DE69836072T2

DE69836072T2 - Verfahren zur selektiven derivatisierung von taxanen

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Publication number: DE69836072T2
Application number: DE69836072T
Authority: DE
Inventors: A. Robert Tallahassee Holton; Zhuming Montclair ZHANG; A. Paul Tallahassee CLARK
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1997-08-18
Filing date: 1998-08-17
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2018-08-18
Also published as: WO1999009021A1; CZ133299A3; US7288665B1; EP1170292B1; IL184321A0; EP1170292A2; CZ296580B6; PT1170292E; PL201641B1; ATE360624T1; CY1105399T1; NZ335156A; ZA987394B; EP1170293B1; ES2286073T3; KR20000068782A; HUP0300425A3; ES2259646T3; ATE341540T1; DK0956284T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist allgemein auf ein Verfahren zur Herstellung von Taxol und anderen Taxanen gerichtet und insbesondere auf ein solches Verfahren, bei dem die Hydroxylgruppe an C(7) oder C(10) des Taxans selektiv derivatisiert ist.
10-DAB (1), das aus den Nadeln von taxus baccata L., der englischen Eibe, extrahiert wird, ist zu einem Schlüsselausgangsmaterial bei der Herstellung von Taxol und Taxotere geworden, die beide starke Antikrebsmittel sind. Die Umsetzung von 10-DAB zu Taxol, Taxotere^® und anderen Taxanen mit Antitumoraktivität erfordert den Schutz oder die Derivatisierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) mit nachfolgender Veresterung der Hydroxylgruppe an C(13), um in dieser Stellung eine geeignete Seitenkette anzuhängen.
Bis jetzt beruhten die Strategien für die Herstellung von Taxol und Taxolanalogen auf der Beobachtung von Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), dass die relative Reaktionsfähigkeit der vier Hydroxylgruppen des 10-DAB gegenüber Essigsäureanhydrid in Pyridin C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH ist. Denis, et al. berichteten (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die selektive Silylierung der Hydroxylgruppe an C(7) des 10-DAB mit Triethylsilylchlorid in Pyridin 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin (III) (2) in 85%iger Ausbeute ergibt. Auf der Grundlage dieser Berichte muss in jenen Verfahren, bei denen eine Differenzierung der Hydroxylgruppen an C(7) und C(10) erforderlich ist (z. B. Herstellung von Taxol aus 10-DAB), die C(7)-Hydroxylgruppe geschützt (oder derivatisiert) werden, bevor die C(10)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird. Taxol kann z. B. durch Behandlung von 10-DAB mit Triethylsilylchlorid zum Schutz der C(7)-Hydroxylgruppe, Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe, Anhängen der Seitenkette durch Veresterung der C(13)-Hydroxylgruppe und schließlich Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden.
Es ist bekannt, dass Taxane mit verschiedenen an den C(10)- oder den C(7)-Sauerstoff gebundenen Substituenten Antikrebsaktivität zeigen. Um eine wirksamere Synthese dieser Materialien zu schaffen, wäre es nützlich, Verfahren zu haben, die wirksamere(n) und höher selektive(n) Schutz oder Derivatisierung der C(10)- und C(7)-Hydroxylgruppen erlauben.
Summarischer Abriss der Erfindung
Unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung hochwirksamer Verfahren zur Herstellung von Taxol oder anderen Taxanen durch selektive Derivatisierung der C(7)-Gruppe oder der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB und anderer Taxane, insbesondere eines Verfahrens, bei dem die C(10)-Hydroxylgruppe vor der C(7)-Hydroxylgruppe geschützt oder derivatisiert wird, sowie die Schaffung von an C(7) oder C(10) derivatisierten Taxanen.
Kurz gesagt ist daher die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine C(10)-Hydroxygruppe eines Taxans und das Verfahren, bei dem man das Taxan mit einem Anhydrid-Acylierungsmittel in einem weniger als 1 Äquivalent einer Base für jedes Äquivalent Taxan enthaltenden Reaktionsgemisch behandelt, um ein an C(10) acyliertes Taxan zu bilden, wobei das an C(10) acylierte Taxan einen Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C(13) aufweist und das Verfahren ferner die Stufe der Veresterung des an C(10) acylierten Taxans durch dessen Behandlung mit einer Seitenketten-Vorstufe umfasst, die unter β-Lactamen, Oxazolinen, Oxazolidincarbonsäuren, Oxazolidincarbonsäureanhydriden und Isoserinderivaten ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Silylierung der C(10)-Hydroxygruppe eines Taxans mit einer C(10)-Hydroxygruppe gerichtet. Das Verfahren umfasst die Behandlung des Taxans mit einem Silylamid oder einem bis-Silylamid, um ein C(10)-silyliertes Taxan zu bilden.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Umsetzung der C(7)-Hydroxygruppe eines 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans zu einem Acetal oder Ketal gerichtet. Das Verfahren umfasst die Behandlung des 10-Acyloxy-7-hydroxytaxans mit einem Ketalisierungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, um ein C(10)-ketalisiertes Taxan zu bilden.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Taxan mit der Struktur
gerichtet, worin
M ein Metall ist oder Ammonium aufweist,
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet,
R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist,
R₇ -OSiR_JR_KR_L ist,
R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist,
R₁₀ Wasserstoff, Keto, -OT₁₀ oder Acyloxy ist,
R₁₃ Hydroxy oder MO- ist,
R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R_J, R_K, R_L unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt jedoch, dass wenigstens einer von R_J, R_K und R_L ein Kohlenstoffgerüst mit wenigstens vier Kohlenstoffatomen aufweist, wenn jedes der R_J, R_K und R_L Alkyl ist, und
T₂, T₄, T₉, T₁₀ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden weiter unten teils offensichtlich und teils ausgeführt.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung ermöglicht unter anderem die selektive Derivatisierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans ohne erst die C(7)-Hydroxylgruppe zu schützen. Anders gesagt wurde gefunden, dass die Reaktionsfähigkeiten, die früher für die C(7)- und die C(10)-Hydroxylgruppe berichtet wurden, umgekehrt werden können, d. h., die Reaktionsfähigkeit der C(10)-Hydroxylgruppe wird unter gewissen Bedingungen größer als die Reaktionsfähigkeit der C(7)-Hydroxylgruppe.
Obgleich die vorliegende Erfindung zur selektiven Derivatisierung eines Taxans mit einer Hydroxygruppe an C(7) oder C(10) dienen kann, bietet sie besondere Vorteile bei der selektiven Derivatisierung von Taxanen mit Hydroxygruppen an C(7) und C(10), nämlich 7,10-Dihydroxytaxanen. Im Allgemeinen entsprechen 7,10-Dihydroxytaxane, die erfindungsgemäß selektiv derivatisiert werden können, der folgenden Struktur:
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet,
R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist,
R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist,
R₁₃ Hydroxy oder MO- ist,
R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
T₂, T₄, T₉ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist,
X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X₅ -X₁₀, -OX₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist,
X₆ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist,
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist,
X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist, und
X₁₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Selektive C(10)-Derivatisiarung
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans in Abwesenheit einer Base, vorzugsweise in Abwesenheit einer Aminbase selektiv acyliert werden kann. Vorzugsweise liegen daher Aminbasen, wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylaminopyridin und 2,6-Lutidin, falls überhaupt anwesend, in dem Reaktionsgemisch in relativ niedriger Konzentration vor. Falls anders gesagt eine Base in dem Reaktionsgemisch anwesend ist, beträgt das Molverhältnis der Aminbase zu dem Taxan vorzugsweise weniger als 1.1, bevorzugter weniger als 10:1 und insbesondere weniger als 100:1.
Acylierungsmittel, die für die selektive Acylierung der C(10)-Hydroxylgruppe eines Taxans eingesetzt werden können, sind Anhydride, Dicarbonate, Thiodicarbonate und Isocyanate. Im Allgemeinen entsprechen die Anhydride, Dicarbonate und Thiodicarbonate der Struktur 9, und die Isocyanate entsprechen der Struktur 5:
worin R¹ -OR^a, -SR^a oder R^a ist; R² -OC(O)R^b, -OC(O)R^b, -OC(O)SR^b, -OPOR^bR^c oder -OS(O)₂R^b ist; R³ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist; und R^a, R^b und R^c unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind. Geeignete Carbonsäureanhydrid-Acylierungsmittel sind z. B. Essigsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und andere Carbonsäureanhydride, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten; geeignete Dicarbonat-Acylierungsreagenzien sind Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Dipropyldicarbonat und andere Dicarbonate, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten; und geeignete Isocyanat-Acylierungsmittel sind Phenylisocyanat und andere Isocyanate, die substituierte oder unsubstituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen enthalten. Obgleich die als Acylierungsmittel eingesetzten Anhydride, Dicarbonate und Thiodicarbonate gemischt sein können, wird es im Allgemeinen ferner bevorzugt, dass sie symmetrisch sind; d. h. R¹ und R² sind so ausgewählt, dass das Molekül symmetrisch ist (wenn z. B. R¹ R^a ist, dann ist R² gleich -OC(O)R^b, wobei R^a gleich R^b ist).
Während die Acylierung der C(10)-Hydroxygruppe des Taxans mit einer für viele Acylierungsmittel angemessenen Geschwindigkeit vor sich geht, wurde gefunden, dass die Reaktionsgeschwindigkeit durch Einbringen einer Lewis-Säure in das Reaktionsgemisch gesteigert werden kann. Die Konzentration der Lewis-Säure scheint nicht in engen Grenzen kritisch zu sein; die bisher erhaltenen experimentellen Unterlagen weisen darauf hin, dass sie in einer stöchiometrischen oder einer katalytischen Menge anwesend sein kann. Lewis-Säuren, die eingesetzt werden können, sind im Allgemeinen Triflate und Halogenide von Elementen der Gruppen IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, der Lanthaniden und Actiniden des Periodischen Systems (Aufbau nach American Chemical Society). Bevorzugte Lewis-Säuren sind Zinkchlorid, Zinn(IV)-Chlorid, Certrichlorid, Kupfer(I)-Chlorid, Lanthantrichlorid, Dysprosiumtrichlorid und Ytterbiumtrichlorid. Zinkchlorid oder Certrichlorid wird besonders bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Anhydrid oder Dicarbonat ist. Kupfer(I)-Chlorid wird besonders bevorzugt, wenn das Acylierungsmittel ein Isocyanat ist.
Das Lösungsmittel für die selektive Acylierung ist vorzugsweise ein ätherisches Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Alternativ können jedoch andere Lösungsmittel, wie Ether oder Dimethoxyethan eingesetzt werden.
Die Temperatur, bei der die an C(10)-selektive Acylierung durchgeführt wird, ist nicht in engen Grenzen kritisch. Im Allgemeinen wird sie jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darüber durchgeführt, damit die Umsetzung mit einer genügend hohen Geschwindigkeit fortschreitet.
Zu Zwecken der Erläuterung sind unten in den Reaktionsschemata 1–5 Acylierungsreaktionen mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, Essigsäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid und Phenylisocyanat erläutert. Bei dieser Reihe von Reaktionsschemata ist 10-Deacetylbaccatin III das Taxan, welches in der C(10)-Stellung selektiv acyliert wird. Es sollte jedoch klar sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und andere Taxane mit einer C(10)-Hydroxygruppe im Allgemeinen und andere 7,10-Dihydroxytaxane im Besonderen mit diesen und anderen Acylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv acyliert werden können. Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Schema 5
Nachdem die C(10)-Hydroxylgruppe eines 7,10-Dihydroxytaxans wie hier beschrieben derivatisiert worden ist, kann die C(7)-Hydroxylgruppe in Gegenwart der C(1)- und C(13)-Hydroxylgruppe (und einer C(14)-Hydroxygruppe, falls anwesend) selektiv leicht geschützt oder in anderer Weise derivatisiert werden.
Selektive C(7)-Derivatisierung
Die selektive Acylierung der C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) acylierten oder silylierten Taxans kann mit irgendeiner von verschiedenen üblichen Acylierungsmitteln erreicht werden einschließlich, aber nicht beschränkt auf substituierte und unsubstituierte Carbonsäurederivate, z. B. Carbonsäurehalogenide, -anhydride, -dicarbonate, Isocyanate und Halogenformiate. Die C(7)-Hydroxylgruppe von Baccatin III, 10-Acyl-10-deacetylbaccatin III oder 10-Trihydrocarbylsilyl-10-deacetylbaccatin III kann z. B. mit Dibenzyldicarbonat, Diallyldicarbonat, 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder einem anderen üblichen Acylierungsmittel selektiv acyliert werden.
Im Allgemeinen ist die Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe eines an C(10) acylierten oder silylierten Taxans wirksamer und selektiver als Acylierungen an C(7) eines 7,10-Dihydroxytaxans, wie des 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe einmal acyliert oder silyliert wurde, besteht ein deutlicher Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der übrigen Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend). Diese Acylierungsreaktionen können wahlweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
Beispiele selektiver C(7)-Acylierung eines Taxans mit einer acylierten oder silylierten Hydroxygruppe an C(10) sind in den Reaktionsschemata 8 und 9 gezeigt. In diesen Reaktionsschemata ist Baccatin III oder 10-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III das Taxan, das in der C(7)-Stellung selektiv acyliert wird. Es sollte jedoch klar sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und dass Taxane mit anderen Acyl- und Silylgruppen an C(10) und mit anderen Substituenten an anderen Taxanringstellungen mit diesen und anderen Acylierungsmitteln erfindungsgemäß an C(7) selektiv acyliert i werden können. Schema 8
Schema 9
Alternativ kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines an C(10) acylierten Taxanderivats unter Benutzung einer von verschiedenen Hydroxy-Schutzgruppen, wie Acetal-, Ketal-, Silyl- und entfernbarer Acyl-Schutzgruppen, selektiv geschützt werden. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe unter Benutzung eines von verschiedenen üblichen Silylierungsmitteln, darunter aber ohne Beschränkung hierauf Tri(Hydrocarbyl)silylhalogenide und Tri(Hydrocarbyl)silyltriflate, silyliert werden. Die Hydrocarbylgruppen dieser Verbindungen können substiuiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III unter Benutzung von Silylierungsmitteln, wie Tribenzylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid, Dimethylphenylsilylchlorid und dergleichen selektiv silyliert werden.
Im Allgemeinen sind Silylierungen der C(7)-Hydroxygruppe eines an C(10) acylierten Taxans wirksamer und selektiver als Silylierungen eines 7,10-Dihydroxytaxans, wie von 10-DAB, d. h. wenn einmal die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht ein signifikanter Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der übrigen C(7)-, C(13)- und C(1)-Hydroxylgruppen (und der Hydroxylgruppe an C(14), falls anwesend). Die C(7)-Silylierungsreaktion kann unter sehr verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, einschließlich der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Aminbase.
Beispiele einer selektiven C(7)-Silylierung von an C(10) acylierten Taxanen sind in den Reaktionsschemata 12 bis 15 gezeigt. Das Taxan, das in der (C7)-Stellung selektiv silyliert wird, ist in diesen Reaktionsschemata Baccatin III oder ein anderes C(10)-Acyloxyderivat des 10-Deacetylbaccatin III. Es sollte jedoch verständlich sein, dass diese Reaktionsschemata nur erläuternden Charakter haben und dass andere Taxane mit diesen und anderen Silylierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv silyliert werden können. Schema 12
Schema 13
Schema 14
Schema 15
Alternativ kann die Hydroxylgruppe an C(7) der an C(10) acylierten Taxane in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Benutzung irgendeines von verschiedenen üblichen Reagenzien einschließlich einfacher Acetale, Ketale und Vinylether, aber ohne Beschränkung hierauf selektiv geschützt werden. Diese Reagenzien (egal ob Acetal, Ketal, Vinylether oder andere) werden hier als „Ketalisierungsmittel" bezeichnet und sind in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, beschrieben. Der eingesetzte saure Katalysator kann eine organische oder anorganische Säure, wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, in einer wenigstens katalytischen Menge sein. Beispielsweise kann die C(7)-Hydroxylgruppe des Baccatin III unter Benutzung von 2-Methoxypropen selektiv ketalisiert werden. Andere geeignete Reagenzien für die Herstellung von Acetalen und Ketalen sind Methylvinylether, Ethylvinylether, Tetrahydropyran und dergleichen.
Die selektive Ketalisierung des C(7)-Substituenten eines an C(10) acylierten Taxans ist wirksamer und selektiver als bei 10-DAB, d. h. wenn die C(10)-Hydroxylgruppe acyliert worden ist, besteht eine große Differenz in der Reaktionsfähigkeit der verbleibenden Hydroxylgruppen an C(7), C(13) und C(1) (und der C(14)-Hydroxylgruppe, falls anwesend).
Ein Beispiel einer selektiven Bildung eines C(7)-Ketals aus Baccatin III ist in dem Reaktionsschema 16 erläutert. Es sollte jedoch verständlich sein, dass dieses Reaktionsschema nur erläuternden Charakter hat und andere Taxane mit diesem und anderen Ketalisierungsmitteln erfindungsgemäß selektiv ketalisiert werden können. Schema 16
Unter geeigneten Bedingungen kann die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans, das ferner eine C(10)-Hydroxylgruppe enthält, selektiv silyliert werden. Diese Silylierungen sind vorteilhafterweise nicht auf Silylgruppen beschränkt, die Alkylsubstituenten mit drei oder weniger Kohlenstoffatomen tragen.
Die C(7)-Hydroxylgruppe eines Taxans kann im Allgemeinen mit einem Silylierungsmittel selektiv silyliert werden, das die Molekülgruppe -SiR_JR_KR_L enthält, wobei R_J, R_K und R_L unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, vorausgesetzt, dass jeder Substituent von Hydroxyl verschieden ist. Wenn bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung jedes der R_J, R_K und R_L Alkyl ist, dann enthält wenigstens eins von R_J, R_K und R_L ein Kohlenstoffgerüst (nämlich Kohlenstoff kette oder -ring(e)) mit wenigstens vier Kohlenstoffatomen. Geeignete Silylierungsmittel sind Silylhalogenide und Silyltriflate, z. B. Tri(hydrocarbyl)silylhalogenide und Tri(hydrocarbyl)silyltriflate. Die Hydrocarbylsubstituenten dieser Silylierungsmittel können substituiert oder unsubstituiert sein und sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
Die selektive Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid („DMF") oder Pyridin, und in Gegenwart einer Aminbase, wie Imidazol oder Pyridin, durchgeführt werden. Die Reaktionsschemata 17–20 erläutern die Silylierung der C(7)-Hydroxygruppe des 10-DAB in hoher Ausbeute durch Behandlung von 10-DAB mit t-Butyldimethylsilylchlorid, Tribenzylsilylchlorid, Dimethylisopropylsilylchlorid bzw. Dimethylphenylsilylchlorid. Die Silylierung unter diesen Bedingungen war im Hinblick auf den Bericht von Denis et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), dass die selektive Bildung von 7-TBS-10-DAB nicht möglich war, überraschend. Schema 17
Schema 18
Schema 19
Schema 20
Die hier beschriebenen Verfahren können in Verbindung mit einer großen Anzahl verschiedener Taxane natürlicher oder synthetischer Herkunft eingesetzt werden, um sehr verschiedene Taxan-Zwischenprodukte herzustellen, die dann weiter derivatisiert werden können. Beispielsweise können die Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Schützen der funktionellen C(7)- und/oder C(10)-Hydroxygruppe vor der Kupplungsreaktion zwischen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe und einem Taxan wirksam benutzt werden, um eine β-Amidoester-Seitenkette an C(13) einzuführen, und auch vor den Reaktionen zur Herstellung von Taxanen mit anderen Substituenten an verschiedenen Stellen in dem Taxankern.
Das Anhängen einer C(13)-Seitenkettenvorstufe an ein Taxan kann nach verschiedenen bekannten Verfahren durchgeführt werden. Eine Seitenkettenvorstufe, wie ein geeignet substituiertes β-Lactam, Oxazolin, Oxazolidin-Carbonsäure, Oxazolidin-Carbonsäureanhydrid oder Isoserin-Derivat kann z. B. mit einem trizyklischen oder tetrazyklischen Taxan mit einem Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxidsubstituenten an C(13) zu Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C(13) umgesetzt werden, wie es z. B. beschrieben ist in Taxol: Science and Applications, M. Suffness, Herausgeber, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Kapitel V, Seiten 97–121. Die Synthese von Taxol aus 10-DAB ist z. B. in dem Reaktionsschema 23 erläutert. Obgleich in diesem Reaktionsschema ein β-Lactam und 10-DAB verwendet werden, ist zu bemerken, dass andere Seitenkettenvorstufen und andere Taxane diese ersetzen könnten, ohne dass die vorliegende Erfindung verlassen wird. Schema 23
Das in Reaktionsschema 23 erläuterte Verfahren ist wegen der hohen Ausbeuten und der hohen Selektivität der mit Certrichlorid katalysierten Acetylierung der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB und der anschließenden Silylierung der C(7)-Hydroxylgruppe bedeutend wirksamer als irgendein anderes gegenwärtig bekanntes Verfahren. Die Synthese erfolgt in vier Stufen und mit einer Gesamtausbeute von 89%.
Die geschützten Taxanderivate oder die bei der Herstellung dieser geschützten Taxanderivate eingesetzten Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können weiter modifiziert werden, um in verschiedenen Stellungen des Taxans andere Substituenten vorzusehen.
Taxane mit anderen Substituenten an C(2) und/oder C(4) als Benzoyloxy bzw. Acetoxy können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 99/01223 eingehender beschrieben ist. Im Allgemeinen werden die Acyloxy-Substituenten an C(2) und C(4) mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel behandelt, um Hydroxygruppen an C(2) und C(4) zu bilden, die dann z. B. mit Carbonsäurehalogeniden (wahlweise nach Schutz der C(2)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe mit einer 1,2-Carbonat-Schutzgruppe) umgesetzt werden, um die gewünschten C(2)- und C(4)-Derivate zu erhalten.
Taxane mit anderen C(7)-Substituenten als Hydroxy und Acyloxy wie hier beschrieben können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie in der PCT-Patentanmeldung WO 94/17050 eingehender beschrieben ist. Zum Beispiel kann ein C(7)-Xanthat der Reduktion mit Zinnhydrid unterworfen werden, um das entsprechende C(7)-Dihydrotaxan zu bilden. Alternativ können an C(7) mit Fluor substituierte Taxane durch Behandlung von an C(13) mit Triethylsilyl geschütztem Baccatin III mit 2-Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin bei Raumtemperatur in THF-Lösung hergestellt werden. Andere Baccatinderivate mit einer freien C(7)-Hydroxylgruppe verhalten sich ähnlich. Alternativ kann 2-Chlor-Baccatin III durch Behandlung von Baccatin III mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Methylenchloridläsung, die einen Überschuss Triethylamin-Hydrochlorid enthält, hergestellt werden.
Taxane mit anderen C(9)-Substituenten als Keto können aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanen hergestellt werden, wie es eingehender in der PCT-Patentanmeldung WO 94/20088 beschrieben ist. Im Allgemeinen wird der C(9)-Ketosubstituent des Taxans mit einem Borhydrid, vorzugsweise Tetrabutylammoniumborhydrid (Bu₄NBH₄) oder Triacetoxyborhydrid, zu dem entsprechenden C(9)-β-Hydroxyderivat selektiv reduziert. Das C(9)-β-Hydroxyderivat kann dann an C(7) mit einer Hydroxy-Schutzgruppe geschützt werden, und die C(9)-Hydroxygruppe kann nach den Methoden acyliert werden, die hier für die Acylierung der C(7)-Hydroxygruppe beschrieben sind. Alternativ veranlasst die Umsetzung von 7-geschütztem 9β-Hydroxyderivat mit KH die Acetatgruppe (oder andere Acylgruppe) zur Wanderung von C(10) nach C(9) und die Hydroxygruppe zur Wanderung von C(9) nach C(10), wodurch sich ein 10-Desacetylderivat ergibt, das wie an anderer Stelle hier beschrieben acyliert werden kann.
Taxane mit anderen C(10)-Substituenten als Hydroxy, Acyloxy oder geschütztem Hydroxy wie hier beschrieben, können hergestellt werden, wie es in der PCT-Patentanmeldung WO 94/15599 und anderen Literaturstellen eingehender beschrieben wurde. Taxane mit einem Ketosubstituenten an C(10) können z. B. durch Oxidation von 10-Desacetyltaxanen hergestellt werden. Taxane, die an C(10) dihydrosubstituiert sind, können durch Umsetzung eines an C(10) mit Hydroxy oder Acyloxy substituierten Taxans mit Samariumdijodid hergestellt werden.
Taxane mit einem anderen C(14)-Substituenten als Wasserstoff können auch hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für diese. Verbindungen kann z. B. ein hydroxyliertes Taxan (14-Hydroxy-10-deacetylbaccatin III) sein, das in einem Extrakt von Eibennadeln entdeckt wurde (C&EN, S. 36–37, 12. April 1993). Derivate dieses hydroxylierten Taxans mit den verschiedenen oben beschriebenen funktionellen Gruppen an C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' und C5' können ebenfalls unter Benutzung dieses hydroxylierten Taxans hergestellt werden. Ferner kann die C(14)-Hydroxygruppe zusammen mit der C(1)-Hydroxygruppe des 10-DAB wie in C&EN beschrieben zu einem 1,2-Carbonat umgesetzt werden, oder sie kann wie hier an anderer Stelle im Zusammenhang mit den Substituenten an C(2), C(4), C(9) und C(10) beschrieben zu verschiedenen Estern oder anderen funktionellen Gruppen umgesetzt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht so die Herstellung von Taxanen mit der folgenden Struktur:
worin
M Ammonium umfasst oder ein Metall ist,
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet,
R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist,
R₇ Wasserstoff, Halogen, -OT₇ oder Acyloxy ist,
R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉ oder Acyloxy ist,
R₁₀ Wasserstoff, Keto, -OT₁₀ oder Acyloxy ist,
R₇, R₉ und R₁₀ unabhängig die alpha- oder beta-stereochemische Konfiguration haben,
R₁₃ Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto, MO- oder
ist,
R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet,
T₂, T₄, T₇, T₉, T₁₀ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind,
X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist,
X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist,
X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind,
X₅ -X₁₀, -OX₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist,
X₆ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist;
X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist,
X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist;
X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist,
X₁₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entsprechen die Substituenten des Taxans (anders als die Substituenten an C(7), C(10) und C(13)) den an Baccatin III oder 10-DAB anwesenden Substituenten. D. h. R₁₄ ist Wasserstoff, R₉ ist Keto, R₄ ist Acetoxy, R₂ ist Benzoyloxy und R₁ ist Hydroxy. Bei anderen Ausführungsformen hat das Taxan eine Struktur, die sich von der des Taxols oder von Taxotere^® bezüglich der Seitenkette an C(13) und wenigstens eines anderen Substituenten unterscheidet. Zum Beispiel kann R₁₄ Hydroxy sein, R₂ kann Hydroxy, -OCOZ₂ oder -OCOOZ₂₂ sein, worin Z₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₂₂ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₄ kann Hydroxy, -OCOZ₄ oder -OCOOZ₄₄ sein, worin Z₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₄₄ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₇ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₇ oder -OCOOZ₇₇ sein, worin Z₇ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₇₇ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, R₉ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₉ oder -OCOOZ₉₉ sein, worin Z₉ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₉₉ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und R₁₀ kann Wasserstoff, Hydroxy, -OCOZ₁₀ oder -OCOOZ₁₀₁₀ sein, worin Z₁₀ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist und Z₁₀₁₀ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat das Taxan die Formel
worin P₁₀ Acyl ist, wobei das Acyl wenigstens drei Kohlenstoffatome oder zwei Kohlenstoffatome und ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom hat. Anders gesagt ist -OP₁₀ von Acetoxy verschieden. P₁₀ ist bevorzugter -(C=O)R_A, -(C=O)OR_B oder -(C=O)NR_C, worin R_A substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, wobei das unsubstituierte Hydrocarbyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, R_B und R_C unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl sind. Insbesondere ist R_A substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl, wobei das unsubstituierte Alkyl wenigstens zwei Kohlenstoffatome hat, und R_B und R_C sind unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Aryl.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung hat das Taxan die Formel
worin P₇ und P₁₀ unabhängig substituiertes oder unsubstituiertes Acyl sind. Bei dieser Ausführungsform sind P₇ und P₁₀ vorzugsweise verschieden.
Definitionen
Die Bezeichnungen „selektiv" und „selektive Derivatisierung" werden hier in der Bedeutung benutzt, dass das gewünschte Produkt gegenüber irgendeinem anderen Nebenprodukt bevorzugt gebildet wird. Vorzugsweise liegt das gewünschte Produkt in einem Molverhältnis von wenigstens 9:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor, und bevorzugter liegt es in einem Molverhältnis von wenigstens 20:1 relativ zu irgendeinem anderen Nebenprodukt vor.
Ferner bedeutet „Ph" Phenyl; „Bz" bedeutet Benzoyl, „Bn" bedeutet Benzyl, „Me" bedeutet Methyl, „Et" bedeutet Ethyl, „iPr" bedeutet Isopropyl, „tBu" und „t-Bu" bedeutet tert.-Butyl, „Ac" bedeutet Acetyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl, „TMS" bedeutet Trimethylsilyl, „TBS" bedeutet Mezt-BuSi-, „CDI" bedeutet Carbonyldiimidazol, „BOM" bedeutet Benzyloxymethyl, „DBU" bedeutet Diazabicycloundecan, „DMAP" bedeutet p-Dimethylaminopyridin; „LHMDS" oder „LiHMDS" bedeutet Lithiumhexamethyldisilazid, „DMF" bedeutet Dimethylformamid, „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III, „Cbz" bedeutet Benzyloxycarbonyl, „Alloc" bedeutet Allyloxycarbonyl, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „BOC" bedeutet Butoxycarbonyl, „PNB" bedeutet para-Nitrobenzyl, „Troc" bedeutet 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „geschütztes Hydroxyl" bedeutet -OP, worin P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, und „Hydroxyl-Schutzgruppe" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Acetale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Ketale mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und Ether, wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Methoxypropyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether, Triethylsilylether, Dimethylarylsilylether, Triisopropylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-, Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetyl-, wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester; und Carbonate einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylester; Alkylcarbonate mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-; Alkenylcarbonate mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Vinyl- und Allylcarbonat; Cycloalkylcarbonate mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylcarbonat; und Phenyl- oder Benzylcarbonate, die wahlweise an dem Ring mit einem oder mehreren C_1-6-Alkoxy oder Nitro substituiert sind. Andere Hydroxyl-Schutzgruppen sind zu finden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, 2. Auflage, 1991.
Die hier beschriebenen Molekülteile „Kohlenwasserstoff" und „Hydrocarbyl" sind organische Verbindungen oder Reste, die ausschließlich aus den Elementen Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen. Diese Molekülteile umfassen Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen. Diese Molekülteile umfassen auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- und Arylgruppen, die mit anderen aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylgruppen substituiert sind und Alkaryl, Alkenaryl und Alkynaryl umfassen. Vorzugsweise haben diese Molekülteile ein bis zwanzig Kohlenstoffatome.
Die hier beschriebenen Alkylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkyl, das eins bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclisch sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Alkenylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkenyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Alkynylgruppen sind vorzugsweise niederes Alkynyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergleichen. Sie können mit aliphatischen oder cyclischen Hydrocarbylresten substituiert sein.
Die hier beschriebenen Aryl-Molekülteile enthalten sechs bis zwanzig Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl. Sie können Hydrocarbyl sein, das mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert ist. Phenyl ist das bevorzugtere Aryl.
Die hier beschriebenen Heteroaryl-Molekülteile sind heterocyclische Verbindungen oder Reste, die aromatischen Verbindungen oder Resten analog sind und insgesamt fünf bis zwanzig Atome, gewöhnlich fünf oder sechs Ringatome und wenigstens ein anderes Atom als Kohlenstoff enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl und dergleichen. Die Heteroaryl-Molekülteile können mit Hydrocarbyl, heterosubstituiertem Hydrocarbyl oder Heteroatom enthaltenden Substituenten substituiert sein, wobei die Heteroatome aus der aus Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel und Halogenen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy; Acyl; Acyloxy; Nitro, Amino und Amido.
Die hier beschriebenen substituierten Hydrocarbyl-Molekülgruppen sind Hydrocarbyl-Molekülgruppen, die mit wenigstens einem anderen Atom als Kohlenstoff und Wasserstoff substituiert sind, einschließlich Molekülgruppen, in denen ein Kohlenstoffkettenatom durch ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff, Silizium, Phosphor, Bor, Schwefel oder ein Halogenatom substituiert ist. Diese Substituenten umfassen Hydroxy; niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Butoxy; Halogen, wie Chlor oder Fluor; Ether; Acetale; Ketale; Ester; Heteroaryl, wie Furyl oder Thienyl; Alkanoxy, Acyl; Acyloxy; Nitro; Amino und Amido.
Die hier beschriebenen Acyl-Molekülgruppen und Acyloxy-Molekülgruppen enthalten Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen. Im Allgemeinen haben sie die Formeln -C(O)G bzw. -OC(O)G, worin G substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Hydrocarbylamino, Hydrocarbylthio oder Heteroaryl ist.
Die hier beschriebenen Ketal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
worin X³¹, X³², X³³ und X³⁴ unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroarylgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen hier definierten Substituenten substituiert sein. Die Ketal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und bevorzugter substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C₁-C₆)-Alkyl. Diese Ketal-Molekülgruppen können ferner Zucker und substituierte Zucker umfassen und schließen aus Zuckern und substituierten Zuckern wie Glucose und Xylose hergestellte Ketalgruppen ein. Wenn eine Ketal-Molekülgruppe in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X³¹ oder X³² die Taxan-Molekülgruppe dar.
Die hier beschriebenen Acetal-Molekülgruppen haben die allgemeine Formel
worin X³¹, X³² und X³³ unabhängig Hydrocarbyl-, substituierte Hydrocarbyl- oder Heteroaryl-Molekülgruppen sind. Sie können wahlweise mit den verschiedenen, hier definierten, von Hydroxyl verschiedenen Substituenten substituiert sein. Die Acetal-Molekülgruppen sind vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl und insbesondere substituiertes oder unsubstituiertes niederes (C₁-C₆)-Alkyl. Diese Acetal-Molekülgruppen können ferner Zucker oder substituierte Zucker umfassen und schließen Acetal-Molekülteile ein, die aus Zuckern oder substituierten Zuckern, wie Glucose und Xylose hergestellt wurden. Wenn ein Acetal-Molekülteil in ein Taxan der vorliegenden Erfindung als eine C(7)-Hydroxy-Schutzgruppe eingebaut wird, dann stellt X³¹ oder X³² den Taxan-Molekülteil dar.
Die hier benutzte Bezeichnung „Taxan" bezeichnet Verbindungen, die die Ringe A, B und C enthalten (mit der hier angegebenen Nummerierung der Ringstellungen):
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
A. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe:
10-Cbz-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ Dibenzylpyrocarbonat (320 mg, 1,1 mmol, 20 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Cbz-10-DAB als farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 37 mg (98%). Schmpkt. 205–206°C; [α]_Hg-63° (CHCl₃, c = 0,41); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,71 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,3 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,0, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,58 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,6 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,89 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H, H5), 5,23 (d, J = 12,1, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 12,1, 1H, CHH'OC(O)), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 7,35–7,44 (m, 5H, PhCH₂O), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,1 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,5 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,5 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 70,5 (OCH₂Ph), 72,2, 75,0, 76,5 (C(7)), C(2), C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C (10)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,6, 128,8, 129,7, 130,3, 131,9, 133,8 (OCH₂Ph, Benzoat), 135,1 (C(11)), 147,5 (C(12)), 155,6 (OC(O)O), 167,4 (Benzoat), 171,0 (4-Ac), 204,7 (C(9)) ppm. Anal. berechnet für C₃₇H₄₂O₁₂. 1/2H₂O: C, 69,62; H, 6,30, gefunden: C, 64,34; H, 6,31.
10-Alloc-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) in THF (1 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ Diallylpyrocarbonat (366 ml, 2,2 mmol, 40 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC-Analyse zeigte die Anwesenheit des gewünschten Produkts zusammen mit nicht umgesetztem Ausgangsmaterial an. EtOAc (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexane (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Rlloc-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 23 mg (67%, 95% bei dem Umsatz von 70%). Das gewonnene 10-DAB, 9 mg (30%). 10-Alloc-10-DAB: Schmpkt. 201–203°C; [α]_Hg-81° (CHCl₃, c = 0,53); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 11,0, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 11,0, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,70 (br d, J = 5,9 Hz, 2H, CHH'=CHCH₂O), 4,90 (m, 1H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,32 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H, CHH'=CHCH₂O), 5,42 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H, CHH'=CHCH₂O), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 5,98 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,9 Hz, 1H, CHH'=CHCH₂O), 6,16 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,1 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,5 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,5 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 69,3 (CH₂=CHCH₂O), 72,1, 75,0, 76,5 (C(7)), C(2), C 20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 119,6 (CH₂=CHCH₂O), 128,8, 129,7, 130,3, 133,8 (Benzoat), 131,4, 131,9 (CH₂=CHCH₂O, C(11)), 147,5 (C(12)), 155,4 (OC(O)O), 167,4 Benzoat), 170,9 (4-Ac), 204,7 (C(9)) ppm. Anal. berechnet für C₃₃H₄₀O₁₂: C, 63,05; H, 6,41, gefunden: C, 62,77; H, 6,48.
B. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von ZnCl₂:
Baccatin III. Einer Lösung von 10-DAB (100 mg, 0,189 mmol) in THF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid (6,5 ml) und ZnCl₂/THF-Lösung (0,5 M, 726 ml, 0,368 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (40 ml × 3) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um Baccatin III als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 100 mg (93%) Schmpkt. 237–238°C zersetzl. (Ref, 236–238°C zersetzl.); [α]_Hg-63° (CH₃OH c = 0,45) (Ref. [α]_D-54°, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (s, 6H, Me16, Me17), 1,61 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 3,8 Hz, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 10-Ac), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,47 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,33 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃), δ 9,4 (Me(19)), 15,6 (Me(18)), 20,9 (4-Ac, 10-Ac), 22,6, 27,0 (Me16, Me17), 35,6 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,7 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,8 (C(8)), 68,0 (C(13)), 72,3, 75,0, 76,2, 76,4 (C(7), C(2), C(10), C(20), 79,1 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,6, 129,4, 130,1, 133,7 (Benzoat), 132,0 (C(11)), 146,3 (C(12)), 167,1 (Benzoat), 170,7, 171,3 (10-Ac, 4-Ac), 204,1 (C(9)) ppm.
10-Chloracetyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ über eine Spritze ein Gemisch aus Chloressigsäureanhydrid (2,8 g, 16,3 mmol, 78 Äquiv.) und ZnCl₂/THF-Lösung (0,5 M, 0,85 ml, 0,42 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus EtOAc (200 ml) und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Lösung wurde vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie mit EtOAc:Hexanen 1:1) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Chloracetyl-10-DAB als farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 123 mg (93%) Schmpkt. 231–233°C zers.; [α]_Hg-66°(EtOAc, c = 0,45) ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (s, 3H, Me17), 1,12 (s, 3H, Me16), 1,63 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H, 7-OH), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,58 (ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,27 (br s, 2H, ClCH₂), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,41 (s, 1H, H10), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,3 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,6 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,8 (C(6)), 38,6 (C(14)), 40,5 (ClCH₂), 42,6 (C(15)), 46,2 (C(3)), 58,8 (C(8)), 68,0 (C(13)), 72,0, 75,0, 75,9 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,0 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,4 (C(5)), 128,8, 129,7, 130,3, 133,9 (Benzoat), 131,8 (C(11)), 147,1 (C(12)), 167,4, 167,7 (ClCH₂C(O)O, Benzoat), 171,0 (4-Ac), 203,7 (C(9)) ppm. Anal. ber. für C₃₁H₃₇ClO₁₁. H₂O: C, 58,26, H, 6,15. Gefunden: C, 58,26; H, 6,07.
10-Propionyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) in THF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ ein Gemisch aus Propionsäureanhydrid (4 ml) und ZnCl₂/THF-Lösung (0,5 M, 350 ml, 0,173 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (50 ml × 3) und Salzlösung erschöpfend gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 10-Propionyl-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 48 mg (93%) Schmpkt. 212–213°C zers.; [α]_Hg-96° (CHCl₃, c = 0,78) ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (s, 6H, Me16, Me17), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH₃CH₂), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,06 (d, J = 1,3 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH) 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH₃CH₂), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 9,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,34 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 8,8 (CH₃CH₂), 9,2 (Me(19)), 15,2 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4 (Me16, Me17, CH₃CH₂), 35,5 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,6 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 72,3, 75,1, 76,1, 76,5 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,7, 129,7, 130,3, 133,8 (Benzoat), 132,3 (C(11)), 196,5 (C(12)), 167,4 (Benzoat), 170,9, 174,9 (4-Ac, 10-C(O)O), 204,6 (C(9)) ppm. Anal. ber. für C₃₂H₄₀O₁₁ C, 63,99, H, 6,71. Gefunden: C, 63,81; H, 6,80.
C. Selektive Acylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe unter Benutzung von CeCl₃
Allgemeine Arbeitsweise: Einer Lösung von 10-DAB in THF (20 ml je mmol 10-DAB) wurde unter N₂ CeCl₃ und das geeignete Anhydrid oder Pyrocarbonat (Mengen in Tabelle 1 angegeben) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C gerührt und durch TLC-Analyse überwacht. Als diese Analyse die vollständige Umsetzung anzeigte (Zeit in Tabelle 1 angegeben), wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschlösungen wurden 3 × mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Kurzwegchromatographie gereinigt. Eine weitere Reinigung wurde falls erforderlich durch Umkristallisation aus EtOAc/Hexan durchgeführt. Tabelle 1 – Mit CeCl₃ katalysierte Acylierung von 10-DAB
10-Butyryl-10-DAB. Schmpkt. 145–149°C; [α]_Hg-86,6° (CHCl₃, c = 1); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,13–8,11 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,51–7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 7,0 Hz), 4,99 (1H, d, J 7,7 Hz), 9,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0 Hz), 2,60–2,42 (4H, m), 2,36–2,26 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0 Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9, 10,9, 13,0 Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) und 1,04 (3H, t, J 7,4 Hz), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 204,2, 173,9, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,9, 17,8, 15,5, und 9,4, Anal. ber. für C₃₃H₄₂O₁₁: C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,67; H, 7,01.
10-Isobutyryl-10-DAB. Schmpkt. 143°C; [α]_Hg-62,6°(CHCl₃, c = 0,075) ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz,) : δ 8,12 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51–7,48 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,3 Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9 Hz), 9,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7, 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6 Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3 Hz), 2,74 (1H, pent, J 6,7 Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,3 Hz), 2,31 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5 Hz), 1,90 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 14,6 Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,26 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,13 (3H, s) und 1,12 (3H, s) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 204,1, 177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1, 129,4, 128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 und 9,4, Anal. ber. für C₃₃H₄₂O₁₁·0,5H₂O: C, 64,48, H, 6,89. Gefunden: C, 63,05; H, 6,70.
10-Benzoyl-10-DAB. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz,): δ 8,15–8,11 (4H, m), 7,64–7,6 (2H, m), 7,52–7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1 Hz), 5,02 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1, 11,0 Hz), 4,33 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,99 (1H, d, J 6,6 Hz), 2,62 (1H, ddd, J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4 Hz), 2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J 1,1 Hz), 2,03 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2 Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,25 (3H, s) und 1,21 (3H, s), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4, 129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1, 58,8, 46,3, 92,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 und 9,5, Anal. ber. für C₃₅H₄₀O₁₁: C, 66,66, H, 6,22. Gefunden: C, 66,46; H, 6,19.
10-trans-Crotonyl-10-DAB. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz,): δ 8,13 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51–7,48 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4 Hz), 5,66 (1H, d, J 7,1 Hz), 4,99 (1H, dd, J 2,0, 9,6 Hz), 4,91 (1H, t, J 7,6 Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1, 10,8 Hz), 4,31 (1H, d J 8,3 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,93 (1H, d, J 7,1 Hz), 2,61–2,55 (2H, m), 2,33–2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J 1,5 Hz), 1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8 Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 13,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) und 1,14 (3H, s), ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 212,4, 181,0, 170,8, 167,3, 166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5, 128,7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4, 68,1, 58,8, 46,1, 42,7, 38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 und 9,3, Anal. ber. für C₃₃H₄₀O₁₁: C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 63,93; H, 6,61.
10-Cyclopropanoyl-10-DAB. ¹H (CDCl₃, 500 MHz,): δ 8,12 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,49 (2H, t, J 7,7 Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,0 Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2 Hz), 4,91 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,18 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0 Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,1 Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0 Hz), 2,00 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,87 (1H, ddd, J 2,1, 10,8, 14,6 Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16–1,14 (2H, m), 1,13 (6H, s) und 1,01–0,97 (2H, m), ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 204,3, 175,2, 170,6, 167,1, 146,4, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6, 35,6, 34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 und 9,1, Anal. ber. für C₃₃H₄₀O₁₁: C, 64,69, H, 6,58. Gefunden: C, 64,47; H, 6,66.
10-Ethoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 214–215°C, [α]_Hg-81° (CHCl₃, c = 0,35), ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,13 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₃CH₂), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,6, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,23–4,43 (m, 2H, CH₃CH₂), 4,44 (ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17 (s, 1H, H10), 7,98 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0, 67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm.
10-Methoxycarbonyl-10-DAB. Schmpkt. 218–219°C, [α]_Hg-83° (CHCl₃, c = 0,58), ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,12 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,88 (s, 3H, MeOC(O)), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,17 (s, 1H, H10), 7,48 (t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,61 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,2, 15,5, 20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4, 46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8, 204,6 ppm.
10-tBoc-10-DAB. Schmpkt. 193–199°C, [α]_Hg-82° (CHCl₃, c = 0,33), 1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1,13 (s, 6H, Me17, Me16), 1,48 (s, 9H, tBuO), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,56 (ddd, J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1H, H6a), 2,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H, 7-OH), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (ddd, J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,11 (s, 1H, H10), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm. ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃), δ 9,2, 15,6, 20,9, 22,4, 26,8, 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
D. Selektive Carbamoylierung einer C(10)-Hydroxylgruppe:
Allgemeine Arbeitsweise für die selektive Carbamoylierung der C(10)-Hydroxylgruppe des 10-DAB: Eine Lösung von 0, 061 mmol (1,1 mmol Äquiv.) des Isocyanats in 2 ml THF wurde bei 0°C unter Stickstoff einem Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde die in Tabelle 2 angegebene Zeit gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt, und die Rührung wurde die in Tabelle 2 angegebene Zeit fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, und das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger NaCO₃-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kurzwegchromatographie mit EtOAc/Hexan 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Tabelle 2 – Carbamoylierung des 10-DAB
10-Ethylcarbamoyl-O-DAB. Schmpkt. 241–243°C, [α]_Hg-92,0°(CHCl₃, c = 0,5), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,13 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,63 (1H, m), 7,52–7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J 6,9 Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9, 9,6 Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,17 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,88 (1H, d, J 7,0 Hz), 3,32–3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,7 Hz), 2,56 (1H, ddd, J 6,8, 9,8, 14,8 Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,3 Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H, t, J 7,2 Hz) und 1,10 (6H, s), Anal. ber. für C₃₂H₄₀NO₁₁: C, 62,43, H, 6,71. Gefunden: C, 61,90; H, 6,77.
10-Butylcarbamoyl-10-DAB. [α]_Hg-89,6° (CHCl₃, c = 0,25); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,61 (1H, m), 7,51–7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,00 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 9,31 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7 Hz), 3,25–3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J 6,7, 9,7, 14,7 Hz), 2,30 (1H, d, J 7,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d, J 4,9 Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42–1,37(2H, m), 1,11 (6H, s) und 0,95 (3H, t, J 7,6 Hz), Anal. ber. für C₃₉H₄₄NO₁₁: C, 63,44, H, 7,05. Gefunden; C, 62,64; H, 7,01.
10-Phenylcarbamoyl-10-DAB. Schmpkt. 178–180°C, [α]_Hg-93,0° (CHCl₃, c = 0,5), ¹H NMR (400 Hz, CDCl₃) δ 8,13 (2H, d, J 6,9 Hz), 7,63 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6 Hz), 7,42 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,36–7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66 (1H, d, J 7,0 Hz), 5,02 (1H, app d, J 7,8 Hz); 5,93 (1H, ml; 4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10,5 Hz), 4,33 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0 Hz), 2,83 (1H, d, J 4,0 Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5 Hz), 2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, d, J 1,4 Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1 Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4 Hz), 1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) und 1,13 (3H, s).
10-Allylcarbamoyl-10-DAB. Schmpkt. 165–170°C, [α]_Hg-80,0° (CHCl₃, c = 0,25) ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (2H, d, J 7,3 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51–7,48(2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 6,7 Hz), 5,31 (1H, s), 5,19 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 7,9 Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J 3,7, 6,1, 10,4 Hz), 4,31 (1H, d, J 8,5 Hz), 9,17 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,88–3,86(2H, m), 3,03 (1H, d, J 3,7 Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15,9 Hz), 2,30 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J 4,9 Hz), 1,87 (1H, ddd, J 1,8, 11,0, 14,0 Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) und 1,09 (6H, s), Anal. ber. für C₃₃H₄₀NO₁₁: C, 63,15, H, 6,58. Gefunden; C, 61,73; H, 6,45.
Beispiel 4
Selektive Acylierung von 10-Acyl-10-DAB
10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-Alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol) und DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 Äquiv.) in Dichlormethan (4 ml) wurde unter N₂ bei 0°C eine Dichlormethan-Lösung (1 ml) von p-Nitrobenzylchlorformiat (23 ml, 0,11 mmol, 2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 0°C gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 10-Alloc-7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 34 mg (92%).
7-Benzyloxycarbonyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (100 mg, 0,168 mmol) in Methylenchlorid wurde unter N₂ bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (204 mg, 1,68 mmol) und dann Benzylchlorformiat (240 ml, 1,68 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 4 h war die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt und in einen Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml 50% EtOAc/Hexane gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt, um 115 mg (95%) eines weißen Feststoff zu ergeben. Schmpkt. 245–248°C; [α]²⁵ _D-60,5° c (C = 0,007, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHZ) δ 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,60–6,8 (m, 8H, Benzoat, Bn), 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2b), 5,56 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1H, H7), 5,56 (dd, J = 18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97 (d, J = 10,6, 1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,31 (d, J = 10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J = 10,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J = 6,9, 1H, H3), 2,61 (m, 1H, H6a), 2,30 (m, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4 Ac), 2,18 (s, 3H, 10 Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,08 (d, J = 5,2 Hz, 130H), 1,94 (m, 1H, 6b), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17).
7-Allyloxycarbonyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Methylenchlorid (1 mL) wurden unter N₂ bei Raumtemperatur 4-Dimethylaminopyridin (62,3 mg, 0,51 mmol) und dann Allylchlorformiat (54 ml, 0,51 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC verfolgt. Nach etwa 1,5 h war die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde mit EtOAc (5 ml) verdünnt und in einen Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen gewaschen, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Kolonne geschickt, um 33,1 mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 239–244°C; [α]²⁵ _D-61,5° c (0,01, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,66–7,45 (m, 3H, Benzoat) 6,93 (s, 1H, H10), 5,97 (m, 1H, int. Allyl), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2b), 5,59 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28 (m, 2H, ext. Allyl), 4,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,67 (m, 2H, CH₂Allyl), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J = 7,0, 1H, H3), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4 Ac), 2,16 (s, 3H, 10 Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,01 (d, J = 5 Hz, 130H), 1,96 (m, 1H, 6b), 1,81 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,02 (s, 3H, Me17).
Beispiel 5
Selektive Ketalisierung von 10-Acyl-10-DAB
7-MOP-Baccatin III. Einer Lösung von Baccatin III (101 mg, 0,172 mmol) in THF (8 ml) wurden bei –20°C unter N₂ 2-Methoxypropen (0,66 ml, 6,89 mmol, 40 Äquiv.) und dann eine katalytische Menge Toluolsulfonsäure (0,1 M Lösung in THF, 43 μL, 0,004 mmol, 0,025 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei –20°C gerührt. Die TLC-Analyse zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials und die Bildung des gewünschten Produkts als des einzigen Hauptprodukts an. Triethylamin (0,5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um 112 mg (99%) Rohprodukt zu ergeben. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus EtOAc/Hexanen ergab 105 mg (93%) 7-MOP-Baccatin III als einen weißen Kristall, Schmpkt. 181–183°C; ¹H NMR (500 MHz, C₆D₆) δ 1,01 (s, 3H, Me17), 1,11 (br s, 1H, 13-OH), 1,28 (s, 3H, Me16), 1,39, 1,78 (2 s, 6H, Me₂CO), 1,62 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (s, 3H, 10-Ac), 1,92 (s, 3H, 4-Ac), 2,09 (s, 3H, Me18), 2,12 (s, 3H, Me19), 2,14 (ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,18 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1H, H14b), 2,31 (dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1H, H14b), 2,97 (s, 3H, MeO), 3,15 (ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,24 (m, 1H, H13), 4,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 9,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,78 (dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,79 (s, 1H, H10), 7,15 (m, 3H, Benzoat, m, p), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm; Anal. ber. für C₃₅H₄₆O₁₂: C, 63,82; H, 7,04. Gefunden: C, 63,72; H, 7,07.
Beispiel 6
Selektive Acylierung von 10-Silyl-10-DAB
7-Acetyl-10-TES-10-DAB. Einer gerührten Lösung von 10-TES-10-DAB (65 mg, 0,098 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde DMAP (36 mg, 0,296 mmol, 3 Äquiv.) und anschließend Essigsäureanhydrid (14 ml, 0,148 mmol, 1,5 Äquiv.) bei 0°C unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 h bei 0°C gerührt, und die TLC-Analyse zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials an. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen kurzen Bausch aus Silikagel filtriert, das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1:2) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das 7-Acetyl-10-TES-10-DAB zu ergeben. Ausbeute 65,7 mg (95%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ 0,60 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,97 (t, J = 7,9 Hz, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,05 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,83 (ddd, J = 14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,97 (m, 1H, 13-OH), 2,00 (s, 3 h, 7-Ac), 2,07 (d, J = 1,3 Hz, 3H, Me18), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,57 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,84 (m, 1H, H13), 4,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,29 (s, 1H, H10), 5,46 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65 (d, J = 7, 0 Hz, 1H, H2), 7,47 (m, 2H, Benzoat, m), 7,60 (m, 1H, Benzoat, p) 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB. Einem Gemisch von 10-TES-10-DAB (40 mg, 0, 061 mmol) und DMAP (72 mg, 0, 61 mmol, 10 Äquiv.) in Dichlormethan (2 ml) wurde unter Stickstoff Trichlorethylchlorformiat (24 ml, 0,184 mmol, 3 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 0,5 h zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produktes als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Silikagelkolonne filtriert. Das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um das 7-Troc-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 49 mg (97%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,61 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,99 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,56 (s, 1H, 1-OH), 1,84 (s, 3H, M19), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,11 (dd, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-TES-10-DAB. Einem Gemisch von 10-TES-10-DAB (40 mg, 0, 061 mmol) und DMAP (72 mg, 0, 61 mmol, 10 Äquiv.) in trockenem Chloroform (2 ml) wurde p-Nitrobenzylchlorformeat (131 mg, 0,61 mmol, 10 Äquiv.) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 45 Minuten zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produktes als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silikagel filtriert. Das Silikagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum über Nacht getrocknet, um 7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 48,3 mg (95%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,60 (m, 6H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,95 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,08 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me16), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,83 (s, 3H, Me19), 1,93 (ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,65 (ddd, J = 14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,06 (d, J = 13,4 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1H, H10), 5, 36 (dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H, NO₂C₆H₄), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,12 (dd, J = 7,4 Hz, 1,2 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H, NO₂C₆H₄) ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DAB. Einem Gemisch aus 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) und DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 Äquiv.) in trockenem Chloroform (2 ml) wurden langsam 4 gleiche Teile Benzylchlorformiat (4 × 130 ml, 3,64 mmol, 60 Äquiv.) über eine Spritze unter N₂ während einer Zeitdauer von 40 Minuten in einem 10-Minuten-Intervall zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC-Analyse überwacht. Nach 2 h zeigte die TLC-Analyse ein fast vollständiges Verschwinden des 10-TES-10-DAB und die Bildung des Produkts als den einzigen größeren Fleck an. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in Ethylacetat (100 ml) gegossen, mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung, H₂O und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie unter Benutzung von EtOAc:CH₂Cl₂ (1:10) als Elutionsmittel gereinigt und über Nacht im Vakuum getrocknet, um 7-CBz-10-TES-10-DAB als einen weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute, 45 mg (93%); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0,62 (m, 6 H, (CH₃CH₂)₃Si), 0,97 (t, J = 7,9, 9H, (CH₃CH₂)₃Si), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,81 (s, 3H, Me19), 1,91 (ddd, J = 14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,2, 3H, Me18), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,64 (ddd, J = 14,3, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,86 (m, 1H, H13), 4,95 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,01 (d, J = 12,2 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,34 (s, 1H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 7,32–7,37 (m, 5H, PhCH₂O), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
Beispiel 7
Selektive Silylierung von 10-Acyl-10-DAB
7-Dimethylisopropylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin III (30 mg, 0,051 mmol) in Pyridin (0,6 ml) wurde bei 0°C unter N₂ Chlordimethylisopropylsilan (160 μl, 1,02 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1,5 h war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde zu einem Trenntrichter übertragen, der 50 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 33,9 mg (97%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 204–207°C, [α]²⁵ _D-58,6° c (0,009, CHCl₃), ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,60–7,20 (m, 3H, Benzoat), 6,4 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H, H5), 4,84 (m, 1H, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49 (m, 1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's), 2,28 (s, 3H, 4 Ac), 2,18 (br s, 3H, Me18), 2,17 (s, 3H, 10 Ac), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86 (m, 1H, 6b), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,61 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73 (m, 1H, i-pr), 0,09 (s, 6H, Me₂Si).
7-Dimethylphenylsilyl-Baccatin III. Einer gerührten Lösung von Baccatin ITI (20 mg, 0,034 mmol) in THF (1,25 ml) wurden bei –10°C unter N₂ Chlordimethylphenylsilan (68 μl, 0,41 mmol) und dann Pyridin (250 ml, 3,1 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach etwa 1 Stunde war die Reaktion beendet. Ethylacetat (5 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 30 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organischen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ml 50% EtOAc/Hexanen extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch eine kurze Silicagelkolonne geschickt, um 24,1 mg (98%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. Schmpkt. 210–213°C, [α]²⁵ _D-58,3, 5°c, (0,005, CHCl₃), ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-Benzoat), 7,62–7,25 (m, 8H, Benzoat, Phenyl), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2H, H14's), 2,24 (s, 3H, 4 Ac), 2,15 (s, 3H, 10 Ac), 2,02 (br d, J = 1 Hz, 3H, Me18), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,446 (s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
7-Dimethylphenylsilyl-10-Propionyl-10-DAB. Einer gerührten Lösung von 10-Propionyl-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) in THF (12 ml) wurden bei –10°C Chlordimethylphenylsilan (0,668 ml, 4,00 mmol) und dann tropfenweise Pyridin (2,48 ml, 30,64 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in einen Trenntrichter übertragen, der 100 ml 50% EtOAc/Hexane enthielt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 50% EtOAc/Hexanen (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wurde dann durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von 50% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 7-Dimethylphenylsilyl-10-propionyl-10-DAB (0,242 g, 99%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,34, 0,45 (2 s, 6H, Me₂Si), 1,05 (s, 3H, Me17) 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH₃CH₂), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,78 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (s, 3H, Me18), 2,27 (m, 2H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6H, CH₃CH₂), 3,87 (d, J = 7, 5 Hz, 1H, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20b), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32–7,36, 7,55–7,57 (2m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
7-Dimethylphenylsilyl-10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB. Einer Lösung von 10-Cyclopropancarbonyl-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) in THF (25 ml) wurden bei –10°C unter N₂ Pyridin (3,5 ml) und dann Chlorodimethylphenylsilan (1,8 ml, 11 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis diese Reaktion beendet war. Dann wurde sie mit gesättigtem NaHCO₃ (20 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Konzentrierung des Filtrats in Vakuum mit anschließender Kurzwegchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ergab 7-Dimethylphenylsilyl-10-cyclopropancarbonyl-10-DAB (816 mg, ~ 100%). ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,32, 0,43 (2 s, 6H, Me₂Si), 0,91, 1,00, 1,17 (3 m, 5H, Cyclopropyl), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,74 (s, 1H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1,5 Hz, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 4-Ac), 2,26 (m, 2H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,82 (m, 1H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2), 6,44 (s, 1H, H10), 7,32–7,36, 7,55–7,57 (2 m, 5H, PhSi), 7,46 (m, 2H, Benzoat, m), 7,59 (m, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Benzoat, o) ppm.
Beispiel 8
7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB. Einer THF-Lösung (1 ml) von 10-Alloc-7-p-nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) wurden bei Raumtemperatur unter N₂ eine THF-Lösung (1 ml) von Ameisensäure (19 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und Butylamin (47 ml, 0,48 mmol, 10 Äquiv.) und dann Pd (PPh₃)₄ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde schnell durch eine kurze Kolonne aus Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit EtOAc (100 ml) gewaschen, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegkolonnenchromatographie unter Benutzung von EtOAc:Hexanen (1.2) als Elutionsmittel gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 7-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-10-DAB als einen farblosen Feststoff zu ergeben: Ausbeute, 28 mg (93%), [α]_Hg-38° (CHCl₃, c = 0,48); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,86 (s, 3H, Me19), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3H, '4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 7, 48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2H, Benzoat, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2H, NO₂C₆H₄), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, Benzoat, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, Benzoat, o), 8,26 (d, J = 8,7, 2H, NO₂C₆H₄), ppm., ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 10,5 (Me(19)), 14,6 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,2, 26,4 (Me16, Me17), 33,2 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,4 (C(15)), 46,5 (C(3)), 56,5 (C(8)), 67,9, 68,3 (C(13), OCH₂Ph-NO₂-p), 74,7, 75,2, 76,8 (C(7)), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6 (C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9, (OCH₂Ph-NO₂-p, Benzoat), 135,0 (C(11)), 142,4, 143,0 (OCH₂Ph-NO₂-p, C(12)), 154,2 (OC(O)O), 167,3 (Benzoat), 171,1 (4-Ac), 211,6 (C(9)) ppm.
Beispiel 9
Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen DyCl₃-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch von 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und DyCl₃ (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sie durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert; diese vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na₂SO₄), und das Läsungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das identisch mit dem war, das aus dem mit CeCl₃ katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
Beispiel 10
Selektive Veresterung des C-10-Hydroxyls von 10-DAB unter Benutzung der katalytischen YbCl₃-Reaktion: Eine Lösung von Buttersäureanhydrid (0,55 mmol) in THF (1,32 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einem festen Gemisch aus 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) und YbCl₃ (1,3 mg, 10 Mol-% wrt 10-DAB) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung durch TLC (2:1, EtOAc/Hexan) als beendet festgestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und 3 × mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschflüssigkeiten wurden 3 × mit EtOAc extrahiert; diese kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden getrocknet (Na₂SO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde mit Hexanen verrieben, und die Mutterflüssigkeiten wurden abdekantiert. Die Kristallisation aus EtOAc/Hexanen ergab 10-Butyryl-10-DAB, das mit dem identisch war, das aus dem mit CeCl₃ katalysierten Reaktionsgemisch isoliert wurde.
Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, dass die verschiedenen Aufgaben der Erfindung erreicht werden.
Da bei den obigen Zusammensetzungen verschiedene Änderungen vorgenommen werden könnten, ohne von dem Erfindungsumfang abzugehen, soll die gesamte in der obigen Beschreibung enthaltene Materie als beispielhaft und nicht in einem einschränkenden Sinne interpretiert werden.

Claims

Verfahren zur Acylierung einer Hydroxygruppe an C(10) eines Taxans, bei dem man das Taxan mit einem Anhydrid-Acylierungsmittel in einem weniger als ein Äquivalent einer Base für jedes Äquivalent Taxan enthaltenden Reaktionsgemisch behandelt, um ein an C(10) acyliertes Taxan zu bilden, wobei das an C(10) acylierte Taxan einen Hydroxy-, Metalloxid- oder Ammoniumoxid-Substituenten an C(13) aufweist und das Verfahren ferner die Stufe der Veresterung des an C(10) acylierten Taxans durch dessen Behandlung mit einer Seitenketten-Vorstufe umfaßt, die unter β-Lactamen, Oxazolinen, Oxazolidincarbonsäuren, Oxazolidincarbonsäureanhydriden und Isoserinderivaten ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Taxan Hydroxygruppen an C(7) und C(10) hat und das Acylierungsmittel selektiv mit der Hydroxygruppe an C(10) reagiert.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das mit dem Acylierungsmittel umgesetzte Taxan 10-Deacetylbaccatin III ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Taxan die Struktur
hat, worin M ein Metall ist oder Ammonium aufweist, R₁ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet, R₂ Keto, -OT₂, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, R₄ -OT₄ oder Acyloxy ist, R₇ Wasserstoff, Halogen, -OT₇, -OCOZ₇ oder -OCOOZ₇ ist, R₉ Wasserstoff, Keto, -OT₉, -OCOZ₇ oder -OCOOZ₇ ist, R₁₀ Hydroxy ist, R₁₃ Hydroxy oder MO- ist, R₁₄ Wasserstoff, -OT₁₄, Acyloxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, T₂, T₄, T₇, T₉ und T₁₄ unabhängig Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind, X₁ -OX₆, -SX₇ oder -NX₈X₉ ist, X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X₅ -X₁₀, -OX₁₀, -SX₁₀, -NX₈X₁₀ oder -SO₂X₁₁ ist, X₆ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht, X₇ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist, X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist, X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, X₁₁ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl, Heteroaryl, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₄ ist, und X₁₄ Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem M ein Metall ist oder Ammonium umfaßt, R₁ Hydroxy ist oder zusammen mit R₁₄ oder R₂ ein Carbonat bildet, R₂ -OCOZ₂, -OCOOZ₂ ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, R₄ -OCOZ₄ ist, R₉ Wasserstoff oder Keto ist, R₁₃ Hydroxy oder MO- ist, R₁₄ Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy ist oder zusammen mit R₁ ein Carbonat bildet, X₁ -OX₆ oder -NX₈X₉ ist, X₂ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X₃ und X₄ unabhängig Wasserstoff, Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind, X₅ -X₁₀, -OX₁₀ oder -NX₈X₁₀ ist, X₆ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, X₈ Wasserstoff, Hydrocarbyl oder substituiertes Hydrocarbyl ist, X₉ eine Amino-Schutzgruppe ist, X₁₀ Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl ist, und Z₂ und Z₄ unabhängig Hydrocarbyl, substituiertes Hydrocarbyl oder Heteroaryl sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Reaktionsgemisch eine Lewis-Säure enthält.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Lewis-Säure unter den Halogeniden oder Triflaten der Gruppe IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, der Lanthaniden- und Actinidenelemente ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Lewis-Säure unter Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Certrichlorid, Kupfer(I)-chlorid, Lanthantrichlorid, Dysprosiumtrichlorid und Ytterbiumtrichlorid ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das an C(10) acylierte Taxan eine Hydroxygruppe an C(7) hat und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) acylierten Taxans mit einem Silylierungsmittel umfaßt, um die Hydroxygruppe an C(7) zu silylieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das an C(10) acylierte Taxan eine Hydroxygruppe an C(7) hat und das Verfahren ferner die Behandlung des an C(10) acylierten Taxans mit einem Acylierungsmittel umfaßt, um die Hydroxygruppe an C(7) zu acylieren.
Verfahren nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, bei dem das an C(10) acylierte Taxan Baccatin III ist.