PL193674B1 - Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksan - Google Patents
Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksanInfo
- Publication number
- PL193674B1 PL193674B1 PL98377990A PL37799098A PL193674B1 PL 193674 B1 PL193674 B1 PL 193674B1 PL 98377990 A PL98377990 A PL 98377990A PL 37799098 A PL37799098 A PL 37799098A PL 193674 B1 PL193674 B1 PL 193674B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- hydrogen
- hydroxy
- taxane
- group
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 133
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 58
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 -OT2 Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-silylpropanamide Chemical class [SiH3]C(C(=O)N)C(F)(F)F AIAPWMWYJMTJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 16
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(F)(F)F OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- FRPTWCRQKUELFW-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(F)(F)F)N[SiH3] Chemical class O=C(CC(F)(F)F)N[SiH3] FRPTWCRQKUELFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N (1S,2S)-2-[(1S)-1-amino-1-carboxy-2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]-1-cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@](CC2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C32)(N)C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carbonyl 1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical class N1CCOC1C(=O)OC(=O)C1NCCO1 LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZIHXJDZSQUFB-UHFFFAOYSA-N 1-[(6,7-dimethyl-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=S)N(CCO)CC=2C(NC3=CC(C)=C(C)C=C3C=2)=O)=C1 ANZIHXJDZSQUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical group C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C(=O)C(F)(F)F HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N biotin amide Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)N)SC[C@@H]21 XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical compound CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical group [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxycarbonyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OC(=O)OCC=C XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksonu znamienny tym, ze taksan traktuje si e sililoamidem lub bissililo- amidem z wytworzeniem C(10) sililowanego taksanu. 10. Taksan o wzorze: w którym M oznacza atom metalu lub obejmuje grup e amoniow a: R 1 oznacza atom wodoru, grup e hydroksy, zabezpieczon a grup e hydroksy lub lacznie z R 14 lub R 2 tworzy w eglan; R 2 oznacza grup e keto, -OT 2 , acyloksy lub lacznie z R 1 tworzy w eglan; R 4 oznacza grup e -OT 4 lub acyloksy; R 7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grup e hydroksy lub acyloksy; R 9 oznacza atom wodoru, grup e keto, -OT 9 lub acyloksy; R 10 oznacza -OSiRDR E R F R 13 oznacza grup e hydroksy, zabezpieczon a grup e hydroksy, keto lub MO-; R 14 oznacza atom wodoru, grup e -OT 14 lub lacznie z R 1 tworzy w eglan; R D , R E, R F niezale znie oznaczaj a hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; i T 2 , T 4 , T 7 , T 9 i T 14 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub grup e zabezpieczaj ac a grup e hydroksy. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek ukierunkowany jest w ogólności na sposób wytwarzania taksolu i innych taksanów, w szczególności na taki proces, w którym grupa hydroksylowa C(7) lub C(10) taksanu jest selektywnie derywatyzowana i zwłaszcza sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu.
10-DAB (1), który ekstrahuje się z igieł angielskiego cisa pospolitego Taxus baccata L., stał się kluczową substancją wyjściową w produkcji taksolu i Taxotere, które oba są silnymi środkami przeciwnowotworowymi. Konwersja 10-DAB do taksolu, Taxotere® i innych taksanów posiadających aktywność przeciwnowotworową wymaga zabezpieczenia lub derywatyzacji grup hydroksylowych C(7) i C(10), nast ę pnie estryfikacji grupy hydroksylowej C(13) odpowiedniego ł a ń cucha bocznego w tej pozycji.
R10 = HR7 = TES
Dotyczczasowe strategie wytwarzania taksolu i analogów taksolu opierały się na obserwacji Senilh'a i in. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), że względna reaktywność czterech grup hydroksylowych 10-DAB w kierunku bezwodnika octowego w pirydynie przedstawia się następująco C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH. Denis, i in. opisali (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) selektywne sililowanie grupy hydroksylowej C(7) 10-DAB z zastosowaniem chlorku trietylosililu w pirydynie z wytworzeniem 7-trietylosililo-10-deacetylo-bakatyny (III) (2) z wydajnoś cią 85%. Na podstawie tych doniesień, w tych procesach, w których wymagane jest zróżnicowanie grup hydroksylowych C(7) i C(10) (np. wytwarzanie tak solu z 10-DAB), grupa hydroksylowa C(7) musi być zabezpieczona (lub derywatyzowana) przed zabezpieczeniem lub derywatyzowaniem grupy hydroksylowej C(10). Np. taksol można wytwarzać przez traktowanie 10-DAB chlorkiem trietylosililu w celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej C(7), acetylowanie grupy hydroksylowej C(10), przyłączenie łańcucha bocznego przez estryfikację grupy hydroksylowej C(13) i na koniec, usunięcie grupy zabezpieczającej.
Wiadomo, że taksany posiadające różne podstawniki przyłączone albo do C(10) lub C(7) atomów tlenu wykazują aktywność przeciwnowotworową. W celu prowadzenia bardziej efektywnej syntezy tych substancji, przydatna byłaby znajomość metod umożliwiających bardziej skuteczne i bardziej selektywne zabezpieczenie lub derywatyzację grup hydroksylowych C(10) i C(7).
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są bardzo wydajne sposoby wytwarzania taksolu i innych taksanów poprzez selektywną derywatyzację grupy hydroksylowej C(7) lub C(10) 10-DAB i innych taksanów, szczególnie sposobu, w którym grupa hydroksylowa C(10) jest zabezpieczana lub derywatyzowana przed grupą hydroksylową C(7); i z wytworzeniem derywatyzowanych C(7) lub C(10) taksanów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu posiadającego grupę hydroksylową C(10). Sposób obejmuje traktowanie taksanu sililoamidem lub bissililoamidem z wytworzeniem C(10) sililowanego taksanu.
Niniejszy wynalazek dotyczy również taksanu o budowie opisanej wzorem:
PL 193 674 B1
w którym
M oznacza atom metalu lub obejmuje grupę amoniową :
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza -OSiRJRKRL;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT10 lub acyloksy;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto lub MO-;
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
RJ, RK, RL niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, jednak pod warunkiem, że jeśli każdy z RJ, RK i RL oznacza alkil, to co najmniej jeden z RJ, RK i RL obejmuje szkielet węglowy zawierający co najmniej cztery atomy węgla; i
T2, T4, T9, T10 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy.
Szczegółowy opis wynalazku
Spośród innych rzeczy, niniejszy wynalazek umożliwia selektywną derywatyzację grupy hydroksylowej C(10) taksanu bez wcześniejszego zabezpieczania grupy hydroksylowej C(7). Innymi słowy, stwierdzono, że wskazane wcześniej reaktywności dla grup hydroksylowych C(7) i C(10) można odwrócić, tzn. reaktywność grupy hydroksylowej C(10) staje się większa niż reaktywność grupy hydroksylowej C(7) w pewnych warunkach.
Chociaż niniejszy wynalazek można stosować do selektywnej derywatyzacji taksanu posiadającego grupę hydroksylową przy C(7) lub C(10), to jego szczególną zaletą jest selektywna derywatyzacja taksanów przy C (7) i C(10), tj., 7,10-dihydroksytaksanów. Na ogół, 7,10-dihydroksytaksany, które można selektywnie derywatyzować zgodnie z niniejszym wynalazkiem odpowiadają strukturze opisanej następującym wzorem:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
PL 193 674 B1
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan; R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto lub
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
T2, T4, T9 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy; X1 oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydro karbyl lub heteroaryl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 lub -SO2X11;
X6 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, hetero aryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;
X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X11 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NXgX14; i X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Według niniejszego wynalazku, grupę hydroksylową C(10) taksanu można selektywnie sililować. Na ogół, czynnik sililujący wybiera się z grupy obejmującej sililoamidy i bissililoamidy. Korzystne sililoamidy i bissililoamidy odpowiadają strukturom o wzorach odpowiednio 6 i 7:
ο
Rg—ϋ—NSiRdRerF OSiRdReRf
RG—i=NSiRoRERF
7 w których
RD, RE, Rf, RG i RH niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Korzystnie, czynniki sililujące wybiera się z grupy obejmującej tri(hydrokarbylo)sililotrifluorometyloacetamidy i bis tri(hydrokarbylo) sililotrifluorometyloacetamidy, przy czym grupa hydrokarbylowa jest podstawiona lub niepodstawiona alkilem lub arylem. Np. korzystne sililoamidy i bissililoamidy obejmują N,O-bis-(trimetylosililo)trifluoroacetamid, N,O-bis-(trietylosililo)trifluoroacetamid, N-metylo-N-trietylosililotrifluoroacetamid i N,O-bis (t-butylodimetylosililo) trifluoroacetamid.
Czynniki sililujące można stosować albo samodzielnie lub w kombinacji z katalityczną ilością zasady takiej jak zasada metalu alkalicznego. Korzystne są na ogół amidki metalu alkalicznego takie jak amidki litu jako katalizatory, i w szczególności heksametylodisilazydek litu.
Korzystnym rozpuszczalnikiem reakcji selektywnego sililowania jest rozpuszczalnik eterowy taki jak tetrahydrofuran. Jednakże alternatywnie, można stosować inne rozpuszczalniki takie jak eter lub dimetoksyetan.
Temperatura w której przeprowadza się selektywne sililowanie C(10) nie ma ściśle podstawowego znaczenia. Jednakże na ogół prowadzi się je w temperaturze 0°C lub wyższej.
PL 193 674 B1
Reakcje selektywnego sililowania C(10) obejmujące N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid i N,O-bis(trietylosililo)trifluoroacetamid zilustrowano w poniższych schematach reakcji 1 i 2. W tych schematach reakcji, taksanem selektywnie sililowanym w pozycji C(10) jest 10-acetylobakatyna III. Należy jednak rozumieć, że te schematy reakcji przedstawiono jedynie dla ilustracji i że na ogół inne taksany posiadającego grupę hydroksylową C(10), i w szczególności inne 7,10-dihydroksytaksany można selektywnie sililować stosując te i inne czynniki sililujące zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Po opisanej tu derywatyzacji grupy hydroksylowej C(10) 7,10-dihydroksytaksanu, grupę hydroksylową C(7) można łatwo zabezpieczyć lub inaczej selektywnie derywatyzować w obecności grup hydroksylowych C(1) i C(13) (i grupy hydroksylowej C(14), jeśli występuje).
Selektywna derywatyzacja C(7)
Selektywne acylowanie grupy hydroksylowej C(7) w C(10) sililowanym taksanie można osiągnąć stosując dowolny z rozmaitych powszechnych czynników acylujących obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, podstawione i niepodstawione pochodne kwasów karboksylowych, np. halogenki, bezwodniki, diwęglany, izocyjaniany i chlorowcomrówczany kwasu karboksylowego. Np. grupa hydroksylowa C(7) bakatyny III, 10-acyl-10-deacetylobakatyny III lub 10-trihydrokarbylosililo-10-deacetylobakatyny III może być selektywnie acylowana diwęglanem dibenzylu, diwęglanem diallilu, chloromrowczanem 2,2,2-trichloroetylu, chloromrowczanem benzylu lub innym powszechnym czynnikiem acylującym.
Na ogół, acylowanie grupy hydroksylowej C(7) w C (10) sililowanym taksanie jest bardziej efektywne i bardziej selektywne niż acylowanie C(7) 7,10-dihydroksy taksanu takiego jak 10-DAB, tj. z chwilą gdy grupa hydroksylowa C(10) zostaje sililowana, występuje znaczna róż nica w reaktywności pozostających grup hydroksylowych C(7), C(13) i C(1) (i (grupy hydroksylowej C14), jeśli występuje). Te reakcje acylowania można ewentualnie prowadzać w obecności lub bez zasady.
Przykłady selektywnego acylowania C(7) taksanu posiadającego sililowaną grupę hydroksylową C(10) wskazano w schematach reakcji 8 do 11. W tych schematach reakcji, taksan, który jest selektywnie acylowany przy pozycji C(7) jest bakatyną III lub 10-trietylosililo-10-deacetylobakatyną III. Należy jednak rozumieć, że te schematy reakcji przedstawiono jedynie dla ilustracji i że taksany mające inne grupy acylowe i sililowe przy C(10) jak również inne podstawniki przy innych pozycjach pierście6
PL 193 674 B1 nia taksanu można selektywnie acylować przy C(7) stosując te i inne czynniki acylujące zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Grupę hydroksylową C(7) w C(10) acylowanej pochodnej taksanu można selektywnie zabezpieczać stosując dowolną z rozmaitych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe takie jak silil i usuwalne acylowe grupy zabezpieczające. Np. grupa hydroksylowa C(7) może być sililowaną z zastosowaniem dowolnego z rozmaitych powszechnych czynników sililujące obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, halogenki tri(hydrokarbylo)sililu i triflaty tri(hydrokarbylo)sililowe.
Grupy hydrokarbylowe tych związków mogą być podstawione lub niepodstawione i korzystnie są podstawione lub niepodstawione alkilem lub arylem. Np. grupa hydroksylowa C(7) bakatyny III może być selektywnie sililowaną przy użyciu czynnika sililującego takiego jak chlorek tribenzylosililu, chlorek trimetylosililu, chlorek trietylosililu, chlorek dimetyloizopropylosililu, chlorek dimetylofenylosililu itp.
Na ogół, sililowania grupy hydroksylowej C(7) w C(10) acylowanych taksanach są bardziej efektywne i bardziej selektywne niż sililowania w 7,10-dihydroksy taksanach takich jak 10-DAB, tj. z chwilą gdy grupa hydroksylowa C(10) została zacylowana, występuje znaczna róż nica w reaktywności pozostających grup hydroksylowych C(7), C(13) i C(1) (i grupy hydroksylowej C(14), jeśli występuje). Reakcję sililowania C(7) można przeprowadzać w szerokim zakresie warunków, zawierających zasadę, lub w nieobecności zasady aminowej.
Przykłady selektywnego C(7) sililowania C(10) acylowanych taksanów wskazano w schematach reakcji 12 do 15. W tych schematach reakcji, taksan, który jest selektywnie sililowany przy pozycji C(7) jest bakatyną III lub inną pochodną C(10)-acyloksylową 10-deacetylbakatyny III. Należy jednak rozumieć, że te schematy reakcji przedstawiono jedynie dla ilustracji i że inne taksany można selektywnie sililować stosując te i inne czynniki sililujące zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
PL 193 674 B1
W odpowiednich warunkach, grupa hydroksylowa C(7) taksanu zawierają cego też grupę hydroksylową C (10), może być selektywnie sililowana. Korzystnie, takie sililowania nie są ograniczone do grup sililowych z podstawnikami alkilowymi posiadającymi trzy lub mniej atomów węgla.
Na ogół, grupa hydroksylowa C(7) taksanu może być selektywnie sililowana z zastosowaniem czynnika sililującego obejmującego grupę -SiRJRKRL, w której RJ, RK i RL oznaczają nie zależnie podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, pod warunkiem, że jakiekolwiek podstawniki są inne niż hydroksyl. Według jednego z rozwiązań niniejszego wynalazku, jeśli każdy z RJ, RK i RL oznacza alkil, wówczas co najmniej jeden z RJ, RK i RL zawiera szkielet węglowy (tj. łańcuch lub pierścień (pierścienie) węglowe) mające co najmniej cztery atomy węgla. Odpowiednie czynniki sililujące obejmują halogenki sililu i triflaty sililu, np. tri(hydrokarbylo)halogenki sililu i tri(hydrokarbylo)triflaty sililu. Podstawniki hydrokarbylowe tych czynników sililujących mogą być podstawione lub niepodstawione i korzystnie są podstawionym lub niepodstawionym alkilem lub arylem.
PL 193 674 B1
Selektywne sililowanie grupy hydroksylowej C(7) można przeprowadzać w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid („DMF) lub pirydyna i w obecności zasady aminowej, takiej jak imidazol lub pirydyna. Schematy reakcji 17-20 ilustrują sililowanie grupy hydroksylowej C(7) w 10-DAB z dużą wydajnością przez potraktowanie 10-DAB odpowiednio chlorkiem t-butylodimetylosililu, chlorkiem tribenzylosililu, chlorkiem dimetyloizopropylosililu i chlorkiem dimetylofenylosililu. Sililowanie w tych warunkach dało nieoczekiwane wyniki w świetle opisu Denis'a i in. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), stwierdzającego, że selektywne powstawanie 7-TBS-10-DAB nie jest możliwe.
PL 193 674 B1
Sposób według niniejszego wynalazku można także stosować do zabezpieczenia grup hydroksylowych C(7) i C(10) w 7,10-dihydroksytaksanie z zastosowaniem różnych sililowych grup zabezpieczających. Poprzez wybranie grup, które można usunąć w różnych warunkach, grupy hydroksylowe C(7) i C(10) mogą być oddzielnie dostępne do derywatyzacji. Te reakcje zwiększają zatem elastyczność całego procesu i umożliwiają osiągnięcie większej wydajności w wielu poszczególnych reakcjach zabezpieczania w stosunku do wydajności aktualnie stosowanych procesów. Np. trietylosililowa grupa zabezpieczająca daje się znacznie łatwiej usunąć z C(10) niż t-butylodimetylosililowa grupa zabezpieczająca z C(7) i dimetylofenylosililowa grupa zabezpieczająca daje się znacznie łatwiej usunąć z C(7) niż t-butylodimetylosililowa grupa zabezpieczająca z C(10). Wytwarzanie 7-t-butylodimetylosililo-10-trietylosililo-10-DAB i 7-dimetylofenylosililo-10-t-butylodimetyloislil-10-DAB zilustrowano w schematach reakcji 11 i 12.
Schemat 11
Ujawnione tu metody można stosować w połączeniu z dużą liczbą różnych taksanów otrzymywanych ze źródeł naturalnych lub syntetycznie, do wytwarzania wielu rozmaitych związków pośrednich taksanu, które można następnie derywatyzować. Np. metody według niniejszego wynalazku można skutecznie stosować do zabezpieczenia funkcyjnej grupy hydroksylowej C(7) i/lub C(10) przed
PL 193 674 B1 reakcją sprzęgania pomiędzy prekursorem łańcucha bocznego C(13) i taksanem w celu wprowadzenia łańcucha bocznego β-amidoestru C(13) i także przed reakcjami wytwarzania taksanów posiadających alternatywne podstawniki przy różnych położeniach w pierścieniu taksanu.
Przyłączenie prekursora łańcucha bocznego C(13) do taksanu można przeprowadzać różnymi znanymi metodami. Np. prekursor łańcucha bocznego takiego jak odpowiednio podstawiony β-laktam, oksazolina, kwas karboksylowy oksazolidyny, bezwodnik kwasu karboksylowego oksazolidyny lub pochodna izoseryny, można poddać reakcji z tricyklicznym lub tetracyklicznym taksanem posiadającym C(13) podstawnik hydroksylowy, tlenkiem metalu lub tlenkiem amoniowym, z wytworzeniem związków posiadających podstawnik β-amidoestrowy przy C(13) jak opisano np. w Taxol: Science i Applications, M. Suffness, wydanym przez, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Chapter V, pages 97-121. Np. syntezę taksolu z 10-DAB zilustrowano w schemacie reakcji 23. Należy zwrócić uwagę, że choć według tego schematu reakcji stosuje się β-laktam i 10-DAB, to inne prekursory łańcucha bocznego i inne taksany mogą być też podstawione bez wychodzenia poza niniejszy wynalazek.
Sposób zilustrowany w schemacie reakcji 13 jest znacznie bardziej efektywny niż jakikolwiek inny obecnie znany proces, a to ze względu na duże wydajności i selektywność katalizowanego trichlorkiem ceru acetylowania grupy hydroksylowej C(10) w 10-DAB i późniejszego sililowania grupy hydroksylowej C(7). Synteza przebiega w czterech etapach i z całkowitą wydajnością 89%.
Schematy reakcji 13 i 14 ilustrują wytwarzanie taksanów posiadających podstawniki dołączone do grupy hydroksylowej C(7) i wolnej grupy hydroksylowej C(10). Metoda według niniejszego wynalazku zapewnia elastyczność, dzięki której podstawnik przyłączony do grupy hydroksylowej C(7) można wprowadzić na miejsce przed lub po przyłączeniu łańcucha bocznego C(13).
Schemat reakcji 14 przedstawia wytwarzanie taksanu (który, jak stwierdzono, jest silnym terapeutycznym sensybilizatorem radiacyjnym) poprzez przyłączenie podstawnika przy grupie hydroksylowej C(7) przed wprowadzeniem łańcucha bocznego C(13). Zgodnie ze sposobem według schematu reakcji 7, 10-DAB przekształca się najpierw do 10-TES-10-DAB. Grupę hydroksylową C(7) przekształca się następnie do pośredniego imidazolidu działając karbonylodiimidazolem i pośredni imidazolid poddaje się z kolei reakcji, bez wydzielania, z metronidazolem z wytworzeniem 7-metro-10-TES-10-DAB. Po sprzęgnięciu 7-metro-10-TES-10-DAB z β-ftlaktamem w celu wprowadzenia łańcucha bocznego przy C(13), usuwa się grupy TES przy C(10) i C(2') działając HF i pirydyną.
PL 193 674 B1
TESO
CHC1 'OBOM
Schemat 14
OTES
- =
CF3—C=NTES HO
LiHMDS (kat.)
b. DBU,
2) LHMDS
BOC
3) HF, pirydyna
Schemat reakcji 14 przedstawia wytwarzanie taksanu przydatnego do identyfikacji białek tworzących produkty sprzężenia z taksanami. Ilustruje on konwencję przyłączenia podstawnika przy grupie hydroksylowej C(7) po wprowadzeniu łańcucha bocznego C(13). Zgodnie ze schematem reakcji 7 i 11, 10-DAB przekształ ca się najpierw do 7-p-nitrobenzyloksykarbonylo 10-TES-10-DAB. Ł a ńcuch boczny C(13) przyłącza się stosując β-laktam zabezpieczony TES i p-nitrobenzyloksykarbonylową grupę zabezpieczającą usuwa się potem selektywnie działając wodorem i katalizatorem palladowym, z wytworzeniem 2',10-(bis)-TES-taxotere. Grupę hydroksylową C(7) poddaje się następnie reakcji z karbonylodiimidazolem i pochodną imidazolidu traktuje się 1,4-diaminobutanem z wytworzeniem pierwszorzędowej aminy. Reakcja pierwszorzędowej aminy z estrem hydroksysukcynimidowym biotyny kończy przyłączenie grupy biotynoamidowej przy C(7). Na koniec, działając HF w roztworze pirydyny usuwa się grupy zabezpieczające TES przy C(10) i C(2').
PL 193 674 B1
Schemat 15
Zabezpieczone pochodne taksanu lub związki pośrednie lub substancje wyjściowe stosowane do otrzymywania takich zabezpieczonych pochodnych taksanu można następnie modyfikować z wytworzeniem alternatywnych podstawników przy różnych pozycjach taksanu.
Taksany z podstawnikami C(2) i/lub C(4) innymi niż odpowiednio benzoiloksy i acetoksy, można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/01223. Na ogół, acyloksy podstawniki, C(2) i C(4) traktuje się wodorkiem litowoglinowym lub innym odpowiednim czynnikiem redukującym z wytworzeniem grup hydroksylowych przy C(2) i C(4), które można następnie poddać reakcji, np. z halogenkami kwasu karboksylowego (ewentualnie po zabezpieczeniu grupy hydroksylowej C(2) łącznie z grupą hydroksylową C(1) stosując 1,2-węglanową grupę zabezpieczającą) z wytworzeniem żądanej pochodnej C(2) i C(4).
Taksany posiadające podstawniki C(7) inne niż hydroksy i acyloksy jak to tu opisano, można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/17050. Np. ksantynian C(7) można poddać redukcji wodorkiem cyny z wytworzeniem odpowiedniego dihydrotaksanu C(7). Alternatywnie, C(7) fluoro-podstawione taksany można wytwarzać traktując C(13)-trietylosililo-zabezpieczoną bakatynę III za pomocą 2-chloro-1,1,2-trifluorotrietyloaminy w temperaturze pokojowej w roztworze THF. Inne pochodne bakatyny z wolną grupą hydroksylową C(7) zachowują się podobnie. Alternatywnie, 7-chlorobakatynę III można wytwarzać traktując bakatynę III chlorkiem metanosulfonylu i trietyloaminą w roztworze chlorku metylenu zawierającym nadmiar chlorowodorku trietyloaminy.
Taksany posiadające podstawniki C(9) inne niż keto można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokładniej opisano w zgł oszeniu patentowym PCT WO 94/20088. Na ogół , C(9) keto podstawnik taksanu redukuje się selektywnie z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej β-hydroksylowej C(9) za pomocą borowodorku, korzystnie borowodorku tetrabutyloamoniowego (Bu4NBH4) lub triacetoksyborowodoru. β-hydroksylową pochodną C(9) możną następnie zabezpieczyć przy C(7) grupą zabezpieczającą grupę hydroksy i grupę hydroksylową C(9) można acylować metodami opisanymi tu dla acylowania grupy hydroksylowej C(7). Alternatywnie, reakcja 7-zabezpieczonej-9e-hydroksylowej pochodnej z KH powoduje migrację grupy octanowej (lub innej grupy acyloksylowej) z C(10) do C(9) i grupy hydroksylowej z C(9) do C(10), dając tym samym pochodną 10-desacetylową, którą można acylować jak to już opisano.
PL 193 674 B1
Taksany posiadające podstawniki C(10) inne niż hydroksy, acyloksy lub zabezpieczona grupa hydroksy, jak to tu opisano, można wytwarzać jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/15599 i innych odsyłaczach literaturowych. Np. taksany posiadające podstawnik keto C(10) można wytwarzać przez utlenianie 10-desacetylotaksanów. Taksany dihydropodstawione przy C(10) można wytwarzać na drodze reakcji C(10) hydroksy lub acyloksy podstawionego taksanu z dijodkiem samaru.
Można także wytwarzać taksany posiadające podstawnik C(14) inny niż atom wodoru. Substancję wyjściową dla tych związków może stanowić np. hydroksylowany taksan (14-hydroksy-10-deacetylobakatyna III), który znaleziono w ekstrakcie igieł cisa (C&EN, p 36-37, April 12, 1993). Pochodne tego hydroksylowanego taksanu mające różne opisane powyżej grupy funkcyjne C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' i C5' można tak że wytwarzać stosując ten hydroksylowany taksan. Ponadto, grupę hydroksylową C(14) łącznie z grupą hydroksylową C(1) w 10-DAB można przekształcać do 1,2-węglanu jak opisano w C&EN lub można przekształcać do rozmaitych estrów lub innych grup funkcyjnych jak to opisano tu w połączeniu z podstawnikami C(2), C(4), C(9) i C(10).
Sposób według niniejszego wynalazku umożliwia zatem wytwarzanie taksanów o budowie opisanej następującym wzorem:
w którym
M obejmuje grupę amoniową lub oznacza atom metalu;
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub
R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę -OT7 lub acyloksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT10 lub acyloksy;
R7, R9 i R10 niezależnie mają konfigurację stereochemiczną alfa lub beta;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto, MO- lub
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14, acyloksy, lub łącznie z R1 tworzy węglan;
T2, T4, T7, T9, T10 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X1 oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10 -NX8X10 lub -SO2X11;
PL 193 674 B1
X6 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;
X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, hetero aryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X11 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NX8X14;
X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydro karbyl lub heteroaryl.
Według jednego z rozwiązań niniejszego wynalazku, podstawniki taksanu (inne niż podstawniki C(7), C(10) i C(13)) odpowiadają podstawnikom występującym w bakatynie III lub 10-DAB. Tzn., R14 oznacza atom wodoru, R9 oznacza grupę keto, R4 oznacza acetoksy, R2 oznacza grupę benzoiloksy i R1 oznacza grupę hydroksy. W innych rozwiązaniach, taksan ma budowę, która różni się od budowy taksolu lub Taxotere® pod względem łańcucha bocznego C(13) i co najmniej jednego innego podstawnika. Np. R14 może oznaczać grupę hydroksy; R2 może oznaczać grupę hydroksy, -OCOZ2 lub -OCOOZ22, w której Z2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z22 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; R4 może oznaczać grupę hydroksy, -OCOZ4 lub -OCOOZ44, w której Z4 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z44 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; R7 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ7 lub -OCOOZ77, w której Z7 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z77 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, R9 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ9 lub -OCOOZ99, w której Z9 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z99 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i R10 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ10 lub -OCOOZ1010, w której Z10 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z1010 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Według korzystnego rozwiązania, taksan ma wzór
w którym
P10 oznacza acyl, który to acyl zawiera co najmniej trzy atomy węgla lub dwa atomy węgla i atom azotu, tlenu lub siarki. Inaczej, -OP10 ma znaczenie inne niż acetoksy. Korzystniej, P10 oznacza -(C=0)RA, -(C=0)ORB lub -(C=0)NRC, w której RA oznacza podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, ten niepodstawiony hydrokarbyl zawiera co najmniej dwa atomy węgla; RB i RC oznaczają niezależnie pod stawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl. Jeszcze korzystniej, RA oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil lub aryl, ten niepodstawiony alkil zawiera co najmniej dwa atomy węgla; i RB i RC niezależnie oznaczają podstawiony lub niepodstawiony alkil lub aryl.
PL 193 674 B1
W innym rozwią zaniu wedł ug wynalazku, taksan ma wzór
HO
OP7
P o
(II) w którym
P7 i P10 oznaczają niezależnie podstawiony lub niepodstawiony acyl. W tym rozwiązaniu, P7 i P10 oznaczają korzystnie różne grupy.
Definicje
Stosowane w tym opisie terminy „selektywny i „selektywna derywatyzacja oznaczają, że pożądany produkt powstaje preferencyjnie w stosunku do dowolnego innego produktu ubocznego. Korzystnie, pożądany produkt występuje w molowym stosunku co najmniej 9:1 względem dowolnego innego produktu ubocznego i, korzystniej, występuje w molowym stosunku co najmniej 20:1 względem dowolnego innego produktu ubocznego.
Ponadto, „Ph oznacza fenyl; „Bz oznacza benzoil; „Bn oznacza benzyl; „Me oznacza metyl; „Et oznacza etyl; „iPr oznacza izopropyl; „tBu i „t-Bu oznacza tert-butyl; „Ac oznacza acetyl; „TES oznacza trietylosilil; „TMS oznacza trimetylosilil; „TBS oznacza Me2t-BuSi-; „CDI oznacza karbonylodiimidazol; „BOM oznacza benzyloksymetyl; „DBU oznacza diazabicykloundekan; „DMAP oznacza p-dimetyloaminopirydynę; „LHMDS lub „LiHMDS oznacza heksametylodisilazydek litu; „DMF oznacza dimetyloformamid; „10-DAB oznacza 10-desacetylobakatynę III; „Cbz oznacza benzyloksykarbonyl; „Al-loc oznacza alliloksykarbonyl; „THF oznacza tetrahydrofuran; „BOC oznacza benzyloksykarbonyl; „PNB oznacza para-nitrobenzyl; „Troc oznacza 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl; „EtOAc oznacza octan etylu; „THF oznacza tetrahydrofuran; „zabezpieczona grupa hydroksylowa oznacza -OP, w której P oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy; i „grupa hydroksy zabezpieczająca obejmuje, lecz nie ograniczając się do nich, acetale posiadający dwa do dziesięciu atomów węgla, ketale posiadające dwa do dziesięciu atomów węgla i etery takie jak metylowy, t-butylowy, benzylowy, p-metoksybenzylowy, p-nitrobenzylowy, allilowy, tritylowy, metoksymetylowy, metoksyetoksymetylowy, etoksyetylowy, metoksypropylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy; i etery trialkilosililowe takie jak eter trimetylosililowy, eter trietylosililowy, eter dimetyloarylosililowy, eter triisopropylosililowy i eter t-butylodimetylosililowy; estry takie jak benzoilowy, acetylowy, fenyloacetylowy, formylowy, mono-, di- i trichlorowcoacetylowe takie jak chloroacetylowy, dichloroacetylowy, trichloroacetylowy, trifluoroacetylowy; i węglany obejmujące, lecz nie ograniczając się do nich, węglany alkilu posiadające od jeden do sześciu atomów węgla, takiego jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl; izobutyl i n-pentyl; węglany alkilu posiadające od jeden do sześciu atomów węgla i podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca, takie jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl i 2,2,2-trichloroetyl; węglany alkenylu posiadającego od dwu do sześciu atomów węgla, takiego jak winyl i allil; wę glany cykloalkilu posiadają cego od trzy do sześ ciu atomów wę gla, takiego jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; i węglany fenylu lub benzylu ewentualnie podstawione w pierścieniu jedną lub więcej grupami C1-6-alkoksylowymi lub nitrowymi. Inne grupy O-zabezpieczające grupę hydroksy można znaleźć w „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981 and Second Edition, 1991.
Opisane tu grupy „węglowodorowa i „hydrokarbylowa są organicznymi związkami lub rodnikami składającymi się wyłącznie z pierwiastków węgla i wodoru. Te grupy obejmują alkil, alkenyl, alkinyl i aryl. Te grupy także obejmują alkil, alkenyl, alkinyl i aryl podstawiony innymi grupami alifatycznymi lub cyklicznymi grupami hydrokarbylowymi i obejmują alkiloaryl, alkenyloaryl i alkinyloaryl. Korzystnie, grupy te zawierają 1 do 20 atomów węgla.
PL 193 674 B1
Opisane tu grupy alkilowe oznaczają korzystnie niższy alkil zawierający od jeden do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą to być grupy prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne i obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, heksyl itp. Mogą być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy alkenylowe oznaczają korzystnie niższy alkenyl zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i obejmują etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp. Mogą być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy alkinylowe oznaczają korzystnie niższy alkinyl zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą one być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i obejmują etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp. Mogą one być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy arylowe zawierają od 6 do 20 atomów węgla i obejmują fenyl. Mogą być hydrokarbylopodstawione różnymi zdefiniowanymi tu podstawnikami. Fenyl jest bardziej korzystnym arylem.
Opisane tu grupy heteroarylowe oznaczają heterocykliczne związki lub rodniki będące analogami aromatycznycvh związków lub rodników i które zawierają w sumie 5 do 20 atomów, zazwyczaj 5 lub 6 atomów w pierś cieniu i co najmniej jeden atom inny niż wę giel, takie jak furyl, tienyl, pirydyl itp. Grupy heteroarylowe mogą być podstawione hydrokarbylem, heteropodstawionym hydrokarbylem lub hetero-atomem zawierającym podstawniki z hetero-atomami wybranymi z grupy obejmującej azot, tlen, krzem, fosfor, bór, siarkę i chlorowce. Te podstawniki obejmują hydroksy; niższy alkoksy taki jak metoksy, etoksy, butoksy; chlorowiec taki jak chlor lub fluor; etery; acetale; ketale; estry; heteroaryl taki jak furyl lub tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino; i amido.
Opisane tu podstawione grupy hydrokarbylowe oznaczają grupy hydrokarbylowe podstawione co najmniej jednym atomem innym niż węgiel i wodór, w tym grupy, w których atom łańcucha węglowego jest podstawiony heteroatomem takim jak azot, tlen, krzem, fosfor, bór, siarka lub chlorowiec. Te podstawniki obejmują hydroksy; niższy alkoksy taki jak metoksy, etoksy, butoksy; chlorowiec taki jak chlor lub fluor; etery; acetale; ketale; estry; heteroaryl taki jak furyl lub tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino; i amido.
Opisane tu grupy acylowe i acyloksylowe zawierają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Na ogół, opisuje je wzór odpowiednio -C(O)G i -OC(O)G, w której G oznacza podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl, hydrokarbyloksy, hydrokarbylamino, hydrokarbyltio lub heteroaryl.
Stosowany tu termin „taksan dotyczy związków zawierających pierścienie A, B i C (ze wskaza-
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Selektywne sililowanie grupy hydroksylowej C(10):
10-TMS-10-DAB. Do roztworu 10-DAB (100 mg, 0,18 mmol) w THF (10 mL) w temperaturze 0°C powoli dodano N,O-bis bis(trimetylosililo)trifluoroacetamidu (1,0 mL, 3,7 mmol, 20 równoważników) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 godzin. Dodano EtOAc (20 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:1) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 10-TMS-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 103 mg (91%). Temperatura topnienia 189-191°C; [a]Hg -70° (CHCl3, c=0,55); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) b 0,18 (s, 9H, Me3Si), 1,06(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H,
PL 193 674 B1
Me16), 1,31(d, J=8,6 Hz, 1H, 7-OH), 1,56(s, 1H, 1-OH), 1,68(s, 3H, Me 1,9), 1,79(ddd, J=14,4, 11,1, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,97 (d, J=4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,03 (d, J=13 Hz, 3H, Me18 2,27(m, 2 H-H14a, H14b), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,58(ddd, J=14,4, 9,6, 7,5 Hz, 1H, H6a), 4,01(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J=8,2 Hz, 1H, H20b), 4,25(ddd, J=11,1, 8,6, 5 7,5 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,84(rn, 1H, H13), 4,97(dd, J=9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,27(s, 1H, H10), 5,64(d, J=7,2 Hz, 1H, H2), 7,47(dd, J=8,2, 7,5 Hz, 2 H-benzoesan, m), 7,60(tt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,11(dd, J=8,2, 1,2 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 0,2 (Me3S), 9,7(Me(19)), 14,4(Me(18)), 19,6(4-Ac), 22,4, 26,6(Me16, Me17), 37,1(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 47,2(C(3)), 57,8(C(8)), 68,0(C(13)), 72,0, 75,1, 76,1, 76,8(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(1)), 81,2 (C(4)), 84,3 (C(5)),
128,8, 130,3, 133,7(benzoesan), 137,0(C(11)), 139,0(C(12)), 167,4(benzoesan), 171,0(4-Ac), 209,5(C(9)) ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C32H44O10Si. 1/2H2O: C-61,42; H-7,25. Znalezione: 0-61,61; H-7,12.
10-TES-10-DAB. Do roztworu 10-DAB (85 mg, 0,16 mmol) w THF (3 mL) w temperaturze 0°C powoli dodano N,O-bis-(trietylosililo)trifluoroacetamid (484 mL, 1,56 mmol, 10 równoważników) i katalityczną ilość roztworu LiHMDS/THF odpowiednio(1M, 5 mL, 0,005 mmol), w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut. Dodano EtOAc (10 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 10-TES-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 98 mg (95%). Temperatura topnienia 234-235°C rozkład; [a]Hg -69° [a]Hg (CHCl3, c=0,95); IR 3690, 2958, 1714, 1602 cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0,68 (m, 6H, (CH3CH2)3Si), 1,00 (t, J =7, 9,9H, (CH3CH2)3Si), 1,08 (s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me16), 1,29(d, J=8,4 Hz, 1H, 7-OH), 1,55(s, 1H, 1-OH), 1,69(8, 3H, Me19), 1,79(ddd, J=14,4, 11,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,92(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,03(d, J=1,0 Hz, 3H, Me18), 2,27 (s, 3H, 4-Ac), 2,29 (m, 2 H-H14a, H14b), 2,59(ddd, J=14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4,02(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 4,18(d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 4,23(ddd, J=11,0, 8,4, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,86(m, 1H, H13), 4,97(dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,28(s, 1H, H10), 5,66(d, J=7,2 Hz, 1H, H2), 7,47(dd, J=7,9, 7,9 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,59(tt, J =7,9, 1,0 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,11(dd, J=7,9, 1,0 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 4,9, 6,5(TES), 9,7(Me(19)), 14,3(Me(18)), 19,6(4-Ac), 22,4, 26,6(Me16, Me17), 37,1(C(6)), 38,6(C{14)), 42,6(C(15)), 47,3(C(3)), 57,9(C(8)), 67,9(C(13)), 71,9, 75,1, 76,1, 76,7(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 81,2(C(4)), 84,3(C(5)), 128,7, 129,9, 130,3, 133,7 (benzoesan), 137,0(C(11)), 138,8 (C(12)), 167,4 (benzoesan), 171,0(4-Ac), 209,5(C(9)) ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C35H50O10Si-H2O: C-62,11; H-7,74. Znalezione: C-62,45; H-7,74.
P r z y k ł a d 2
Procedura ogólna wytwarzania 7-sililo-TES-10-DAB.
Do roztworu 7-trietylosililo-10-DAB, 7-t-butylodimetylosililo-10-DAB lub 7-dimetyloizopropylosililo-10-DAB w THF w temperaturze 0°C powoli dodano N,O-bis (trietylosililo)trifluoroacetamid (5 równoważników) i katalityczną ilość roztworu LiHMDS/THF odpowiednio (5 mol %), w atmosferze N2.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Dodano EtOAc (10 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem, odpowiednio, 7,10-bis(trietylosililo)-10-DAB (wydajność 95%), 7-t-butylodimetylosililo-10-trietylosililo-10-DAB (wydajność 98%) lub 7-dimetyloizopropylosililo-10-trietylosililo-10-DAB (wydajność 94%).
7-dimetylofenylosililo-10-THS-10-DAB. Do roztworu 7-dimetylofenylosililo-10-DAB (35 mg, 0,052 mmol) w THF (2 mL) w temperaturze 0°C dodano N,O-bis(t-butylodimetylosililo)-trifluoroacetamid (337 μί, 1,09 mmol, 20 równoważników) i katalityczną ilość roztworu LiHMDS/THF odpowiednio (1M, 6 μί, 0,006 mmol), w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny, następnie ogrzewano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 4 godziny. Dodano EtOAc (10 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 39 mg (wydajność 92%) 7-dimetylofenylosililo-10-t-butylodimetylo-sililo-10-DAB.
PL 193 674 B1
P r z y k ł a d 3
Selektywne sililowanie grupy hydroksylowej C(7)
7-TBS-10-DAB. Do mieszaniny 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), imidazolu (190 mg, 2,79 mmol, 40 równoważników) i chlorku tert-butylodimetylosililu (210 mg, 1,40 mmol, 20 równoważników) dodano DMF (0,1 mL) w temperaturze pokojowej w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano EtOAc (20 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (200 mL) roztwór zatężono pod zmniejszonym ci ś nieniem. Pozostał o ść oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując 10% EtOAc-CH2Cl2 jako eluent i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 7-TBS-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 41 mg (90s). Temperatura topnienia 222-223°C; [a]Hg -51° (CHCl3, c=0,36); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06(2s, 6H, Me2Si), 0,83(s, 9H, Me3C), 1,09(s, 6H, Me16, Me17), 1,57(s, 1H, 1-OH), 1,75(3, 3H,
Me19), 1,87(ddd, J=14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,01(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09(d, J=1,3, 3H, Me18), 2,28(m, 2 H-H14a, H14b), 2,29(s, 3H, 4-Ac), 2,46(ddd, J=14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96(d, J=6,9 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24(d, J=2,2 HZ, 1H, 10-OH), 4,31(d, J=8,3Hz, 1H, H20a), 4,38(dd, J=10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,88(m, 1H, H13), 4,96(dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,15(d, J=2,0 Hz, 1H, H10), 5,60(d, J=6,9 Hz, 1H, H2), 7,47(dd, J=8,1, 7,5 Hz, 2 H-benzoesan, m), 7,60(tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,1, 1,3 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ -5,8, -3,8 (Me2Si), 9,7(Me(19)), 14,8(Me(18)), 17,6(Me3C), 19,3(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 25,4 (Me3C), 37,4(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,8 (benzoesan), 135,7(C(11)), 141,9(C(12)), 167,4(benzoesan), 171,2(4-Ac), 210, 8(C(9)) ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C35H50O10Si: C-63,80; H-7,65. Znalezione: C-63,72; H-7,70.
7-dimetylofenylosililo-10-DAB. Do roztworu THF (3 mL) zawierającego 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) w temperaturze -20°C dodano pirydynę (0,6 mL), chlorek dimetylofenylosililu (250 mL, 1,49 mmol, 15 równoważników) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez godziny. Dodano EtOAc (10 mL) i nasycony wodny roztwór NaHCO3 (0,5 mL) i roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : CH2Cl2 (1:10) jako eluent i osuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-dimetylofenylosililo-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 62 mg (92%). Temperatura topnienia 219-220°C; [a]Hg -28° (CHCl3, c=0,27); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,35, 0,37(2 s, 6H, Me2Si), 1,05(s, 3H, Me17), 1,06(s, 3H, Me16), 1,54(s, 1H, 1-OH), 1,73(d, J=11, 3H, Me18), 1,76(s, 3H, Me19), 1,90(ddd, J=14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,93(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,23(m, 2 H-H14a, H14b), 2,25(s, 3H, 4-Ac), 2,43(ddd, J=14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1H, H6a), 3,86(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,10(d, J =2,1 Hz, 1H, 10-OH), 4,16(d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,26(d, J-8,3 Hz, 1H, H20a), 4,31(dd, J=10,6, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,81 (m, 1H, H13), 4,84(d, J=2,1 Hz, 1H, H10), 4,90(dd, J=9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,59(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 7,41, 7,53(2 m, 5 H-C6HS), 7,46(dd, J=8,0, 7,5 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,55(tt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,09(d, J=8,0, 1,2 Hz, 2H, benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ -1,8,-1,1 (Me2Si), 9,8(Me(19)), 14,4 (Me (18)), 19,4(4-Ac), 22,3, 26,7(Me16, Me17), 37,2(C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(0(15)), 46,7(0(3)), 58,0(0(8)), 68,0(C(13)), 73,2, 74,7, 75,0 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8 (C(4)), 84,3(C(5)), 128,3,
128,8, 129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74 (PhSi, benzoesan), 135,4(C(11)), 142,1(C(12)), 167,4 (benzoesan), 171,0(4-Ac), 210,9(C(9))ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C37H49O10Si. 1/2H2O: C-64,61; H-6,89. Znalezione: C-64,72; H-6,81.
7-dimetyloizopropylosililo-10-DAB. Do roztworu 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) w pirydynie (1 mL) w temperaturze -10°C dodano chlorek dimetyloizopropylosililu (580 mL, 3,57 mmol, równoważników) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 3 godziny. Dodano EtOAc (10 mL) i roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (150 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent z wytworzeniem 7-dimetyloisopropylo-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 107 mg (93%). Temperatura topnienia 229-230°C; [a]Hg -56° (CHCl3, c=0,62); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0,05, 0,06(2s, 6H, Me2Si), 0,70(m, 1H, CHSi), 0,90, 0,92(2dd, J=7,4, 1,7, 6H, Me2CH), 1,09(s, 6 H-Me16, Me17), 1,56(s, 1H, 1-OH), 1,74(s, 3H, Me19), 1,89(ddd, J=14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,99(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,09(d, J=1,4, 3H, Me18), 2,28(d, J=7,9, 2H, H14a, H14b),
PL 193 674 B1
2,29(s, 3H, 4-Ac), 2,44(ddd, J=14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,96(d, J=7,3 Hz, 1H, H3), 4,17 (d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,24 (d, J=2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,31(d, J=8,3 Hz, 1H, H20a), 4,38(dd, J=10,6, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,85(m, 1H, H13), 4,95(dd, J=9,7, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,15(d, J=2,2 Hz, 1H, H10), 5,61(d, J=7,3 Hz, 1H, H2), 7,47(dd, J=8,2, 7,5 Hz, 2 H-benzoesan, m), 7,60(tt, J=7,5, 1,4 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,2, 1,4 Hz, 2 H-5 benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ -4,6, -3,3 (Me2Si), 9,7(Me(19)), 14,8, 14,9(CHSi, Me(16)), 16,4, 16,5(Me2CH), 19,4(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 37,3(0(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0(C(8), 68,0(C(13)), 73,1, 74,7, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7 (benzoesan), 135,7(C(11)), 142,0(C(12)), 167,4 (benzoesan), 171,1(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C34H48O10Si. H2O: C-61,61; H-7,60. Znalezione: C-61,30; H-7,35.
7-Tribenzylosililo-10-DAB. Do mieszaniny 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), imidazolu (280 mg, 4,11 mmol, 36 równoważników) i chlorku tribenzylosililu (364 mg, 1,14 mmol, 10 równoważników) dodano DMF (0,4 mL) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano EtOAc (30 mL) i roztwór przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (150 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, pierwszy raz stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent, drugi raz stosując układ EtOAc : CH2Cl2 jako eluent i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-tribenzylosililo-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 88 mg (91%). Temperatura topnienia
161-163°C; LR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600 cm-1; [a]HG -46° (CHCl3, c=0,46); 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1,10 (s, 3H, Me17, Me16), 1,56(s, 1H, 1-OH), 1,71(ddd, J=14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,74(s, 3H, Me19), 2,00(d, J=5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,07(ddd, J=14,2, 9,6, 6,6 Hz, 1H, H6a), 2,10 (d, J=1, 2, 3H, Me18), 2,12(s, 6H, (PhCH2)3Si), 2,27(d, J=7,5 Hz, 2H, H14a, H14b), 2,27(s, 3H, 4-Ac), 3,99(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,16(d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 4,18(d, J =2,2 Hz, 1H, 10-OH), 4,28(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,58(dd, J=10,9, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,81(dd, J=9,6, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,89(m, 1H, H13), 5,21(d, J=2,2 Hz, 1H, H10), 5,61(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 6,93, 7,09, 7,20(3 m, 15 H-(PhCH2)3Si), 7,48(dd, J=8, 1,7,5 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,61(tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,1,
1,3 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm. 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 9,9(Me(19)), 15,0(Me(18)), 19,5(4-Ac), 22,4, 26,7(Me16, Me17), 23,6 (Si(CH2Ph)3), 36,9(C{6)), 38,7(0(14)), 42,7(C(15)), 46,8(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0(C(13)), 74,4, 74,9, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8(C(4)), 84,1(C(5)),
124,9, 128,7, 128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8, 137,8(Si(CH2Ph)3, benzoesan), 135,5(C(11)), 142,2(C(12)), 167,4 (benzoesan), 170,9(4-Ac), 210,8(C(9)) ppm. Wyniki analizy. Obliczone dla C50H56O10Si. 1/2H2O: C-70,32; H-6,73. Znalezione: C-70,11; H-6,57.
P r z y k ł a d 4
Selektywne acylowanie 10-acylo-10-DAB
10-alloc-7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB. Do mieszaniny 10-alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol) i DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 równoważniki) w dichlorometanie (4 mL) w temperaturze 0°C dodano roztwór dichlorometanu (1 mL) zawierający chloromrówczan p-nitrobenzylu (23 mL, 0,11 mmol, 2 równoważniki) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Dodano EtOAc (10 mL), roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 10-alloc-7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB w postaci bezbarwnego ciała stałego : otrzymano 34 mg (92%).
7-benzyloksykarbonylobakatyna III. Do mieszanego roztworu bakatyny III (100 mg, 0,168 mmol) w chlorku metylenu w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej dodano 4-dimetyloaminopirydyny (204 mg, 1,68 mmol), a następnie chloromrówczanu benzylu (240 mL, 1,68 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około 4 godzinach reakcja zakończyła się. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 mL) i przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 50 mL 50% układ EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto 20 mL 50% układu EtOAc/heksany. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgCO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę z wytworzeniem 115 mg (95%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 245-248°C; [a]25D -60,5°C (C=0,007, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8,10 (d, J=9,6 Hz,2H, o-benzoesan), 7,60-6,80 (m, 8H, benznate,
PL 193 674 B1
Bn) 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2b), 5,56 (dd, J=10,6,7,2 Hz, 1H H7), 5,56(dd, J=18,5,
12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97(d, J=10,6,1H, H5), 4,87(m, 1H, H13), 4,31(d, J-10,5, 1H, H20a), 4,15 (d,
J=10,5, 1H, H20b), 4,02(d, J=6,9, 1H, H3), 2,61(m, 1H, H6a), 2,30(m, 2H, H14's), 2,29(s, 3H, 4Ac),
2,18(s, 3H, 10Ac), 2,15(br s, 3H, Me18), 2,08(d, J=5,2 Hz, 130H), 1,94(m, 1H, 6b), 1,79 (s, 3H, Me19),
1,58 (s, 1H, 10H), 1,14(s, 3H, Me16), 1,09(s, 3H, Me17).
7-alliloksykarbonylobakatyna III. Do mieszanego roztworu bakatyny III (30 mg, 0,051 mmol) w chlorku metylenu (1 mL) w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej, dodano 4-dimetyloaminopirydynę (62,3 mg, 0,51 mmol), po czym dodano chloromrówczanalkilu (54 mL, 0,51 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około 1,5 godzinie reakcja zakończyła się. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 mL) i przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 50 mL układu 50% EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto 10 mL 50% EtO-Ac/heksany, połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę z wytworzeniem 33,1 mg (97%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 239-244°C; [a]25D -61,5 c (0,01, CHCl3) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,12(d, J=8,3 Hz, 2H, o-benzoesan), 7,66-7,45 (m, 3H, benzoesan), 6,43(s, 1H, H10), 5,97(m, 1H, int. allil), 5,64(d, J=7,0 Hz, 1H, H2b), 5,54(dd, J=10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28 (m, 2H, ext. allil), 4,97(d, J=9,6 Hz, 1H, H5), 4,87(m, 1H, H13), 4,67(m, 2H, CH2 allil), 4,31(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17(d, J=8,5, 1H, H20b), 4,02(d, J=7,0, 1H, H3), 2,64(m, 1H, H6a), 2,30(d, J=8,0 Hz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,01(d, J=5 Hz, 13OH), 1,96(m, 1H, 6b), 1,81(s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,15(s, 3H, Me16), 1,02(s, 3H, Me17).
P r z y k ł a d 5
Selektywne acylowanie 10-sililo-10-DAB
7-acetylo-10-TES-10-DAB. Do mieszanego roztworu 10-TES-10-DAB (65 mg, 0,098 mmol) w dichlorometanie (4 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2, dodano DMAP (36 mg, 0,296 mmol, 3 równoważniki), po czym dodano bezwodnik octowy (14 mL, 0,148 mmol, 1,5 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4,5 godziny i analiza metodą TLC wskazała całkowite zużycie substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc :heksany (1:2) jako eluent i suszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 7-acetylo-10-TES-10-DAB: otrzymano 65,7 mg (95%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 0,60 (m, 6 H-(CH3CH2)3Si), 0,97 (t, J=7,9 Hz, 9H, (CH3CH2)3Si), 1,05 (s, 3H, Me17), 1,18(s, 3H, Me16), 1,56(s, 1H, 1-OH), 1,79(s, 3H, Me19), 1,83(ddd, J=14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1H, H6b), 1,97(m, 1H, 13-OH), 2,00 (s, 3H, 7-Ac), 2,07(d, J=1,3 Hz, 3H, Me18), 2,26(m, 2 H-H14a, H14b), 2,29(s, 3H, 4-Ac), 2,57(ddd, J=14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 4,06(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,17(d, J=8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31(d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,84(m, 1H, H13), 4,94(dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H, HS), 5,29(s, 1H, H10), 5,46(dd, J=10,3, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 7,47(m, 2 H-benzoesan, m), 7,60 (m, 1H, benzoesan, p), 8,11(d, J=8,0 Hz, 2H, benzoesan, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB. Do mieszaniny 10-TES-lO-DAB (40 mg, 0,061 mmol) i DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 równoważników) w dichlorometanie (2 mL) dodano chloromrówczan trichloroetylu (24 mL, 0,184 mmol, 3 równoważniki) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą analizy TLC. Po 0,5 godzinie, analiza metodą TLC wskazała prawie całkowite zniknięcie 10-TES-lO-DAB i powstanie produktu jako jedynej głównej plamy. Dodano metanol (5 mL) i roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc C100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : CH2Cl2 (1:10) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 7-Troc-10-TES-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 49 mg (97%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,61 (m, 6H, (CH3CH2)3Si), 0,99(t, J =7,9, 9H, (CH3CH2)3Si), 1,08 (s, 3H, Me17), 1,20(3, 3H, Me16), 1,56(s, 1H, 1-OH), 1,84(3, 3H, Me19), 1,96(d, J=4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,01(ddd, J=14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,08(d, J=1,2, 3H, Me18), 2,29(m, 2 H-H14a, H14b), 2,29(s, 3H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J=14,4, 9,5,
7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08(d, J=6,7 Hz, 1H, H3), 4,18(d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 4,32(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,43(d, J=11,9 Hz, 1H, CHH'OC(0)), 4,86(m, 1H, H13), 4,95(dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H, H5), 4,98(d J=11,9 Hz, 1H, CHH'OC(0)), 5,33(s, 1H, H10), 5,37 (dd, J=10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,67 (d, J=6,7 Hz,
PL 193 674 B1
1H, H2), 7,48 (dd, J=7,9, 7,3 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,60(tt, J=7,3, 1,2 Hz, 1H, benzoesan, p),
8,11(dd, J=7,9, 1,2 Hz, 2H, benzoesan, o) ppm.
7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-TES-10-DAB. Do mieszaniny 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) i DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 równoważników) w suchym chloroformie (2 mL) dodano chloromrówczan p-nitrobenzylu (131 mg, 0,61 mmol, 10 równoważników) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą analizy TLC. Po 45 minutach, analiza metodą TLC wskazała prawie całkowite zniknięcie 10-TES-10-DAB i powstanie produktu jako jedynej głównej plamy. Dodano metanol (10 mL) i roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : CH2Cl2 (1:10) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-TES-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 48,3 mg (95%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,60 (m, 6 H-(CH3CH2) 3Si), 0,95 (t, J=7,9, 9H, (CH2CH2)3Si), 1,08{s, 3H, Me17), 1,19 (s, 3H, Me16), 1,55(s, 1H, 1-OH), 1,83(s, 3H, Me19), 1,93(ddd, J=14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,96(d, J=4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,09(d, J=1,2, 3H, Me18), 2,29(m, 2H, H14a, H14b), 2,29(s, 3H, 4-Ac), 2,65(ddd, J=14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1H, H6a) , 4,08(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,18(d, J=8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31(d, J=8,6 Hz, 1H, H20a), 4,86(m, 1H, H13), 4,95(dd, J=9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,06(d, J=13,4 Hz, 1H, CHH'OC(O)), 5,31(d, J=13,4 Hz, 1H, CHH' C(0)), 5,33(s, 1H, H10), 5,36(dd, J=10,4, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,66(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 7,48(dd, J=7,4,
7,3 Hz, 2 H-benzoesan, m), 7,53(d, J=8,9 Hz, 2H, NO2C6H4), 7,59 (tt, J=7,3, 1,2 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,12(dd, J=7,4, 1,2 Hz, 2 H-benzoesan, o), 8,23 (d, J=8,9 Hz, 2 H-NO2C6H4) ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DAB. Do mieszaniny 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) i DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 równoważaików) w suchym chloroformie (2 mL) powoli dodano cztery równe porcje chloromrówczanu benzylu (4x130 mL, 3,64 mmol, 60 równoważników) strzykawką w 10-minutowych odstępach w atmosferze N2 w czasie 40 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą analizy TLC. Po 2 godzinach, analiza metodą TLC wskazała prawie całkowite zniknięcie 10-TES-10-DAB i powstanie produktu jako jedynej głównej plamy. Dodano metanol (10 mL) i roztwór wylano do octanu etylu (100 mL), przemyto nasyconym wodnym 10 roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Roztwór osuszono nad Na2SO4 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : CH2Cl2 (1:10) jako eluent i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 7-CBz10-TES-10-DAB w postaci białego ciała stałego: otrzymano 45 mg (93%); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,62 (m, 6H, (CH3CH2) 3Si), 0,97 (t, J=7,9, 9H, (CH3CH2)3Si), 1,07(s, 3H, Me17), 1,20(3, 3H, Me16), 1,55(s, 1H, 1-OH), 1,81(s, 3H, Me19), 1,91(ddd, J=14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 1,96(d, J=4,9 Hz, 1H, 13-OH), 2,10(d, J=1,2, 3H, Me18), 2,28(m, 2 H-H14a, H14b), 2,28(s, 3H, 4-Ac), 2,64(ddd, J=14,3, 9,5,
7,3 Hz, 1H, H6a), 4,08(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,17(d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 4,30(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,86(m, 1H, H13), 4,95(dd, J=9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,01(d, J=12,2 Hz, 1H, CHH'OC(0)), 5,24(d, J=12,2 Hz, 1H, CHH'OC(0)), 5,34(3, 1H, H10), 5,37(dd, J=10,5, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,65(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 7,32-7,37(m, 5 H-PhCH2O), 7,47(dd, J=8,3, 7,3 Hz, 2 H-benzoesan, m), 7,59(tt, J=7,3, 1,3 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,12 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm.
P r z y k ł a d 6
Selektywne sililowanie 10-acylo-10-DAB
7-dimetyloizopropylosililobakatyna III. Do mieszanego roztworu bakatyny III (30 mg, 0,051 mmol) w pirydynie (0,6 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze N2, dodano chlorodi-metyloisopropylosilanu (160 uL, 1,02 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około 1,5 godzinie reakcja zakończyła się. Dodano octan etylu (5 mL) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 50 mL układu 50% EtOAc /heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 10 mL 50% EtOAc/heksany i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym chlorkiem sodu, osuszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym z wytworzeniem 33,9 mg (97%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 204-207°C; [a]25D -58,6° c (0,009, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 500MHz), δ 8,10(d, J=8,4 Hz, 2H, o-benzoesan), 7,60-7,20 (m, 3H, benzoesan), 6,4(s, 1H, H10), 5,64(d, J=7,1 Hz, 1H, H2b), 4,95(d, J=4,9 Hz, 1H, H5), 4,84(m, 1H, H13), 4,44(dd, J=10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J=8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14(d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 2,49(m, 1H, H6a), 2,23(m, 2H, H14's), 2,28(s, 3H, 4Ac), 2,18(br s, 3H, Me18), 2,17(s, 3H, 10Ac), 2,01(d, J=5,0 Hz, 13 OH), 1,86(m, 1H, 6b), 1,69(s,
PL 193 674 B1
3H, Me19), 1,61(s, 1H, 10H), 1,20(s, 3H, Me16), 1,05(3, 3H, Me17), 0,87(d, J=7,1 Hz, 6H, i-pr), 0,73 (m,1H, i-pr), 0,09 (s, 6H, Me2Si).
7-dimetylofenylosililobakatyna III. Do mieszanego roztworu bakatyny III (20 mg, 0,034 mmol) w THF (1,25 mL) w temperaturze -10°C w atmosferze N2, dodano chlorodimetylofenylosilanu (68 uL, 0,41 mmol), po czym dodano pirydynę (250 mL, 3,1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około jednej godzinie reakcja zakończyła się. Dodano octan etylu (5 mL) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 30 mL 50% układu EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 10 mL of 50% EtOAc/heksany i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym chlorkiem sodu, osuszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym z wytworzeniem 24,1 mg (98%) białego ciała stałego temperatura topnienia 210-213°C; [a]25D -58,3,5°C (0,005, CHCl3) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,35(d, J=8,5 Hz, 2H, o-benzoate), 7,627,25(m, 8H, benzoate, fenyl), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J=6,9Hz, 1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81(m, 1H, H13), 4,46(dd, J=10,6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14(d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85(d, J=6, 9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26(d, J=8 Hz, 2H, H14's), 2,24(s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02(br d, J=1 Hz, 3H, Me 18), 1,93(d, J=5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 3H, Me19), 1,59(s, 1H, 10H), 1,20(s, 3H, Me16), 1,05(s, 3H, Me17), 0,446(s, 3H, Me Si), 0,335(s, 3H, Me Si).
7-dimetylofenylosililo-10-propionylo-10-DAB. Do mieszanego roztworu 10-propionylo-10-DAB. (0,200 g, 0,333 mmol) w THF (12 mL) w temperaturze -10°C dodano chlorodimetylofenylosilanu (0,668 mL, 4,00 mmol), a następnie wkroplono pirydynę (2,48 mL, 30,64 mmol). Mieszano w ciągu 90 minut. Dodano octan etylu (20 mL) i roztwór przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 100 mL układu 50% EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 50% układem EtOAc/heksany (30 mL) i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym chlorkiem sodu, osuszono nad Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe oczyszczono następnie metodą kolumnowa chromatografia rzutowej z zastosowaniem 50% EtOAc/heksanu jako eluentu z wytworzeniem 7-dimetylofenylosililo-10-propionylo-10-DAB (0,242 g, 99%) w postaci ciała stałego. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 0,34, 0,45 (2 s, 6 H, Me2Si), 1,05 (s, 3H, Me17), 1,20 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3CH2), 1,21 (s, 3H, Me16), 1,60(s, 1H, 1-OH), 1,72(s, 3H, Me19), 1,78(ddd, J=14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,04(m, 1H, 13-OH), 2,05(s, 3H, Me18), 2,27(m, 2 H, H14a, H14b), 2,25(s, 3H, 4-Ac), 2,34(ddd, J=14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1H, H6a), 2,42, 2,49(2 dq, J=16,5, 7,5 Hz, 6H, CH3CH=), 3,87(d, J=7,5 Hz, 1H, H3), 4,14(d, J=8,0 Hz, 1H, H20b), 4,27(d, J=8,0 Hz, 1H, H20a), 4,47(dd, J=10,0, 7,0 Hz, 1H, H7), 4,82(m, 1H, H13), 4,85(dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H, H5), 5,64(d, J=7,5 Hz, 1H, H2), 6,44(s, 1H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57(2 m, 5 H, PhSi), 7,46(m, 2 H, benzoesan, m), 7,59(m, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,0 Hz, 2 H, benzoesan, o) ppm.
7-dimetylofenylosililo-10-cyklopropanokarbonylo-10-DAB.
Do roztworu 10-cyklopropanokarbonylo-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) w THF (25 mL) dodano z mieszaniem pirydynę (3,5 mL) i następnie chlorodimetylofenylosilan (1,8 mL, 11 mmol w temperaturze -10°C w atmosferze N2. Roztwór mieszano aż do zakończenia reakcji. Następnie reakcję zatrzymano dodając nasyconego roztworu NaHCO3 (20 mL). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2 x 250 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (2 x 10 mL), osuszono i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po chromatografii rzutowej (heksan:EtOAc, 4:1) uzyskano 7-dimetylofenylosililo-10-cyklopropanokarbonylo-10-DAB (816 mg, -100%). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 0,32, 0,43(2s, 6H, Me2Si), 0,91, 1,00, 1,17(3 m, 5H, cyklopropyl), 1,07 (s, 3H, Me17), 1,21(s, 3H, Me16), 1,73 (s, 3H, Me19), 1,74(s, 1H, 1-OH), 1,78(ddd, J=14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,04 (m, 1H, 13-OH), 2, 05 (d, J=1,5 Hz, 3H, Me18), 2,24 (s, 3H, 4-Ac), 2,26(m, 2H, H14a, H14b), 2,34(ddd, J=14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,87(d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,15(d, J=8,2 Hz, 1H, H20b), 4,26(d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46(dd, J=10,5, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,82(m, 1H, H13), 4,85(dd, J=9,5, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65(d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 6,44(s, 1H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57(2m, 5H, PhSi), 7,46(m, 2 H, benzoesan, m), 7,59(m, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,0 Hz, 2 H, benzoesan, o) ppm.
Claims (11)
1. Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu znamienny tym, że taksan traktuje się sililoamidem lub bissililoamidem z wytworzeniem C(10) sililowanego taksanu.
2. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się sililoamid lub bissililoamid o wzorze 6 lub 7:
ο
Rq—ϋ—NSiRdRerF OSiRDRERF
1h rG—i=NSiRDRERF
6 7 w którym RD, RE, RF RG, RH niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że taksan traktuje się sililoamidem lub bissililoamidem w obecności zasadowego metalu alkalicznego jako katalizatora.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że taksan traktuje sililoamidem lub bissililoamidem w obecności katalizatora wybranego z grupy obejmującej amidki litu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się sililoamid lub bissililoamid wybrany z grupy obejmującej tri(hydrokarbylo)sililotrifluorometyloacetamidków i bis-tri-(hydrokarbylo)sililotrifluorometyloacetamidków, przy czym grupę hydrokarbylową stanowi podstawiony lub niepodstawiony alkil lub aryl.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się C(10) sililowany taksan zawierający grupę hydroksylową C(7) i dodatkowo C(10) sililowany taksan traktuje się czynnikiem acylującym w celu acylowania grupy hydroksylowej C(7).
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako taksan traktowany sililoamidem lub bissililoamidem stosuje się 10-deacetylobakatynę III i dodatkowo C(10) sililowany taksan traktuje się czynnikiem acylującym w celu acylowania grupy hydroksylowej C(7).
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się taksan o wzorze:
w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę -OT7 lub acyloksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza grupę hydroksy;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto, lub
PL 193 674 B1
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
T2, T4, T7, T9 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X1 oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 o lub -SO2X11;
X6 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;
X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, hetero aryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X11 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NX9X14; i X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza -OCOZ2, -OCOOZ2 lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza -OCOZ4;
R9 oznacza atom wodoru lub grupę keto;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, lub
R14 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
X1 oznacza -OX6 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10 lub -NX8X10;
X6 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; i
Z2 i Z4 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
PL 193 674 B1
10. Taksan o wzorze:
R13......
Ri w którym
M oznacza atom metalu lub obejmuje grupę amoniową:
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksy lub acyloksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza -OSiRDRERF
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto lub MO-;
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14 lub łącznie z R1 tworzy węglan;
RD, RE, RF niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; i
T2, T4, T7, T9 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy.
11. Taksan według zastrz. 10, znamienny tym, że R7 oznacza grupę acyloksy.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5600097P | 1997-08-18 | 1997-08-18 | |
| US8126598P | 1998-04-09 | 1998-04-09 | |
| US09/063,477 US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 1998-04-20 | Process for selective derivatization of taxanes |
| PCT/US1998/017016 WO1999009021A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Process for selective derivatization of taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL193674B1 true PL193674B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=27368950
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98377990A PL193674B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksan |
| PL98332723A PL332723A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Method of selectively deriving taxanes |
| PL377991A PL201641B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98332723A PL332723A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Method of selectively deriving taxanes |
| PL377991A PL201641B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7288665B1 (pl) |
| EP (6) | EP0956284B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001504864A (pl) |
| KR (1) | KR100596989B1 (pl) |
| CN (3) | CN1974563A (pl) |
| AT (3) | ATE341540T1 (pl) |
| AU (1) | AU744987B2 (pl) |
| BR (1) | BR9806145A (pl) |
| CA (2) | CA2597799A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105399T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296580B6 (pl) |
| DE (3) | DE69837684T2 (pl) |
| DK (3) | DK1170293T3 (pl) |
| ES (3) | ES2286073T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0300425A3 (pl) |
| ID (1) | ID21654A (pl) |
| IL (3) | IL129386A0 (pl) |
| NO (4) | NO325139B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335156A (pl) |
| PL (3) | PL193674B1 (pl) |
| PT (3) | PT956284E (pl) |
| RU (1) | RU2225402C2 (pl) |
| SG (1) | SG97986A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999009021A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA987394B (pl) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| BR0104352A (pt) | 2000-02-02 | 2002-01-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos substituìdos por c10 carbamoilóxi como agentes antitumorais |
| WO2001057028A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| RO121271B1 (ro) | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
| MXPA01009924A (es) | 2000-02-02 | 2003-08-01 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heteosustituido en c10 como agentes antitumorales. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| MXPA01009922A (es) | 2000-02-02 | 2003-07-14 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heterosustituido en c7 como agentes antitumorales. |
| US6660866B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-09 | Psu Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| DK2286795T3 (en) | 2002-06-26 | 2017-02-06 | Syncore Biotechnology Co Ltd | PROCEDURE FOR PREPARING A Cationic LIPOSOMAL PREPARATION INCLUDING A LIPOPHIL COMPOUND |
| CN101039957A (zh) | 2003-05-16 | 2007-09-19 | 因特缪恩公司 | 合成的趋化因子受体配体及其使用方法 |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PA8625301A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-06-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| KR20070013300A (ko) * | 2004-05-14 | 2007-01-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 박카틴 ⅲ 화합물의 합성 방법 |
| WO2006089209A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| US7667055B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-02-23 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| CA2610908A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| EP3056196A1 (en) | 2006-03-22 | 2016-08-17 | SynCore Biotechnology CO., LTD | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| CN101274923B (zh) * | 2007-03-27 | 2011-02-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| WO2009040829A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Benzochem Lifescience (P) Limited | A novel process for the preparation of docetaxel |
| US8242166B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2724550C (en) | 2008-05-22 | 2017-01-03 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012131698A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| KR102165464B1 (ko) | 2012-07-19 | 2020-10-14 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Cd22에 대해 특이적인 항체 및 이들의 사용 방법 |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| EP2956175B1 (en) | 2013-02-15 | 2017-10-04 | The Regents of the University of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| CN103145654A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-06-12 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| WO2014191989A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Idd Therapeutics Ltd. | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof |
| EP3074010A4 (en) | 2013-11-27 | 2017-10-25 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| CN106458910B (zh) | 2014-02-19 | 2020-11-06 | 亚倍生技制药公司 | 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 |
| CN110845616A (zh) | 2014-03-21 | 2020-02-28 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| CA3019398A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| LT3463308T (lt) | 2016-06-01 | 2022-02-10 | Servier IP UK Limited | Polialkilenoksido-asparaginazės vaisto formos ir jų gamybos būdai bei panaudojimas |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017279550A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| US20190367621A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-12-05 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| BR112020015520A2 (pt) | 2018-01-31 | 2021-02-02 | Galera Labs, Llc | terapia de combinação para câncer com complexo de anel macrocíclico pentaaza e agente anticâncer à base de platina |
| CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
| JP2021530507A (ja) | 2018-07-18 | 2021-11-11 | マンザニータ ファーマシューティカルズ，インク． | 神経細胞に抗がん剤を送達するためのコンジュゲート、その使用方法及び製造方法 |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| US20230272117A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-08-31 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti abcc1 antibodies and uses thereof |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| CA3238353A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | William Robert ARATHOON | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569666A (en) * | 1896-10-20 | Brake-beam | ||
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| JPH01309997A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Kanto Kasei Kogyo Kk | 耐食性に優れた銅−ニッケル−クロム光沢電気めっき方法およびそれにより得られためっき皮膜 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284865A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5416225A (en) | 1992-03-30 | 1995-05-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Total synthesis of taxol |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| CA2130578A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
| US5269442A (en) * | 1992-05-22 | 1993-12-14 | The Cornelius Company | Nozzle for a beverage dispensing valve |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| US5478854A (en) | 1992-10-01 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Deoxy taxols |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5412116A (en) | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
| FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5336684A (en) | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH10508022A (ja) * | 1994-10-28 | 1998-08-04 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用 |
| US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| DK0875508T3 (da) | 1997-05-02 | 2004-01-26 | Pharmachemie Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
-
1998
- 1998-04-20 US US09/063,477 patent/US7288665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017016 patent/WO1999009021A1/en active Application Filing
- 1998-08-17 NZ NZ335156A patent/NZ335156A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203287T patent/ES2286073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP98942080A patent/EP0956284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 BR BR9806145-3A patent/BR9806145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 DE DE69837684T patent/DE69837684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DK DK01203288T patent/DK1170293T3/da active
- 1998-08-17 AU AU90211/98A patent/AU744987B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 DK DK01203287T patent/DK1170292T3/da active
- 1998-08-17 DE DE69836072T patent/DE69836072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT98942080T patent/ATE341540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CZ CZ0133299A patent/CZ296580B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 SG SG200006873A patent/SG97986A1/en unknown
- 1998-08-17 ZA ZA987394A patent/ZA987394B/xx unknown
- 1998-08-17 PT PT98942080T patent/PT956284E/pt unknown
- 1998-08-17 IL IL12938698A patent/IL129386A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 RU RU99110384/04A patent/RU2225402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP01203288A patent/EP1170293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP01203286A patent/EP1193262A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 EP EP05108674A patent/EP1671960A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 CN CNA2006101492418A patent/CN1974563A/zh active Pending
- 1998-08-17 AT AT01203287T patent/ATE360624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP07104179A patent/EP1795528A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 JP JP51349899A patent/JP2001504864A/ja not_active Ceased
- 1998-08-17 CA CA002597799A patent/CA2597799A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PL PL98377990A patent/PL193674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PL PL98332723A patent/PL332723A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 KR KR1019997003388A patent/KR100596989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203288T patent/ES2259646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 ES ES98942080T patent/ES2274579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT01203288T patent/ATE326455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CN CNB2005100641228A patent/CN100351246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 PL PL377991A patent/PL201641B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PT PT01203288T patent/PT1170293E/pt unknown
- 1998-08-17 CN CNB98801341XA patent/CN1205196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 DE DE69834584T patent/DE69834584T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 ID IDW990217A patent/ID21654A/id unknown
- 1998-08-17 DK DK98942080T patent/DK0956284T3/da active
- 1998-08-17 EP EP01203287A patent/EP1170292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 HU HU0300425A patent/HUP0300425A3/hu unknown
- 1998-08-17 CA CA002268662A patent/CA2268662A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PT PT01203287T patent/PT1170292E/pt unknown
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991838A patent/NO325139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 US US09/335,408 patent/US6191287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-07 US US09/588,933 patent/US6291691B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 US US09/672,270 patent/US6706896B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-09 US US11/148,833 patent/US20050272944A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 NO NO20054513A patent/NO20054513L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054512A patent/NO20054512L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054514A patent/NO20054514L/no unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100861T patent/CY1105399T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184321A patent/IL184321A0/en unknown
- 2007-07-01 IL IL184320A patent/IL184320A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193674B1 (pl) | Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksan | |
| JP4101131B2 (ja) | ９−デスオキソタキサン | |
| JPH08508254A (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| EP0642503A1 (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| AU686137B2 (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA02001396A (es) | Proceso para la preparacion de un analogo de carbonato de metilo del carbono 4, del paclitaxel. | |
| IL108316A (en) | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them | |
| IL166175A (en) | A process for the selective creation of derivatives of Texans | |
| IL109049A (en) | Texans have a side chain that is converted into pyridyl and pharmaceutical preparations that contain them | |
| MXPA94001623A (en) | Taxan derivatives in c9 and pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090817 |