectros idênticos a uma amostra autêntica de taxol.
Taxol: pf. 210-212°C; Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,15 (s, 3H, CH3 16), 1,24 (s, 3H, CH3 17), 1,68 (s, 3H, CH3 19), 1,75 (s, 1H, OH1), 1,79 (s, 3H, CH3 18), 1,90 (ddd, J= 14,6, 11,0, 2,3 Hz, 1H, Η6β), 2,26 (s, 3H, AcO 10), 2,33 (dd, J = 15,4, 8.9 Hz, 1 Η, Η14β), 2,38 (dd, J= 15,4, 8,9 Hz, 1H, H14a), 2,41 (s, 3H, AcO), 2,46 (d, J= 4,1 Hz, 1 Η, OH7), 2,57 (ddd, J= 10,0, 14,6, 6,5 Hz, 1H, H6cc), 3,54 (d, J-5,0 Hz, 1 Η, OH2’), 3,82 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3cx), 4,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η, Η20β), 4,42 (ddd, J = 11,0, 6,5, 4,1 Hz, 1 Η, H7a), 4,81 (dd, J= 5,0, 2,5 Hz, 1 Η, H2’), 4,96 (dd, J= 10,0, 2,3 Hz, 1H, H5oc), 5,69 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, Η2β), 5,81 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H, H3’), 6,25 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 1H, Η13β), 6,29 (s, 1 Η, H 10a), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 7,37 (m, 1H, PhCON-p), 7,46 (m, 9H, Ph 3’, PhCOO 2'-m, PhCON-m), 7,62 (m, 1H, PhCOO-p), 7,76 (amplo d, J = 8,7 Hz, 1H, PhCON-o), 8,16 (amplo d, J= 7,3 Hz, 1H, PhCOO-ο). IR (CHCI3) υ 1730, 1650 cm'1. 10-Desacetilbacatina III (36). A uma mistura da cetona 33 (P7 = MOP, P13 = TES) (2,2 mg, 0,003 mmol) em piridina (30 μΙ, 0,36 mmol) e acetonitrilo (20 μΙ) a 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 82
0°C, foi adicionado HF aquoso a 48% (12 μΙ, 0,32 mmol) e a solução foi então aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 36 horas. A mistura foi de seguida diluída com 2 ml de acetato de etilo e vertida para um funil separatório contendo 30 ml de Na2C03 aquoso saturado e 20 ml de acetato de etilo. A camada aquosa foi extractada duas vezes com 20 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas, secas com Na2S04, filtradas, e concentradas a fim de originar 2,7 mg de um óleo amarelo. O material foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tampão, por eluição com uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexanos seguida por acetato de etilo, a fim de originar 1,5 mg de 36, o qual apresentava espectros idênticos a uma amostra autêntica de 10-DAB.
Bacatina III (37). A uma mistura da cetona 34 (P7 = MOP) (2,1 mg, 0,003 mmol) em piridina (30 μΙ, 0,36 mmol) e acetonitrilo (20 μΙ) a 0°C, foi adicionado HF aquoso a 48% (12 μΙ, 0,32 mmol) e a solução foi então aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 36 horas. A mistura foi de seguida diluída com 2 ml de acetato de etilo e vertida para um funil separatório contendo 30 ml de Na2C03 aquoso saturado e 20 ml de acetato de etilo. A camada aquosa foi extractada duas vezes com 20 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas, secas com Na2S04, filtradas, e concentradas a fim de originar 2,7 mg de um óleo amarelo. O material foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica tampão, por eluição com uma mistura de acetato de etilo/hexanos a fim de originar 1,7 mg de 37, o qual apresentava espectros idênticos a uma amostra autêntica de bacatina III.
Esquema Reaccional A’ Hídroxicetona 19. A uma solução vigorosamente agitada da cetona 18 (P7 = MOP) (181 mg, 0,265 mmol) em THF (2,2 ml) sob azoto a -78°C foram adicionados, gota a gota ao longo da parede lateral do balão, 2,13 ml de uma solução 0,2 M (0,426 ml) de LDA em THF. Após 10 min, uma solução de 116 mg de (S)-canforsulfoniloxaziridina (116 mg, 0,396 mmol) em 1,5 mi de THF foi adicionada gota a gota ao longo da parede lateral do balão. A mistura reaccional foi arrefecida até -40°C e, após agitação durante 1h, foram adicionados 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura reaccional foi diluída com 50 ml de acetato de etilo a 30% em hexanos e lavada com 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi filtrado através de gel de sílica com acetato 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 83
de etilo a 30% em hexanos e concentrado a fim de originar 210 mg de um óleo incolor. Este material foi purificado por cromatografia radial, eluindo com acetato de etilo a 25% em hexanos a fim de produzir 150 mg (81%) da 5p-hidroxicetona 19 correspondente. 19 (P7 = MOP): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBuS CH3), 0,62 (q, J = 8,2 Hz, 6H, TES CH2), 0,90 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 8,2 Hz, 9H, TES CH3), 1,05 (s, 3H, CH3 19), 1,19 (s, 3H, CH3 17), 1,33 (s, 3H, CH3 16), 1,35 (s, 3H, MOP CH3), 1,43 (s, 3H, MOP CH3), 1,67 (dd, J = 5,0, 14,7 Hz, 1H, Η9β), 1,87 (m, 1H, Η6β), 2,12 (dd, J = 4,1, 15,1 Hz, 1H, H14a), 2,14 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 2,23 (dd, J = 7,3, 14,7 Hz, 1H, H9cc), 2,55 (dd, J = 9,2, 15,1 Hz, 1H, Η14β), 2,76 (ddd, J = 3,7, 7,3, 13,7 Hz, 1H, H6a), 3,22 (s, 3H, MOP OCH3), 3,24 (d, J = 4,1 Hz, 1H, OH5), 3,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H, H3a), 3,83 (dd, J = 3,7, 9,2 Hz, 1 Η, H7a), 4,06 (ddd, J = 4,1, 7,3, 7,3 Hz, 1 Η, H5a), 4,46 (dd, J = 5,0, 7,3 Hz, 1 Η, Η10β), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H, Η2β), 4,63 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H, Η13β).
Cetona 20. A uma solução vigorosamente agitada da 5-hidroxi-4-cetona 19 (P7 = MOP) (420 mg, 0,602 mmol) em CH2CI2 (20 ml) e trietilamina (1,18 ml, 8,5 mmol) sob azoto a 0°C foi adicionado cloreto de trimetilsililo (0,40 ml, 3,3 mmol). Após 0,5 h, a mistura reaccional foi extinta com 5 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com 50 ml de CHCI3. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 453 mg (98%) da cetona 20 na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 20 (P7 = MOP): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,11 (s, 6H, TBS CH3), 0,12 (s, 9H, TMS CH3), 0,59 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,23 (s, 3H, CH3 17), 1,32 (s, 3H, CH3 19), 1,33 (s, 3H, MOP CH3), 1,35 (s, 3H, CH316), 1,37 (s, 3H, MOP CH3), 1,86 (m, 3H, Η6β, Η9α, Η9β), 2,05 (d, J = 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 2,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H, Η14β), 2,45 (dd, J = 4,6 Hz, 1H, H14cc), 2,59 (ddd, J = 6,0, 8,2, 14,2 Hz, 1H, H6cc), 2,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H, H3a), 3,21 (s, 3H, MOP OMe), 3,51 (dd, J = 6,0, 11,0 Hz, 1H, H7a), 3,94 (dd, J = 4,1, 8,2 Hz, 1H, H5a), 4,38 (dd, J = 5,0, 8,7 Hz, 1H, Η10β), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H, Η2β), 4,74 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H, Η13β).
Diol 21. A uma solução agitada da cetona 20 (P7 = MOP) (453 mg, 0,588 mmol) em THF (23 ml) sob azoto a -78°C foram adicionados, gota a gota, 1,95 ml de uma solução 3 M de MeMgBr em éter (5,85 mmol). A mistura reaccional
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 84 foi agitada durante 5,5 h, vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com três porções de 100 ml de CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de originar 453 mg do éter hidroxitrimetilsilílico na forma de um óleo incolor. Este material foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução agitada do éter trimetilsilílico (453 mg) em piridina (8 ml) e acetonitrilo (8 ml) a 0°C, foram adicionados 0,8 ml de uma solução aquosa de HF a 48%. Após agitação durante 20 min, a mistura resultante foi vertida para 100 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com três porções de 150 ml de CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas sob pressão reduzida a fim de produzir 422 mg do diol 22. Este material foi utilizado sem purificação adicional. 21 (P7 = MOP): Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0,08 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,56 (q, J = 7,7 Hz, 6H, TES CH2), 0,90 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,93 (t, J = 7,7 Hz, 9H, TES CH3), 1,16 (s, 3H, CH3 17), 1,25 (s, 3H, CH3 16), 1,29 (s, 3H, CH319), 1,31 (s, 3H, CH3 20), 1,38 (s, 3H, MOP CH3), 1,46 (s, 3H, MOP CH3), 1,81 (d, J = 3,8 Hz, ΊΗ, H3a), 1,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H, Η9β), 1,90 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1 Η, H9a), 1,96 (s, 3H, CH3 18), 2,12 (ddd, J = 3,3, 3,3, 10,4 Hz, 1H, H6a), 2,30 (m, 1 Η, Η6β), 2,42 (dd, J =3,9, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,61 (dd, J = 9,3, 15,4 Hz, 1H, Η14β), 2,81 (s, 1 Η, OH4), 3,04 (m, 1H, OH5), 3,40 (dd, J = 3,9, 15,8 Hz, 1H, H7<x), 4,28 (dd, J = 6,6, 8,2 Hz, 1H, Η10β), 4,62 (dd, J= 1,6, 7,8 Hz, 1H, Η13β), 4,66 (d, J = 3,8, 1 Η, Η2β).
Acetato 22. A uma solução agitada do diol 21 (P7 = MOP) (470 mg, 0,66 mmol) em piridina (12 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (4,5 ml). Após 11 h, a mistura reaccional foi diluída com 50 ml de CHCI3, sendo de seguida vertida para 50 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extractada com CHCI3 e, em seguida, os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2S04 e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 470 mg (94% a partir de 20) de material em bruto, que por análise de 1H NMR e TLC era acetato puro 22. 22 (Ps = Ac, P7 = MOP): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,18 (s, 3H, CH3 17), 1,30 (s, 3H, CH3 16), 1,32 (s, 3H, CH3 19), 1,33 (s, 6H, CH3 20, MOP CH3), 1,41 (s, 3H, MOP CH3), 1,91 (d, J = 3,4 Hz, 1H, H3a), 1,94 (m, 2H, H9, H9), 2,00 (d, J = 1,5 Hz, 3H, CH3 18), 2,06
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 85 (ddd, J = 3,9, 3,9, 11,7 Ηζ, 1 Η, Η6α), 2,10 (s, 3Η, OAc), 2,14 (dd, J = 11,7, 23,9 Hz, IH, Η6β), 2,38 (dd, J = 3,9, 15,1 Hz, 1H, H14a), 2,63 (dd, J = 9,3, 15,1 Hz, 1H, Η14β), 2,78 (d, J= 1,5 Hz, 1H, 0H4), 3,20 (s, 3H, OMe CH3), 3,38 (dd, J = 3,9, II, 7 Hz, 1H, H7a), 4,30 (dd, J = 4,9, 10,3 Hz, 1H, Η10β), 4,50 (ddd, J = 1,5, 3,9, 12,2 Hz, 1H, H5cc), 4,64 (dd, J = 1,5, 1,5 Hz, 1H, Η13β), 4,66 (d, J = 3,4 Hz, 1H, Η2β).
Olefina 23. A uma solução agitada do álcool 22 (P5 = Ac, P7 = MOP) (26 mg, 0,034 mmol) em CH2CI2 (1,48 ml) e piridina (0,37 ml) sob azoto a 10°C foi adicionado SOCI2 (0,037 ml, 5,1 mmol) ao longo de um período de três minutos. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2,3 h, sendo de seguida diluída com CHCI3 e vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquosa foi extractada com CHCI3 e os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 anidro e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 24 mg de material em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de originar 13 mg (52%) de uma mistura a 4:1 de olefinas 7-MOP-exo:endo cíclicas e 6 mg (27%) de uma mistura a 4:1 de olefinas 7-hidroxi-exo\endo cíclicas. 23 (P5 = Ac, P7 = MOP): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,12 (s, 3H, TBS CH3), 0,59 (q, J = 7,9, 6H, TES CH2), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,96 (t, J = 7,9, 9H, TES CH3), 1,21 (s, 3H, CH3 17), 1,30 (s, 3H, CH3 19), 1,32 (s, 3H, MOP CH3), 1,34 (s, 3H, MOP CH3), 1,37 (s, 3H, CH316), 1,72 (m, 2H, Η6β, Η9β), 1,89 (dd, J = 3,8, 13,4 Hz, 1H, Η9β), 2,03 (d, J= 1,37 Hz, 3H, CH3 18), 2,05 (s, 3H, OAc CH3), 2,33 (dd, J = 5,1, 15,4 Hz, 1H, H14a), 2,47 (m, 2H, Η6α, Η14β), 3,06 (d, J = 5,8 Hz, 1 Η, H3a), 3,20 (s, 3H, MOP OMe), 3,38 (dd, J = 6,9, 11,0 Hz, 1 Η, H7a), 4,37 (dd, J = 3,8, 11,0 Hz, 1H, Η10β), 4,53 (d, J=5,8 Hz, 1H, Η2β), 4,74 (m, 1H, Η13β), 5,15 (s, 1H, H20E), 5,21 (d, J =1,37 Hz, 1H, H20Z), 5,36 (d, J- 9,3 Hz, 1H, H5ct).
Diol 24. A uma solução agitada de uma mistura a 4:1 das olefinas exo.endo cíclicas 23 (P5 = Ac, P7 = MOP) (249 mg, 0,337 mmol) em piridina (4,6 ml) sob azoto a 0°C foram adicionados 2,35 ml de uma solução 0,157 M (0,368 mmol) de Os04 em THF. Após 1 h, foi adicionado NaHS03 em conjunto com 6,2 ml de água e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etilo e vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extractada com acetato de etilo e os extractos combinados 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 86
foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 anidro e concentrados sob pressão reduzida a fim produzir 281 mg de material em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 50%/hexano para produzir 190 mg (73%) do diol 24 puro e 48 mg (19%) do acetato de enol. 24 (P5 = Ac, P7 = MOP): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,11 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (dq, J = 1,5, 7,8 Hz, 6H, TES CH2), 0,87 (s, 3H, CH3 19), 0,93 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J= 7,8 Hz, 9H, TES CH3), 1,20 (s, 3H, CH3 17), I, 31 (s, 3H, CH3 16), 1,33 (s, 3H, MOP CH3), 1,47 (s, 3H, MOP CH3), 1,54 (dd, J = 12,3, 25,0 Hz, 1 Η, Η6β), 1,63 (dd, J = 5,5, 15,1 Hz, 1H, Η9β), 2,05 (s, 3H, OAc), 2,15 (s, 3H, CH3 18), 2,26 (m, 2H, Η9α, OH20), 2,37 (dd, J = 9,2, 14,7 Hz, 1H, Η14β), 2,46 (ddd, J =4,8, 4,8, 13,4 Hz, 1H, H6a), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H, H3a), 3,18 (s, 3H, MOP CH3), 3,28 (dd, J = 3,8, 14,7 Hz, 1H, H14a), 3,76 (dd, J = 4,0, II, 6 Hz, 1 Η, H7a), 3,84 (m, 2H, H20, H20), 3,95 (s, 1 Η, OH4), 4,42 (dd, J = 5,1, 5,8 Hz, 1 Η, Η10β), 4,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H, Η2β), 4,63 (dd, J = 4,1, 12,3 Hz, 1H, H5a), 4,67 (dd, J = 4,1,9,2 Hz, 1H, Η13β). 24 (P7 = BOM): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,09 (s, 3H, TBS CH3), 0,10 (s, 3H, TBS CH3), 0,58 (q, J = 7,9 Hz, 2H, TES CH2), 0,83 (s, 3H, CH3 19), 0,92 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,93 (t, J = 7,9 Hz, TES CH3), 1,20 (s, 3H, CH3 17), 1,33 (s, 3H, CH316), 1,58 (q, J= 13,2 Hz, 1H, Η6β), 1,71 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz, Η9β), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,17 (amplo s, 3H, CH3 18), 2,20 (dd, J =10,4, 3,8 Hz, 1H, H9a), 2,35 (dd, J = 14,8, 9,1 Hz, 1H, Η14β), 2,43 (dt, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H, H6cx), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H, H3a), 3,31 (dd, J = 4,4, 14,8 Hz, 1H, H14a), 3,71 (dd, J = 4,9, 13,0 Hz, 1H, H7a), 3,83 (m, 2H, H20), 3,98 (s, 1H, OH1), 4,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H, Η2β), 4,48 (m, 1H, Η10β), 4,51 (d, J = 12,1 Hz, 1H, PhCH20), 4,64 (dd, J =13,2, 5,0 Hz, 1H, H5cx), 4,66 (m, 1H, Η13β), 4,70 (d, ^ = 12,1 Hz, 1H, PhCH20), 4,83 (d, J= 7,1 Hz, 1H, OCH20), 4,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H, OCH20), 7,33 (m, 5H, Ph).
Triol 25. A uma solução agitada do acetoxidiol 24 (P5 = Ac, P7 = MOP) (26,5 mg, 0,035 mmol) em metanol anidro (0,9 ml) a -5°C sob azoto foram adicionados 0,060 ml de uma solução metanólica 0,166 M (0,01 mmol) de metóxido de sódio. Após 2,5 h, a mistura reaccional foi diluída com 10 ml de acetato de etilo, sendo de seguida vertida para 10 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. A fase orgânica foi lavada com 10 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim originar 25 mg do triol 25 (100%) puro.
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 87 25 (Ρ7 = ΜΟΡ): 1Η NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 0,10 (s, 3Η, TBS CH3), 0,11 (s, 3Η, TBS CH3), 0,60 (q, J = 8,06 Hz, 6H, TES CH2), 0,87 (s, 3H, CH3 19), 0,94 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 8,1 Hz, 9H, TES CH3), 1,19 (s, 3H, CH3 17), 1,31 (s, 3H, CH3 16), 1,33 (s, 3H, MOP CH3), 1,47 (s, 3H, MOP CH3), 1,59 (dd, J = 11,7, 11,7 Hz, 1H, Η6β), 1,62 (dd, J = 5,5, 16,1 Hz, 1H, Η9β), 2,11 (d, J = 0,7 Hz, 3H, CH3 18), 2,24 (dd, J = 5,5, 16,1 Hz, 1H, H9a), 2,38 (dd, J = 9,5, 15,0 Hz, 1H, Η14β), 2,45 (ddd, J = 4,4, 4,4, 13,6 Hz, 1H, H6a), 2,60 (d, J =4,4 Hz, 1H, H3ct), 3,21 (s, 3H, MOP OMe), 3,25 (dd, J = 4,4, 15,0 Hz, 1H, H14a), 3,52 (dd, J = 4,4, 12,8 Hz, 1 Η, H7a), 3,72 (dd, J = 4,4, 11,4 Hz, 1 Η, H5a), 3,79 (s, 1 Η, OH4), 3,86 (d, J = 11,0, 1 Η, H20), 3,93 (d, J= 11,4 Hz, 1H, H20), 4,42 (dd, J = 5,1, 5,1 Hz, 1H, Η10β), 4,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H, Η2β), 4,66 (dd, J = 4,0, 9,2 Hz, 1H, Η13β).
Acetal de p-metoxibenzilideno 25b. A uma solução do diol 24 (P5 = Ac, P7 = MOP) (6,5 mg, 0,0079 mmol) e dimetilacetal de anisaldeído (0,013 ml, 0,076 mmol) agitada em CH2CI2, foi adicionada uma solução de ácido p-tolueno-sulfónico (0,002 ml, 0,1 M em THF, 0,0002 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, sendo de seguida adicionada trietilamina (0,1 ml) e a agitação prosseguiu durante 10 min. A mistura foi enxaguada para acetato de etilo a 30% em hexanos (15 ml), sendo de seguida a fase aquosa extractada com acetato de etilo a 30%/hexanos (2x5 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 12 mg de óleo incolor, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 6,9 mg (96%) do p-metoxibenzilidenoacetal 25b como uma mistura a 5:1 de diastereómeros. 25b (P5 = Ac, P7 = BOM, diastereómero principal): 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ -0,05 (s, 3H, TBS CH3), 0,07 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (q, J = 7,9 Hz, 2H, TES CH2), 0,78 (s, 3H, CH3 19), 0,82 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,9 Hz, TES CH3), 1,25 (s, 3H, CH3 17), 1,37 (s, 3H, CH3 16), 1,58 (m, 6Ηβ), 1,70 (dd, J= 16,8, 5,8 Hz, Η9β), 1,74 (s, 3H, OAc), 2,26 (s, 3H, CH318), 2,28 (dd, J = 16,8, 1,4 Hz, 1 Η, H9a), 2,38 (dd, J= 15,1, 9,7 Hz, 1H, Η14β), 2,57 (dt, J = 5,1, 9,9 Hz, 1H, H6a), 3,10 (dd, J = 5,1, 14,7 Hz, 1H, H14a), 3,11 (d, J =4,8 Hz, 1H, H3cc), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,84 (dd, J = 5,0, 11,5 Hz, 1H, H7ct), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20), 4,48 (d, J= 12,0 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H, Η2β), 4,57 (m, 1 Η, Η10β), 4,71 (d, J= 12,0 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,73 (m, 1H, Η13β), 4,78 (dd, J = 12,4, 4,9 Hz, 1H, H5a), 4,84 (d, J = 6,7 Hz, 1H, OCH20), 4,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H,
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 88 OCH20), 6,05 (s, 1 Η, acetal CH), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H, p-MeOPh-o), 7,27-7,36 (m, 7H, p-MeOPh-m e Ph).
Acetonida 26b. A uma solução do acetal de p-metoxibenzilideno 25b (P5 = Ac, P7 = BOM) (11,5 mg, 0,012 mmol) em 0,4 ml de tolueno agitada a 0°C, foi adicionada uma solução de alumino-hidreto de di-isobutilo (0,082 ml, 2,0 M em tolueno, 0,12 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3,5 h, sendo em seguida adicionado metanol (0,1 ml). A mistura foi diluída com acetato de etilo (5 ml) e agitada com tartarato de sódio e potássio aquoso saturado durante 1,5 horas. A fase aquosa foi separada e extractada com acetato de etilo (2x10 ml) e, em seguida, os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2S04. A filtração seguida por concentração do filtrado sob vácuo produziu 12 mg de material em bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente de acetato de etilo a 30% em hexanos) a fim de produzir 4,7 mg de uma mistura de acetais de formiato, 1,1 mg de 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol, e 5,2 mg de uma mistura de éteres p-metoxibenzílicos de formiato. A mistura de acetais de formiato foi dissolvida em metanol (0,1 ml) e foi adicionado NH4OH aquoso a 3%. A mistura turva foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, sendo de seguida enxaguada para acetato de etilo sobre NaHC03 aquoso saturado. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2 x 10 ml) e os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu uma mistura de p-metoxibenzilidenoacetais. A mistura de acetais foi dissolvida em tolueno (0,4 ml) e a solução foi arrefecida até 0°C, sendo em seguida adicionada uma solução de alumino-hidreto de di-isobutilo (0,02 ml, 2,0 M em tolueno, 0,08 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3,5 horas, sendo de seguida adicionado metanol (0,1 ml). A mistura foi diluída com acetato de etilo (5 ml) e agitada com tartarato de sódio e potássio aquoso saturado durante 1,5 horas. A fase aquosa foi separada e extractada com acetato de etilo (2 x 10 ml) e os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. A filtração seguida por concentração do filtrado sob vácuo produziu 4,5 mg de material em bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente de acetato de etilo a 30% em hexanos) a fim de produzir 2,8 mg de 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol. A mistura de éteres p-metoxibenzílicos de formiato foi dissolvida em metanol (0,1 ml) e foi adicionado NH4OH aquoso a 3% (0,1 ml). A mistura turva foi agitada à
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ temperatura ambiente durante 30 min, sendo de seguida enxaguada para acetato de etilo sobre NaHC03 aquoso saturado. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2 x 10 ml) e os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04l e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 4,8 mg de material em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 3,2 mg de 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol. Rendimento total combinado do 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol: 68% a partir de 25b. 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 0,13 (s, 3H, TBS CH3), 0,06 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (q, J = 8,0 Hz, 2H, TES CH2), 0,89 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 8,0 Hz, TES CH3), 0,97 (s, 3H, CH3 19), 1,22 (s, 3H, CH3 17), 1,30 (s, 3H, CH3 16), 1,83 (dd, J = 16,8, 5,8 Hz, H9a), 1,91 (q, J= 12,4 Hz, 1H, Η6β), 2,12 (m, 2H, H9a e 14β), 2,18 (s, 3H, CH3 18), 2,55 (m, 2H, Η14β e 6a), 2,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H, H3a), 2,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H, OH5), 3,54 (m, 1H, OH20), 3,66 (dd, J= 10,3, 5,3 Hz, 1H, Η2β), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,85 (dd, J= 5,2, 11,6 Hz, 1H, H7a), 3,91 (dt, J = 5,9, 12,4 Hz, 1H, H5a), 4,18 (s, 1H, OH1), 4,13 (d, J = 13 Hz, 1H, H20), 4,20 (dd, J = 7,22, 12,9 Hz, 1H, H20), 4,47 (d, J= 11,8 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,58 (m, 1 Η, Η10β), 4,79 (d, J= 11,8 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,85 (m, 1H, Η13β), 4,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H, OCH20), 5,01 (d, J=10,6 Hz, 1H, MPM CH2), 5,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H, OCH20), 5,11 (d, J= 10,6 Hz, 1H, MPM CH2), 5,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H, OH2), 6,87 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H, p-MeOPh-o), 7,27-7,36 (m, 5H, p-MeOPh-m e Ph CH2). A uma solução do 4-MPM-1,2,5,20-tetra-ol (2,0 mg, 0,0023 mmol) agitada em 0,2 ml de CH2CI2 e 0,02 ml de 2,2-dimetoxipropano a 0°C foi adicionada uma solução de ácido p-tolueno-sulfónico (0,002 ml, 0,1 M em THF, 0,0002 mmol). A solução resultante foi agitada durante 20 min, sendo de seguida adicionada trietilamina (0,1 ml) e tendo a agitação prosseguido durante 10 minutos. A mistura foi enxaguada para acetato de etilo (10 ml) sobre NaHC03 aquoso saturado e, em seguida, a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (2x5 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 2,1 mg de material em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica a fim de produzir 1,1 mg da acetonida 26b. 26b (P520 = C(CH3)2, P7 = BOM): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ -0,073 (s, 3H, TBS CH3), 0,008 (s, 3H, TBS CH3), 0,60 (q, J = 7,9 Hz, 6H, TES CH2), 0,79 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,95 (t, J = 7,9 Hz, 9H, TES CH3), 1,10 (s, 3H, CH3 19), 1,25 (s, 3H, CH3
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 90 17), 1,34 (s, 3Η, CH316), 1,41 (s, 3Η, CH3 acetonida), 1,46 (s, 3H, CH3 acetonida), 1.88 (dd, J= 16,7, 5,5 Hz, Η9β), 2,08 (dd, J= 14,3, 9,2 Hz, 1H, Η14β), 2,17 (s, 3H, CH3 18), 2,21 (dd, J = 17,1, 1,7 Hz, 1H, H9a), 2,42 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H, H14a), 2,61 (d, J = 5,1 Hz, H3a), 2,62 (m, 1H, Η6β), 3,71 (dd, J=11,3, 5,1 Hz, 1H, Η2β), 3,75 (dd, J = 5,0, 11,3 Hz, 1H, H7a), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,99 (dd, J= 12,0, 6.2 Hz, H5a), 4,01 (d, J = 14,2 Hz, 1H, H20), 4,17 (s, 1H, OH1), 4,44 (d, J = 14.2 Hz, 1H, H20), 4,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,58 (m, 1H, Η10β), 4,80 (d, J = 11,6 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,84 (d, J = 11,3 Hz, 1H, OH2), 4,85 (m, 1H, Η13β), 4.88 (d, J= 10,3 Hz, 1H, 0CH20), 4,89 (d, J = 6,8 Hz, 1H, MPM CH2), 5,00 (d, J= 10,3 Hz, 1H, OCH2Ph), 5,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H, MPM CH2), 6,85 (d, J =8,9 Hz, 2H, p-MeOPh-o), 7,27 (d, J =8,9 Hz, 2H, p-MeOPh-m), 7,27-7,36 (m, 5H, Ph CH2).
Carbonato de diol 27b. A uma solução do diol 26b (P520 = C(CH3)2, P7 = BOM) (1,1 mg) em 0,2 ml de CH2CI2 e 0,02 ml de piridina agitada a -78°C foi adicionada uma solução de fosgénio (0,010 ml, 2 M em tolueno, 0,02 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 10 min, sendo de seguida aquecida até 0°C durante 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo a 30% em hexanos (5 ml), sendo de seguida vertida para acetato de etilo a 30% em hexanos (10 ml) sobre NaHC03 aquoso saturado. A fase aquosa foi extractada com acetato de etilo a 30% em hexanos (2x5 ml) e, em seguida, os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e filtrados. A concentração do filtrado sob vácuo produziu 1,3 mg de material em bruto. A purificação por cromatografia em gel de sílica produziu 0,9 mg do carbonato 1,2-cíclico puro. A uma solução do carbonato agitada em 0,1 ml de THF e 0,05 ml de metanol foi adicionada uma solução de tosilato de piridínio (0,005 ml, 0,1 M em CH2CI2). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e submetida a partição entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo. A camada do acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada a fim de originar 0,9 mg do diol 27b. 27b (P7 = BOM): Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ -0,24 (s, 3H, TBS CH3), -0,038 (s, 3H, TBS CH3), 0,58 (q, J = 8,1 Hz, 6H, TES CH2), 0,84 (s, 9H, TBS t-Bu), 0,93 (t, J = 8,1 Hz, 9H, TES CH3), 1,14 (s, 3H, CH3 19), 1,19 (s, 3H, CH3 17), 1,34 (s, 3H, CH316), 1,88 (amplo d, J= 17 Hz, Η9β), 2,00 (amplo q, J= 12 Hz, 1H, Η6β), 2,08 (d, J= 1,4 Hz, 3H, CH3 18), 2,2 (m, 2H, H9a e 14β), 2,35 (amplo s, 1H, H3a), 2,39 (dt, J = 4,8, 13 Hz, H6a), 2,74 (amplos, 1H, 20 OH), 2,87 (dd, J= 15,1, 5,1 Hz, 1H,
85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 91 Η 14α), 3,71 (dd,J = 11,3, 5,1 Hz, 1 Η, Η2β), 3,58 (amplo s, 2Η, Η7α e 20 OH), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,78 (amplo m, 1H, H5a), 4,37 (dd, J = 13,0, 5,8 Hz, 1H, H20), 4,39 (dd, J = 4,8, 5,8 Hz, 1H, Η10β), 4,47 (m, 2H, H20 e 2β), 4,59 (d, J= 11,6 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,63 (amplo m, 1H, Η13β), 4,71 (d, J = 11,6 Hz, 1H, OCH2Ph), 4,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H, 0CH20), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H, 0CH20), 4,93 (m, 2H, MPM CH2), 6,84 (d, J =8,6 Hz, 2H, p-MeOPh-o), 7,23 (d, J =8,6 Hz, 2H, p-MeOPh-m), 7,27-7,36 (m, 5H, Ph CH2).
Mesilato 28b. A uma solução agitada do diol 27b (0,9 mg) em piridina (0,6 ml) sob azoto a 0°C foi adicionado, gota a gota, cloreto de metano-sulfoniio (0,02 ml). Após 12 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 (0,05 ml). A mistura foi agitada durante 10 min, vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo a 40%/hexano (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida, a fim de originar 1 mg de 28b na forma de um óleo incolor.
Oxetano 29. A uma solução agitada do mesilato 28b (1 mg) em tolueno(0,4 ml) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionada di-isopropiletilamina (0,008 ml). A solução foi colocada em refluxo durante 3,5 h, arrefecida até à temperatura ambiente, vertida, para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 1,5 mg de um óleo amarelo claro. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 30%/hexano) a fim de produzir 1 mg de MPM oxetano. Este material foi dissolvido em 1 ml de diclorometano, foram adicionados 0,1 ml de tampão fosfato 0,1 M e 1 mg de DDQ, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi vertida para 20 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada sob pressão reduzida a fim de originar 1,0 mg de um óleo. A uma solução agitada deste material (1 mg) e de dimetilaminopiridina (1,5 mg) em piridina (10 μΙ) sob azoto à temperatura ambiente foi adicionado anidrido acético (5 μΙ). A solução foi agitada durante 15 h, diluída com acetato de etilo, vertida para 20 ml de uma solução aquosa a 10% de CuS04 e extractada com acetato de etilo (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, 92 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida, a fim de originar 2 mg de um óleo amarelo claro. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo a 25%/hexano) a fim de produzir 0,6 mg do oxetano 29.
Tendo em conta o anterior, será evidente que são atingidos diversos objectivos do invento.
Lisboa, ^
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Kaa éas Flores, 74 - 4.®
1EQO LISBOA

Claims (11)

  1. 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 1/11 REIVINDICAÇÕES 1. Intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
    em que R., é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com R! é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR32, ou oxo; R8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; Rg é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35, ou MO-; R29, R30, R31, R32. R33, e R35 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NXgX10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal.
    85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 2/11
  2. 2. Intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula:
    em que R1 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com R1 é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR32, ou oxo, ou em conjunto com R7b é um carbonato; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR36, ou em conjunto com R3 ou Rg é um carbonato; R7c e R7d são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; Rg é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7b ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com Rg é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35, ou MO-; R2g, R30, R31, R32, R33, R35 e R36 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal.
  3. 3. Intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula: 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ
    3/11 -τ η
    7b -R 7c η em que R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com Rt é um carbonato; R3 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR32; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCORae; R7c é hidrogénior alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR33, ou em conjunto com R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35, ou MO-; R2g. R30. R31. R32. R33. R35 e R36 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal.
  4. 4. Intermediário para utilização na preparação de um taxano tricíclico ou tetracíclico que apresenta a fórmula: R 1 2
    co2a 16 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 4/11
    em que R é alquilo C.,-C8 R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, em conjunto com R1 é um carbonato, ou em conjunto com R4a é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR27, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR34, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R9 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7a ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, -OR28, ou -OCOR29, ou em conjunto com R9 é um carbonato; R13 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, -OCOR35, ou MO-; R28 é um grupo funcional o qual aumenta a solubilidade do derivado de taxano; ^27> ^291 ^30' R31, R33, R34 e R35 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e M compreende amónio ou é um metal.
  5. 5. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula: 0 P 1 rt
    p13omn 2 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 5/11
    com BrMgN(iPr)2, um aldeído (ou cetona), seguido por fosgénio e um álcool a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
    em que R1 é hidrogénio ou hidroxi protegido; R2 é hidrogénio ou hidroxi protegido; R3 é oxo; R7b é hidrogénio, alquilo, ciano, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR36; R7c e R7d são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; R9 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; Rio ® -OP 10> R13 é -0P13; Rse é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
  6. 6. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
    85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 6/11 com tetrametilpiperideto de lítio a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
    em que R, é hidrogénio ou hidroxi protegido; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; Rg é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
  7. 7. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula: P 1 3 Clllll
    com tetrametilpiperideto de lítio e canfossulfoniloxaziridina a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
    85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 7/11 em que Rg é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
  8. 8. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
    com um agente redutor de hidreto a fim de formar um composto que apresenta a fórmula:
    em que Rg é hidrogénio, hidroxi protegido, ou oxo; R7c é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo: e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
  9. 9. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula
    com di-isopropilamida de lítio a fim de formar um composto que apresenta a fórmula: p
    co2r em que R é alquilo inferior; R, é hidrogénio, hidroxi protegido ou R1 e R2 em conjunto formam um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi protegido ou Rt e R2 em conjunto formam um carbonato; R9 é hidrogénio, hidroxi protegido ou oxo; e P10 e P13 são grupos protectores de hidroxi.
  10. 10. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula:
    85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 9/11
    com DBU a fim de formar um composto que apresenta a fórmula: R -f n
    em que R, é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R2 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido, oxo, ou -OCOR31, ou em conjunto com é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, ou hidroxi protegido, ou em conjunto com R2 é um carbonato; R4b é hidroximetileno; R5 é -OMs, -OTs ou um brometo; R7a é hidrogénio, hidroxi protegido, ou -OCOR34, ou em conjunto com Rg é um carbonato; Rg é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR33, ou em conjunto com R7a ou R10 é um carbonato; R10 é hidrogénio, oxo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR29, ou em conjunto com Rg é um carbonato; P13 é um grupo protector de hidroxi; R2g, R30, R31, R33- e R34 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX8X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo; e X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, ou heteroarilo.
  11. 11. Processo para a preparação de um intermediário útil na síntese de um taxano tricíclico ou tetracíclico compreendendo a reacção de um composto que apresenta a fórmula: 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 10/11
    com KOtBu e (PhSe0)20 a fim de formar um produto reaccional que apresenta a fórmula: P
    e exposição do produto reaccional a KOtBu adicional, gel de sílica, ou outros ácidos ou bases, ou a calor a fim de rearranjar o produto reaccional num composto que apresenta a fórmula: OH
    em que Ri é hidrogénio, hidroxi, hídroxi protegido, ou -OCOR30, ou em conjunto com R2 é um carbonato; 85 159 ΕΡ Ο 710 223/ΡΤ 11/11 R2 é hidrogénio, hidroxi protegido, ou -OCOR31, ou em conjunto com R1 ou R4a é um carbonato; R4a é hidrogénio, alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, ou -OCOR27, em conjunto com R4b é um oxo, ou em conjunto com R2, R4b, ou R5 é um carbonato; R4b é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou ciano, em conjunto com R4a é um oxo, em conjunto com R4a ou R5 é um carbonato, ou em conjunto com R5 e os carbonos aos quais se encontram ligados formam um anel oxetano; R5 é hidrogénio, hidroxi protegido, -OCOR37, em conjunto com R4a ou R4b é um carbonato, ou em conjunto com R4b e os carbonos aos quais eles se encontram ligados forma um anel oxetano; R7a é hidrogénio, halogéneo, hidroxi protegido, ou -OCOR^; P13 é um grupo protector de hidroxi; R27, R30. R31, R34. e R37 são independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, ariloxi, -NX9X10, -SX10, arilo monocíclico ou heteroarilo monocíclico; X8 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstituídos; e X10 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, ou alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo heterossubstituídos. h. ·· ·.- · V Lisboa, fô. SEL23&J Por FLORIDA STATE UNIVERSITY - O AGENTE OFICIAL -
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