NO325139B1 - Fremgangsmate for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper - Google Patents
Fremgangsmate for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper Download PDFInfo
- Publication number
- NO325139B1 NO325139B1 NO19991838A NO991838A NO325139B1 NO 325139 B1 NO325139 B1 NO 325139B1 NO 19991838 A NO19991838 A NO 19991838A NO 991838 A NO991838 A NO 991838A NO 325139 B1 NO325139 B1 NO 325139B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- hydroxy
- hydrogen
- heteroaryl
- substituted hydrocarbyl
- Prior art date
Links
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims description 58
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 26
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- -1 -OT 2 Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 9
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 claims description 2
- BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(iii) chloride Chemical compound Cl[Dy](Cl)Cl BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims description 2
- CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K ytterbium(III) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Yb+3] CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxycarbonyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OC(=O)OCC=C XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- APGAJOXIADQGSH-UHFFFAOYSA-N propoxycarbonyl propyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OC(=O)OCCC APGAJOXIADQGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot eri fremgangsmåte for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper.
10-DAB (1) som ekstraheres fra nålene fra Taxus bac-cata L., vanlig barlind, er blitt et nøkkelutgangsmateriale ved fremstillingen av taksol og taxoter, som begge er sterke antikreftmidler. Omdannelse av 10-DAB til taksol, Taxoter og andre taksaner med antitumoraktivitet krever beskyttelse eller derivatisering av C(7)- og C(10)-hydroksylgruppene, etterfulgt av forestring av C(13)-hydroksylgruppen for å feste en passende sidekjede i den stillingen.
Hittil har strategier for fremstillingen av taksol og taxolanaloger vært basert på iakttagelsen til Senilh et al.
(CR. Acad. Sei. Paris, II, 1981, 293,. 501) om at den relative reaktivitet til de fire hydroksylgruppene i 10-DAB mot eddiksyreanhydrid i pyridin er C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(l)-OH. Denis, et al. (J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917) rapporterte selektiv silylering av C(7)-hydroksylgruppen i 10-DAB med trietylsilylklorid i pyridin, hvorved man får 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin (III) (2) i 85 % utbytte. Basert på disse rapportene må, i de fremgangsmåtene hvor differensiering mellom C(7)- og C(10)-hydroksylgruppene er nødvendig (f eks fremstilling av taksol 10-DAB), C(7)-hydroksylgruppen beskyttes (eller derivatiseres) før C(10)-hydroksylgruppen beskyttes eller derivatisering. F eks kan taksol fremstilles ved å behandle 10-DAB med trietylsilyl-
klorid for å beskytte C(7)-hydroksylgruppen, acetylere C(10)-hydroksylgruppen, feste sidekjeden ved forestring av C(13)-hydroksylgruppen og til sist fjerne beskyttelsesgrupper.
Det er kjent at taksaner med forskjellige substituenter bundet til enten C(10)- eller C(7)-oksygenatomene oppviser antikreftaktivitet. For å tilveiebringe mer virkningsfull syntese av disse materialene, ville det vært nyttig å ha fremgangsmåter som muliggjør mer virkningsfull og mer høyselektiv beskyttelse eller derivatisering av C(10)- og C(7)-hydroksylgruppene.
Oppsummering av oppfinnelsen
Formålet ved foreliggende oppfinnelse er derfor tilveiebringelsen av en svært virkningsfull fremgangsmåte for fremstilling av taksol og andre taksaner gjennom selektiv acylering av C(10)-hydroksylgruppen i 10-DAB og andre taksaner, særlig en fremgangsmåte hvor C(10)-hydroksylgruppen acyleres før C(7)-hydroksylgruppen.
Foreliggende oppfinnelse er derfor rettet mot en. fremgangsmåte for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at taksanet behandles med et acyleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av anhydrider, dikarbonater, tiodikarbonater og isocyanater, i en reaksjons-blanding inneholdende en Lewis-syre og mindre enn én ekvivalent av en base for hver ekvivalent taksan, for selektivt å acylere C(10)-hydroksygruppen.
Nærmere beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer
Blant andre ting muliggjør den foreliggende
oppfinnelse den selektive acylering av C(10)-hydroksylgruppen i et taksan uten først å beskytte C(7)-hydroksylgruppen. Sagt på en annen måte er det blitt oppdaget at reaktivitetene tid-ligere rapportert for C(7)- og C (10)-hydroksylgruppene kan
reverseres, det vil si at reaktiviteten til C(10)-hydroksyl-gruppen blir større enn reaktiviteten til C(7)-hydroksyl-gruppen under visse betingelser.
Den foreliggende oppfinnelse byr på særlige fordeler ved den selektive acylering av taksaner som har hydroksy-grupper i C(7) og C(10), dvs. 7,10-dihydroksytaksaner. Generelt tilsvarer 7,10-dihydroksytaksaner som kan acyleres selektivt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, den følgende formel:
hvor Ri er hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller danner sammen med R14 eller R2 et karbonat; R2 er keto, -0T2, acyloksy eller danner sammen med Ri et karbonat; R4 er -OT4 eller acyloksy; R9 er hydrogen, keto, -0T9 eller acyloksy; R13 er hydroksy, beskyttet hydroksy, keto eller
R14 er hydrogen, -OT14, acyloksy eller danner sammen med Ri et karbonat;
T2, T4, Tg og T14 er uavhengig av hverandre hydrogen eller hydroksybeskyttelsesgrupper;
Xi er -0X6, -SX7 eller -NX8X9;
X2 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X3 og X4 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X5 er -Xio, -OXio, -SXi0, -NX8Xi0 eller -S02Xu;
X6 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, hydroksybeskyttelsesgruppe eller en funksjonell gruppe som øker vannoppløseligheten til taksanderivatet;
X7 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl eller sulfhydrylbeskyttelsesgruppe;
Xs er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl;
Xg er en aminobeskyttelsesgruppe;
Xio er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
Xii er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, -OXi0 eller^X8Xi4; og
X14 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl.
Selektiv C(10)-derivatisering
I overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at C(10)-hydroksylgruppen i et taksan kan acyleres selektivt i fravær av en base, fortrinnsvis i fravær av en aminbase. Aminbaser, som pyridin, trietylamin, dimetylaminopyridin og 2,6-lutidin, er derfor, dersom de i det hele tatt er til stede, fortrinnsvis til stede i reaksjonsblandingen ved forholdsvis lav konsentrasjon. Sagt på en annen måte er, dersom en base er til stede i reaksjonsblandingen, det molare forholdet mellom aminbasen og taksanet fortrinnsvis mindre 1:1, mer foretrukket mindre enn 10:1, og mest foretrukket mindre enn 100:1.
Acyleringsmidler som kan anvendes til den selektive acylering av C(10)-hydroksylgruppen i et taksan, omfatter anhydrider, dikarbonater, tiodikarbonater og isocyanater. Generelt tilsvarer anhydridene, dikarbonatene og tiodikarbonatene formel 4, og isocyanatene tilsvarer formel 5:
hvor R<1> er -0Ra, -SR<a> eller Ra; R<2> er -OC(0)R<b>, -OC(0)ORb," -OC(0)SRb, -OPOR<b>R<c> eller -OS(0)2R<b>; R3 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl; og Ra, R<b>, R<c> er uavhengig av hverandre hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller heteroaryl. For eksempel omfatter egnede karboksyisyreanhydridacylerende midler eddiksyreanhydrid, kloreddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, benzosyreanhydrid og andre karboksylsyreanhydrider som inneholder substituerte eller usubstituerte hydrokarbyl- eller heteroarylrester; egnede dikarbonatacyleringsreagenser omfatter dibenzyldikarbonat, diallyldikarbonat, dipropyldikarbonat og andre dikarbonater som inneholder substituerte eller usubstituerte hydrokarbyl- eller heteroarylrester; og egnede isocyanatacyleringsmidler omfatter fenylisocyanat og andre isocyanater. som inneholder substituerte eller usubstituerte hydrokarbyl- eller heteroarylrester. Selv om anhydridene, dikarbonatene og tiodikarbonatene som anvendes som acyleringsmidler kan være blandet, er det generelt foretrukket at de er symmetriske; dvs. at R<1> og R2 er valgt slik at molekylet er symmetrisk (f eks dersom R<1> er Ra, R<2> er -OC(0)R<b >idet Ra er det samme som Rb) .
Selv om acyleringen av C(10)-hydroksygruppen i taksanet vil forløpe ved en passe hastighet for mange acyleringsmidler, er det blitt oppdaget at reaksjonshastigheten kan økes ved å inkludere en Lewis-syre i reaksjonsblandingen. Konsentrasjonen av Lewis-syren synes ikke å være spesielt avgjørende; forsøksbevis oppnådd hittil tyder på den kan være til stede enten ved en støkiometrisk eller en katalytisk mengde. Generelt omfatter Lewis-syrer som kan anvendes, triflater og halogenider av grunnstoffene i gruppene IB, HB, UIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, HIA, IVA, lantanider og actinider i den periodiske tabell (formatet til American Chemical Society). Foretrukne Lewis-syrer omfatter sinkklorid, tinnklorid, ceriumtriklorid, kobberklorid, lantanumtriklorid, disprosiumtriklorid og ytterbiumtriklorid. Sinkklorid eller ceriumtriklorid er særlig foretrukket når acyleringsmidlet er et anhydrid eller dikarbonat. Kobberklorid er særlig foretrukket når acyleringsmidlet er et isocyanat.
Oppløsningsmidlet for den selektive acylering er fortrinnsvis et slikt eteriske oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran. Alternativt kan det imidlertid anvendes andre oppløsningsmidler, slik som eter eller dimetoksyetan.
Temperaturen hvorved den C(10)-selektive acylering utføres, er ikke spesielt avgjørende. Generelt utføres den imidlertid foretrukket ved romtemperatur eller høyere for at reaksjonen skal forløpe ved en tilstrekkelig høy hastighet.
For illustrasjonsformål er acyleringsreaksjoner som omfatter dibenzyldikarbonat, diallyldikarbonat, eddiksyreanhydrid, kloreddiksyreanhydrid og fenylisocyanat, illustrert i reaksjonsskjemaene 1-5 nedenunder. I denne serien av reaksjonsskjemaer er taksanet som er selektivt acylert i C (10)-stillingen, 10-deacetylbaccatin .1.11. Det skal imidlertid forstås at disse reaksjonsskjemaene. kun er.illustrerende og at andre taksaner med en C(10)-hydroksygruppe generelt, og andre 7,10-dihydroksytaksaner spesielt, selektivt kan acyleres med disse og andre acyleringsmidler i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
Definisjoner
Slik de her er brukt skal uttrykkene "selektiv" og "selektiv acylering" bety at det ønskede produkt fortrinnsvis er dannet over hvilket som helst annet produkt. Det ønskede produkt er fortrinnsvis til stede i et molart forhold på minst 9:1 i forhold til ethvert annet biprodukt og, mer foretrukket, er det til stede ved et molart forhold på minst 20:1 i forhold til ethvert annet biprodukt.
I tillegg betyr "Ph" fenyl; "Bz" betyr benzoyl; "Bn" betyr benzyl; "Me" betyr metyl; "Et" betyr etyl; "iPr" betyr isopropyl; "tBu" og "t-Bu" betyr tert-butyl; "Ac" betyr acetyl; "TES" betyr trietylsilyl; "TMS" betyr trimetylsilyl; "TBS" betyr Me2t-BuSi-; "CDI" betyr karbonyldiimidazol; "BOM" betyr benzyloksymetyl; "DBU" betyr diazabisykloundekan; "DMAP" betyr p-dimetylaminopyridin; "LHMDS" eller LiHMDS" betyr litiumheksametyldisilazid; "DMF" betyr dimetylforitiamid; "10-DAB" betyr 10-deacetylbaccatin III; "Cbz" betyr benzyloksykarbonyl; "Alloc" betyr allyloksykarbonyl; "THF" betyr tetrahydrofuran; "BOC" betyr benzyloksykarbonyl; "PNB" betyr paranitrobenzyl; "Troe" betyr 2,2,2-trikloretoksykarbonyl; "EtOAc" betyr etylacetat; "THF" betyr tetrahydrofuran; "beskyttet hydroksyl" betyr -OP hvor P er en hydroksylbeskyttelsesgruppe; og "hydroksylbeskyttelsesgruppe" omfatter, men er ikke begrenset til acetaler med to til ti karbonatomer, ketaler med to til ti karbonatomer, og etere, slik som metyl, t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, allyl, trityl, metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, etoksyetyl, metoksypropyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl og trialkylsilyletere, slik som trimetylsilyleter, trietylsilyleter, dimetylarylsilyleter, triisopropylsilyleter og t-butyldimetylsilyleter; estere slik som benzoyl, acetyl, fenylacetyl, formyl, mono-, di- og trihalogenacetyl, slik som kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl; og karbonater som omfatter, men ikke er begrenset til, alkylkarbonater med fra ett til seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl; isobutyl og n-pentyl; alkylkarbonater som har ett til seks karbonatomer og er substituert med ett eller flere halogenatomer, slik som 2,2,2-trikloretoksymetyl og 2,2,2-trikloretyl; alkenylkarbonater med fra to til seks karbonatomer, slik som vinyl og allyl; sykloalkylkarbonater med fra tre til seks karbonatomer, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl; og fenyl- eller benzylkarbonater som eventuelt er substituert på ringen med ett eller flere Ci-6-alkoksy, eller nitro. Andre hydroksylbeskyttelsesgrupper kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, og 2. utgave, 1991.
"Hydrokarbon"- og "hydrokarbyl"-restene som her er beskrevet, er organiske forbindelser eller radikaler bestående utelukkende av grunnstoffene karbon og hydrogen. Disse restene omfatter alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og arylrester. Disse.
restene omfatter også alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og arylrester som er substituert med andre alifatiske eller sykliske hydrokarbylgrupper, og omfatter alkaryl, alkenaryl og alkynaryl. Fortrinnsvis omfatter disse restene 1-20 karbonatomer.
Alkylgruppene som er beskrevet her er fortrinnsvis lavere alkyl som inneholder fra ett til seks karbonatomer i hovedkjeden, og opptil 20 karbonatomer. De kan være rettkjedede, forgrenede eller sykliske, og omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, heksyl og lignende. De kan være substituert med alifatiske eller sykliske hydrokarbylradikaler.
Alkenylgruppene som her er beskrevet, er fortrinnsvis lavere alkenyl inneholdende fra to til seks karbonatomer i hovedkjeden, og opptil 20 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede, og kan omfatte etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, heksenyl og lignende. De kan være substituert med alifatiske eller sykliske hydrokarbylradikaler.
Alkynylgruppene som her.er beskrevet, er fortrinnsvis lavere alkynyl inneholdende fra to til seks karbonatomer i hovedkjeden, og opp til 20 karbonatomer. De kan være rettkjedede eller forgrenede og omfatte etynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, heksynyl og lignende. De kan være substituert med alifatiske eller sykliske
hydrokarbylradikaler.
Arylrestene som her er beskrevet, inneholder fra 6 til 20 karbonatomer og omfatter fenyl. De kan være hydrokarbylsubstituert med de forskjellige substituentene som her er definert. Fenyl er det mest foretrukne aryl.
Heteroarylrestene som her er beskrevet, er heterosykliske forbindelser eller radikaler som er analoge med aromatiske forbindelser eller radikaler, og som inneholder i alt 5-20 atomer, vanligvis 5 eller 6 ringatomer, og minst ett atom som er forskjellig fra karbon, slik som furyl, tienyl, pyridyl og lignende. Heteroarylrestene kan være substituert med hydrokarbyl, heterosubstituert hydrokarbyl eller heteroatom inneholdende substituenter, hvor heteroatomene er valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen, silisium, fosfor, bor, svovel og halogener. Disse substituentene omfatter hydroksy; lavere alkoksy, slik som metoksy, etoksy, butoksy; halogen, slik som klor eller fluor; etere; acetaler; ketaler; estere; heteroaryl, slik som furyl og tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino; og amido.
De substituerte hydrokarbylrester som her er beskrevet er hydrokarbylrester som er substituert med minst ett atom som er forskjellig fra karbon og hydrogen, inkludert rester hvor- et karbonkjedeatom er substituert med et heteroatom, slik som nitrogen, oksygen, silisium, fosfor, bor, svovel eller et halogenatom. Disse substituentene omfatter hydroksy; lavere alkoksy, slik som metoksy, etoksy eller butoksy; halogen, slik som klor eller fluor; etere; acetaler, ketaler; estere; heteroaryl, slik som furyl eller tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino og amido.
Acylrestene og acyloksyrestene som er beskrevet her, inneholder hydrokarbyl-, substituert hydrokarbyl- eller heteroarylrester. Generelt har de.hhv. formlene -C(0)G og -OC(0)G, hvor G er substituert eller usubstituert hydrokarbyl, hydrokarbyloksy, hydrokarbylamino, hydrokarbyltio eller heteroaryl.
Uttrykket "taksan" betegner, slik det her er brukt, forbindelser som inneholder A-, B- og C-ringene (med nummerering av ringstillingene vist her):
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. Selektiv acylering av en C(10)-hydroksylgruppe: 10-Cbz-lO-DAB. Til en oppløsning av 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt dibenzylpyrokarbonat (320 mg, 1,1 mmol 20 ekv.) under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 t. EtOAc (10 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble hurtig filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Slllkagelen ble vasket med EtOAc (100 ml) og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi under anvendelse av EtOAc: heksaner (1:1) som elueringsmiddel, og det ble tørket under vakuum over natten hvorved man fikk 10-cbz-lO-DAB som et fargeløst fast stoff:
utbytte, 37 mg (98 %). Smp. 205-206 °C; [a]Hg -63° (CHC13/ c = 0.41); <*>H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.11 (s, 3 H, Mel7) ,
1.13(s, 3 H, Mel6), 1.58(s, 1 H, 1-OH), 1.71(s, 3 H,
Mel9), 1.89(ddd, J = 14.7, 10.9, 2.3 Hz, 1 H, H6b),
2.00(d, J = 5.1 Hz, 1 H, 13-OH), 2.08(d, J = 1.0, 3 H,
Mel8), 2.28(s, 3 H, 4-Ac), 2.30(m, 2 H, H14a, H14b),
2.43(d, J = 4.1 Hz, 1 H, 7-OH), 2.58(ddd, J = 14.7, 9.6,
6.6 Hz, 1 H, H6a), 3.88{d, J = 6.9 Hz, 1 H, H3), 4.19(d,
J = 8.6 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J = 8.6 Hz, 1 H, H20a), 4.44(ddd, J = 10.9, 6.6, 4.1 Hz, 1 H, H7), 4.89(m, 1 H,
H13), 4.98(dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H, H5), 5.23(d, J =
12.1, 1 H, Ciffl'0C(0)), 5.26 (d, J= 12.1, 1 H, CHH'0C(0)), 5.65(d, J - 6.9 Hz, 1 H, H2), 6.19(s, 1 H, H10),
7.35-7.44(m, 5 H, PhCH20) , 7.48(dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 2 H, benzoat , m) , 7.60(tt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H, benzoat ,
p) , 8.11(d, J = 8.1, 1.0 Hz, 2 H, benzoat , o) ppm. "C
NMR (75 MHz, CDC13) 6 9.1(Me(19)), 15.3 (Me (18) ) f
20.7(4-Ac), 22.3, 26.7(Mel6, Mel7), 35.5(C(6)),
38.6(C(14)), 42.5(C(15)), 46.1(C(3)), 58.7(C(8)),
67.9(C(13)), 70.5 (OCH2Ph), 72.2, 75.0, 76.5(C(7), C(2),
C(20)), 79.0, 79.1 (C(l), C(10)), 80.9(C(4)), 84.5(C(5)), 128.6, 128.8, 129.7, 130.3, 131.9, 133.8 (0CH2PJl,
benzoat ), 135.1(C(11)), 147.5(C(12)), 155.6(OC(0)0) , 167.4(benzoat ), 171.0(4-Ac), 204.7(C(9))ppm. Anal.
Beregnet for C37H42<0>12. 1/2H20: C, 64.62; H, 6.30. Funnet: C, 64.34; H, 6.31.
10-Alloc-lO-DAB. Til en oppløsning av 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt diallylpyrokarbonat (366 ml, 2,2 mmol, 40 ekv.) under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 t. TLC-analyse indikerte tilstedeværelsen av det ønskede
produkt sammen med uomsatt utgangsmateriale. EtOAc (20 ml) ble
tilsatt og oppløsningen ble hurtig filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel. Silikagelen ble vasket med EtOAc (100 ml), og oppløsningen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtig-kolonnekromatografi under anvendelse av EtOAc: heksaner (1:1) som elueringsmiddel, og tørket under vakuum over natten, hvorved man fikk 10-alloc-lO-DAB som et fargeløst fast stoff: utbytte, 23 mg (67 %, 95 % ved omdannelsen av 70 %). Det utvunne 10-DAB, 9 mg (30 %). 10-alloc-10-DAB: Smp. 201-203 °C; [a]Hg - 81 °C, (CHC13, <1> c =0.53); <X>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.11 (s, 3 H, Mel7) , 1.12(8, 3 H, Mel6), 1.60(S, 1 H, 1-OH), 1.69(s, 3 H, Mel9), 1.87(ddd, J = 14.7, 11.0, 2.1 Hz, 1 H, H6b), 2.05(d, J = 5.1 Hz, 1 H, 13-OH), 2.08(d, J =1.2, 3 H, MS18), 2.28(s, 3 H, 4-Ac), 2.29(m, 2 H, H14a, Hl4b), <1> 2.47(d, J = 4.2 Hz, 1 H, 7-OH), 2.57(ddd, J = 14.7, 9.6,
6.7 Hz, 1 H, H6a), 3.86(d, J = 7.0 Hz, 1 H, H3), 4.16(d,
J - 8.4 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H, H20a), 4.44(ddd, J - 11.0, 6.7, 4.2 Hz, 1 H, H7), 4.70(br d, J
5,9 Hz, 2 H, CHH'=CHCH20) , 4.90(m, 1 H, H13) , 4.97(dd, J =
<1> 9,6, 2.1 Hz, 1 H, H5), 5.32(dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1 H, C*ZH'=CHCH20) , 5.42(dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1 H,
jCHH'=CHCH20) , 5.63(d, J 7.0 Hz, 1 H, H2) , 5.98(ddt, J = 17.2, 10.4, 5.9 Hz, 1 H, CHH'=CHCH20) , 6.16(s, 1 H, H10) , 7,48 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 2 H, benzoat , m) , 7.60(tt, J =
7,5, 1.2 Hz, 1 H, benzoat , p) , 8.11(d, J = 8.1, 1.2 Hz,
2 H, benzoat , o) ppm; <13>C NMR (75 MHz>. CDC13) 6
:9,l(Me(19)), 15.3(Me(18)), 20.7(4-Ac), 22.3, 26.7(Mel6, mil) , 35.5(C(6)), 38.6(C(14)), 42.5(C(15)), 46.1(C(3)),
58.7(C(8)), 67.9(C(13)), 69.3 ( CH2=CHCH20) , 72.1, 75.0,
' 76.5(C(7), C(2), C(20)), 79.0, 79.1(C(1), C(10)),
80.9(C(4)), 84.5(C(5)), 119. 6 (CH2=CHCH20) , 128.8, 129.7, 130.3, 133.8(benzoat ), 131.4, 131.9(CH2=CHCH20, C(ll)), 147.5(C(12)), 155.4(OC(O)O), 167.4(benzoat ),
170.9(4-Ac), 204.7(C(9))ppm. Anal.
i
Beregnet for C33H40O12: C, 63.05; H, 6.41. Funnet: C; 62.77; H, 6.48.
B. Selektiv acylering av en C(10)-hydroksylgruppe ved anvendelse av ZnCl2: Baccatin III. Til en oppløsning av 10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) i THF (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av eddiksyreanhydrid (6,5 ml) og ZnCl2/THF-oppløsning (0,5 M, 726 ml, 0,368 mmol, 2 ekv.) under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Så ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med mettet vandig
NaHC03-oppløsning (40 ml x 3) og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi under anvendelse av EtOAc/heksaner (1:1) som elueringsmiddel, og tørket under vakuum, hvorved man fikk baccatin III som et fargeløst fast stoff: utbytte, 100 mg (93 %). Smp.
237-238 °C dek. (ref. 236-238 °C dek.) [ct]Hg - 63° (CH30H, c 0.45) (ref, [a]D -54°, CH30H) ; <X>H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.11(8, 6 H, Mel6, Mel7), 1.61(s, 1 H, 1-0H), 1.67(s, 3
H, Mel9), 1.87(ddd, J = 14.7, 10.9, 2.1 Hz, 1 H, H6b), 2.05(d, J - 3.8 Hz, 1 H, 13-0H), 2.05(s, 3 H, Mel8),
2.24 (s, 3 H, 10-Ac), 2.28(s, 3 H, 4-Ac), 2.30(m, 2 H,
H14a, H14b), 2.47(d, J = 4.2 Hz, 1 H, 7-OH), 2.57(ddd, J
= 14.7, 9.4, 6.7 Hz, 1 H, H6a), 3.89(d, J = 7.0 Hz, 1 H,
H3), 4.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J - 8.4 Hz, 1 H, H20a), 4.47(ddd, J = 10.9, 6.7, 4.2 Hz, 1 H, H7),
4.90(m, 1 H, H13), 4.99(dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H, H5), 5.63{d, J =7.0 Hz, 1 H, H2), 6.33(s, 1 H, H10) , 7.48(dd,
J = 7.8, 7.8 Hz, 2 H, benzoat , m), 7.61(dd, J =7.8, 7.4
Hz, 1 H, benzoat , p), 8.11(d, J - 7.4 Hz, 2 H, benzoat , <o>)<pp>m. <13>C NMR (100 MHz, CDC13) 6 9.4 (Me (19)),
15.6(Me(18)), 20.9{4-Ac, 10-Ac), 22.6, 27.0(Mel6, Mel7), 35.6(C(6)), 38.6(C(14)), 42.7(C(15)), 46.1(C(3)),
58.8(C(8)), 68.0(C(13)), 72.3, 75.0, 76.2, 76.4(C(7),
C(2), C(10), C(20)), 79.1(C(1)), 80.9(C(4)), 84.5(C(5)), 128.6, 129.4, 130.1, 133.7(benzoat ), 132.0(C(ll)), 146.3(C(12)), 167.1(benzoat ), 170.7, 171.3(10-Ac, 4-Ac), 204.1(C(9))ppm.
10-kloracetyl-lO-DAB. Til en oppløsning av 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) i THF (3 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av kloreddiksyreanhydrid(2,8 g, 16,3 mmol, 78 ekv.) og ZnCl2/THF-oppløsning (0,5 M, 0,85 ml, 0,42 mmol, 2 ekv.) via en sprøyte under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 t. Reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av EtOAc (200 ml) og mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml). Det organiske lag ble fraskilt og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). Den organiske oppløsning ble slått sammen, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk.
Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi under anvendelse av EtOAc/heksaner (1:1) som elueringsmiddel og det ble tørket over natten under vakuum, hvorved man fikk 10-klor-acetyl-10-DAB som et fast fargeløst stoff: utbytte, 123 mg (93 %). Smp 231-233 °C dek.; [a]Hg -66 ° (EtOAc,
C = 0.45); <X>H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.11 (s, 3 H, Mel7) , 1.12(8, 3 H, Mel6), 1.63(s, 1 H, 1-OH), 1.69(s, 3 H,
Mel9), 1.89(ddd, J - 14.6, 10.9, 2.1 Hz, 1 H, H6b),
2.07(d, J = 5.2 Hz, 1 H, 13-OH), 2.09(d, J = 1.2, 3 H,
Mel8), 2.12(d, J = 4.5 Hz, 1 H, 7-OH), 2.29(s, 3 H,
4-Ac), 2.30(m, 2 H, H14a, H14b), 2.58(ddd, J = 14.6, 9.7,
6.7 Hz,. 1 H, H6a) , 3.88(d, J = 7.0 Hz, 1 H, H3) , 4.16(d,
J = 8.3 Hz, 1 H, H20b), 4.27 (br S, 2 H, C1CH2) , 4.31 (d, J
= 8.3 Hz, 1 H, H20a), 4.44(ddd, J = 10.9, 6.7, 4.5 Hz, 1
H, H7), 4.90(m, 1 H, H13), 4.98{dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1 H, H5), 5.64(d, J = 7.0 Hz, 1 H, H2), 6.41(s, 1 H, H10) , 7.49(dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 2 H, benzoat , m), 7.61(tt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1 H, benzoat , p) , 8.11(d, J = 7.9, 1.3 Hz,
2 H, benzoat , o) ppm. <13>C NMR (75 MHz, CDC13) 6
9.3(Me(19)), 15.3(Me(18)), 20.6(4-Ac), 22.3, 26.7(Mel6, Mel7), 35.8(C(6)), 38.6(C(14)), 40.5(C1CH2), 42.6(C(15)), 46.2(C(3)), 58.8(C(8)), 68.0(C(13)), 72.0, 75.0,
75.9(C(7), C(2), C(10), C(20)), 79.0(C(1)), 80.9(C(4)), 84.4(C(5)), 128.8, 129.7, 130.3, 133.9(benzoat ), 131.8(C(11)), 147.1(C(12)), 167.4, 167.7(C1CH2C(0) 0, benzoat), 171.0 (4-Ac), 203.7 (C(9)) ppm. Anal. Beregnet for C31H37C10n. H20: C, 58.26; H, 6.15. Funnet: C, 58.26; H, 6.07.
10-propionyl-lO-DAB. Til en oppløsning av 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) i THF (2 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt en blanding av propionsyreanhydrid (4 ml) og ZnCl2/THF-oppløsning (0,5 M, 350 ml, 0,173 mmol, 2 ekv. under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 t. Så ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (150 ml), grundig vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (50 ml x 3) og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi under anvendelse av EtOAc: heksaner (1:1) som elueringsmiddel, og det ble tørket under vakuum hvorved man fikk 10-propionyl-lO-DAB som et hvitt fast stoff: utbytte, 48 mg (93 %). Smp 212-213 °C dek.;
[a]Hg -96° (CHClj, c = 0.78) ;<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 6
l.lKs, 6 H, Mel6, Mel7) , 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3 H,
CH3CH2) , 1.60(S, 1 H, 1-OH) , 1.67(s, 3 H, Mel9) , 1.87(ddd,
J = 14.7, 10.9, 2.2 Hz, 1 H, H6b) , 2.05(d, J = 5.1 Hz, 1
H, 13-OH), 2.06(d, J = 1.3 Hz, 3 H, Mel8), 2.28(s, 3 H, 4-Ac), 2.30(d, J = 7.5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2.51(d, J =
4.1 Hz, 1 H, 7-OH) , 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH3 CH3) ,
2.57(ddd, J = 14.7, 9.5, 6.7 Hz, 1 H, H6a), 3.90(d, J 6.9 Hz, 1 H, H3), 4.16(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H, H20a) , 4.48(ddd, J = 10.9, 6.7, 4.1 Hz, 1 H, H7), 4.90(m, 1 H, H13), 4.99(dd, J = 9.5,
2.2 Hz, 1 H, H5), 5.63(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H2) , 6.34(s, 1 H, H10) , 7.48 (dd, J - 8.1, 7.4 Hz, 2H, benzoat , m) , 7.61(tt, J =7.4, 1.3 Hz, 1 H, benzoat , p), 8.11(dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2 H, benzoat , o) ppm. <13>C NMR (75 MHz,
■CDC13) 6 8.8 (CH3CH2) , 9.2(Me(19}), 15 .2 (Me (18)) ,
' 20.7(4-Ac), 22.3, 26.8, 27.4 (Mel6, Mel7, CH3CH2) ,
35.5(C(6)), 38.7(C(14)), 42.6(C(15)), 46.1(C(3)), 58.7(C(8)), S7.9(C(13)), 72.3, 75.1, 76.1, 76.5(C(7),
C(2), C(10), C(20)), 79.KCU)), 80.9(C(4)), 84.5(C(5));
128.7, 129.7, 130.3, 133.8 (benzoat ), 132.3(C(11)),
<*> 146.5(C(12)), 167.4(benzoat ), 170.9, 174.9(4-Ac,
10-C(0)=), 204.6(C(9)ppm. Anal. Beregnet for C32H40Ou: C, 63.99; H, 6.71. Funnet: C, 63.81; H, 6.80.
C. Selektiv acylering av en C (10)-hydroksylgruppe under anvendelse av CeCl3: Generell fremgangsmåte: Til en oppløsning av 10-DAB i THF (20 ml pr mmol 10-DAB) under N2 ble det tilsatt CeCl3 og det passende anhydrid eller pyrokarbonat (mengder angitt i tabell 1). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C og over-våket ved hjelp av TLC-analyse. Da analysen indikerte full-stendig omsetning (tid angitt i tabell 1), ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc og vasket 3 ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. De kombinerte bikarbonat-vaskinger ble ekstrahert tre ganger med EtOAc, de organiske lagene ble slått sammen og tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi. Videre rensing ble om nødvendig utført ved rekrystallisasjon fra EtOAc/heksan.
10-butyryl-lO-DAB. Smp. 145-149 °C; [a]Hg -86.6 (CHC13/ C = 1) ; <*>H NMR (500 MHz, CDCl3) 6 8.13-8.11 (2H,
m) , 7.62 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m) , 6.35 (1H, s) , 5.64
(1H, d, J 7.0Hz), 4.99 (1H, d, J 7.7Hz), 4.90 (1H, m),
4.48 (1H, m), 4.31 (1H, d, J8.3Hz), 4.18 (1H, d, J
8.3Hz), 3.91 (1H, d, J 7.0Hz), 2.60-2.42 (4H, m),
2.36-2.26 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.06 (3H, d, Jl.OHz), 1.88 (1H, ddd, J 1.9, 10.9, 13.0Hz), 1.76 (2H, hex, J 7.4Hz), 1.68 (3H, s), 1.12 (6H, s) ,0g= 1-04 (3H, t, J 7.4Hz); <13>C NMR (100MHz, CDC13) 6 204.2, 173.9, 170.6,
167.1, 146.2, 133.7, 132.0, 130.1, 129.4, 128.6, 84.5, 88.9, 79.1, 76.5, 76.0, 75.0, 72.3, 68.0, 58.8, 46.2,
42.7, 38.7, 37.1, 36.2, 35.6, 30.6, 27.0, 22.6, 20.9,
18.4, 17.8, 15.5 og 9.4. Anal. Beregnet for C33H42Ou: C, 64.48;
H, 6.89. Funnet: C, 63.67; H, 7.01.
lO-isobutyryl-10-DAB. Smp. 143 °C; [a]Hg -62.6 <0 >(CHC13, c=0.075); <J>H NMR (CDC13, 500MHz) : 5 8.12 (2H, d, J 7.3Hz), 7.62 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 6.33 (1H, s),
5.65 (1H, d, J 7.3Hz), 5.00 (1H, d, J 7.9Hz), 4.91 (1H, m), 4.48 (1H, ddd, J4.3, 6.7, 11.0Hz), 4.31 (1H, d, J 8.6Hz), 4.18 (1H, d, J 8.6Hz), 3.91 (1H, d, J 7.3Hz), 2.74 (1H, pent, J6.7Hz), 2.57 (1H, m), 2.51 (1H, d, J 4.3Hz), 2.31 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.01
(1H, d, J 5.5Hz), 1.90 (1H, ddd, J 2.3, 11.0, 14.6Hz), I. 68 (3H, s), 1.60 (1H, s), 1.51 (3H> s), 1.33 (3H, d, J 6.7Hz), 1.26 (3H, d, J6.7Hz), 1.13 (3H, s) and- 1.12 (3H, s) ; <13>C NMR (100MHz, CDC13) 6 204.1, 177.2, 170.6, 167.1,
146.2, 133.7, 132.1, 130.1, 129.4, 128.6, 95.5, 84.5,
i 80.9, 79.1, 76.5, 75.8, 74.9, 72.3, 68.0, 58.8, 46.2,
42.7, 38.7, 35.6, 34.1, 27.0, 22.6, 20.9, 19.2, 18.7,
15.5 og 9.4. Anal. Beregnet for C^ K^ O^ 0.5H20: C, 64.48;
H, 6,89. Funnet: C, 63.05; H, 6.70.
i 10- benzoyl- ia- DAB. <X>H NMR (CDC13 , 500MHz) : 6
8.15-8.11 (4H, m), 7.64-7.6 (2H, m), 7.52-7.48 (4H, m) , 6.62 (1H, s), 5.7 (1H, d, J 7.1Hz), 5.02 (1H, d, J
7.7Hz), 4.94 (1H, m), 4.57 (1H, ddd, J 4.4, 7.1, 11.0Hz), 4.33 (1H, d, J 8.2Hz), 4.20 (1H, d, J8.3Hz), 3.99 (1H,
d, J 6.6Hz), 2.62 (1H, ddd, J 6.6, 9.3, 14.8), 2.55 (1H, d, J 4.4Hz), 2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.13 (3H, d, J I. 1Hz), 2.03 (1H, d, J 4.9Hz), 1.91 (1H, ddd, J2.2, II. 0, 13.2Hz), 1.71 (3H, s) , 1.65 (1H, s), 1.25 (3H, s) og: 1.21 (3H, s) ; 13C NMR (100MHz, CDC13) 5 204.0, 170.7, 167.1, 166.5, 146.5, 133.7, 133.6, 132.0, 130.1, 129.9, 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 84.5, 80.9, 79.1, 76.5, 75.0, 72.4, 68.1, 58.8, 46.3, 42.8, 38.7, 35.8, 29.7, 27.2, 22.6, 21.2, 15.6 og 9.5. Anal. Beregnet for CasH^C^: C 66.66; H, 6.22. Funnet: C, 66.46; H, 6.19.
10-trans-krotonoyl-lO-DAB. <*>H NMR (CDC13, 500 MHz): 6 8.13 (2H, d, J 7.1Hz), 7.62 {1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.11 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.02 (1H, dg, J 1.7, 15.4Hz), 5.66 (1H, d, J 7.1Hz), 4.99 {1H, dd, J2.0, 9.6Hz), 4.91 (1H, t, J 7.6Hz), 4.50 (1H, dd, J 7.1, 10.8Hz), 4.31 (1H, d, J 8.3Hz), 4.19 (1H, d, (7 8.3Hz), 3.93 (1H, d, J 7.1Hz), 2.61-2.55 (2H, m), 2.33-2.31 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.07 (3H, d, J 1.5Hz), 1.95 (3H, dd, J 1.6, 6.8Hz), 1.89 (1H, ddd, J2.3, 11.0, 13.4Hz), 1.68 (3H, s) , 1.15 (3H, s) and 1.14 (3H, s) ; <13>C NMR (75MHz, CDC13) 6 212.4, 181.0, 170.8, 167.3, 166.5, 146.4, 133.8, 132.3, 130.2, 129.5, 128.7, 121.9, 116.0, 84.7, 84.6, 80.9, 79.2, 77.2, 75.9, 75.1, 72.4, 68.1, 58.8, 46.1, 42.7, 38.6, 35.6, 27.0, 20.9, 18.0, 15.4 og 9.3. Anal. Beregnet for C33H440u: C, 64.69; H, 6.58. Funnet C. 63.93; H, 6.61. 10- cyclopropanoyl- 10- DAB. <*>H (CDC13 , 500MHz) : 6 .8.12 (2H, d, J 7.3Hz), 7.62 (1H, t, J7.5Hz), 7.49 (2H,
> t, J7.7Hz), 6.35 (1H, s), 5.65 (1H, d, J 7.0Hz), 4.99
(1H, app-d, J 8.2Hz), 4.91 (1H, m), 4.46 (1H, ddd, J4.1, 6.8, 10.8Hz), 4.31 (1H, d, J 8.1Hz), 4.18 (1H, d, J 8.1Hz), 3.90 (1H, d, J 7.0Hz), 2.56 (1H, m), 2.51 (1H, d, J 4.1Hz), 2.31 (2H, m), 2.07 (3H, d, Jl.OHz), 2.00 (1H,
s d, J4.9Hz), 1.87 (1H, ddd, J2.1, 10.8, 14.6Hz), 1.79
(1H, ddd, J3.4, 7.9, 12.4Hz), 1.68 (3H, s), 1.60 (1H,
s), 1.16-1.14 (2H, m), 1.13 (6H, s) and 1.01-0.97 (2H,
m) ; "C NMR (100MHz, CDC13) 6 204.3, 175.2, 170.6, 167.1,
146.4, 133.7, 132.0, 130.1, 129.4, 128.6, 84.5, 80.9, 79.1, 76.5, 76.0, 74.9, 72.4, 68.0, 58.8, 46.2, 42.7, 38.6, 35.6, 34.0, 27.0, 25.6, 24.9, 22.6, 21.0, 15.6, 13.1, 9,4 og 9.1. Anal. Beregnet f or" C33H400n: C, 64.69; H, 6.58. Funnet: C, 64.47; H, 6.66.
10-etoksykarbonyl-10-DAB. Smp. 214-215 °C; [a]Hg -81°
(CHClj, C =0.35); <X>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 1.13 (s, 3 H, Mel7), 1.14(s, 3 H, Mel6), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3CH2), 1.59 (s, 1 H, 1-OH), 1.70 (s, 3 H, Mel9) , 1.88 (ddd, J m 14.6, 10.5, 2.1 Hz, 1 H, H6b), 2.00(d, J = 5.0 Hz, 1 H, 13-OH), 2.10(d, J = 1.4 Hz, 3 H, Mel8), 2.28(s, 3 H, 4-AC), 2.30(m, 2 H, H14a, H14b), 2.46(d, J = 4.2 Hz, 1 H, 7-OH), 2.57(ddd, J = 14.6, 9.6, 6.7 Hz, 1 H, H6a) , 3.88(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H3), 4.18(d, J - 8.2 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J - 8.2 Hz, 1 H, H20a), 4.23-4.33(m, 2 H, CH3CH2) , 4.44 (ddd, J = 10.5, 6.7, 4.2 Hz, 1 H, H7) , 4.90(m, 1 H, H13), 4.98(dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1 H, H5) , 5.65(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H2), 6.17(s, 1 H, H10), 7.48(dd, J 8.2, 7.3 Hz, 2 H, benzoat , m), 7.60(tt, J = 7.3, 1.4
Hz, 1 H, benzoat , p) , 8.11(d, J = 8.2, 1.4 Hz, 2 H, benzoat , o) ppm; "C NMR (75 MHz, CDC13) 6 9.2, 14.0,
15.5, 20.8, 22.4, 26.7, 35.4, 38.5, 42.4, 46.0, 58.6, 65.0, 67.7, 72.2, 74.9, 76.4, 78.7, 79.0, 80.6, 84.4, 128.7, 129.4, 130.1, 131.5, 133.7, 147.5, 155.4, 167.1, 170.8, 204.7 ppm.
10-metoksykarbonyl-10-DAB. Smp. 218-219 °C; [a]Hg 83°
(CHC13, c =0.58); <X>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 1.12 (s, 3 H, Mel7), 1.13(s, 3 H, Mel6), 1.59(s, 1 H, 1-OH), 1.70(s, 3 H, Mel9), 1.88(ddd, J = 14.7, 10.8, 1.8 Hz, 1 H, H6b), 2.00(d, J = 5.0 Hz, 1 H, 13-OH), 2.10(d, J = 1.4 Hz, 3 H, Mel8), 2.28 (s, 3 H, 4-Ac), 2.30(m, 2 H, H14a, H14b), 2.40(d, J = 4.1 Hz, 1 H, 7-OH), 2.57(ddd, J = 14.7, 9.7, 6.6 Hz, 1 H, H6a), 3.87(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H3), 3.88(s, 3 H, MeOC(O)), 4.18(d, J = 8.4 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J
= 8.4 Hz, 1 H, H20a), 4.44(ddd, J = 10.8, 6.6, 4.1 Hz, 1 H, H7), 4.90(m, 1 H, H13), 4.98(dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1 H, H5), 5.65(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H2), 6.17(s, 1 H, H10),
7.48(t, J = 8.2, 7.3 Hz, 2 H, benzoat., m) , 7.61(tt, J = 7 3, 1.4 Hz, 1 H, benzoar , p), 8.11(d, J = 8.2, 1.4 Hz, 2 h', benzoat* , o) ppm; "C NMR (75 MHz, CDCl3) 6 9.2,
15.5, 20.7, 22.4, 26.7, 35.5, 38.5, 42.4, 46.0, 55.4, 58.6, 65.0, 67.7, 72.1, 74.8, 76.4, 78.9, 79.0, 80.6, 84.4, 128.7, 129.4, 130.1, 131.4, 133.7, 147.5, 155.9, 167.1, 170.8, 204.6 ppm.
10-tBoc-10-DAB. Smp 193-194 °C; [a]Hg -82° (CHC13, c =0.33); <*>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 1.13 (s, 6 H, Mel7, Mel6), 1.48(s, 9 H, tBuO), 1.58(s, 1 H, 1-OH), 1.69(s, 3 H, Mel9), 1.88(ddd, J = 14.9, 11.0, 2.2 Hz, 1 H, H6b), I. 99(d, J = 5.0 Hz, 1 H, 13-OH), 2.08(d, J = 1.4 Hz, 3 H, Mel8), 2.28(s, 3 H, 4-Ac), 2.30(m, 2 H, H14a, H14b), 2.56(ddd, J = 14.9, 9.6, 6.9 Hz, 1 H, H6a), 2.68(d, J = 3.6 Hz, 1 H, 7-OH), 3.88(d, J = 6.9 Hz, 1 H, H3), 4.19(d, J = 8.2 Hz, 1 H, H20b), 4.31(d, J = 8.2 Hz, 1 H, H20a), 4.46(ddd, J = 11.0, 6.9, 3.6 Hz, 1 H, H7), 4.90(m, 1 H, H13), 4.99(dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1 H, H5), 5.64(d, J =6.9 Hz, 1 H, H2), 6.11(s, 1 H, H10), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 2 H, benzoat , m), 7.60(tt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H, benzoat , p) , 8.11(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2 H, benzoat , o) ppm; <13>C NMR (75 MHZ, CDC13) 6 9.2, 15.6, 20.9, 22.4, 26.8, 27.5, 35.3, 38.5, 42.5, 45.9, 58.7, 67.9, 72.3, 74.7, 76.4, 78.0, 79.2, 80.8, 83.8, 84.5, 128.7, 129.4, 130.1, 131.8, 133.7, 147.3, 154.0, 167.2, 170.8, 205.0 ppm.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper, karakterisert ved at taksanet behandles med et acyleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av anhydrider, dikarbonater, tiodikarbonater og isocyanater, i en reaksjons-blanding inneholdende en Lewis-syre og mindre enn én ekvivalent av en base for hver ekvivalent taksan, for selektivt å acylere C(10)-hydroksygruppen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at taksanet omsatt med acyleringsmidlet er 10-deacetylbaccatin III.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at taksanet har formelen
hvor
Ri er hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller danner
sammen med Ri4 eller R2 et karbonat;
R2 er keto, -OT2, acyloksy eller danner sammen med Ri et
karbonat;
R4 er -OT4 eller acyloksy;
R7 er -OT7;
R9 er hydrogen, keto, -OT9, -0C0Z9 eller -OCOOZ9;
Rio er hydroksy;
R13 er hydroksy, beskyttet hydroksy, keto eller Ri4 er hydrogen, -OT14, acyloksy. eller danner sammen med Ri
et karbonat;
T2, T4, T7, T9 og T14 er uavhengig av hverandre hydrogen eller
én hydroksybeskyttelsesgruppe; Xi er -0X6, -SX7 eller -NX8X9;
X2 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl;
X3 og X4 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydrokarbyl,
substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X5 er -Xio, -OX10, -SX10, -NX8Xi0 eller -S02Xu;
X6 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, en
hydroksybeskyttelsesgruppe eller en funksjonell gruppe som øker vannoppløseligheten til taksanderivatet;
X7 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl
eller en sulfhydrylbeskyttelsesgruppe;
Xs er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl; Xg er en aminobeskyttelsesgruppe;
Xio er hydrokarbyl,. substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl;
X11 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 eller -NX8Xi4; og
X14 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at
Ri er hydroksy eller danner sammen med Ri4 eller R2 et
karbonat;
R2 er -OCOZ2, -OCOOZ2 eller danner sammen med Ri et
karbonat;
R4 er -OCOZ4;
R9 er hydrogen eller keto;
R13 er hydroksy, beskyttet hydroksy eller
R14 er hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller danner
sammen med Ri et karbonat; Xi er -0X6 eller -NX8X9;
X2 er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydro-karbyl; X3 og X4 er uavhengig av hverandre hydrogen-,. hydrokarbyl,
substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X5 er -Xio, -OX10, eller -NX8Xi0;
X6 er en hydroksybeskyttelsesgruppe;
X8 er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl; X9 er en aminobeskyttelsesgruppe;
X10 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl; og
Z2 og Z4 er uavhengig av hverandre hydrokarbyl, substituert
hydrokarbyl eller heteroaryl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at taksanet omsatt med acyleringsmidlet er 10-deacetylbaccatin III.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen inneholder en Lewis-syre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at taksanet omsatt med acyleringsmidlet er 10-deacetylbaccatin III.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at taksanet har formelen:
hvor
Ri er hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller danner
sammen med Ri4 eller R2 et karbonat;
R2 er keto, -0T2, acyloksy eller danner sammen med Ri et
karbonat;
R4 er -0T4 eller acyloksy;
R7 er -0T7;
Rg er hydrogen, keto, -OTg, -OCOZg eller -OCOOZ9;
Rio er hydroksy;
R13 er hydroksy, beskyttet hydroksy, keto eller
Ri4 er hydrogen, -OTi4, acyloksy eller danner sammen med Ri
et karbonat;
T2, T4, T7, Tg og Ti4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller
en hydroksybeskyttelsesgruppe; Xi er -0X6, -SX7 eller -NX8X9;
X2 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl;
X3 og X4 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydrokarbyl,
substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X5 er -Xio, -OXio, -SXi0, -NX8Xi0 eller -S02Xu;
X6 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, en
hydroksybeskyttelsesgruppe eller en funksjonell gruppe som øker vannoppløseligheten til taksanderivatet;
X7 er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl eller en sulfhydrylbeskyttelsesgruppe;
X8 er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl; X9 er en aminobeskyttelsesgruppe;
Xio er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl;
Xn er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl, heteroaryl, -OXio eller -NX8Xi4; og
X14 er hydrogen, hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert ved at
Ri er hydroksy eller danner sammen med R'14 eller R2 et
karbonat;
R2 er -OCOZ2, -OCOOZ2 eller danner sammen med Rx et
karbonat;
R4 er -OCOZ4;
Rg er hydrogen eller keto;
R13 er hydroksy, beskyttet hydroksy eller
R14 er hydrogen, hydroksy, beskyttet hydroksy eller
danner sammen med Ri et karbonat; Xi er -0X6 eller -NX8X9;
X2 er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl;
X3 og X4 er uavhengig av hverandre hydrogen, hydrokarbyl,
substituert hydrokarbyl eller heteroaryl;
X5 er -Xio, -OXio eller -NX8Xi0;
X6 er en hydroksybeskyttelsesgruppe;
Xe er hydrogen, hydrokarbyl eller substituert hydrokarbyl; Xg er en aminobeskyttelsesgruppe;
Xio er hydrokarbyl, substituert hydrokarbyl eller
heteroaryl; og
Z2 og Z4 er uavhengig av hverandre hydrokarbyl, substituert
hydrokarbyl eller heteroaryl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at Lewis-syren er valgt fra gruppen bestående av halogenidene eller triflatene i gruppe
IB-, HB-, UIB-, IVB-, VB-, VIIB-, VIII-, HIA-, IVA-, lantanid- og aktinidgrunnstoffene.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at Lewis-syren er valgt fra gruppen bestående av sinkklorid, tinnklorid, ceriumtriklorid, kobberklorid, lantanumtriklorid, dysprosiumtriklorid og ytterbiumtriklorid.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5600097P | 1997-08-18 | 1997-08-18 | |
| US8126598P | 1998-04-09 | 1998-04-09 | |
| US09/063,477 US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 1998-04-20 | Process for selective derivatization of taxanes |
| PCT/US1998/017016 WO1999009021A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Process for selective derivatization of taxanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991838D0 NO991838D0 (no) | 1999-04-16 |
| NO991838L NO991838L (no) | 1999-06-18 |
| NO325139B1 true NO325139B1 (no) | 2008-02-11 |
Family
ID=27368950
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991838A NO325139B1 (no) | 1997-08-18 | 1999-04-16 | Fremgangsmate for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper |
| NO20054514A NO20054514L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
| NO20054512A NO20054512L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
| NO20054513A NO20054513L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20054514A NO20054514L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
| NO20054512A NO20054512L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
| NO20054513A NO20054513L (no) | 1997-08-18 | 2005-09-29 | Taksanderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7288665B1 (no) |
| EP (6) | EP0956284B1 (no) |
| JP (1) | JP2001504864A (no) |
| KR (1) | KR100596989B1 (no) |
| CN (3) | CN1974563A (no) |
| AT (3) | ATE326455T1 (no) |
| AU (1) | AU744987B2 (no) |
| BR (1) | BR9806145A (no) |
| CA (2) | CA2597799A1 (no) |
| CY (1) | CY1105399T1 (no) |
| CZ (1) | CZ296580B6 (no) |
| DE (3) | DE69837684T2 (no) |
| DK (3) | DK1170293T3 (no) |
| ES (3) | ES2286073T3 (no) |
| HU (1) | HUP0300425A3 (no) |
| ID (1) | ID21654A (no) |
| IL (3) | IL129386A0 (no) |
| NO (4) | NO325139B1 (no) |
| NZ (1) | NZ335156A (no) |
| PL (3) | PL193674B1 (no) |
| PT (3) | PT956284E (no) |
| RU (1) | RU2225402C2 (no) |
| SG (1) | SG97986A1 (no) |
| WO (1) | WO1999009021A1 (no) |
| ZA (1) | ZA987394B (no) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| NZ514406A (en) | 2000-02-02 | 2005-01-28 | Univ Florida State Res Found | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| DE60133600T2 (de) | 2000-02-02 | 2009-06-10 | Florida State University Research Foundation, Inc., Tallahassee | C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| ATE401325T1 (de) | 2000-02-02 | 2008-08-15 | Univ Florida State Res Found | C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| CZ20013519A3 (cs) | 2000-02-02 | 2002-04-17 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxany s C7 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2001057030A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| EP1530465B2 (en) | 2002-06-26 | 2015-12-16 | MediGene AG | Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PE20060014A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-02-18 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyentes lactiloxilo en el c7 |
| EA200601898A1 (ru) * | 2004-05-14 | 2007-02-27 | Иммьюноджен, Инк. | Простой способ синтеза соединений баккатина iii |
| WO2006089218A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| AU2006258065A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| CA2610898C (en) * | 2005-06-10 | 2013-01-22 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of docetaxel |
| RU2448697C2 (ru) | 2006-03-22 | 2012-04-27 | Медигене Аг | Лечение рака молочной железы, негативного по трем рецепторам |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| CN101274923B (zh) * | 2007-03-27 | 2011-02-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| WO2009040829A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Benzochem Lifescience (P) Limited | A novel process for the preparation of docetaxel |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US8829210B2 (en) | 2011-04-01 | 2014-09-09 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| RU2015105588A (ru) | 2012-07-19 | 2016-09-10 | Редвуд Байосайнс, Инк. | Антитело, специфическое к cd22, и способы его применения |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| KR102332790B1 (ko) | 2013-02-15 | 2021-12-01 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 키메라 항원 수용체 및 이의 이용 방법 |
| KR20150135332A (ko) | 2013-03-14 | 2015-12-02 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법 |
| CN103145654A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-06-12 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| WO2014191989A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Idd Therapeutics Ltd. | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof |
| CN105744935B (zh) | 2013-11-27 | 2022-09-30 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法 |
| PT3107899T (pt) | 2014-02-19 | 2020-11-16 | Aviv Therapeutics Inc | Amidas policíclicas de ligação ao aldeído desidrogenase 2 mitocondrial (aldh2) e seu uso para o tratamento do cancro |
| TW202214691A (zh) | 2014-03-21 | 2022-04-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物 |
| WO2017083637A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| CN109071634A (zh) | 2016-04-26 | 2018-12-21 | R.P.谢勒技术有限责任公司 | 抗体偶联物及其制备和使用方法 |
| EP4019007A1 (en) | 2016-06-01 | 2022-06-29 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
| JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| CA3027033A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| LT3458479T (lt) | 2016-06-08 | 2021-02-25 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antikūnai ir antikūnų vaisto konjugatai |
| MX2018015272A (es) | 2016-06-08 | 2019-08-12 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| CA3049674A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| KR20200118823A (ko) | 2018-01-31 | 2020-10-16 | 갈레라 랩스, 엘엘씨 | 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 백금-기재 항암제를 사용한 조합 암 요법 |
| JP2021521173A (ja) | 2018-04-11 | 2021-08-26 | オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション | 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物 |
| MX2021000644A (es) | 2018-07-18 | 2021-08-19 | Manzanita Pharmaceuticals Inc | Conjugados para suministrar un agente contra el cancer a las celulas nerviosas, metodos de uso y metodos para la elaboracion de los mismos. |
| JP2022527860A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-06 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| EP4161650A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| CA3203652A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | William Robert ARATHOON | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569666A (en) * | 1896-10-20 | Brake-beam | ||
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| JPH01309997A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Kanto Kasei Kogyo Kk | 耐食性に優れた銅−ニッケル−クロム光沢電気めっき方法およびそれにより得られためっき皮膜 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5416225A (en) | 1992-03-30 | 1995-05-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Total synthesis of taxol |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| AU672006B2 (en) | 1992-04-17 | 1996-09-19 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| US5269442A (en) * | 1992-05-22 | 1993-12-14 | The Cornelius Company | Nozzle for a beverage dispensing valve |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| US5478854A (en) | 1992-10-01 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Deoxy taxols |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5412116A (en) | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
| FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5336684A (en) | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| WO1996013495A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| CA2255615C (en) * | 1996-05-22 | 2006-08-29 | Neuromedica, Inc. | Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and docetaxel |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| DK0875508T3 (da) | 1997-05-02 | 2004-01-26 | Pharmachemie Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
-
1998
- 1998-04-20 US US09/063,477 patent/US7288665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 CN CNA2006101492418A patent/CN1974563A/zh active Pending
- 1998-08-17 PT PT98942080T patent/PT956284E/pt unknown
- 1998-08-17 PL PL98377990A patent/PL193674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203287T patent/ES2286073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DE DE69837684T patent/DE69837684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 NZ NZ335156A patent/NZ335156A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 JP JP51349899A patent/JP2001504864A/ja not_active Ceased
- 1998-08-17 DE DE69836072T patent/DE69836072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 CA CA002597799A patent/CA2597799A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 SG SG200006873A patent/SG97986A1/en unknown
- 1998-08-17 EP EP98942080A patent/EP0956284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DK DK01203288T patent/DK1170293T3/da active
- 1998-08-17 BR BR9806145-3A patent/BR9806145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 EP EP01203288A patent/EP1170293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AU AU90211/98A patent/AU744987B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 ES ES01203288T patent/ES2259646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT01203288T patent/ATE326455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 HU HU0300425A patent/HUP0300425A3/hu unknown
- 1998-08-17 DK DK01203287T patent/DK1170292T3/da active
- 1998-08-17 ES ES98942080T patent/ES2274579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP07104179A patent/EP1795528A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 PT PT01203288T patent/PT1170293E/pt unknown
- 1998-08-17 PT PT01203287T patent/PT1170292E/pt unknown
- 1998-08-17 EP EP05108674A patent/EP1671960A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 ZA ZA987394A patent/ZA987394B/xx unknown
- 1998-08-17 AT AT98942080T patent/ATE341540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 AT AT01203287T patent/ATE360624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CN CNB2005100641228A patent/CN100351246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 DE DE69834584T patent/DE69834584T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 DK DK98942080T patent/DK0956284T3/da active
- 1998-08-17 CA CA002268662A patent/CA2268662A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 EP EP01203286A patent/EP1193262A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 KR KR1019997003388A patent/KR100596989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 IL IL12938698A patent/IL129386A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017016 patent/WO1999009021A1/en active Application Filing
- 1998-08-17 CN CNB98801341XA patent/CN1205196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 PL PL98332723A patent/PL332723A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ID IDW990217A patent/ID21654A/id unknown
- 1998-08-17 PL PL377991A patent/PL201641B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP01203287A patent/EP1170292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 RU RU99110384/04A patent/RU2225402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CZ CZ0133299A patent/CZ296580B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991838A patent/NO325139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 US US09/335,408 patent/US6191287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-07 US US09/588,933 patent/US6291691B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 US US09/672,270 patent/US6706896B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-09 US US11/148,833 patent/US20050272944A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 NO NO20054514A patent/NO20054514L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054512A patent/NO20054512L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054513A patent/NO20054513L/no unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100861T patent/CY1105399T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184321A patent/IL184321A0/en unknown
- 2007-07-01 IL IL184320A patent/IL184320A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325139B1 (no) | Fremgangsmate for acylering av en C(10)-hydroksygruppe i et taksan som har C(7)- og C(10)-hydroksygrupper | |
| IL168553A (en) | History of Bakatin for the process of making a C-4 methylcarbonate analogue of Paclitaxel | |
| US7759494B2 (en) | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl)ethoxy-carbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids | |
| CA2610898C (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| ES2273698T3 (es) | Semisintesis de pactitaxel usando dialquildiclorosilanos. | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JP2008545791A (ja) | 多環式縮合環化合物の製造法 | |
| CA2314514C (en) | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents | |
| IL166175A (en) | A process for the selective creation of derivatives of Texans | |
| EP1391459A1 (en) | Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |