DE69430661T2 - Verfahren zur Herstell ung von Baccatin III-Analogen, Verbindungen mit neuen funktionellen Gruppen an C2 und C4 - Google Patents
Verfahren zur Herstell ung von Baccatin III-Analogen, Verbindungen mit neuen funktionellen Gruppen an C2 und C4Info
- Publication number
- DE69430661T2 DE69430661T2 DE69430661T DE69430661T DE69430661T2 DE 69430661 T2 DE69430661 T2 DE 69430661T2 DE 69430661 T DE69430661 T DE 69430661T DE 69430661 T DE69430661 T DE 69430661T DE 69430661 T2 DE69430661 T2 DE 69430661T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- optionally substituted
- hydrogen
- hydroxy
- alkyl
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 103
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 51
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 claims description 7
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 6
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 4
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 93
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 34
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 31
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical class CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 2
- JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 10-deacetoxypaclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(CC3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- ONFCGPBDAGCDSQ-UHFFFAOYSA-N chlorosilyl(triethyl)silane Chemical compound C(C)[Si](CC)(CC)[SiH2]Cl ONFCGPBDAGCDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1CCCCC1 FRJZOYQRAJDROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCLOXRAKDJBSMN-UHFFFAOYSA-N pentyl hydrogen carbonate Chemical class CCCCCOC(O)=O LCLOXRAKDJBSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- HIHYQHFFHYZPMR-UHFFFAOYSA-N tris(diethylamino)sulfanium Chemical compound CCN(CC)[S+](N(CC)CC)N(CC)CC HIHYQHFFHYZPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Baccatin III imd 10-Desacetylbaccatin III Analogen mit neuen funktionellen Gruppen an C2 und/oder C4.
- Taxol ist ein Naturprodukt, das aus der Borke von Eibenbäumen extrahiert wird. Es hat erwiesenermaßen ausgezeichnete Antitumoraktivität in in-vivo-Tiermodellen, und jüngste Studien haben seine besondere Wirkungsweise ans Licht gebracht, die eine abnormale Polymerisation von Tubulin und eine Unterbrechung der Mitose beinhaltet. Es wird gegenwärtig klinischen Versuchen bei Ovarial-, Brust und anderen Krebsarten in den Vereinigten Staaten und Frankreich unterzogen. Vorläufige Ergebnisse haben bestätigt, dass es ein vielversprechendes therapeutisches Mittel ist. Die Struktur des Taxols und das üblicherweise benutzte Bezifferungssystem ist unten angegeben. Dieses Bezifferungssystem ist auch für die Verbindungen anwendbar, die bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung benutzt werden.
- In US-Patent Nr. 4,814,470 von Colin wurde berichtet, dass ein Taxolderivat, das üblicherweise als Taxotere bezeichnet wird, eine bedeutend größere Aktivität als Taxol hat. Taxotere hat die folgenden Struktur:
- Taxol, Taxotere und andere biologisch aktive tetrazyklische Taxane können halb synthetisch aus Baccatin III und 10-Desacetylbaccatin III, wie es in den US-Patenten Nr. 4,924,011 und 4,924,012 angegeben ist, oder durch die Umsetzung eines β-Lactams und eines geeignet geschützten Baccatin III- oder 10-Desacetylbaccatin III ("10-DAB")- Derivats, wie in US-Patent Nr. 5, 175,315 oder in der schwebenden US-Patentanmeldung Nr. 07/949,107 angegeben, hergestellt werden. Baccatin III 1 und 10-DAB 2 können aus Gemischen abgetrennt werden, die aus natürlichen Quellen, wie den Nadeln, Stämmen, der Borke oder dem Kernholz zahlreicher Taxusarten, extrahiert werden, und haben die folgenden Strukturen
- Der tetrazyklische Kern von Taxol und Taxotere trägt sechs einfach gebundene Sauerstoffsubstituenten. Zwei von diesen (drei im Falle von Taxotere) liegen als Hydroxylgruppen vor, und die anderen sind Ester von drei unterschiedlichen Carbonsäuren. Die selektive Behandlung dieser Gruppen führt zu einem beträchtlichen Problem, das überwunden werden muss, bevor eine Reihe von Taxol-Analogen durch eine praktische Synthesefolge hergestellt werden kann. Hydrolytische und solvolytische Methoden haben früher zu Komplikationen geführt. Beispielsweise wurde berichtet, dass die Hydrolyse von Taxol unter milden basischen Bedingungen ein komplexes Gemisch von Produkten liefert, Miller et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 1469. Vor kurzem wurde gefunden, dass die Solvolyse von Baccatin III- Derivaten zu einer Umlagerung des tetrazyklischen Kerns führt, Farina et al., Tetrahydron Lett. 1992, 33, 3979.
- Die Verbindung
- ist in der Literatur beschrieben, A. Wahl et al., Tetrahedron 1992, Band 48, Nr. 34, 6965.
- Unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zum selektiven Anfügen unterschiedlicher funktioneller Gruppen an den C2- und/oder C4-Sauerstoff des Baccatin III und dessen Analogen und Derivaten; die Schaffung eines solchen Verfahrens, das relativ unkompliziert ist; die Schaffung eines solchen Verfahrens, bei dem der C2-Benzoatsubstituent von Baccatin III oder dessen Analogen oder Derivaten selektiv reduziert oder hydrolysiert werden kann; und die Schaffung eines solchen Verfahrens, bei dem der C4-Acetatsubstituent selektiv reduziert werden kann.
- Die vorliegende Erfindung ist daher kurz gesagt gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von Analogen oder Derivaten von Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III, bei dem der C2-Substituent und/oder der C4- Acetatsubstituent von Baccatin III oder 10- Desacetoxybaccatin III oder eines Analogen von diesen selektiv zu der bzw. den entsprechenden Hydroxygruppe(n) umgesetzt wird.
- Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Derivats oder Analogons von Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III mit einem anderen C2- Substituenten als Benzoat und/oder einem anderen C4- Substituenten als Acetat aus einem Derivat oder Analogon von Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III geschaffen, das einen C2-Benzoat- und/oder C4-Acetat-Substituenten hat, bei dem man den C2-Benzoat-Substituenten und/oder den C4- Acetatsubstituenten in einem nichtwässrigen System mit einem Aluminat selektiv zu der bzw. den entsprechenden Hydroxygruppe(n) reduziert und den C2-Hydroxysubstituenten und/oder den C4-Hydroxysubstituenten acetyliert, um den C2- Hydroxysubstituenten zu R&sub3;&sub1;COO- und/oder den C4- Hydroxysubstituenten zu R&sub3;&sub0;COO- umzusetzen, worin R&sub3;&sub1; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- In einem solchen Verfahren kann das Derivat oder Analogon des Baccatin III oder des 10-Desacetylderivats die Formel
- haben, worin
- R10a H, -OH, geschütztes Hydroxy ist oder -OCOR29a ist,
- R&sub1;&sub3; -OH, geschütztes Hydroxy ist,
- R7a H, -OH, oder geschütztes Hydroxy ist,
- R&sub2; -OCOR29a ist,
- R4a -OCOR&sub3;&sub0; ist, und
- R29a, R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig H, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- Der C2-Benzoatsubstituent und/oder der C4- Acetatsubstituent des Derivats von Baccatin III oder 10- Desacetylbaccatin III kann mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid selektiv reduziert werden.
- Bei einem bevorzugten Verfahren hat das Derivat oder Analogon des Baccatin III oder 10-Desacetylderivats die Formel
- worin
- R4a Wasserstoff wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Cyano, Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist,
- R&sub6; Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet;
- R6a Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet;
- R&sub7; Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet;
- R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy oder -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R&sub7; ein Oxo bildet;
- R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet;
- R9a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet;
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet;
- R10a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
- R&sub1;&sub3; Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist,
- R&sub1;&sub4; Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl ist;
- R14a Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet,
- R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht, und
- R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- Das Derivat oder Analogon von Baccatin III oder 10- Desacetylbaccatin III kann aus einem C1-Hydroxy-C2- Benzoatderivat von Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III hergestellt werden, und das C1-Hydroxy-C2- Benzoatderivat kann mit Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid unter Bildung eines 1,2- Diolderivats reduziert werden, das 1,2-Diol dann mit Cl&sub2;CO unter Bildung eines 1,2-Carbonats umgesetzt werden und das 1,2-Carbonat kann dann mit einem nukleophilen Reagenz zur Reaktion gebracht werden, um den C2-Substituenten zu R&sub3;&sub1;COO- umzusetzen, worin R&sub3;&sub1; wie oben definiert ist.
- Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren für die Herstellung eines Derivats oder Analogons von Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III aus einem 1,2-Carbonatderivat des Baccatin III oder 10-Desacetylbaccatin III, bei dem man das 1,2-Carbonat mit einem nukleophilen Reagenz zur Reaktion bringt, um den C2-Substituenten zu R&sub3;&sub1;COO- umzusetzen, worin R&sub3;&sub1; Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl ist und das 1,2- Carbonat eine Verbindung mit der Formel
- ist, worin
- R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
- R7a geschütztes Hydroxy ist,
- R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
- R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
- R&sub2;&sub9; Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl ist, und
- R&sub3;&sub0; Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl ist.
- Nach einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung geschaffen mit der Formel
- worin
- R10a H, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
- R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
- R4a R&sub3;&sub0;COO- ist,
- R7a H, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
- R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig H, wahlweise substituiertes C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind mit der Ausnahme, dass R7a nicht Triethylsilyloxy ist, wenn R10a und R&sub1;&sub3; beide -OH darstellen und R4a Acetoxy ist.
- Erfindungsgemäß wird auch eine Verbindung mit der Formel
- geschaffen, worin
- R10a H, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
- R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
- R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
- R7a H ist, und
- R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig H, wahlweise substituiertes C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- Die Erfindung schafft ferner eine Verbindung mit der Formel
- worin
- R10a H oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
- R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
- R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
- R7a H, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
- R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig H, wahlweise substituiertes C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- Innerhalb des Umfangs der Erfindung liegt auch eine Verbindung mit der Formel
- worin
- R10a H, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
- R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
- R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
- R7a H, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
- R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig H, wahlweise substituiertes C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monozyklisches Aryl oder wahlweise substituiertes monozyklisches Heteroaryl sind.
- Andere Ziele und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten zum Teil offensichtlich und zum Teil näher ausgeführt.
- "Ar" bedeutet im vorliegenden Fall Aryl; "Ph" bedeutet Phenyl; "Me" bedeutet Methyl; "Et" bedeutet Ethyl; "iPr" bedeutet Isopropyl; "tBu" bedeutet tert.-Butyl; "R" bedeutet niederes Alkyl, wenn nichts anderes definiert ist, "Ac" bedeutet Acetyl; "Py" bedeutet Pyridin; "TES" bedeutet Triethylsilyl; "TMS" bedeutet Trimethylsilyl; "TBS" bedeutet Me&sub2;t-BuSi; "Tf" bedeutet -SO&sub2;CF&sub3;; "BDMA" bedeutet BrMgNiPr&sub2;; "Swern" bedeutet (COCl)&sub2;, Et&sub3;N; "LTMP" bedeutet Lithiumtetramethylpiperidid; "MOP" bedeutet 2-Methoxy-2- propyl; "BOM" bedeutet Benzyloxymethyl; "LDA" bedeutet Lithiumdiisopropylamid; "LAH" bedeutet Lithiumaluminiumhydrid; "Red-Al" bedeutet Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid; "Ms" bedeutet CH&sub3;SO&sub2;-; "TASF" bedeutet tris(Diethylamino)sulfoniumdifluortrimethylsilikat; "Ts" bedeutet Toluolsulfonyl; "TBAF" bedeutet Tetrabutylammoniumhydrid; "TPAP" bedeutet Tetrapropylammoniumperruthenat; "DBU" bedeutet Diazabicycloundekan; "DMAP" bedeutet p- Dimethylaminopyridin; "LHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid; "DMF" bedeutet Dimethylformamid; "AIBN" bedeutet azo-(bis)- Isobutyronitril; "10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; "FAR" bedeutet 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin; "mCPBA" bedeutet Metachlorperbenzolsäure; "DDQ" bedeutet Dicyanodichlorchinon; "Sulfhydryl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Hemithioacetale, wie 1- Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate; "Amin-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat; "geschütztes Hydroxy" bedeutet -OP, worin P eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und "Hydroxy- Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Acetale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ketale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-; und Carbonate einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n- Pentylcarbonate; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2- Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-, Sulfhydryl und Amin-Schutzgruppen sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
- Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und eins bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen umfassen. Sie können mit den verschiedenen hier definierten Substituenten einschließlich Alkaryl heterosubstituiert sein.
- Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen umfassen. Sie können mit den verschiedenen hier definierten Substituenten einschließlich Alkenaryl heterosubstituiert sein.
- Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit den verschiedenen hier definierten Substituenten einschließlich Alkynaryl heterosubstituiert sein.
- Die hier beschriebenen Arylgruppen enthalten sechs bis fünfzehn Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Sie können mit den verschiedenen nachfolgend definierten Substituenten kohlenwasserstoff- oder heterosubstituiert sein. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
- Die hier beschriebenen Heteroarylgruppen enthalten fünf bis fünfzehn Atome und umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Sie können mit den verschiedenen nachfolgend definierten Substituenten kohlenwasserstoff- oder heterosubstituiert sein.
- Die hier beschriebenen Acylgruppen enthalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen.
- Die hier beschriebenen Alkoxycarbonyloxygruppen umfassen niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, oder Arylgruppen.
- Die hier beschriebenen Kohlenwasserstoffsubstituenten können Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Aryl sein, und die Heterosubstituenten der hier beschriebenen heterosubstituierten Alky-, Alkenyl-, Alkynyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen enthalten Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Halogene und/oder eins bis sechs Kohlenstoffatome und umfassen niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Halogen, wie Chlor oder Fluor, und Nitro, Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl, Alkanoxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino und Amido.
- Überraschenderweise wurde gefunden, dass der C2-Ester eines geeignet geschützten Derivats von Baccatin III oder 10-DAB mit der Formel
- selektiv zu einem 1,2-Diol mit der Formel
- reduziert werden kann, das seinerseits zu einem 1,2- Carbonatzwischenprodukt umgesetzt werden kann, das die selektive Bildung verschiedener C2-Ester durch Reaktion mit Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Aryllithiumreagenzien oder Grignardreagenzien erlaubt. Das 1,2-Carbonatzwischenprodukt hat die Formel
- worin
- R4a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Cyano, Hydroxy oder -OCOR&sub3;&sub0; ist,
- R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet;
- R6a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub6; ein Oxo bildet,
- R&sub7; Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet,
- R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy oder -OR&sub2;&sub8; ist oder zusammen mit R&sub7; ein Oxo bildet,
- R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet,
- R9a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet,
- R10a Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
- R&sub1;&sub3; Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist,
- R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
- R14a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat bildet,
- R&sub2;&sub8; Wasserstoff, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxanderivats erhöht, und
- R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl sind.
- Es kann irgendein Mittel eingesetzt werden, das die Acylgruppen an C2- und/oder C4 selektiv entfernt und dadurch den bzw. die Ester zu dem bzw. den entsprechenden Alkohol(en) umsetzt. Das Mittel kann ein reduzierendes Mittel sein, vorzugsweise ein Hydrid des Aluminiums oder Bors, mehr bevorzugt ein alkylsubstituiertes Aluminiumhydrid oder ein alkylsubstituiertes Borhydrid, und insbesondere Lithiumaluminiumhydrid ("LAH"), Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid ("Red-Al") oder Lithiumtriethylborhydrid. Alternativ kann das Mittel eine Base sein, vorzugsweise eine Tetraalkylammoniumbase und insbesondere Tetrabutylammoniumhydroxid. Die Umsetzung des Esters zu dem entsprechenden Alkohol wird in einem einphasigen, nicht wässrigen System, wie etwa Methylenchlorid, durchgeführt.
- Nachdem die C2- und/oder C4-Ester zu den entsprechenden Alkoholen reduziert sind, können Standard- Acylierungsmittel, wie Anhydride und Säurechloride in Kombination mit einem Amin, wie Pyridin, Triethylamin, DMAP oder Diisopropylethylamin, benutzt werden, um an C2 und/oder C4 neue Ester zu bilden. Alternativ können die C2- und/oder C4-Alkohole zu neuen C2- und/oder C4-Estern durch Bildung des entsprechenden Alkoxids durch Behandlung des Alkohols mit einer geeigneten Base, wie LDA, und nachfolgend mit einem Acylierungsmittel, wie etwa einem Säurechlorid, umgesetzt werden.
- Wie unten im Einzelnen erläutert wird, können Derivate von Baccatin III und 10-DAB mit neuen C2- und/oder C4- Estern durch mehrere Reaktionsschemata hergestellt werden. Um die Beschreibung zu vereinfachen, wird 10-DAB als Ausgangsmaterial in den Reaktionsschemata 1-6 benutzt. Derivate oder Analoga des Baccatin III können jedoch unter Benutzung der gleichen Reaktionen hergestellt werden (mit Ausnahme des Schutzes der Hydroxygruppe an C10 mit TES), indem man einfach 10-DAB als das Ausgangsmaterial durch Baccatin III ersetzt. Schema 1
- In dem Reaktionsschema 1 wurde die C7-Hydroxylgruppe des 10-Deactylbaccatin III als ihr Triethylsilyl-(TES)- Ether geschützt, wie durch Greene et al., JACS 110, 5917 (1988) beschrieben wurde. Die C10-Hydroxylgruppe wurde dann durch die Verwendung von n-Butyllithium und Triethylsilylchlorid als der TES-Ether geschützt. Die C13- Hydroxylgruppe wurde anschließend als der Trimethylsilyl- (TMS)-Ether geschützt, der in einem späteren Stadium selektiv entfernt werden konnte. Das vollständig geschützte 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III 3 wurde der selektiven Reduktion mit Red-Al unterworfen, wobei sich das 2-Hydroxyderivat 4 ergab. Das 2-Hydroxyderivat 4 kann alternativ durch selektive Reduktion des vollständig geschützten Baccatin III 3 mit Tetrabutylammoniumborhydrid in Ether oder durch Hydrolysieren des C4-Esters des vollständig geschützten Baccatin III mit Tetrabutylammoniumhydroxid erhalten werden. Auf die Deprotonierung von 4 mit n-Butyllithium oder einer voluminösen Amidbase, wie LDA, folgte die Zugabe eines geeigneten Säurechlorids, um das C2-Esterderivat 5 zu bilden. Die TMS-Gruppe an C13 kann dann unter Benutzung von HF entfernt werden.
- Wie in dem Reaktionsschema 2 gezeigt, kann 1,2-Diol 4 leicht zu dem 1,2-Carbonat 6 umgesetzt werden, das durch Behandlung mit Red-Al unter milden Bedingungen zu dem C2- Formiat 5 (R&sub3;&sub1; = H) umgeformt werden kann. Ferner reagiert Carbonat 6 selektiv mit nukleophilen Mitteln (z. B. Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Reagenzien) zu dem C2-Esterderivat 5. Wiederum kann dann die TMS-Gruppe an C13 unter Benutzung HF entfernt werden. Schema 2
- 10-DAB-Analoga mit verschiedenen Substituenten nur an C4 oder an C2 und C4 können hergestellt werden, wie es in den Reaktionsschemata 3-6 angegeben ist.
- In dem Reaktionsschema 3 wird geschütztes 10-DAB 3 mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem Triol 7 umgesetzt. Triol 7 wird dann unter Benutzung von Cl&sub2;CO in Pyridin und dann eines nukleophilen Mittels (z. B. Grignardreagenzien oder Alkyllithiumreagenzien) zu dem entsprechenden C2-Ester umgesetzt. Schema 3
- Alternativ kann geschütztes 10-DAB 3 durch Behandlung mit Lithiumtriethylborhydrid, das die C4-Acetylgruppe abspaltet, direkt zu dem C2-Ester umgesetzt werden. Die Deprotonierung von Triol 7 mit LDA und nachfolgender Einführung eines Säurechlorids ergibt ebenfalls selektiv den C4-Ester. Wenn z. B. Acetylchlorid benutzt wurde, wurde Triol 7 zu 1,2-Diol 4 umgesetzt, wie in dem Reaktionsschema 4 angegeben ist. Schema 4
- worin R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl ist.
- Triol 7 kann ebenfalls leicht zu dem 1,2-Carbonat 8 umgesetzt werden die Acetylierung von Carbonat 8 unter kräftigen Standardbedingungen ergibt Carbonat 6, wie in dem Reaktionsschema 5 beschrieben ist. Die Zugabe von Alkyllithium- oder Grignardreagenzien zu Carbonat 6 liefert den C2-Ester mit einer freien Hydroxylgruppe an C4, wie in dem Reaktionsschema 2 angegeben ist. Wie in dem Reaktionsschema 6 angegeben ist, können andere C4- Substituenten dadurch vorgesehen werden, dass man Carbonat 8 mit einem Säurechlorid und einem tertiären Amin zu Carbonat 10 umsetzt, das dann mit Alkyllithium- oder Grignardreagenzien zu 10-DAB-Derivaten umgesetzt wird, die an C2 neue Substituenten haben, wie in dem Reaktionsschema 6 angegeben ist. Schema 5 Schema 6
- Taxane mit anderen Acyloxy-Substituenten an C2 und C10 können wie in Reaktionsschema 7 angegeben unter Benutzung von z. B. Baccatin III als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Baccatin III wird nach erfolgtem Schutz an C7 und C13 mit LAH zu 1,2,4,10-Tetraol 12 reduziert. Tetraol 12 wird unter Benutzung von Cl&sub2;CO und Pyridin zu Carbonat 13 umgesetzt, und Carbonat 13 wird an C10 mit einem Säurechlorid und Pyridin zu Carbonat 14 (wie gezeigt) oder mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (nicht gezeigt) acyliert. Die Acetylierung von Carbonat 14 unter kräftigen Standardbedingungen liefert Carbonat 15, das dann mit Alkyllithiumverbindungen umgesetzt wird, um die Baccatin III-Derivate mit neuen Substituenten an C2 und C10 zu liefern. Schema 7
- worin R&sub2;&sub9; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, monozyklisches Aryl oder monozyklisches Heteroaryl ist.
- 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10- Desoxyderivate von 10-DAB mit anderen Substituenten an C2 und C4 können unter Benutzung der gleichen Reaktionen (mit Ausnahme des Schutes der Hydroxygruppe an C10 mit TES) einfach dadurch hergestellt werden, dass man in den Reaktionsschemata 1-6 10-DAB durch 10-Desacetoxybaccatin III als Ausgangsmaterial ersetzt. Baccatin III und 10-DAB können zu den entsprechenden 10-Desacetoxy- oder 10- Desoxytaxan selektiv und fast quantitativ umgesetzt werden, wenn sie mit Samariumdijodid zur Umsetzung gebracht werden. Alternativ können 10-DAB-Derivate mit anderen C2- und C4- Substituenten selbst mit Samariumdijodid zu der entsprechenden 10-Deacetoxyverbindung umgesetzt werden.
- Wie in Reaktionsschema 8 gezeigt, liefert die Reaktion von Baccatin III mit But&sub4;NBH&sub4; in Methylenchlorid 9-Desoxo- 9β-hydroxybaccatin III 5. Nachdem die C7-Hydroxygruppe mit der Triethylsilyl-Schutzgruppe geschützt ist, kann z. B. 7- geschütztes 9β-Hydroxyderivat 6 als Ausgangsmaterial in den Reaktionsschemata 1-7 eingesetzt werden. Reaktionsschema 8
- Alternativ kann die C13-Hydroxygruppe des 7- geschützten 9β-Hydroxyderivats 6 mit Trimethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe geschützt werden, die relativ zu der Hydroxy-Schutzgruppe an C7 selektiv entfernt werden kann, wie in dem Reaktionsschema 9 dargestellt ist, um eine weitere selektive Behandlung der verschiedenen Substituenten des Taxans zu ermöglichen.
- Beispielsweise veranlasst die Umsetzung von 7,13- geschütztem 9β-Hydroxyderivat 7 mit KH die Acetatgruppe zur Wanderung von C10 nach C9 und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C9 nach C10, wodurch sich 10-Desacetylderivat 8 ergibt. Der Schutz der C10-Hydroxygruppe des 10- Desacetylderivats 8 mit Triethylsilyl ergibt das Derivat 9. Die selektive Entfernung der C13-Hydroxyschutzgruppe in dem Derivat 9 liefert das Derivat 10, das als Ausgangsmaterial in den Reaktionsschemata 1-7 dienen kann. Reaktionsschema 9
- Wie in Reaktionsschema 10 gezeigt, kann das 10- Oxoderivat 11 durch Oxidation von 10-Desacetylderivat 8 gebildet werden. Danach kann die C13-Hydroxyschutzgruppe selektiv entfernt werden, und anschließend kann wie oben beschrieben eine Seitenkette angehängt werden, um 9- Acetoxy-10-oxotaxol oder andere 9-Acetoxy-10- oxotetrazyklische Taxane mit einer Seitenkette an C13 zu liefern. Alternativ kann die C9-Acetatgruppe durch Reduktion des 10-Oxoderivats 11 mit einem Reduktionsmittel, wie Samariumdijodid, selektiv entfernt werden, um 9-Desoxy- 10-oxoderivat 12 zu ergeben, das als ein Ausgangsmaterial für die Reaktionsschemata 1-7 dienen kann. Reaktionsschema 10
- Das Reaktionsschema 11 erläutert eine Umsetzung, bei der 10-DAB zu Pentaol 13 reduziert wird. Die Hydroxylgruppen an C7 und C10 des Pentaols 13 können dann mit dem Triethylsilyl oder einer anderen Schutzgruppe selektiv geschützt werden, um Triol 14 zu bilden, das als ein Ausgangsmaterial für die obigen Reaktionsschemata 1-7 dienen kann. Reaktionsschema 11
- Taxane mit von Acetat verschiedenen Acyloxy- Substituenten an C9 und/oder C10 können unter Benutzung von 10-DAB als Ausgangsmaterial hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 12 dargestellt ist. Die Umsetzung von 10- DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin liefert 7- geschütztes 10-DAB 15. Der C10-Hydroxysubstituent des 7- geschützten 10-DAB 15 kann dann mit irgendwelchen Standard- Acyliermitteln leicht zu dem Derivat 16 mit einem neuen C10-Acyloxy-Substituenten acyliert werden. Die selektive Reduktion des C9-Keto-Substituenten des Derivats 16 liefert 9β-Hydroxyderivat 17, an das eine C13-Seitenkette angehängt werden kann. Alternativ können die Gruppen an C10 und C9 zur Wanderung veranlasst werden, wie oben in dem Reaktionsschema 9 angegeben wurde. Reaktionsschema 12
- 10-Desacetoxyderivate des Baccatin III und 10- Desoxyderivate des 10-DAB können durch Umsetzung von Baccatin III oder 10-DAB (oder ihren Derivaten) mit Samariumdijodid hergestellt werden. Die Reaktion zwischen dem tetrazyklischen Taxan mit einer C10 verlassenden Gruppe und Samariumdijodid kann bei 0ºC in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Samariumdijodid zieht vorteilhafterweise die C10 verlassende Gruppe selektiv ab; Seitenketten an C13 und andere Substituenten an dem tetrazyklischen Kern bleiben ungestört. Danach kann der C9-Keto-Substituent zu den entsprechenden 9-Desoxo-9β-hydroxy-10-desacetoxy- oder 10- Desoxyderivaten reduziert werden, wie hier an anderer Stelle beschrieben wurde.
- C7-Dihydro- und andere C7-substituierte Taxane können hergestellt werden, wie in den Reaktionsschemata 13, 14 und 14a angegeben ist. Reaktionsschema 13 Reaktionsschema 14 Reaktionsschema 14a
- Beispiele möglicher Bedeutungen von X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; X&sub4; und X&sub5; sind weiter unten angegeben.
- Wie in dem Reaktionsschema 14 gezeigt ist, kann Baccatin III bei Raumtemperatur durch Behandlung mit FAR in THF-Lösung zu 7-Fluorbaccatin III umgesetzt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien Hydroxylgruppe an C7 verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 7-Chlorbaccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchlorid-Lösung hergestellt werden, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält.
- Taxane mit C7-Acyloxy-Substituenten können hergestellt werden, wie in Reaktionsschema 14a angegeben ist. 7,13- geschütztes 10-Oxoderivat 11 wird zu seinem entsprechenden C13-Alkoxid durch selektive Entfernung der Schutzgruppe an C13 und ihre Ersetzung durch ein Metall, wie Lithium, umgesetzt. Das Alkoxid wird dann mit einem β-Lactam oder einer anderen Seitenkette-Vorstufe umgesetzt. Die nachfolgende Hydrolyse der Schutzgruppen an C7 verursacht eine Wanderung des C7-Hydroxysubstituenten nach C10, eine Wanderung des C10-Oxosubstituenten nach C9 und eine Wanderung des C9-Acyloxysubstituenten nach C7.
- Sehr verschiedene trizyklische Taxane treten in der Natur auf, und durch Behandlungen analog den hier beschriebenen kann eine geeignete Seitenkette an den C13- Sauerstoff dieser Substanzen angehängt werden. Wie in Reaktionsschema 15 gezeigt, kann 7-O-Triethylsilylbaccatin III alternativ durch die Einwirkung von Trimethyloxoniumtetrafluorboroat in Methylenchlorid-Lösung zu einem trizyklischen Taxan umgesetzt werden. Das Produktdiol reagiert dann mit Bleitetraacetat zu den entsprechenden C4-Ketonen. Reaktionsschema 15
- Kürzlich wurde ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy- 10-Deactylbaccatin III) in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt (C&EN, S. 36-37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den oben beschriebenen verschiedenen funktionellen Gruppen an C2, C4 etc. können ebenfalls durch Benutzung dieses hydroxylierten Taxans hergestellt werden. Ferner kann die Hydroxygruppe an C14 zusammen mit der Hydroxygruppe an C1 des 10-DAB wie in C&EN beschrieben zu einem 1,2-Carbonat umgesetzt werden, oder sie kann zu verschiedenen Esten oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden, wie hier in Verbindung mit den Substituenten an C2, C4, C7, C9, C10 und C13 an anderer Stelle beschrieben wurde.
- Die Synthese tetrazyklischer Taxane mit einer Seitenkette an C13 und verschiedenen Substituenten an C2 und/oder C4 kann aus Derivaten des Baccatin III und 10-DAB mit verschiedenen Substituenten an C2 und/oder C4 nach gegenwärtig bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Eine geeignete Seitenkette kann z. B. an ein Derivat von Baccation III oder 10-DAB nach den Angaben in US-Patent Nr. 4,924,011 und 4,924,012 angehängt werden oder durch die Umsetzung eines β-Lactams und eines geeignet geschützten Baccatin III- oder 10-Desacetylbaccatin III-Derivates, wie in dem Reaktionsschema 14a dargestellt ist, worin X&sub1; bis X&sub5; die folgende Bedeutung haben:
- X&sub1; ist -OX&sub6;, -SX&sub7; oder -NX&sub8;X&sub9;,
- X&sub2; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl,
- X&sub3; und X&sub4; sind unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl,
- X&sub5; ist -COX&sub1;&sub0;, -COOX&sub1;&sub0;, -COSX&sub1;&sub0;, -CONX&sub8;X&sub1;&sub0; oder -SO&sub2;X&sub1;&sub1;,
- X&sub6; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
- X&sub7; ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe,
- X&sub8; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl,
- X&sub9; ist eine Amino-Schutzgruppe,
- X&sub1;&sub0; ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder heterosubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl,
- X&sub1;&sub1; ist Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OX&sub1;&sub0; oder -NX&sub8;X&sub1;&sub4;, und
- X&sub1;&sub4; ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl.
- Die folgenden Beispiele werden zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung angegeben. Beispiel 1
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3-methoxybenzoyl)-10- deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)baccatin III (48,2 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis- 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2- on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 70,8 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10-tris(Triethylsilyl)-2- desbenzoyl-2-(3-methoxybenzoyl)-10-deacetyl-N-debenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 70,8 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 50,3 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 43,1 mg (86%) 2- Desbenzoyl-(3-methoxybenzoyl)-10-deacetyl-N-debenzoyl-N-(t- butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 162-164ºC; [α]²&sup5;Na-61,6º (c 0,790, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 7.67 (m, 2H, Methoxybenzoat, ortho), 7,36 (m, 6H, aromatisch, 7.15 (m, 1H, Methoxybenzoat) 6.19 (m, 1H, H13), 5.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H2β, 5.50 (m, 1H, NH, 5.21 (m, 2H, H3', H10), 4.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.60 (m, 1H, H2'), 4.33 (d, J = 8.7 H2, 1H, H20α), 4.23 (m, 1H, H7), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 3.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.86 (s, 3H, Methoxy), 3.56 Im, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.34 (s, 3H, 4Ac), 2.23 (m, 2H, H14), 1.83 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.73 (s, 3H, Me19), 1.32 (s, 9H, t-Butyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16). Beispiel 2
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3-methylbenzoyl)-10- deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)baccatin III (47,2 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis- 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2- on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 70,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10-tris(Triethylsilyl)-2- desbenzoyl-2-(3-methylbenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 70,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 49,3 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 41,9 mg (85%) 2- Desbenzoyl-2-(3-methylbenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 169-171ºC; [α]²&sup5;Na-60,4º (C 0,510, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 7.91 (m, 2H, Benzoat), 7,38 (m, 7H, aromatisch) 6.21 (m, 18, H13), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.42 (m, 1H, NH), 5.26 (m, 1H, H13), 5.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 4.94 (m, 1H, H5), 4.61 (m, 1H, H2'), 4.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20α), 4.24 (m, 1H, H7), 9.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.37 (m, 1H, 2'OH), 2.57 (m, 1H, H6α), 2.43 (s, 3H, 4Ac), 2.26 (m, 2H, H14), 2.17 (s, 3H, Methylbenzoat), 1.84 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.74 (s, 3H, Me19), 1.33 (s, 9H, t-Butyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16). Beispiel 3
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3-Chlorbenzoyl)-10- deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)baccatin III (48,2 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC 0,066 ml einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan tropfenweise zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 71,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-2-desbenzoyl-2-(3-chlorbenzoyl)-10- deacetyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 71,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 50,5 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 40,4 mg (80%) 2- Desbenzoyl-2-(3-chlorbenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 149-150ºC; [α]²&sup5;Na-53,3º (c 0,510, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 8.11 (br s, 1H, Chlorobenzoat ortho), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Chlorobenzoat ortho), 7.59 (m, 1H, Chlorobenzoat), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Chlorobenzoat), 7.38 Im, 5H, aromatisch 6.18 (m, 1H, H13), 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.41 (m, 1H, H3'), 5.24 (m, 1H, NH), 5.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H10), 4.95 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H, H5), 4.59 (m, 1H, H2'), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α), 4.23 (m, 1H, H7), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.35 (m, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (m, 2H, H19), 1.84 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.34 (s, 9H, t-Butyl), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16). Beispiel 4
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3- trifluormethylbenzoyl)-10-deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)- baccatin III (50,4 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1,00 M Lösung von LiN (SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0, 5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 73,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-2-desbenzoyl-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
- Zu einer Lösung von 73,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt: Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 52,6 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 41,0 mg (78%) 2- Desbenzoyl-2-(3-trifluormethylbenzoyl)-10-deacetyl-N- desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 140-142ºC; [α]²&sup5;Na-50,4º (c 1,055 CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H, Benzoat, ortho), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Benzoat ortho), 7. 88 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Benzoat), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Benzoat), 7,38 (m, 5H, aromatisch 6.17 (m, 1H, H13), 5.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.38 (m, 1H, NH), 5.23 (m, 1H, H3'), 5.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H10), 4.95 (m, 1H, H5), 4.58 (m, 1H, H2'), 4.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20α), 4.21 (m, 1H, H7), 4.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.35 (m, 1H, 2'OH), 2.59 (m, 1H, H6α), 2.33 (s, 3H, 4Ac), 2.23 (m, 2H, H14), 1.85 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.76 (s, 3H, Me19), 1.32 (s, 9H, t-Butyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16). Beispiel 5
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(4-methoxybenzoyl)-10- deacetyl-7, 10-bis(triethylsilyl)baccatin III (48,2 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC 0,066 ml einer 1,00 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan tropfenweise zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 71,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-2-desbenzoyl-2-(4-methoxybenzoyl)-10- deacetyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 71,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 50,3 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 45,2 mg (90%) 2- Desbenzoyl-2-(4-methoxybenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 160-162ºC; [α]²&sup5;Na-47,6º (c 0,290, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2H, Methoxybenzoat, ortho), 7,38 (m, 5H. aromatisch, 6.96 (dd; J = 9.0, 2H, Methoxybenzoat, meta), 6.23 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.42 (m, 1H, H3'), 5.27 (m, 1H, NH), 5.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 4.93 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.62 (m, 1H, H2'), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H20α), 4.24 (m, 1H, H7), 4.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H20β), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.65 (s, 3H, Methoxy), 3.32 (m, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.26 (m, 2H, H14), 1.85 (s, 3H, Me18), 1.78 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.34 (s, 9H, t-Butyl), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16). Beispiel 6
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(4-chlorbenzoyl)-10- deacetyl-10-deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)baccatin III (48,4 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-(4-phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 71,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-2-desbenzoyl-2-(4-chlorbenzoyl)-10- deacetyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 71,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 51,0 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 37,9 mg (75%) 2- Desbenzoyl-2-(4-chlorbenzoyl)-10-deacetyl-N-debenzoyl-N-(t- butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 160-161ºC; [α]²&sup5;Na-46,0º (c 0,104, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Chlorobenzoat, ortho), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H Chlorobenzoat, meta), 7.38 (m, 5H, aromatisch, 6.23 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.45 (m, 1H, H3'), 5.26 (m, 1H, NH), 5.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 4.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H5), 4.63 (m, 1H, H2'), 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.22 (m, 1H, H7), 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.36 (m, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.25 (m, 2H, H14), 1.85 (s, 3H, Me18), 1.80 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.32 (s, 9H, t.-Butyl), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16). Beispiel 7
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(4-fluorbenzoyl)-10- deacetyl-10-deacetyl-7,10-bis(triethylsilyl)baccatin III (47,5 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 70,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-2-desbenzoyl-2-(4-fluorbenzoyl)-10- deacetyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)taxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 70,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 49,5 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 42,0 mg (85%) 2- Desbenzoyl-2-(4-fluorbenzoyl)-10-deacetyl-N-debenzoyl-N-(t- butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 158-160ºC; [α]²&sup5;Na-47,6º (c 0,290, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.13 (m, 2H, Fluorobenzoat, ortho), 7.38 (m, 5H, aromatisch, 7.17 (m, 2H, Fluorobenzoat, 6.23 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H3'), 5.26 (m, 1H, NH), 5.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 4.93 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H, H5), 4.63 (m, 1H, H2'), 4.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.24 (m, 1H, H7), 4.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.32 (m, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.25 (m, 2H, H14), 1.85 (s, 3H, Me18), 1.80 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.33 (s, 9H, t-Butyl), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16). Beispiel 8
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(2- trifluormethylbenzoyl)-10-deacetyl-7,10-bis-O- triethylsilylbaccatin III (50,4 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 73,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- (tris)-O-(Triethylsilyl)-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)- 2-desbenzoyl-2-(2-trifluormethylbenzoyl)-10-desacetyltaxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 73,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 52,6 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 39,4 mg (75%) N- Desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(2-trifluormethylbenzoyl)-10-desacetyltaxol ergab.
- Schmpkt. 121-123ºC; [α]²&sup5;Na-34,2º (c 0,760, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.10 (m, 1H, Benzoat, ortho), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Benzoat,), 7.70 (m, 2H, Benzoat,), 7,35 (m, 5H, aromatisch, 6.24 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.46 (m, 1H, NH), 5.28 (m, 1H, H3'), 5.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H10), 4.89 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H, H5), 4.63 (m, 1H, H2'), 4.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.17 (m, 2H, H7, H20β), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.35 (m, 1H, 2'OH), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.39 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 4Ac), 1.87 (s, 3H, Me18), 1.84 (m, 1H, H6β), 1.76 (s, 3H, Me19), 1.38 (s, 9H, t-Butyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.11 (s, 3H, Me16). Beispiel 9
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(2-methylbenzoyl)-10- desacetyl-7,10-bis-O-triethylsilylbaccatin III (47,2 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis- 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2- on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 70,0 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10-(tris)-O-(Triethylsilyl)-N- desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(2-methylbenzoyl)-10-desacetyltaxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 70,0 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 49,3 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 44,4 mg (90%) 2- Desbenzoyl-2-(2-methylbenzoyl)-10-deacetyl-N-desbenzoyl-N- (t-butoxycarbonyl)taxol ergab.
- Schmpkt. 129-131ºC; [α]²&sup5;Na-50,8º (c 0,750, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.05 (m, 1H, Benzoat), 7,38 (m, 8H, aromatisch 6.21 (m, 1H, H13), 5.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2β), 5.46 (m, 1H, NH), 5.24 (m, 1H, H3'), 5.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H10), 4.91 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, H5), 4.60 (br s, 1H, H2'), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.24 (m, 1H, H7), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20β), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.37 (m, 1H, 2'OH), 2.63 (s, 3H, Methylbenzoat), 2.57 (m, 1H, H6α), 2.30 (s, 3H, 4Ac), 2.58 (m, 2H, H14), 1.83 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.37 (s, 9H, t-Butyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16). Beispiel 10
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3,5- bis(trifluormethyl)benzoyl)-7,10-(bis)-O-triethylsilyl-10- desacetylbaccatin III (51,3 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 73,9 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- (tris)-O-Triethylsilyl-N-desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2- desbenzoyl-2-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl)-10-desacetyltaxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 73,9 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 53,4 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 49,1 mg (92%) N- Desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(3,5- bis(trifluormethyl)benzoyl)-10-desacetyltaxol ergab.
- Schmpkt. 141-143ºC; [α]²&sup5;Na-43,6º (c 0,730, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.59 (s, 2H, Benzoat, ortho), 8.12 (s, 1H, Benzoat, para), 7.37 (m, 5H, aromatisch, 6.14 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.36 (m, 1H, NH), 5.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 5.18 (m, 1H, H3'), 4.97 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H, H5), 4.58 (m, 1H, H2'), 4.19 (m, 3H, H20, H7), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H3), 3.39 (m, 1H, 2'OH), 2.59 (m, 1H, H6α), 2.30 (s, 3H, 4Ac), 2.25 (m, 2H, H14), 1.85 (s, 3H, Me18), 1.79 (m, 1H, H6β), 1.75 (s, 3H, Me19), 1.32 (s, 9H, t-Butyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16). Beispiel 11
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3,5-dimethylbenzoyl)- 7,10-(bis)-O-triethylsilyl-10-desacetylbaccatin III (48,1 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis- 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2- on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 70,1 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10-(tris)-O-Triethylsilyl-N- desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(3,5- dimethylbenzoyl)-10-desacetoxytaxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 70,1 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 50,2 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt würde und 45,1 mg (90%) N- Desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(3, 5-dimethylbenzoyl)-10-desacetoxytaxol ergab.
- Schmpkt. 198-200ºC; [α]²&sup5;Na-49,0º (c 0,965, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 3000 MHz) δ 7.72 (s, 2H, Benzoat, ortho), 7,37 (m, 5H, aromatisch, 7.23 (s, 1H, Benzoat, para), 6.21 (m, 1H, H13), 5.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2β), 5.45 (m, 1H, NH), 5.25 (m, 1H, H3'), 5.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H, H5), 4.61 (m, 1H, H2'), 4.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20α), 4.21 (m, 1H, H7), 4.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H20β), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H&sub3;), 3.39 (m, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.38 (s, 6H, Dimethylbenzoat), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.27 (m, 2H, H14), 1.88 (m, 1H, H6β), 1.83 (s, 3H, Me18), 1.74 (s, 3H, Me19), 1.33 (s, 9H, t-Butyl), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16). Beispiel 12
- Einer Lösung von 2-Desbenzoyl-2-(3- triethylsilyloxybenzoyl)-7,10-(bis)-O-triethylsilyl-10- desacetylbaccatin III (54,1 mg, 0,060 mmol) in 0,5 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,066 ml einer 1 M Lösung von LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde eine Lösung von cis-1-(t-Butoxycarbonyl)-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (90 mg, 0,240 mmol) in 0,5 ml THF tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 0,5 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 76,7 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7,10- tris(Triethylsilyl)-N-debenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2- desbenzoyl-2-(3-triethylsilyloxybenzoyl)-10-desacetyltaxol und eine sehr kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
- Zu einer Lösung von 76,7 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 4 ml Acetonitril und 0,19 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,52 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat-Lösung ergab 49,4 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde und 43,4 mg (88%) N- Desbenzoyl-N-(t-butoxycarbonyl)-2-desbenzoyl-2-(3-hydroxybenzoyl)-10-desacetoxytaxol ergab.
- Schmpkt. 153-155ºC; [α]²&sup5;Na-45,0º (c 0,560, CHCl&sub3;).
- ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 7.36 (m, 9H, aromatisch, 7.10 (m, 1H, OH), 6.38 (m, 1H, H13), 5.60 (d, J = 9.9 Hz, NH), 5.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H2β), 5.37 (m, 1H, H3'), 5-18 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H10), 4.90 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H, H5), 4.75 (m, 1H, H2'), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α). 4.24 (m, 2H, H7, H20β), 3.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H3), 3.29 (m, 1H, 2'OH), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.27 (m, 2H, H14), 1.91 (s, 3H, Me18), 1.85 (m, 1H, H6β), 1.76 (s, 3H, Me19), 1.33 (s, 9H, t-Butyl), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.08 (s, 3H, Me16).
- Die Verbindungen 64-4, 65-1, 65-2, 65-3, 65-4, 66-1, 66-2, 68-1, 68-2, 73-4, 74-1 und 74-2 der Beispiele 1 bis 12 wurden in ihrer Cytotoxizitätsaktivität in vitro gegenüber menschlichen Dickdarmkarzinomzellen HCT-116 bewertet. Die Cytotoxicität wurde in diesen HCT-116-Zellen durch den XTT-(2,3-bis(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5- [(phenyl-amino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxid)-Test bestimmt (Scudiero et al., "Beurteilung einer löslichen Tetrazolium/Formazan-Probe auf Zellwachstum und Arzneimittelempfindlichkeit in einer Kultur unter Benutzung menschlicher und anderer Tumorzellstämme", Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988). Zellen wurden zu 4000 je Schale in Mikrotiterplatten mit 96 Schalen plattiert, und 24 Stunden später wurden Arzneimittel zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 h bei 37ºC bebrütet, worauf der Tetrazoliumfarbstoff XTT zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym in Lebendzellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei 450 nm absorbiert, das quantitativ spektrophotometriert werden kann. Je größer das Absorptionsvermögen, um so größer ist die Anzahl der Lebendzellen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als ein IC&sub5;&sub0;; dies ist die Arzneimittelkonzentration, die erforderlich ist, die Zellproliferation (d. h. das Absorbtionsvermögen bei 450 nm) auf 50% von der der unbehandelten Kontrollzellen zu inhibieren.
- Alle Verbindungen hatten einem IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 0,5, und alle Verbindungen mit Ausnahme von Verbindung 65-4 (Beispiel 5) hatten einen IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als 0,1, womit angezeigt wurde, dass sie cytotoxisch aktiv sind. Beispiel 14
- Zu einer Lösung von 10-Deacetylbaccatin (III) (1,5 g, 2,8 mmol) in 100ml Pyridin wurden 4,7 ml (10 eq) Triethylsilylchlorid (TESCl) zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 h bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (800 ml) verdünnt und mit H&sub2;O (2 · 200 ml) und 10 %igem wässrigem CuSO&sub4; gewaschen, bis das Pyridin gänzlich entfernt war. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohprodukt (1,92 g) zu ergeben. Eine Pfropfenfiltration von 20% EtOAc in Hexan bis 50% EtOAc in Hexan ergab 7-O-Triethylsilyl-10- deacetylbaccatin (III)(1,78 g, 97,7%). Schmpkt. 257-258ºC, [α]²&sup5;Na -23.8º (c 0.5, CHCl&sub3;), δ NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.63-7.45 (m, 3H, aromatisch) 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 5.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H10), 4.95 (dd, J = 1.7, 9.9 Hz, 1H, H5), 4.88 (m, 15, H13), 4.41 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 2.49 (m, 1H, H6α), 2.28 (s, 3H, 4Ac), 2.10-2.09 (m, 2H, H14α, H14β), 2.08 (s, 3H, Me18), 1.90 (m, 1H, H6β), 1.73 (s, 3H, Me19), 1.19 (s, 3H, Me17), 1.08 (s, 3H, Me16), 1.02-0.93 (m, 9H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.59-0.51 (m, 6H, SiCH&sub3;CH&sub3;).
- Zu einer Lösung von 7-O-Triethylsilyl-10- Deacetylbaccatin (III) (1,0 g, 1,55 mmol) in 20 ml THF wurden bei -78ºC unter N&sub2; 1,04 ml einer 1,64 M-Lösung von n-Butyllithium (1,1 equiv) in Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Min bei -78ºC gerührt, und 0,31 ml (1,2 equiv) TESC1 wurden tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt, und 10 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurden zugesetzt. Die Lösung wurde mit EtOAc (80,0 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (15,0 ml) gewaschen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (1,45 g) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie von 25% EtOAc in Hexan zu 50% EtOAc in Texan ergab 7,10-bis-O- Triehthylsilyl-10-deacetylbaccatin (III) (0,63 g, 53,6%)
- [α]²&sup5;Na -46,0º(c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H, benzoate orrho). 7.6-7.4 (m, 3H, aromatic), 5.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 5.21 (s, 1H, H10), 4.93 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz. 1H, H5), 4.82 (m, 1H, H13), 4.42 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.53 (m, 1H, H6α), 2.27 (s, 3H, 4Ac), 2.25 (m, 2H, H14α, H14β), 2.03 (s, 3H, Me18), 1.85 (m, 1H, H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.18 (s, 3H, Me17), 1.04 (s, 3H, Me16), 1.02-0.85 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.69-0.58 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;).
- Zu einer Lösung von 0,5 g (0,66 mmol) 7,10-bis-O- Triethylsilyl-10-Deacetylbaccatin (III), 90 mg (2 eq) Imidazol, 40 mg (0,5 eq) p-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden bei 0ºC 0, 17 ml (2 eq) Trimethylsilylchlorid (TMSCl) zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Min bei 0ºC gerührt, und 0,10 ml Methanol wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit H&sub2;O (10,0 ml) und EtOAc (50,0 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (10,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (0,58 g) konzentriert. Die Propffiltration mit 10%-EtOAc in Hexan ergab 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-10- deacetylbaccatin (III) (0,53 g, 96,5%). Schmpkt.
- 213-215ºC, [α]²&sup5;Na -43.0º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.6-7.4 (m, 3H, aromat.), 5.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 5.19 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H, H5), 4.86 (m, 1H, H13), 4.41 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.86 (d, J = 7.14 Hz, 1H, H3), 2.51 (m, 1H, H6β), 2.26 (s, 3H. 4Ac), 2.22-2.03 (m. 2H. H14α, H14β), 1.93 (s, 3H. Me18), 1.84 (m, 1H, H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.19 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16), 1.02-0.93 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.69-0.56 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.17 (s, 9H, SiCH&sub3;). Beispiel 15
- Einer Lösung von 13-0-Trimethylsilyl-7,10-bis-0- triethylsilyl-10-deacetylbaccatin (III) (0,1 g, 0,12 mmol) in THF (6,0 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise 60 ul einer 1,0 M-Lösung von Red-Al in Toluol zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt, und 3,0 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurden zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit EtOAc (50,0 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (0,14 g) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 30% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl- 10-deacetylbaccatin (III) (84,5 mg, 96,6%).
- Schmpkt. 73-74ºC, [α]²&sup5;Na -4,0º (c 05,CHCl&sub3;), ¹H NMR (ChCl&sub3;, 300 MHz), δ 5.11 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H, H5), 4.87 (m, 1H, H13), 4.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H20α), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20β), 4.35 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7),3.86 (m, 1H, H2), 3.47 (d, J = 6.6 Hz, H3), 2.51 (m, 1H, 16α), 2.14 (s, 3H, 4Ac), 2.02-1.83 (m, 3H, H14α, H14β, H6β), 1.60 (s, 3H, Me18), 1.60 (s, 3H, Me19), 1.14 (s, 3H, Me17), 1.07 (s, 3H, Me16),0.99-0.92 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.66-0.55 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;),0.13 (s, 9H,SiCH,).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (20,0 mg, 0,027 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4,0 ml) und Pyridin (0,8 ml) wurden bei -78ºC 80 ul einer 3,4 M-Lösung von COCl&sub2; in Benzol (10 eq) zugesetzt. Die Mischung wurde auf -10ºC (Eis-Aceton) erwärmt und 30 Min bei -10ºC gehalten. Gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; (5,0 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde bis zum Verschwinden des gesamten Pyridins mit wässrigem 10%igem CuSO&sub4; und dann mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab einen rohen Feststoff (22,5 mg). Die Propffiltration mit 20%igem EtOAc in Hexan ergab reines 13-O- Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-10- deacetylbaccatin (III)-1,2-carbonat (20,5 mg, 99,0%).
- Schmpkt. 144-146ºC. [α]²&sup5;Na -27.5º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ 5.15 (s, 1H, H10), 4.90 (m, 2H, H5, H13), 4.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 820α), 4.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20β), 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H2), 4.37 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7), 3.43 (d, J = 5.6 Hz, H3), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.37 (m, 1H, 14a), 2.14 (s, 3H, 4Ac), 2.13 (m. 1H. H14β), 1.92 (s, 3H, Me18), 1.84 (m, 1H; H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.17 (s, 3H, Me16), 0.99-0.85 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.66-0.55 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.17 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin(III)-1,2- Carbonat (10,0 mg, 0,014 mmol) in THF (0,5 ml) wurden wurden bei 0ºC 40 ul einer 3,4 M-Lösung (10 eq) von MeMgBr in Ether zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei 0ºC unter N&sub2; gerührt, und gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurde zugesetzt (1,0 ml). Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 5,0 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (11,3 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-2- acetyl-10-deacetylbaccatin (III) (9,8 mg, 95,9%).
- Schmpkt. 201-203ºC, [α]²&sup5;Na -38.9º (c 0.5, CHCl,), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), b 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 5.15 (s, 1H, H10), 4.93 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H, H5), 4.83 (m, 1H, H13), 4.43 (d, J = 7.7 Hz. 1H, H20α), 4.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H20β), 4.18 (dd, J = 6.1, 11.6 Hz, 1H, H7), 3.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.54 (m, 1H, H6α, 2.20-2.03 (m, 2H, H14α, H14β), 2.15 (s, 3H, 4Ac), 2.07 (s, 3H, 2Ac), 1.96 (m, 1H, H6β), 1.89 (s, 3H. Me18), 1.58 (s, 3H, Me19), 1.12 (s, 3H, Me17), 1.00 (s, 3H, Me16), 0.99-0.91 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.67-0.56 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.16 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin(III)-1,2- Carbonat (10,0 mg, 0,14 mmol) in THF (0,5 ml) wurden bei -45ºC 78 ul einer 1,8 M-Lösung von Phenyllithium (10 eq) in 30% Ether/70% Cyclohexan zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei -45ºC unter N&sub2; gerührt, und gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurde zugesetzt (1,0 ml). Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 5,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (12,0 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 10% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl- 10-deacetylbaccatin (III) (10,8 mg, 94,5%).
- Einer gerührten Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10- bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin(III)- 1,2-Carbonat (6,0 mg, 0,0082 mmol) in THF (0,5 ml) wurden bei 0ºC 60 ul einer 0,068 M-Lösung (5 eq) Red-Al in Toluol zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 1 h bei 0ºC unter N&sub2; gerührt, 1,0 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit EtOAc (2 · 10,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (6,75 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 30% EtOAc in Hexan ergab 13-O- Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-10- deacetylbaccatin (III) (4,3 mg, 71,5%) und 13-O- Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-2- formyl-10-deacetylbaccatin (III) (1,5 mg, 24,5%).
- Einer gerührten Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10- bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin(III) (40,0 mg, 0,054 mmol) in THF (1,0 ml) wurden bei -78ºC unter N&sub2; tropfenweise 320 ul einer 0,328 M-Lösung (2 eq) LDA in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Min bei -78ºC gerührt und eine Lösung von 26 ml (4 eq) p- Fluorbenzoylchlorid in 100 ml THF wurde zugesetzt. Nach 1 h wurde Diisopropylamin (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde auf 25ºC erwärmt. Nach 10 Min wurde das Gemisch mit wässrigem NaHCO&sub3; (5,0 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 · 10,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (67,5 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 10% EtOAc in Hexan ergab 13-O- Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-2-p- fluorbenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (36,9 mg, 80,2%).
- Schmpkt. 216-218ºC, [α]²&sup5;Na -45.6º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 8.10 (m, 2H, aromat.), 7.18-7.12 (m, 2H, aromat.), 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H2), 5.19 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 1.7, 9.9 Hz, 1H, H5), 4.86 (m, 1H, H13), 4.41 (dd, J = 6.9, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.51 (m, 1H, H6α), 2.25 (s, 3H, 4Ac), 2.11 (m, 2H, H14α, H14β), 2.04 (s, 3H, Me18), 1.88 (m, 1H, H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.18 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16), 1.02-0.92 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.69-0.54 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.17 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-2-p-fluorbenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (30,0 mg, 0,035 mmol) in 2,25 ml Acetonitril und 2,25 ml THF in einer Polyethylenampulle wurden tropfenweise 48 ul Pyridin und 75 ml 48%iges wässriges HF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 25ºC gerührt und dann mit EtOAc (20,0 ml) verdünnt. Gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurde zugesetzt, bis die Gasentbindung beendet war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (3,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (36,2 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 25% EtOAc in Hexan ergab 7,10- bis-O-Triethylsilyl-2-debenzoyl-2-p-fluorbenzoyl-10- deacetylbaccatin (III) (21,5 mg, 78,8%) und 10-O- Triethylsilyl-2-debenzoyl-2-p-fluorbenzoyl-10- deacetylbaccatin (III) (3,8 mg, 15,9%). Schmpkt. 186-188ºC, [α]²&sup5;Na -48.2º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.11 (m, 2H, aromat.), 7.26-7.11 (m, 2H, aromat.), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2), 5.21 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 1.7, 9.34 Hz, 1H, H5), 4.84 (m, 1H, H13), 4.42 (dd, J = 6.6, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.26 (d, 1 = 8.24 Hz, 1H, H20α), 4.14 (d, J = 8.25 Hz, 1H, H20β), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.26 (s, 3H, 4Ac), 2.05 (m, 2H, H14α, H14β), 2.02 (s, 3H, Me18), 1.88 (m, 1H, H6β), 1.65 (s, 3H, Me19), 1.18 (s, 3H, Me17), 1.05 (s, 3H, Me16), 1.02-0.92 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.69-0.53 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;).
- Einer Lösung von 7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl- 2-p-fluorbenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (20,0 mg, 0,026 mmol) in 1,0 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 16 ul einer 1,64 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (±)cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (50,0 mg, 0,13 mmol) in THF (0,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf 1 dieser Temperatur gehalten, und 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel mit 20% EtOAc in Hexan gereinigt wurde und einen rohen Feststoff (32,5 mg) ergab. Einer Lösung dieses Feststoffs in 1,6 ml Acetonitril und 79 ul Pyridin bei 0ºC wurden 240 ul 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab einen rohen Feststoff (24,4 mg) der durch Kurzwegchromatographie mit 70% EtOAc in Hexan gereinigt wurde und 2-Debenzoyl-2-p- fluorbenzoyltaxol (15,2 mg, 70,4%) ergab.
- Schmpkt. 180-183ºC, [α]²&sup5;Na -56.9º (C 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CHCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.15 (m, 2H, aromat.), 7.73 (m, 2H, aromat.), 7.52-7.34 (m, 8H, aromat.), 7.20 (m, 2H, aromat), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 6.22 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5,79 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H, H3'), 5.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 5.17 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H, H5), 4.79 (m, 1H, H2'), 4.29 = 4.15 (m, 3H, H7, H20α, H20β), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.56 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 2'OH), 2.58 (m, 1H, H6α), 2.38 (s, 3H, 4Ac), 2.28 (m, 2H, H14α, H14β), 1.82 (m, 1H, H6β), 1.79 (s, 3H, Me18), 1.74 (s, 3H, Me19), 1.20 (s, 3H, Me17), 1.10 (s, 3H, Me16).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (40,0 mg, 0,054 mmol) in THF (1,0 ml) wurden bei -78ºC unter N&sub2; tropfenweise 320 ul einer 0,328 M-Lösung (2 eq) LDA in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Min bei -78ºC gerührt, und eine Lösung von 26 ml (4 eq) p-Fluorbenzoylchlorid in 100 ml THF wurden zugesetzt. Nach 1 h wurde Diisopropylamin (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde auf 25ºC erwärmt. Nach 10 Min wurde das Gemisch mit wässrigem NaHCO&sub3; (5,0 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 · 10,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (64,2 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 15%igem EtOAc in Hexan ergab 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-2-(2-furoyl)-10-deacetylbaccatin (III) (33,9 mg, 76,3%).
- Schmpkt. 208-210ºC, [α]²&sup5;Na, -49.6º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz) δ 7.62 (m, 1H, furoyl), 7.20 (m, 1H, furoyl), 6.50 (m, 1H, furoyl), 5,12 (d, J = 7.1 Hz, 1H. H2), 5.18 (s, 1H, H10), 4.95 (dd, J = 1.6, 9.4 Hz, 1H, H5), 4.85 (m, 1H, H13), 4.41 (dd, J = 6.9, 10.4 Hz, 1H, H7), 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20α), 4.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.51 (m, 1H, H6α), 2.22 (s, 3H, 4Ac), 2.10 (m, 2H, H14α, H14β), 1.92 (s, 3H, Me18), 1.89 (m, 1H, H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.17 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Me16), 1.01-0.93 (m, 18H, SiCH&sub2;Ch&sub3;), 0.69-0.52 (m, 12H, SiCh&sub2;CH&sub3;), 0.16 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-2-(2-furoyl)-10-deacetylbaccatin (III) (30,0 mg, 0,036 mmol) in 2,25 ml Acetonitril und 2,25 ml THF wurden in einer Polyethylenampulle tropfenweise 48 ul Pyridin und 75 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 25ºC gerührt und dann mit EtOAc (20,0 ml) verdünnt. Es wurde gesättigte wässrige NaHCO&sub3; zugesetzt, bis die Gasentbindung aufhörte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (3,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (33,4 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 30%igem EtOAc in Hexan ergab 7,10-bis-O-Triethylsilyl-2-debenzoyl-2-(2-furoyl)-10- deacetylbaccatin (III) (21,3 mg, 78,8%) und 10-O- Triethylsilyl-2-debenzoyl-2-(2-furoyl)-10-deacetylbaccatin (III) (4,9 mg, 21,4%).
- Schmpkt. 179-181ºC, [α]²&sup5;Na -45.6º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CHCl&sub3;, 300 MHz) 67.62 (m, 1H, furoyl), 7.21 (m, 1H, furoyl), 6.53 (m, 1H, fluroyl), 5.51 (d, 3 = 7.1 Hz, 1H, H2), 5.20 (s, 1H, H10), 4.94 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H, H5), 4.82 (m, 1H, H13), 4.43-4.37 (m, 2H, H7, H20α), 4.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Hz), 2.52 (m, 1H, H6α), 2.23 (s, 3H, 4Ac), 2.10 (m, 2H, H14α, H14β), 2.01 (s, 3H, Me18), 1.88 (m, 1H, H6β), 1.64(s, 3H, Me19), 1.17 (s, 3H, Me17), 1.04 (s, 3H, Me16), 1,02-0.92 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.69-0.54 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;).
- Einer Lösung von 7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl- 2-(2-furoyl)-10-deacetylbaccatin (III) (20,0 mg, 0,027 mmol) in 1,0 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 16 ul einer 1,64 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (±)cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4- phenylazetidin-2-on (50,0 mg, 0,13 mmol) in THF (0,5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, und 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel mit 20% EtOAc in Hexan gereinigt wurde und einen rohen Feststoff (31,7 mg) ergab. Einer Lösung dieses Feststoffs in 1,6 ml Acetonitril und 79 ul Pyridin wurden bei 0ºC 240 ul 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC, dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab einen rohen Feststoff (24,4 mg), der durch Kurzwegchromatographie mit 70% EtOAc in Hexan gereinigt wurde und 2-Debenzoyl-2-(2- fluroyl)taxol (14,9 mg, 68,8%) ergab.
- F.p. 176-179ºC, [α]²&sup5;Na -43.1º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.76-7.32 (m, 12H, aromat.) 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.60 (m, 1H, furoyl), 6.20 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H, H3'), 5.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 5.16 (s, 1H, H10), 4.93 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H, H5), 4.78 (m, 1H, H2'), 4.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H20α), 4.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 20β), 4.19 (m, 1H, H7), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H, 2'OH), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.35 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (m, 2H, H14α, H14β), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.76 (s, 3H, Me18), 1.73 (s, 3H, Me19), 1.19 (s, 3H, Me17), 1.08 (s, 3H, Me16). Beispiel 16 Herstellung von Taxolanalogen mit verschiedenen Substituenten an C4
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-10-deacetylbaccatin (III) (0,1 g, 0,12 mmol) in Ether (4,0 ml) wurden bei -10ºC tropfenweise 320 ul einer 1,0 M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Ether zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde langsam über einen Zeitraum von 2 h von -10ºC auf 0ºC erwärmt, und 3,0 ml gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurden zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit EtOAc (50,0 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Öl (0,15 g) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 30% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2- debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin (III) (72,0 mg, 85,8%) als farbloses Öl.
- [α]²&sup5;Na -25.5º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ 5.15 (s, 1H, H10), 4.73 (dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H, H5), 4.65 (m, 1H, H13), 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H20α), 4.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 4.00 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H, H7), 3.76 (m, 1H, 2H), 3.44 (d, J = 11.0 Hz, 20H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3), 2.45 (m, 2H, H6α, H14α), 2.08-1.93 (m, 2H, H6β, H14β), 1.34 (s, 3H, Me18), 1.53 (s, 3H, Me19), 1.09 (s, 3H, Me17), 1.05 (s, 3H, Me16), 1.01-0.91 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.66-0.53 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.23 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin(III) (10,0 mg, 0,0143 mmol) in THF (0,5 ml) wurden bei -78ºC 440 ul einer 0,328 M-Lösung (10 eq) Lithiumdiisopropylamid (LDA) in THF unter N&sub2; zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Min bei -78ºC gerührt, und 200 ml einer 1,4 M-Lösung von Acetylchlorid in THF (20 eq) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt, gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; (2,0 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit EtOAc (2 · 10,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl (12,7 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie von 25% EtOAc bis 50% EtOAc in Hexan ergab 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-10-deacetylbaccatin (III) (6,1 mg, 57,6%), 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl- 2-debenzoyl-2-acetyl-9,10-bis-deacetylbaccatin (III) (1,89 mg, 17,9%), zurückgewonnenes 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis- O-triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin (III) (1,2 mg, 12,0%) und 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-2-acetyl-4,10-bis-deacetylbaccatin (III) (weniger als 1,0 mg).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin(III) (20,0 mg, 0,029 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4,0 ml) und Pyridin (8,0 ml) wurden bei -78ºC 80 ul einer 3,4 M-Lösung von COCl&sub2; in Benzol (10 eq) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf -10ºC (Eis- Aceton) erwärmt und 30 Min bei -10ºC gehalten. Wässriges gesättigtes NaHCO&sub3; (5,0 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 10,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem 10%igem CuSO&sub4; und dann mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (21,9 mg) konzentriert. Die Propffiltration mit 20% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O- Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10- bis-deacetylbaccatin(III)1,2-carbonat (20,8 mg, 98,9%).
- Schmpkt. 147-148ºC.
- [α]²&sup5;Na -28.8º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3; 300 MHz), δ 5.21 (s, 1H, H10), 4.76 (dd, J = 2.8, 9.9 Hz, 1H, H5), 4.65 (m, 1H, H13), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20α), 4.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H20β), 4.32 (d, 1 = 5.0 Hz, 1H, H2), 4.10 (dd, J = 6.6, 11.0 Hz, 1H, H7), 3.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H3), 2.54 (m, 3H, H6α, H14α, H14β), 1.99 (m, 1H, H6β), 1.92(s, 3H, Me18), 1.61 (s, 3H, Mc19), 1.17 (s, 3H, Me17), 1.12 (s, 3H, Mc16), 1.01-0.91 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.67-0.56 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.23 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin(III) (10,0 mg, 0,014 mmol) in THF (0,5 ml) wurden bei 0ºC 40 ul einer 3,4 M-Lösung (10 eq) MeMgBr in Ether zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei 0ºC unter N&sub2; gerührt, und gesättigtes wässriges NaHCOs wurde zugesetzt (1,0 ml). Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 5,0 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (11,9 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O- triethylsilyl-2-debenzoyl-2-acetyl-4,10-bis-deacetylbaccat in (III) (9,9 mg, 97,0%). Schmelzpunkt 198-201ºC,
- [a]²&sup5;Na -39.9º (c 0.5, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz), δ 5.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2), 5.22 (s, 1H, H10), 4.71 (m, 1H, H13), 4.58 (d3, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H, H5), 4.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H20α), 4.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H20β), 4.01 (dd, J = 6.1, 11.6 Hz, 1H, H7), 3.74 (s, 1H, 4OH), 3.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H3), 2.45 (m, 1H, H6α, 2.24-2.04 (m, 2H, H14α H14β), 2.06 (s, 3H, 2Ac),1.96 (m, 1H, H6β), 1.88 (s, 3H, Me18), 1.46 (s, 3H, Me19), 1.14 (s, 3H, Me17), 1.02 (s, 3H, Me16), 0.99-0.91 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.67-0.56 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.24 (s, 9H, SiCH&sub3;).
- Einer Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin(III)-1,2- carbonat (10,0 mg, 0,014 mmol) in THF (0,5 ml) wurden bei - 45ºC 78 ml einer 1,8 M-Lösung von Phenyllithium (10 eq) in 30% Ether/70% Cyclohexan zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei -45ºC unter N&sub2; gerührt, und gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; wurde zugesetzt (1,0 ml). Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 · 5,0 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (12,8 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 50% EtOAc in Hexan ergab reines 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-4,10-bis- deacetylbaccatin (III) (9,9 mg, 98,5%).
- Schmpkt. 177-179ºC, [α]²&sup5;Na -44.5º (c 0.3, CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.60-7.37 (m, 3H, aromat.), 5.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H, H2), 5.25 (s, 1H, H10), 4.74 (m, 1H, H13), 4.57 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H, H5), 4.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20b), 4.05 (dd, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H, H7), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.42 (m, 2H, H14α, H14β), 2.04 (s, 3H, Me18), 1.99 (m, 1H, H6β), 1.64 (s, 3H, Me19), 1.20 (s, 3H, Me17), 1.04 (s, 3H, Me16), 1.01-0.90 (m, 18H, SiCH&sub2;CH&sub3;), 0.70-0.56 (m, 12H, SiCH&sub2;CH&sub3;).
- Einer gerührten Lösung von 13-O-Trimethylsilyl-7,10- bis-O-triethylsilyl-2-debenzoyl-4,10-bis-deacetylbaccatin- (III)1,2-carbonat (8,0 mg, 0,011 mmol) in Pyridin (0,5 ml) wurde Ac&sub2;O (100 ul) und DMAP (50 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde 12 h bei Rückfluss unter N&sub2; erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und 15,0 ml EtOAc wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit 10%igem wässrigem CuSO&sub4; und mit Salzlösung (5,0 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff (22,0 mg) konzentriert. Die Kurzwegchromatographie mit 20% EtOAc in Hexan ergab 13-O-Trimethylsilyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2- debenzoyl-10-deacetylbaccatin-(III)1,2-carbonat (4,4 mg, 53,0%) und 13-O-Acetyl-7,10-bis-O-triethylsilyl-2- debenzoyl-10-deacetylbaccatin(III)1,2-carbonat (2,3 mg, 27,8 %).
- Einer Lösung von Baccatin III (20 mg, 0,034 mmol) in THF (0,09 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine Lösung von SmI&sub2; (0,1 M, 0,9 ml, 0,09 mmol) in THF zugesetzt. Der Kolben wurde nach 45-minütigem Rühren bei 0ºC zur Luft hin geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in wässriges HCl (0,2 N, 25 ml) eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie (SiO&sub2;, 80% Ethylacetat-Hexane) isoliert, wobei sich 16,6 mg (92%) 10-Desacetoxybaccatin III ergaben, die aus CHCl&sub3;- Hexanen umkristallisiert wurden. Schmelzpunkt 230-232ºC.
- [α]²&sup5;c = -103.6 (c = 0.00195, CHCl&sub2;), IR (cm&supmin;¹): 3100, 2970, 2950, 2900,1750, 1710, 1460, 1370, 1320, 1270, 1255, 1110, 980, 890, 760, 700, ¹H-nmr (500 MHz, CDCl&sub3;) 68.11 (dd; 2H; J = 8.4, 1.2 Hz; o-Bz); 7.61 (dt; 1H; J = 7.5, 1.2 Hz; p-Bz); 7.48 (br t; 2H; J = 7.8 Hz; m-Bz); 5.66 (br d; 1H; J = 6.9 Hz; H-2β); 4.98 (br dd; 1H; J = 9.4,2; H-5a); 4.83 (br; 1H; w1/2 19 Hz; H-13β); 4.34 (dt; 1H; J = 11.2, 7.8Hz; H-7α); 4.31 (br d; 1H; J = 8.4 Hz; H-20α); 4.17 (br d; 1H; J = 6.9. Hz; H-3α); 4.15 (dd; 1H; J = 8.4, 1 Hz: H-20β); 3.84 (d; 1H; J = 15.6 Hz: H-10α); 3.46 (ddd; 1H; J = 15.6,3.7,1.6 Hz; H-10β): 2.64 (ddd; 1H; J = 14.4,9.4,6.9 Hz; H-6a); 2.29 (s; 3H; 4-OAc); 2.28 (m; 2H; H-14α and H-14β); 1.95 (t; 3H; J = 1.6 Hz; 18-Me); 1.94 (d, 1H; J = 6.8 Hz; 13-OH); 1.79 (ddd; 1H; J = 14.4, 11.2, 2.1 Hz; H-6β); 1.64 (s; 3H; 19-Me); 1.58 (s; 1H; 1-OH); 1.38 (d; 1H; J = 7.8 Hz; 7-OH); 1.13 (s, 3H; 16-Me); 1.06 (s, 3H; 17-Me).
- Einer gerührten Lösung von 10-Desacetoxybaccatin III (10,0 mg, 0,019 mmol) in wasserfreiem Pyridin (0,05 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff Triethylsilylchlorsilan (15 ml, 0,09 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit Ethylacetat (5 ml) wurde das Gemisch in gesättigtes wässriges NaHCO&sub3; (25 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 10%igem wässrigem CuSO&sub4; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie (SiO&sub2;, 40% EA-Hexane) gereinigt, wobei sich 11,1 mg (91%) 7-Triethylsilyl-10-desacetoxybaccatin III ergaben.
- Einer gerührten Lösung von Taxol (35 mg, 0,041 mmol) in THF (0,1 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine Lösung von SmI&sub2; (0,1 M, 1,0 ml, 0,10 mmol) in THF zugesetzt. Der Kolben wurde nach 45-minütigem Rühren bei 0ºC zur Luft hin geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in wässrige HCl (0,2 N, 25 ml) eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie (SiO&sub2;, 80% Ethylacetat-Hexane) isoliert und ergab 29,4 mg (90%) 10-Desacetoxytaxol.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung eines Derivats oder Analogons von
Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III mit einem anderen
C2-Substituenten als Benzoat und/oder einem anderen C4-Substituenten
als Acetat aus einem Derivat oder Analogon von Baccatin III oder
10-Desacetyl-Baccatin III, das einen C2-Benzoat- und/oder C4-Acetat-
Substituenten hat, bei dem man den C2-Benzoat-Substituenten und/
oder den C4-Acetat-Substituenten in einem nichtwässrigen System mit
einem Aluminat selektiv zu der bzw. den entsprechenden
Hydroxygruppe(n) reduziert und den C2-Hydroxy-Substituenten und/oder den
C4-Hydroxy-Substituenten acetyliert, um den C2-Hydroxy-Substituenten
zu R&sub3;&sub1;COO- und/oder den C4-Hydroxy-Substituenten zu R&sub3;&sub0;COO-
umzusetzen, worin R&sub3;&sub1; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise
substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,
wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes
monocyclisches Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches
Heteroaryl sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Derivat oder Analogon
des Baccatin III oder 10-Desacetyl-Derivats die Formel
hat, worin
R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR29a ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R7a Wasserstoff, -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R&sub2; -OCOR&sub3;&sub1; ist,
R4a -OCOR&sub3;&sub0; ist, und
R29a' R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, wahlweise
substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches
Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem der
C2-Bezoat-Substituent und/oder der C4-Acetat-Substituent des Derivats
von Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III selektiv mit
Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid
reduziert wird bzw. werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das
Derivat oder Analogon des Baccatin III oder das 10-Desacetyl-Derivat
die Formel
hat, worin
R4a Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise
substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise
substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Heteroaryl, Cyano,
Hydroxy oder -OCOR&sub1;&sub0; ist,
R&sub6; Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise
substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise
substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl, Hydroxy,
geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R6a ein Oxo bildet,
R6a Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise
substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise
substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl,
Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit mit R&sub6; ein
Oxo bildet,
R&sub7; Wasserstoff ist oder zusammen mit R7a ein Oxo bildet,
R7a Wasserstoff, Halogen, geschütztes Hydroxy, -OR&sub2;&sub8; ist oder
zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
R&sub9; Wasserstoff ist oder zusammen mit R9a ein Oxo bildet,
R9a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder
zusammen mit R&sub9; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist oder zusammen mit R10a ein Oxo bildet,
R10a Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist oder
zusammen mit R&sub1;&sub0; ein Oxo bildet,
R&sub1;&sub3; Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist,
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise
substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise
substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl ist,
R14a Wasserstoff, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise
substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkynyl, wahlweise
substituiertes Aryl oder wahlweise substituiertes Heteroaryl,
Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R&sub1; ein Carbonat
bildet,
R&sub2;&sub8; Wasserstoff, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine
funktionelle Gruppe ist, die die Löslichkeit des Taxan-Derivats erhöht, und
R&sub3;&sub0; und R&sub3;&sub1; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes
Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes
Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches Aryl oder wahlweise
substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das
aus einem C1-Hydroxy-C2-Bezoat-Derivat des Baccatin III oder
10-Desacetyl-Baccatin III hergestellt wird, das C1-Hydroxy-C2-Bezoat-
Derivat mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid zu einem
1,2-Diol-Derivat reduziert wird, das 1,2-Diol mit Cl&sub2;CO zu einem
1,2-Carbonat umgesetzt wird und das 1,2-Carbonat mit einem
nucleophilen Reagenz zur Reaktion gebracht wird, um den C2-Substituenten
zu R&sub3;&sub1;COO- umzusetzen, worin R&sub3;&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Derivats oder Analogons von
Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III aus einem 1,2-Carbonat-
Derivat des Baccatin III oder 10-Desacetyl-Baccatin III, bei dem
man das 1,2-Carbonat mit einem nukleophilen Reagenz zur Reaktion
bringt, um den C2-Substituenten zu R&sub3;&sub1;COO- umzusetzen, worin R&sub3;&sub1;
Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl,
wahlweise substituiertes moncyclisches Aryl oder tes wahlweise
substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist und das 1,2-Carbonat eine
Verbindung mit der Formel
ist, worin
R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
R7a geschütztes Hydroxy ist,
R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R&sub2;&sub9; Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Akenyl, wahlweise substituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches Aryl oder
wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist, und
R&sub3;&sub0; Wasserstoff, wahlweise substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-
Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches Aryl oder wahlweise
substituiertes monocyclisches Heteroaryl ist.
7. Verbindung mit der Formel
worin
R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R4a R&sub3;&sub0;COO- ist,
R7a Wasserstoff, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches
Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind
mit der Ausnahme, daß R7a nicht Triethylsilyloxy ist, wenn R10a und
R&sub1;&sub3; beide -OH bedeuten und R4a Acetoxy ist.
8. Verbindung mit der Formel
worin
R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
R7a Wasserstoff ist, und
R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches
Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind.
9. Verbindung mit der Formel
worin
R10a Wasserstoff oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
R7a Wasserstoff, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches
Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind.
10. Verbindung mit der Formel
worin
R10a Wasserstoff, -OH, geschütztes Hydroxy oder -OCOR&sub2;&sub9; ist,
R&sub1;&sub3; -OH oder geschütztes Hydroxy ist,
R4a -OH oder R&sub3;&sub0;COO- ist,
R7a Wasserstoff, -OH oder geschütztes Hydroxy ist, und
R&sub2;&sub9; und R&sub3;&sub0; unabhängig Wasserstoff, wahlweise substituiertes
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wahlweise substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wahlweise
substituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkynyl, wahlweise substituiertes monocyclisches
Aryl oder wahlweise substituiertes monocyclisches Heteroaryl sind.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/010,798 US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US3485293A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US9471593A | 1993-07-20 | 1993-07-20 | |
| PCT/US1994/001099 WO1994017051A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-01-31 | Process for the preparation of baccatin iii analogs bearing new c2 and c4 functional groups |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69430661D1 DE69430661D1 (de) | 2002-06-27 |
| DE69430661T2 true DE69430661T2 (de) | 2002-10-24 |
Family
ID=27359309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69430902T Expired - Fee Related DE69430902T2 (de) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | C2-Taxan-Derivate sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE69430661T Expired - Fee Related DE69430661T2 (de) | 1993-01-29 | 1994-01-31 | Verfahren zur Herstell ung von Baccatin III-Analogen, Verbindungen mit neuen funktionellen Gruppen an C2 und C4 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69430902T Expired - Fee Related DE69430902T2 (de) | 1993-01-29 | 1994-01-28 | C2-Taxan-Derivate sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0681573B1 (de) |
| JP (2) | JP3452928B2 (de) |
| CN (1) | CN1125061C (de) |
| AT (2) | ATE220064T1 (de) |
| AU (2) | AU685778B2 (de) |
| CA (2) | CA2155013C (de) |
| DE (2) | DE69430902T2 (de) |
| DK (1) | DK0681573T3 (de) |
| ES (1) | ES2176237T3 (de) |
| IL (1) | IL108444A0 (de) |
| PT (1) | PT681573E (de) |
| TW (2) | TW360646B (de) |
| WO (2) | WO1994017052A1 (de) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| HUP0101457A3 (en) * | 1997-12-31 | 2003-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antitumor 2-aroyl-4-acyl paclitaxel analogs and medicaments containing them , their intermediates and method for producing them |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| BRPI0511109A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Immunogen Inc | método fácil para sintetizar compostos de baccatin iii |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN104250235B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-10-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种紫杉醇的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
-
1994
- 1994-01-26 IL IL10844494A patent/IL108444A0/xx unknown
- 1994-01-28 WO PCT/US1994/001223 patent/WO1994017052A1/en active IP Right Grant
- 1994-01-28 DK DK94907959T patent/DK0681573T3/da active
- 1994-01-28 CA CA002155013A patent/CA2155013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-28 ES ES94907959T patent/ES2176237T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-28 EP EP94907959A patent/EP0681573B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-28 PT PT94907959T patent/PT681573E/pt unknown
- 1994-01-28 AU AU61327/94A patent/AU685778B2/en not_active Ceased
- 1994-01-28 AT AT94907959T patent/ATE220064T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-28 DE DE69430902T patent/DE69430902T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-28 JP JP51740094A patent/JP3452928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-29 CN CN94101158A patent/CN1125061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 JP JP51738694A patent/JP3741715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 CA CA002155014A patent/CA2155014C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 AT AT94909517T patent/ATE217870T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-31 AU AU62340/94A patent/AU684268B2/en not_active Ceased
- 1994-01-31 EP EP94909517A patent/EP0681575B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-31 DE DE69430661T patent/DE69430661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-31 WO PCT/US1994/001099 patent/WO1994017051A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-18 TW TW083103421A patent/TW360646B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 TW TW083104292A patent/TW402598B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2155014C (en) | 2007-06-26 |
| JPH10502327A (ja) | 1998-03-03 |
| CA2155013A1 (en) | 1994-08-04 |
| CN1125061C (zh) | 2003-10-22 |
| CN1101346A (zh) | 1995-04-12 |
| IL108444A0 (en) | 1994-04-12 |
| TW402598B (en) | 2000-08-21 |
| JPH08506326A (ja) | 1996-07-09 |
| AU685778B2 (en) | 1998-01-29 |
| EP0681573A1 (de) | 1995-11-15 |
| CA2155014A1 (en) | 1994-08-04 |
| DE69430902T2 (de) | 2002-10-24 |
| DE69430661D1 (de) | 2002-06-27 |
| JP3452928B2 (ja) | 2003-10-06 |
| AU684268B2 (en) | 1997-12-11 |
| WO1994017052A1 (en) | 1994-08-04 |
| EP0681575A4 (de) | 1995-12-13 |
| EP0681573B1 (de) | 2002-07-03 |
| EP0681573A4 (de) | 1995-12-06 |
| AU6132794A (en) | 1994-08-15 |
| DK0681573T3 (da) | 2002-10-28 |
| DE69430902D1 (de) | 2002-08-08 |
| TW360646B (en) | 1999-06-11 |
| ATE220064T1 (de) | 2002-07-15 |
| PT681573E (pt) | 2002-11-29 |
| EP0681575A1 (de) | 1995-11-15 |
| EP0681575B1 (de) | 2002-05-22 |
| AU6234094A (en) | 1994-08-15 |
| WO1994017051A1 (en) | 1994-08-04 |
| ATE217870T1 (de) | 2002-06-15 |
| CA2155013C (en) | 2006-04-11 |
| ES2176237T3 (es) | 2002-12-01 |
| JP3741715B2 (ja) | 2006-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6727369B1 (en) | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups | |
| DE69424939T2 (de) | Synthese von taxol und seinen derivaten | |
| DE69216028T2 (de) | Alkoxy-substituierte Taxane als Antitumormittel | |
| DE69204951T2 (de) | Furyl- und Thienyl-substituierte Taxane als Antitumormittel. | |
| DE69323436T2 (de) | Furyl-oder thienylcarbonyl-substituierte taxane und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69432140T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9-Desoxotaxanen | |
| DE69232895T2 (de) | Substituierte Taxane als Antitumormittel | |
| DE69836072T2 (de) | Verfahren zur selektiven derivatisierung von taxanen | |
| DE69431472T2 (de) | Mittels beta-lactamen und ammoniumalkoxiden hergestellte taxane | |
| DE69433355T2 (de) | Taxane ohne die c-9 oxo gruppe und diese enthaltende pharmazeutische präparate | |
| DE69430661T2 (de) | Verfahren zur Herstell ung von Baccatin III-Analogen, Verbindungen mit neuen funktionellen Gruppen an C2 und C4 | |
| DE69432404T2 (de) | C7-Taxan-Derivate sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5990325A (en) | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof | |
| DE69430797T2 (de) | C9 taxanderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69431514T2 (de) | C10-taxanderivate und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69424652T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-Desacetoxybaccatin III und 10-Desacetoxytaxol und deren Derivaten | |
| DE69425563T2 (de) | Taxane mit amino-substituierter seitenkette | |
| US6710191B2 (en) | 9β-hydroxytetracyclic taxanes | |
| US6339164B1 (en) | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6794523B2 (en) | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69429253T2 (de) | Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |