ES2286073T3 - Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para la sililación de un grupo hidroxi en C(10) de taxano, comprendiendo el procedimiento tratar el taxano con una sililamida o una bis-sililamida para formar un taxano sililado en C(10).

Description

Procedimiento de derivación selectiva de taxanos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige en general, a un procedimiento para la preparación de taxol y otros taxanos y, en particular, a este procedimiento en el que el grupo hidroxilo en C(7) o C(10) de un taxano es selectivamente derivado.
El 10-DAB (1), que es extraído de las agujas de baccata L., el tejo inglés, se ha convertido en un material de partida clave en la producción de taxol y Taxotere, que son ambos potentes agentes anticancerígenos. La conversión de 10-DAB en taxol, Taxotere® y otros taxanos que tiene actividad antitumoral requieren la protección o derivación de los grupos hidroxilo en C(7) y C(10) seguida de esterificación del grupo hidroxilo de C(13) para unir una cadena lateral apropiada en esa posición.
1
Hasta ahora, las estrategias para la preparación de taxol y análogos de taxol estaban basadas en la observación de Senilh y otros (C. R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501) de que la reactividad relativa de los cuatro grupos hidroxilo de 10-DAB hacia anhídridoacetico en piridina es C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH. Denis y otros informaron (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) que la sililación selectiva del grupo hidroxilo en C(7) de 10-DAB con cloruro de trietrilsililo en piridina para proporcionar 7-trietilsilil-10-desacetil-bacatina (III) (2) con un rendimiento de 85%. Basándose en estos informes, en los procedimientos en los que se requiere una diferenciación de los grupos hidroxilo en C(7) y C(10) (por ejemplo, la preparación de taxol a partir de 10-DAB), el grupo hidroxilo en C(7) debe ser protegido (o derivado) antes de que sea protegido o derivado el grupo hidroxilo en C(10). Por ejemplo, el taxol puede ser preparado tratando 10-DAB con cloruro de trietilsililo para proteger el grupo hidroxilo C(7), acetilando el grupo hidroxilo en C(10), uniendo la cadena lateral por esterificación de grupo hidroxilo de C(13) y, finalmente, separando los grupos protectores.
Es conocido que los taxanos que tienen diversos sustituyentes unidos en los átomos de oxígeno en C(10) o
C(7) muestran actividad anticancerígena. Para proporcionar una síntesis más eficaz de estos materiales, sería útil tener métodos que permitan una protección selectiva más eficaz y más elevada de la derivación de los grupos hidroxilo en C(10) y C(7).
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la sililación de un grupo hidroxi en C(10) de taxano, comprendiendo el procedimiento tratar el taxano con una sililamida o una bis-sililamida para formar un taxano sililado en C(10).
Otros objetos y características de esta invención serán en parte evidentes y en parte indicados con posterioridad.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Entre otras cosas, la presente invención hace posible la derivación selectiva del grupo hidroxilo en C(10) de un taxano sin proteger primero el grupo hidroxilo en C(7). Dicho de otro modo, se ha descubierto que las reactividades previamente descritas para los grupos hidroxilo en C(7) y C(10) pueden ser invertidas, es decir, la reactividad del grupo hidroxilo C(10) se hace mayor que la reactividad del grupo hidroxilo C(7) bajo ciertas condiciones.
Aunque la presente invención puede ser usada para derivar selectivamente un taxano que tiene un grupo hidroxi en C(7) o C(10), ofrece ventajas particulares en la derivación selectiva de taxanos que tienen grupos hidroxi en C(7) y
C(10), es decir, 7,10-dihidroxitaxanos. En general, los 7,10-dihidroxitaxanos que pueden ser selectivamente derivados de acuerdo con la presente invención corresponden a la siguiente estructura:
2
en la cual
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o aciloxi;
R_{13} es hidroxi, hidroxi protegido, ceto o
3
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{9}, y T_{14} son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10}, NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo un grupo protector de hidroxi o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo y un -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
Derivación selectiva en C(10)
De acuerdo con el procedimiento de invención, se ha descubierto que el grupo hidroxilo en C(10) de un taxano puede ser selectivamente sililado. El agente sililante se selecciona del grupo que consiste en sililamidas y bis-sililamidas. Sililamidas y bis-sililamidas preferidas corresponden a estructuras 6 y 7, respectivamente:
4
en las que R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{G} y R_{H} son, independientemente, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo. Preferiblemente, los agentes sililantes se seleccionan del grupo que consiste en tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamidas y bis-tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamidas, siendo el resto hidrocarbilo un alquilo o arilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, las silil-amidas y bis-silil-amidas preferidas incluyen N,O-bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N,O-bis-(trietilsilil)trifluoroacetamida, N-metil-N-trietilsilil-trifluoroacetamida y N,O-bis-(t-butildimetilsilil)trifluoroacetamida.
Los agentes sililantes se pueden usar o bien sólos o bien en combinación con una cantidad catalítica de una base tal como una base alcalino-metálica. Se prefieren amidas alcalino-metálicas, tales como catalizadores de amida de litio en general, y hexametildisilazida de litio en particular.
El disolvente para la sililación selectiva es preferiblemente un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano. Sin embargo, alternativamente, pueden ser usados otros disolventes tales como éter o dimetoxietano.
La temperatura a la que se lleva a cabo la sililación selectiva en C(10) no es estrechamente crítica. Sin embrago, en general, se lleva a cabo a 0ºC o más.
Las reacciones de sililación selectiva en C(10) que implican N,O-bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamida y N,O-bis-(trietilsilil)trifluoroacetamida se ilustran en los esquemas 6 y 7 de reacción siguientes. En estos esquemas de reacción, el taxano que es selectivamente sililado en la posición C(10) es 10-desacetil-bacatina III. Sin embargo, debe entenderse que estos esquemas de reacción son meramente ilustrativos y que otros taxanos que tienen un grupo hidroxi en C(10) en general, y otros 7,10-dihidroxitaxanos en particular, pueden ser selectivamente sililados con estos y otros agentes sililantes de acuerdo con la presente invención.
Esquema 6
5 
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Esquema 7
6
Después que el grupo hidroxilo en C(10) de un 7,10- dihidroxitaxano ha sido derivado como se describe en la presente memoria descriptiva, el grupo hidroxilo en C(7) puede ser fácilmente protegido o derivado de algún otro modo selectivamente en presencia de grupos hidroxilo en C(1) y C(13) (y un grupo hidroxi en C(14), si está presente).
Derivación selectiva en C(7)
La acilación selectiva del grupo hidroxilo en C(7) de un taxano sililado en C(10) puede ser conseguida usando cualquiera de una diversidad de agentes comunes de acilación que incluyen, pero sin limitación, derivados de ácidos carboxílicos sustituidos y sin sustituir, por ejemplo haluros de ácidos carboxílicos, anhídridos, dicarbonatos, isocianatos y haloformiatos. Por ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de bacatina III, 10-acil-10-desacetilbacatina III o 10-trihidrocarbilsilil-10-desacetil-bacatina III puede ser selectivamente acilado con dicarbonato de dibencilo, dicarbonato de dialilo, cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de bencilo u otro agente común de acilación.
En general, la acilación del grupo hidroxi en C(7) de un taxano sililado en C(10) es más eficaz y más selectiva que las acilaciones en C(7) de un 7,10-dihidroxitaxano tal como 10-DAB, es decir, una vez que el grupo hidroxilo en C(10) ha sido acilado o sililado, hay una diferencia significativa en la reactividad de los restantes grupos hidroxilo en C(7), C(13) y C(1) (y el grupo hidroxilo en C(14), si está presente). Estas reacciones de acilación se pueden llevar a cabo opcionalmente en presencia o ausencia de una base.
Ejemplos de una acilación selectiva en C(7) de un taxano que tiene un grupo hidroxi sililado en C(10) se muestran en los esquemas 10 y 11 de reacción. En estos esquemas de reacción, el taxano que es selectivamente acilado en la posición C(7) es bacatina III o 10-trietilsilil-10-desacetilbacatina III. Sin embargo, debe entenderse que estos esquemas de reacción son meramente ilustrativos y que los taxanos que tienen otros restos acilo o sililo en C(10), así como otros sustituyentes en otras posiciones del anillo de taxano, pueden ser selectivamente acilados en C(7) con estos y otros agentes de acilación de acuerdo con la presente invención.
Esquema 10
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Esquema 11
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Bajo condiciones apropiadas, el grupo hidroxilo en C(7) de un taxano que comprende adicionalmente un grupo hidroxilo en C(10) puede ser selectivamente sililado. Ventajosamente estas sililaciones, no están limitadas a los grupos sililo que portan sustituyentes de alquilo que tienen tres átomos de carbono o menos.
En general, el grupo hidroxilo en C(7) de un taxano puede ser selectivamente sililado con un agente sililante de que incluye el resto -S_{i}R_{J}R_{K}R_{L} en el que R_{J}, R_{K} y R_{L} son hidrocarbilo o heteroarilo independientemente sustituidos o sin sustituir, con la condición de que cualquiera de los sustituyentes es distinto de hidroxilo. En una realización de la presente invención, si cada uno de R_{J}, R_{K} y R_{L} es alquilo, entonces al menos uno de R_{J}, R_{K} y R_{L} comprende una cadena principal carbonada (es decir, cadena o anillo(s) de átomos de carbono) que tiene al menos cuatro átomos de carbono. Los agentes sililantes adecuados incluyen haluros de sililo y triflatos de sililo, por ejemplo, haluros de sililo y tri(hidrocarbil)sililo y trifatos de tri(hidrocarbil)sililo. Los sustituyentes de hidrocarbilo de estos agentes sililantes pueden estar sustituidos o sin sustituir y son preferentemente alquilo o arilo sustituido o sin sustituir.
La sililación selectiva de grupo hidroxilo de C(7) se puede llevar a cabo en un disolvente, como dimetilformamida ("DMF") o piridina en presencia de una base de amina, como imidazol o piridina. Los esquemas 17-20 de reacción ilustran la sililación del grupo hidroxi y el C(7) de 10-DAB con un rendimiento elevado, tratando 10-DAB con cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de tribencilsililo, cloruro de dimetil-isopropilsililo y cloruro de dimetilfenilsililo respectivamente. La sililación bajo estas condiciones fue sorprendente teniendo en cuenta el informe de Denis y otros (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) de que la formación selectiva de 7-TBS-10-DAB no era posible.
Esquema 17
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Esquema 18
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Esquema 19
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Esquema 20
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El procedimiento de la presente invención también se puede usar para proteger los grupos hidroxi en C(7) y en C(10) de un 7,10-dihidroxitaxano con diferentes grupos protectores de sililo. Seleccionando grupos que se pueden retirar bajo diferentes condiciones, se puede acceder por separado a los grupos hidroxi en C(7) y en C(10) para la derivación. Estas reacciones aumentan, por lo tanto, la flexibilidad del procedimiento en su conjunto y posibilitan un rendimiento más alto para muchas de las reacciones protectoras individuales con relación al rendimiento obtenido usando procedimientos disponibles actualmente. Por ejemplo, el grupo protector de trietilsililo se retira más fácilmente de C(10) de lo que lo es el grupo protector de t-butildimetilsililo de C(7), y el grupo protector de dimetilfenilsililo se retira más fácilmente de C(7) de lo que lo es el grupo protector de t-butildimetilsililo de C(10). La preparación de 7-t-butildimetilsilil-10-trietilsilil-10-DAB y 7-dimetilfenilsilil-10-t-butildimetilsilil-10-DAB se ilustra en los esquemas 21 y 22 de reacción.
Esquema 21
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Esquema 22
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Los métodos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser usados en relación con un gran número de taxanos diferentes obtenidos a partir de fuentes naturales o sintéticas, para preparar una amplia diversidad de intermedios de taxanos que pueden ser seguidamente derivados de forma adicional. Por ejemplo, los métodos de presente invención pueden ser eficazmente usados para proteger el grupo funcional hidroxi C(7) y/o C(10) antes de la reacción de acoplamiento entre un precursor de cadena lateral en C(13) y un taxano para introducir una cadena lateral de \beta-amido-ester en C(13), y también antes de las reacciones para preparar taxanos que tienen sustituyentes alternativos en diversas posiciones del núcleo del taxano.
La unión de un precursor de cadena lateral en C(13) a un taxano se puede llevar a cabo mediante diversas técnicas conocidas. Por ejemplo, un precursor de cadena lateral como una \beta-lactama apropiadamente sustituida, oxazolina, ácido oxazolidineo-carboxílico, anhídrido de ácido oxazolidino-carboxílico o un derivado de isoserina se puede a ser reaccionar con un taxano tricíclico o heterocíclico que tiene un grupo hidroxi en C(13), un óxido metálico o un sustituyente de óxido de amonio para formar compuestos que tienen un sustituyente de \beta-amido-éster en C(13) como se describe, por ejemplo, en Taxol: Science and Applications, M. Suffness, editor, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, capítulo V, páginas 97-121. Por ejemplo, la síntesis de taxol a partir de 10-DAB es ilustrada en el esquema 23 de reacción. Debe apreciarse que aunque la \beta-lactama y el 10-DAB son usados en este esquema de reacción, estos podrían ser sustituidos con otros precursores de cadenas laterales y otros taxanos sin apartarse de la presente invención.
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Esquema 23
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El procedimiento ilustrado en el esquema 23 de reacción es significativamente más eficaz que cualquier otro procedimiento actualmente conocido, debido a los elevados rendimientos y selectividad de la acetilación catalizada por tricloruro de cerio del grupo hidroxilo en C(10) de 10-DAB y la posterior sililación del grupo hidroxilo de C(7). La síntesis tiene lugar en cuatro etapas con un rendimiento global de 89%.
Los esquemas 24 y 25 de reacción ilustran la preparación de taxanos que tienen sustituyentes unidos al grupo hidroxilo en C(7) y un grupo hidroxilo libre en C(10). El método de la presente invención proporciona flexibilidad de manera que el sustituyente unido al grupo hidroxilo en C(7) se puede poner en posición o bien antes o bien después de la unidad de la cadena lateral en C(13).
El esquema 24 de reacción esboza la preparación de un taxano que se ha encontrado que es un potente radiosintetizador químico-terapéutico, ilustrando la unión del sustituyente en el grupo hidroxilo en C(7) antes de la introducción de la cadena lateral en C(13). De acuerdo con el procedimiento del esquema 7 de reacción, la 10-DAB se convierte primer en 10-TES-10-DAB. Después el grupo hidroxilo en C(7) se convierte en una imidazolida intermedia mediante tratamiento con carbonil-diimidazol, y la imidazolida intermedia reacciona posteriormente, sin aislamiento, con alcohol de metronidazol para proporcionar 7-metro-10-TES-10-DAB. El acoplamiento de 7-metro-10-TES-10-DAB con \beta-lactama para introducir la cadena lateral en C(13) es seguido de la retirada de los grupos TES en C(10) y C(2') mediante tratamiento con HF y piridina.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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El esquema 25 de reacción esboza la preparación de un taxano útil en la identificación de proteínas que forman bioconjugados con taxanos. Ilustra un protocolo para la unión de un sustituyente en el grupo hidroxilo en C(7) después de la introducción de la cadena lateral en C(13). De acuerdo con los procedimientos de los esquemas 7 y 11 de reacción, primero se convierte 10-DAB en 7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-TES-10-DAB. La cadena lateral en C(13) se une empleando una \beta-lactama protegida de TES, y después el grupo protector de p-nitrobenciloxicarbonilo se retira selectivamente mediante tratamiento con hidrógeno y un catalizador de paladio, produciendo 2',10-(bis)-TES-taxotero. El grupo hidroxilo en C(7) reacciona entonces con carbonil-diimidazol y la imidazolida derivada se trata con 1,4-diamino-butano para dar una amina primaria. Una reacción de la amina primaria con el éster de hidroxisuccinimida de biotina completa la unión del grupo biotinamida en C(7). Finalmente, un tratamiento con HF en disolución de piridina retira los grupos protectores de TES en C(10) y C(2') .
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Los derivados de taxanos protegidos o los intermedios o materiales de partida usados en la preparación de estos derivados de taxanos protegidos pueden ser adicionalmente modificados para proporcionar sustituyentes alternativos en diversas posiciones del taxano.
Los taxanos que tienen sustituyentes en C(2) y/o C(4) distintos del bezoiloxi y acetoxi, respectivamente, pueden ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB y otros taxanos, como se describe más en detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/01223. En general, los sustituyentes aciloxi en C(2) y C(4) son tratados con hidruro de liquido-aluminio y otro agente reductor adecuado para formar grupos hidroxi en C(2) y C(4) que se pueden a ser reaccionar seguidamente, por ejemplo, con haluros de ácidos carboxílicos (opcionalmente después de la protección del grupo hidroxi en C(2)junto con el grupo hidroxi en C(1) con un grupo protector de 1,2-carbonato) para obtener los dervados deseados en C(2) y C(4).
Los taxanos que tienen sustituyentes en C(7) distintos de hidroxi y aciloxi como se describen en la presente memoria descriptiva pueden ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB y otros taxanos, como se describe mas en detalle en la solicitud de patentes PCT WO 94/17050. Por ejemplo, un C(7)-xantato puede ser sometido a reducción con hidruro de estaño para producir el correspondiente C(7)-dihidro-taxano. Alternativamente, pueden ser preparados taxanos C(7)-fluoro-sustituidos mediante tratamiento de bacatina III protegida con C(3)-trietilsililo con 2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina a temperatura ambiente en solución de THF. Otros derivados de bacatina con un grupo hidroxilo libre C(7) se comportan análogamente. Alternativamente, puede ser preparada 7-cloro-bacatina III mediante tratamiento de bacatina III con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en solución de cloruro de metileno que contiene un exceso de hidrocloruro de trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes en C(9) distintos de ceto pueden ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB y otros taxanos como se describe más en detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/20088. En general, el sustituyente ceto en C(9) del taxano es selectivamente reducido para producir el correspondiente \beta-hidroxi-derivado en C(9) con un borohidruro, preferentemente borohidruro de tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o triacetoxi-borohidruro. El \beta-hidroxi-derivado en C(9) puede ser seguidamente protegido en C(7) con un grupo protector de hidroxi y el grupo hidroxi en C(9) puede ser acilado siguiendo los métodos descritos en la presente memoria descriptiva para la acilación del grupo hidroxi en C(7). Alternativamente, la reacción del derivado 9\beta- hidroxi protegido en 7 con KH provoca que el grupo acetato (u otro grupo aciloci) se desplace desde C(10) hasta C(9) y que el grupo hidroxi se desplace desde C(9) hasta C(10), produciendo así un derivado de 10-desacetilo, que puede ser seguidamente acilado como se describe en otro lugar en la presente memoria descriptiva.
Los taxanos que tienen sustituyentes en C(10) distintos de hidroxi, acilo o hidroxi protegido como se describe en la presente memoria descriptiva, pueden ser preparados como se describe en detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/15599 y otras referencias de la bibliografía. Por ejemplo, los taxanos que tienen un sustituyente ceto en C(10) pueden ser preparados mediante la oxidación de 10-desacetil-taxanos. los taxanos que están dihidro-sustituidos en C(10) pueden ser preparados haciendo reaccionar un taxano sustituido con hidroxi o aciloxi en C(10) con diyoduro de sumario.
Pueden ser preparados también taxanos que tienen un sustituyente en C(14) distinto de hidrógeno. El material de partida para estos compuestos puede ser, por ejemplo, un taxano hidrocilado (14-hidroxi-10-desacetil-bacatina III) que ha sido descubierto en un extracto de agujas de tejo (C&EN, pag. 36-37, abril 12, 1993). Los derivados de este taxano hidroxilado que tienen los diversos grupos funcionales en C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C(3') y C(5') anteriormente descritos pueden ser preparados también usando este taxano hidroxilado, además, el grupo hidroxi en C(14) junto con el grupo hidroxi en C(1) de 10-DAB pueden ser convertidos en 1,2-carbonato como se describe en C&EN o pueden ser convertidos en una diversidad de ésteres u otros grupos funcionales, como se describe en otro lugar en la presente memoria de descriptiva en relación con los sustituyentes en C(2), C(4), C(9) y C(10).
El procedimiento de la presente invención, por tanto, hace posible la preparación de taxanos que tienen la siguiente estructura:
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en la cual
M comprende amonio o es un metal;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7} o aciloxi
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o aciloxi;
R_{10} es hidrógeno, ceto, -OT_{10}, o aciloxi;
R_{7}, R_{9}, y R_{10} tiene independientemente la configuración estereo química alfa o beta;
R_{13} es hidroxi, hidroxi protegido, ceto, MO- o
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R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{7},_{ }T_{9}, T_{10} y T_{14} son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10}, NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, un grupo protector de hidroxi o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo y un -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heteroarilo.
En una realización de la presente invención los sustituyentes del taxano (distintos de los sustituyentes C(7), C(10) y C(3)) corresponden a los sustituyentes presentes en bacatina III o 10-DAB. Es decir, R_{14} es hidrógeno, R_{9} es ceto, R_{14} es aciloxi, R_{2} es benzoiloxi y R_{1} es hidroxi. En otras realizaciones el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o Taxotere® con respecto a la cadena lateral en C(13) y al menos otro sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser hidroxi, R_{2} puede ser hidroxi, -OCOZ_{2} o -OCOOZ_{22} en que Z_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{22} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; R_{4} puede ser hidroxi, -OCOZ_{4} o -OCOOZ_{44} en que Z_{4} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{44} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; R_{7} puede ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{7} o -OCOOZ_{77} en que Z_{7} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{77} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; R_{9} puede ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{9} o -OCOOZ_{99} en que Z_{9} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{99} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; R_{10} puede ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{10} o -OCOOZ_{1010} en que Z_{10} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{1010} es hidrógeno hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
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En una realización preferida, el taxano tiene la formula
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en la que la P_{10} es acilo, en que dicho acilo comprende al menos tres átomos de carbono o dos átomos de carbono y un átomo con nitrógeno, oxígeno o azufre. Dicho de otro modo, -OP_{10} es distinto de acetoxi. Más preferentemente, P_{10}-(C=O)R_{A}, -(C=O)OR_{B}, o -(C=O)NR_{C} en que R_{A} es hidrocarbilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir en que dicho hidrocarbilo sin sustituir comprende al menos dos átomos de carbono; R_{B} y R_{C} son hidrocarbilo independientemente sustituidos o sin sustituir. Todavía más preferentemente, R_{A} es alquilo o arilo sustituido o sin sustituir, en que dicho alquilo sin sustituir comprende al menos dos átomos de carbono; y R_{B} y R_{C} son alquilo o arilo independientemente sustituido o sin sustituir.
En otra realización de la invención, el taxano tiene la formula
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en la que P_{7} y P_{10} son acilo independientemente sustituido o sin sustituir. En esta realización P_{7} y P_{10} son preferentemente diferentes.
Definiciones
Como se usa en la presente memoria descriptiva los términos "selectivos" y "derivación selectiva" significan que el producto deseado se forma preferentemente a partir de cualquier otro subproducto. Preferentemente, el producto deseado está presente en una relación en moles de al menos 9:1 con relación a cualquier otro subproducto y, más preferentemente, está presente en una relación en moles de al menos 20:1 con relación a cualquier otro subproducto.
Además, "Ph" significa fenilo; "Bz" significa benzoilo; "Bn" significa bencilo; "Me" significa metilo; "Et" significa etilo; "iPr" significa isopropilo; "tBu" y "t-Bu" significa terc-butilo; "Ac" significa acetilo; "TES" significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo; "TBS" significa Me_{2}t-BuSi-; "CDI" significa carbonil-diimidazol; "BOM" significa benciloximetilo; "DBU" significa diazabicicloundecano; "DMAP" significa p-dimetilamino-piridina; "LHMDS" o "LiHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "DMF" significa dimetilformamida; "10-DAB" significa 10-desacetilbacatina III; "Cbz" significa benciloxicarbonil; "Alloc" significa aliloxicarbonilo; "THF" significa tetrahidrofurano; "BOC" significa benciloxicarbonilo; "PNB" significa para-nitrobencilo; "Troc" significa 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; "EtOAc" significa acetato de etilo; "hidroxilo protegido" significa -OP en que P es un grupo protector de hidroxilo; y "grupo protector de hidroxilo" incluye, pero sin limitación, acetales que tienen dos a diez átomos de carbono, cetales que tiene 2 a 10 átomos de carbono y éteres como metilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo; y trialquilsilil-éteres como trimetilsilil-éter, trietilsilil-éter, dimetilarilsilil-éter, triisopropilsilil-éter y t-butildimetilsilil-éter; ésteres como benzoilo, acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di- y tri-haloacetilo como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo y carbonatos que incluyen, pero sin limitación, carbonatos de alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, y n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y sustituidos con uno o más átomos de halógenos como 2,2,2-tricloroetoximetilo y 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que tienen de 2 a 6 de átomos de carbono como vinilo y alilo; carbonatos de cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más alcoxi C_{1-6} o nitro. Otros grupos protectores de hidroxilo pueden ser encontrados en la publicación "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, y segunda Edición, 1991.
Los restos "hidrocarbonado" y "hidrocarbilo" descritos en la presente memoria descriptiva son compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos pueden incluir también restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbilo alifáticos o cíclicos, que incluyen alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. Preferentemente, estos restos comprenden 1 a 20 átomos de carbono.
Los grupos alquilo descritos en la presente memoria descriptiva son preferentemente alquilo inferior que contienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclicos que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. Pueden estar sustituidos con radicales hidrocarbilo alifáticos o cíclicos.
Los grupos alquenilo descritos en la presente memoria descriptiva son preferentemente alquenilo inferior que contienen de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropinilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. Pueden estar sustituidos con radicales hidrocarbilo alifáticos o cíclicos.
Los grupos alquinilo descritos en la presente memoria descriptiva son preferentemente alquinilo inferior que contiene de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares. Pueden estar sustituidos con radicales hidrocarbilo alifáticos o cíclicos.
Los restos arilo descritos en la presente memoria descriptiva contiene de 6 a 20 átomos de carbono e incluyen fenilo. Pueden ser un hidrocarbilo sustituido con los diversos sustituyentes definidos en al presente memoria descriptiva. Fenilo es el arilo más preferido.
Los restos heteroarilo descritos son compuestos o radicales heterocíclicos que son análogos a los compuestos o radicales aromáticos y que contienen un total de 5 a 20 átomos, habitualmente 5 ó 6 átomos en el anhídrido, y al menos otro átomo distinto de carbono, como furilo, tienilo, piridilo y similares. Los restos heteroarilo pueden estar sustituidos con sustituyentes hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o que contienen heteroátomos, entre los heteroátomos se seleccionan entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre y halógenos. Estos sustituyentes incluyen hidroxi; alcoxi inferior como metoxi, etoxi, butoxi; halógeno como cloro, flúor; éteres; acetales; cetales; esteres; heteroarilo como furilootienilo; alcanoxi; acilo; aciloxi; nitro; amino y amido.
Los restos hidrocarbilo sustituidos descritos en la presente memoria descriptiva son restos hidrocarbilo que están sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono e hidrógeno, que incluyen restos en los que un átomo de la cadena carbonada está sustituido con un heteroátomo como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen hidroxi; alcoxi inferior como metoxi, etoxi, butoxi; halógeno como cloro, flúor; éteres; acetales; cetales; ésteres; heteroarilo como furilo, tienilo; alcanoxi; acilo; aciloxi; nitro; amino y amido.
Los restos acilo y los restos aciloxi descritos en la presente memoria descriptiva contienen restos hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo. En general, tienen las formulas -C(O)G y -OC(O)G, respectivamente, en las que G es hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, hidrocarbiloxi, hidrocarbilamino, hidrocarbiltio o heteroarilo.
Los restos cetal descritos en la presente memoria descriptiva tiene la formula general
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en la que X^{31}, X^{32}, X^{33}, X^{34} son independientemente restos hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo. Pueden estar opcionalmente sustituidos con los diversos sustituyentes definidos en la presente memoria descriptiva. Los restos acetal son preferentemente alquilo o alquenilo sustituidos o sin sustituir y, más preferentemente alquilo inferior (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir. Estos restos cetal pueden abarcar adicionalmente azúcares o azúcares sustituidos e incluyen restos acetal preparados a partir de azúcares o azúcares sustituidos como glucosa y xilosa. Cuando un resto acetal es incorporado en un taxano de la presente invención como un grupo protector de hidroxi en C(7), entonces X^{31} o X^{32} representan el restos de taxano.
Los restos acetal descritos en la presente memoria descriptiva tienen la formula general
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en la que X^{31}, X^{32}, X^{33}, son independientemente restos hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo. Pueden estar opcionalmente sustituidos con los diversos sustituyentes definidos en la presente memoria descriptiva distintos de hidroxilo. Los restos acetal son preferentemente alquilo o alquenilo sustituidos o sin sustituir y, más preferentemente alquilo inferior (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir. Estos restos acetal pueden abarcar adicionalmente azúcares o azúcares sustituidos e incluyen restos acetal preparados a partir de azúcares o azúcares sustituidos como glucosa y xilosa. Cuando un resto acetal es incorporado en un taxano de la presente invención en forma de un grupo protector de hidroxi en C(7), entonces X^{31} o X^{32} representan el resto de taxano.
El termino "taxano" como se usa en la presente memoria descriptiva, indica compuestos que contienen los anillos ABC (con la numeración de las posiciones del anillo mostrados en la presente memoria descriptiva):
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Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
E. Sililación selectiva de un grupo hidroxilo en C(10)
10-TMS-10-DAB. A una solución de 10-DAB (100 mg, 0,18 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió lentamente N,O-bis-(trimetilsilil)trifluoroacetamida (1,0 ml, 3,7 mmol, 20 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 horas. Se añadió EtOAc (20 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:hexanos (1:1) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 10-TMS-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 103 mg (91%). P.f. 189-191ºC; [\alpha]^{25}_{D} -70º (CHCl_{3}, c = 0,55); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,18 (s, 9 H, Me_{3}Si), 1,06 (s, 3 H, Me17), 1,16 (s, 3 H, Me16), 1,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, 7-OH), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,68 (s, 3 H, Me19), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,1, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,97 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Me18), 2,27 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,58 (ddd, J = 14,4, 9,6, 7,5 Hz, 1 H, H6a), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,25 (ddd, J = 11,1, 8,6, 7,5 Hz, 1 H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,84 (m, 1 H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,27 (s, 1 H, H10), 5,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,2 (Me_{3}S), 9,7 (Me(19)), 14,4 (Me(18)), 19,6 (4-Ac), 22,4, 26,6 (Me16, Me17), 37,1 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,6 (C(15)), 47,2 (C(3)), 57,8 (C(8)), 68,0 (C(13)), 72,0, 75,1, 76,1, 76,8 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(1)), 81,2 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,8, 130,3, 133,7 (benzoato), 137,0 (C(11)), 139,0 (C(12)), 167,4 (benzoato), 171,0 (4-Ac), 209,5 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{32}H_{44}O_{10}Si. 1/2H_{2}O: C, 61,42; H, 7,25. Encontrado: C, 61,61; H, 7,12.
10-TES-10-DAB. A una solución de 10-DAB (85 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC se añadió lentamente N,O-bis-(trietilsilil)trifluoroacetamida (484 ml, 1,56 mmol, 10 equivalentes) y una cantidad catalítica de solución LiHMDS/THF (1 M, 5 ml, 0,005 mmol), respectivamente, bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 10-TES-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 98 mg (95%). P.f. 234-235ºC dec; [\alpha]^{25}_{D} -69º (CHCl_{3}, c = 0,95); IR 3690, 2958, 1714, 1602 cm^{-1}; H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,00 (t, J =7,9, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,19 (s, 3 H, Me16), 1,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, 7-OH), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,69 (s, 3 H, Me19), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,0 Hz, 3 H, Me18), 2,27 (s, 3 H, 4-Ac), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,59 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,23 (ddd, J = 11,0, 8,4, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 H, H13), 4,97 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,28 (s, 1 H, H10), 5,66 (d, J =7,2 Hz, 1 H, H2), 7,47 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,59 (tt, J =7,9, 1,0 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 2 H, benzoato, o)ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,9, 6,5 (TES), 9,7 (Me(19)), 14,3 (Me(18)), 19,6 (4-Ac), 22,4, 26,6 (Me16, Me17), 37,1 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,6 (C(15)), 47,3 (C(3)), 57,9 (C(8)), 67,9 (C(13)), 71,9, 75,1, 76,1, 76,7 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(1)), 81,2 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,7, 129,9, 130,3, 133,7 (benzoato), 137,0 (C(11)), 138,8 (C(12)), 167,4 (benzoato), 171,0 (4-Ac), 209,5 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{35}H_{50}O_{10}Si. H_{2}O: C, 62,11; H, 7,74. Encontrado: C, 62,45; H, 7,74.
Ejemplo 2
Procedimiento general para la preparación de 7-silil-10-TES-10-DAB. A una solución de 7-trietilsilil-10-DAB, 7-t-butildimetilsilil-10-DAB o 7-dimetilisopropilsilil-10-DAB en THF a 0ºC se añadió lentamente N,O-bis-(trietilsilil)trifluoroacetamida (5 equivalentes) y una cantidad catalítica de solución LiHMDS/THF (5% molar), respectivamente, bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar, respectivamente, 7,10-bis(trietilsilil)-10-DAB (rendimiento del 95%), 7-t-butildimetilsilil-10-trietilsilil-10-DAB (rendimiento del 98%) o 7-dimetilisopropilsilil-10-trietilsilil-10-DAB (rendimiento del 94%).
7-dimetilfenilsilil-10-TBS-10-DAB. A una solución de 7-dimetilfenilsilil-10-DAB (35 mg, 0,052 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC se añadió N,O-bis-(t-butildimetilsilil)trifluoroacetamida (337 \mul, 1,09 mmol, 20 equivalentes) y una cantidad catalítica de solución LiHMDS/THF (1 M, 6 \mul, 0,006 mmol), respectivamente, bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas, y después se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 horas más. Se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar 39 mg (rendimiento del 92%) de 7-dimetilfenilsilil-10-t-butildimetilsilil-10-DAB.
Ejemplo 3 Sililación selectiva de un grupo hidroxilo en C(7)
7-TBS-10-DAB. A una mezcla de 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol), imidazol (190 mg, 2,79 mmol, 40 equivalentes) y cloruro de terc-butildimetilsililo (210 mg, 1,40 mmol, 20 equivalentes) se añadió DMF (0,1 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió EtOAc (20 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (200 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:CH_{2}Cl_{2} al 10% como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-TBS-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 41 mg (90%). P.f. 222-223ºC; [\alpha]^{25}_{D} -51º (CHCl_{3}, c = 0,36); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,05, 0,06 (2 s, 6 H, Me_{2}Si), 0,83 (s, 9 H, Me_{3}C), 1,09 (s, 6 H, Me16, Me17), 1,57 (s, 1 H, 1-OH), 1,75 (s, 3 H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3 H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,46 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,96 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,24 (d, J =2,2 Hz, 1 H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,88 (m, 1 H, H13), 4,96 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H10), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta -5,8, -3,8 (Me_{2}Si), 9,7 (Me(19)), 14,8 (Me(18)), 17,6 (Me_{3}C), 19,3 (4-Ac), 22,4, 26,7 (Me16, Me17), 25,4 (Me_{3}C), 37,4 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7 (C(15)), 47,0 (C(3)), 58,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 73,1, 74,7, 75,0 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,8 (benzoato), 135,7 (C(11)), 141,9 (C(12)), 167,4 (benzoato), 171,2 (4-Ac), 210,8 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{35}H_{50}O_{10}Si: C, 63,80; H, 7,65. Encontrado: C, 63,72; H, 7,70.
7-dimetilfenilsilil-10-DAB. A una solución en THF (3 ml) de 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) a -20ºC se añadió piridina (0,6 ml), cloruro de dimetilfenilsililo (250 ml, 1,49 mmol, 15 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 2 horas. Se añadió EtOAc (10 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (0,5 ml), y la solución se filtró rápidamente a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:10) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-dimetilfenilsilil-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 62 mg (92%). P.f. 219-220ºC; [\alpha]^{25}_{D} -28º (CHCl_{3}, c = 0,27); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,35, 0,37 (2 s, 6 H, Me_{2}Si), 1,05 (s, 3 H, Me17), 1,06 (s, 3 H, Me16), 1,54 (s, 1 H, 1-OH), 1,73 (d, J = 1,1, 3 H, Me18), 1,76 (s, 3 H, Me19), 1,90 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,93 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,23 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2,43 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, 1 H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,10 (d, J =2,1 Hz, 1 H, 10-OH), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,31 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1 H, H7), 4,81 (m, 1 H, H13), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, H10), 4,90 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,59 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,41, 7,53 (2 m, 5 H, C_{6}H_{5}), 7,46 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,55 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,09 (d, J = 8,0, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta -1,8, -1,1 (Me_{2}Si), 9,8 (Me(19)), 14,4 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 37,2 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,6 (C(15)), 46,7 (C(3)), 58,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 73,2, 74,7, 75,0 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(1)), 80,8 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,3, 128,8, 129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74 (PhSi, benzoato), 135,4 (C(11)), 142,1 (C(12)), 167,4 (benzoato), 171,0 (4-Ac), 210,9 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{37}H_{46}O_{10}Si. 1/2H_{2}O: C, 64,61; H, 6,89. Encontrado: C, 64,72; H, 6,81.
7-dimetilisopropilsilil-10-DAB. A una solución de 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) en piridina (1 ml) a -10ºC se añadió cloruro de dimetilisopropilsililo (580 ml, 3,57 mmol, 20 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 3 horas. Se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se filtró rápidamente a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (150 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente para proporcionar el 7-dimetilisopropil-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 107 mg (93%). P.f. 229-230ºC; [\alpha]^{25}_{D} -56º (CHCl_{3}, c = 0,62); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,05, 0,06 (2 s, 6 H, Me_{2}Si), 0,70 (m, 1 H, CHSi), 0,90, 0,92 (2 dd, J = 7,4, 1,7, 6 H, Me_{2}CH), 1,09 (s, 6 H, Me16, Me17), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,74 (s, 3 H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,4, 3 H, Me18), 2,28 (d, J = 7,9, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,44 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, H3), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,85 (m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,15 (d, J = 2,2 Hz, 1 H, H10), 5,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta -4,6, -3,3 (Me_{2}Si), 9,7 (Me(19)), 14,8, 14,9 (CHSi, Me(18)), 16,4, 16,5 (Me_{2}CH), 19,4 (4-Ac), 22,4, 26,7 (Me16, Me17), 37,3 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7 (C(15)), 47,0 (C(3)), 58,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 73,1, 74,7, 75,0 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7 (benzoato), 135,7 (C(11)), 142,0 (C(12)), 167,4 (benzoato), 171,1 (4-Ac), 210,8 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{34}H_{48}O_{10}Si. H_{2}O: C, 61,61; H, 7,60. Encontrado: C, 61,30; H, 7,35.
7-tribencilsilil-10-DAB. A una mezcla de 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), imidazol (280 mg, 4,11 mmol, 36 equivalentes) y cloruro de tribencilsililo (364 mg, 1,14 mmol, 10 equivalentes) se añadió DMF (0,4 ml) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió EtOAc (30 ml), y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (150 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía rápida de columna, usando la primera vez EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y usando la segunda vez EtOAc:CH_{2}Cl_{2} como eluyente, y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-tribencilsilil-10-DAB como un sólido blanco: rendimiento, 88 mg (91%). P.f. 161-163ºC; IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} -46º (CHCl_{3}, c=0,46); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10 (s, 3 H, Me17, Me16), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,71 (ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,74 (s, 3 H, Me19), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,07 (ddd, J = 14,2, 9,6, 6,6 Hz, 1H, H6a), 2,10 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,12 (s, 6 H, (PhCH_{2})_{3}Si), 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,27 (s, 3 H, 4-Ac), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,18 (d, J =2,2 Hz, 1 H, 10-OH), 4,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,58 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 1 H, H7), 4,81 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H, H5), 4,89 (m, 1 H, H13), 5,21 (d, J = 2,2 Hz, 1 H, H10), 5,61 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,93, 7,09, 7,20 (3 m, 15 H, (PhCH_{2})_{3}Si), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,9 (Me(19)), 15,0 (Me(18)), 19,5 (4-Ac), 22,4, 26,7 (Me16, Me17), 23,6 (Si(CH_{2}Ph)_{3}), 36,9 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7 (C(15)), 46,8 (C(3)), 58,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 74,4, 74,9, 75,0 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(1)), 80,8 (C(4)), 84,1 (C(5)), 124,9, 128,7, 128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8, 137,8 (Si(CH_{2}Ph)_{3}, benzoato), 135,5 (C(11)), 142,2 (C(12)), 167,4 (benzoato), 170,9 (4-Ac), 210,8 (C(9)) ppm. Anal. calc. para C_{50}H_{56}O_{10}Si. 1/2H_{2}O: C, 70,32; H, 6,73. Encontrado: C, 70,11; H, 6,57.
Ejemplo 6 Acilación selectiva de 10-silil-10-DAB
7-acetil-10-TES-10-DAB. A una solución agitada de 10-TES-10DAB (65 mg, 0,98 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadió DMAP (36 mg, 0,296 mmol, 3 equivalentes) seguido de la adición de anhídrido acético (14 ml, 0,148 mmol, 1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4,5 horas y el análisis por TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró seguidamente a través una columna corta de gel de sílice, el gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-acetil-10-TES-10-DAB: rendimiento, 65,7 mg (95%). H^{1} RMN (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta 0,60 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,97 (t, J =7,9 Hz, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,05 (s, 3 H, Me17), 1,18 (s, 3 H, Me16), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,79 (s, 3 H, Me19), 1,83 (ddd, J = 14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,97 (m, 1 H, 13-OH), 2,00 (s, 3 H, 7-Ac), 2,07 (d, J = 1,3 Hz, 2 H, Me18), 2,26 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,57 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,84 (m, 1 H, H13), 4,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,29 (s, 1 H, H10), 5,46 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,47 (m, 2 H, benzoato, m), 7,60 (m, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB. A una mezcla de 10-TES-10DAB (40 mg, 0,61 mmol) y DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equivalentes) en declorometano (2 ml) se añadió cloroformiato de tricloroetilo (24 ml, 0,184 mmol, 3 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se verificó mediante análisis por TLC. Después de 0,5 h, el análisis TLC indicó la desaparición de 10-TES-10-DAB y la formación del producto como la única mancha principal, Se añadió metanol (5 ml) y la solución se filtró rápidamente a través de una columna corta de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2} (1:10) como el eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-Troc-10-TES-10-DAB en forma de un sólido blanco: rendimiento, 49 mg (97%); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,61 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,99 (t, J =7,9, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3 H, Me16), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,84 (s, 3 H, Me19), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 4,86 (m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1 H, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1 H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-p-nitrobenciloxicarbonilo-10-TES-10-DAB. A una mezcla de 10-TES-10DAB (40 mg, 0,61 mmol) y DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equivalentes) en decloroformo seco (2 ml) se añadió cloroformiato de p-nitribencilo (131 ml, 0,61 mmol, 10 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se verificó mediante análisis por TLC. Después de 45 minutos, el análisis TLC indicó la desaparición casi completa de 10-TES-10-DAB y la formación del producto como la única mancha principal. Se añadió metanol (10 ml) y la solución se filtró rápidamente a través de una columna corta de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2} (1:10) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-p-nitrobencilocicarbonil-10-TES-10-DAB en forma de un sólido blanco: rendimiento, 48,3 mg (95%); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,60 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,95 (t, J =7,9, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,19 (s, 3 H, Me16), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,83 (s, 3 H, Me19), 1,93 (ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,65 (ddd, J = 14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,06 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1 H, H10), 5,36 (dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,66 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,12 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}) ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DAB. A una mezcla de 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,61 mmol) y DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 equivalentes) en decloroformo seco (2 ml) se añadieron lentamente cuatro partes alícuotas iguales de cloroformiato de bencilo (4 x 130 ml, 3,64 mmol, 60 equivalentes) a través de una jeringuilla en un intervalo de 10 minutos bajo N_{2} durante un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó seguidamente a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se verificó mediante análisis por TLC. Después de 2 h, el análisis TLC indicó la desaparición casi completa de 10-TES-10-DAB y la formación del producto como la única mancha principal; Se añadió metanol (10 ml) y la solución se vertió en acetato de etilo (100 ml) se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2} (1:10) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el 7-Cbz-10-TES-10-DAB en forma de un sólido blanco: rendimiento, 45 mg (93%); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,97 (t, J =7,9, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,07 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3 H, Me16), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,81 (s, 3 H, Me19), 1,91 (ddd, J = 14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,64 (ddd, J = 14,3, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,01 (d, J = 12,2 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,34 (s, 1 H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,32-7,37 (m, 5 H, PhCH_{2}O), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
Ejemplo 7 Sililación selectiva de 10-acil-10-DAB
7-dimetilisopropilsilil bacatina III. A una solución agitada de bacatina III (30 mg, 0,051 mmol) en piridina(6 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añadió clorodimetil-isopropilsilano (160 \mul, 1,02 mmol). La mezcla reacción se agitó a esa temperatura y el progreso de la reacción se verificó mediante TLC. Después de aproximadamente un 1,5 h, la reacción se completó. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la solución se transfirió a un embudo separador que contenía 50 ml de 50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de 50% de EtOAc/hexanos y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para proporcionar 33,9 mg (97%) de un sólido blanco, PF 204-207ºC; [\alpha]^{25}_{D} -58,6º c (0,009, CHCl_{3}). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, J = 8, 4Hz, 2H, o-benzoato), 7,60-7,20 (m, 3H, benzoato), 6,4 (s,1H,H10), 5,64 (d,J = 7,1Hz,1H,H2b), 4,95 (d, J = 4, 9Hz, 1H, H5), 4,84 (m, 1H, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30 (d,J = 8,3 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3), 2,49 (m, 1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's), 2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (br s, 3H, Me 18), 2,17 (s, 3H, 10Ac), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 13 OH), 1,86 (m, 1H, 6b), 1,69 (s, 311, Me19), 1,61 (s, 1H,10H), 1,20 (s, 311,Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 6H,i-pr), 0,73 (m,1H,i-pr), 0,09 (s, 6H, Me2Si).
7-dimetilfenilsilil-bacatina III. A una solución agitada de bacatina III (20 mg, 0,034 mmol) en THF (1,25 ml) a -10ºC bajo N_{2}. Se añadió clorodimetilfenil-silano (68 \mul, 0,41 mmol) seguido de la adición de piridina (250 ml, 3,1 mmol). La mezcla reacción se agitó a esa temperatura y el progreso de la reacción se verificó mediante TLC. Después de aproximadamente una 1 hora, la reacción se completó. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la solución se transfirió a un embudo separador que contenía 30 ml de 50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de 50% de EtOAc/hexanos y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para proporcionar 24,1 mg (98%) de un sólido blanco, PF 210-213ºC; [\alpha]^{25}_{D} -58,3º c (0,005, CHCl_{3}) H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H, o-benzoato), 7,627,25 (m, 8H, benzoato, fenilo), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9Hz, 1H, H2b), 4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2H, H14's), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02 (br d, J = 1 Hz,3H, Me 18), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72 (s, 311, Me19), 1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,446 (s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB. A una solución agitada de 10-propionil-10-DAB (0,200 g, 0,033 mmol) en THF (12 ml) a -10ºC, se añadió clorodimetilfenil-silano (0,668 ml, 4,00 mmol) seguido de piridina gota a gota (2,48 ml, 30,64 mmol). La reacción se agitó durante 90 minutos. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la solución se transfirió a un embudo separador que contenía 100 ml de 50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de 50% de EtOAc/hexanos (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido en bruto se purificó seguidamente mediante cromatografía de columna rápida usando 50% de EtOAc/ hexano como eluyente para proporcionar 7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB (0,242 g, 99%) en forma de un sólido. H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,34, 0,45 (2 s, 6 H, Me_{2}Si), 1,05 (s, 3 H, Me17), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}), 1,21 (s, 3 H, Me16), 1,60 (s, 1 H, 1-OH), 1,72 (s, 3 H, Me19), 1,78 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H, 13-OH), 2,05 (s, 3 H, Me18), 2,27 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1 H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6 H, CH_{3}CH_{2}), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H20b), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1 H, H7), 4,82 (m, 1 H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H2), 6,44 (s, 1 H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57 (2 m, 5 H, PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoato, m), 7,59 (m, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-dimetilfenilsilil-10-ciclopropanocarbonil-10-DAB. A una solución de 10-ciclopropanocarbonil-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) en THF (25 ml) se añadió con agitación priridina (3,5 ml) y seguidamente clorodimetilfenil-silano (1,8 ml, 11 mmol) a -10ºC bajo N_{2}. La solución se agitó hasta que la reacción se completó. Seguidamente se inactivó con NaHCO_{3} saturado (20 ml). La mezcla se extrajo EtOAc (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml) se secaron y se filtraron: La concentración del filtrado a vacío seguido de cromatografía rápida (hexano: EtOAc, 4:1) proporcionó 7-dimetil-fenilsilil-10-ciclopropano-carbonil-10-DA (816 g, ~100%). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,32, 0,43 (2 s, 6 H, Me2Si), 0,91, 1,00, 1,17 (3 m, 5 H, ciclopropilo), 1,07 (s, 3 H, Me17), 1,21 (s, 3 H, Me16), 1,73 (s, 3 H, Me19), 1,74 (s, 1 H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1,5 Hz, 3 H, Me18), 2,24 (s, 3 H, 4-Ac), 2,26 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,82 (m, 1 H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,44 (s, 1 H, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57 (2 m, 5 H, PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoato, m), 7,59 (m, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
Ejemplo 8
7-p-nitrobencilocicarbonilo-10-DAB. A una solución en THF (1 ml) de 10-Alloc-7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) a temperatura ambiente se añadió una solución en THF (1 ml) de ácido fórmico (19 ml, 0,48 mmol, 10 equivalentes) y butilamina (47 ml, 0,48 mmol, 10 equivalentes) seguido de la adición del Pd(PPh_{3})_{4} bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura ambiente durante 0,5 h. Se añadió EtOAc (100 ml), y la solución se filtró rápidamente a través de una columna corta de gel sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml) y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía de columna rápida usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó a vacío para proporcionar 7-p-Nitrobencilocicarbonil-10-DAB en forma de un sólido incoloro: Rendimiento, 28 mg (93%). [\alpha]^{25}_{D} -38º (CHCl_{3}, c = 0,48); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (s, 3 H, Me16), 1,09 (s, 3 H, Me17), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,86 (s, 3 H, Me19), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3 H, Me18), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3 H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,88 (m, 1 H, H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1 H, CHH'OC(O) ), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o), 8,26 (d, J = 8,7, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,5 (Me(19)), 14,6 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,2, 26,4 (Me16, Me17), 33,2 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,4 (C(15)), 46,5 (C(3)), 56,5 (C(8)), 67,9, 68,3 (C(13), OCH_{2}Ph-NO_{2}-p), 74,7, 75,2, 76,8 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6 (C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9 (OCH_{2}Ph-NO_{2}-p, benzoato), 35,0 (C(11)), 142,4, 143,0 (OCH_{2}Ph-NO_{2}-p, C(12)), 154,2 (OC(O)O), 167,3 (benzoato), 171,1 (4-Ac), 211,6 (C(9)) ppm.
Ejemplo 9 Esterificación selectiva del hidroxilo de C-10 de 10-DAB usando la reacción catalítica DyCl_{3}
Una solución de anhídrido butílico (0,55 mmol) en THF (1,32 mmol) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) y DyCl_{3} (1,3 mg, 10% en moles de 10-DAB). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se estimó completada mediante TLC (2:1 EtOAc/hexano). La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con solución saturada de NaHO_{3.} Los líquidos de lavado de bicarbonato combinados se extrajeron tres veces con EtOAc, y estas fases orgánicas combinadas se secaron a (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se trituró con hexanos y los líquidos madres se separaron por decantación. Una cristalización EtOAc/Hexanos produjo 10-Butidril-10-DAB igual al aislado a partir de la reacción catalizada por CeCl_{3}.
Ejemplo 10 Esterificación selectiva del hidroxilo de C-10 de 10-DAB usando la reacción catalítica YbCl_{3}
Una solución de anhídrido butílico (0,55 mmol) en THF (1,32 mmol) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) y YbCl_{3} (1,3 mg, 10% en moles de 10-DAB). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se estimó completada mediante TLC (2:1 EtOAc/hexano). La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con solución saturada de NaHO_{3.} Los líquidos de lavado de bicarbonato combinados se extrajeron tres veces con EtOAc, y estas fases orgánicas combinadas se secaron a (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se trituró con hexanos y los líquidos madres se separaron por decantación. Una cristalización EtOAc/Hexanos produjo 10-Butiril-10-DAB igual al aislado a partir de la reacción catalizada por CeCl_{3}.
Teniendo en cuenta lo que antecede, se observará que se consiguen los diversos objetivos de la invención.
Como se podrían hacer diversos cambios en las composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, está previsto que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitativo.

Claims (9)

1. Un procedimiento para la sililación de un grupo hidroxi en C(10) de taxano, comprendiendo el procedimiento tratar el taxano con una sililamida o una bis-sililamida para formar un taxano sililado en C(10).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente sililante comprende una sililamida o una bis-sililamida, y la sililamida o bis-sililamida corresponde a una estructura 6 o una estructua 7, respectivamente:
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25 
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en las que R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{G} y R_{H} son, independientemente, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el taxano se trata con la sililamida o bis-sililamida en presencia de un catalizador de base alcalino-metálica.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el taxano se trata con la sililamida o bis-sililamida en presencia de un catalizador seleccionado de catalizadores de amida de litio.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sililamida o bis-sililamida se selecciona de tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamidas y bis-tri(hidrocarbil)silil-trifluorometilacetamidas, siendo el resto hidrocarbilo un alquilo o arilo sustituido o no sustituido.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el taxano sililado en C(10) comprende un grupo hidroxi en C(7) y el procedimiento comprende adicionalmente tratar el taxano sililado en C(10) con un agente de acilación para acilar el grupo hidroxi en C(7).
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el taxano que ha reaccionado con la sililamida o bis-sililamida es 10-desacetil-bacatina III y el procedimiento comprende adicionalmente tratar el taxano sililado en C(10) con un agente de acilación para acilar el grupo hidroxi en C(7).
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el taxano tiene la estructura:
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26 
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en la cual
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o aciloxi;
R_{13} es hidroxi, hidroxi protegido, ceto o
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27 
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R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{9}, y T_{14} son independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10}, NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo un grupo protector de hidroxi o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo y un -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que:
R_{1} es hidroxi o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es -COZ_{2}, -OCOOZ_{2} o junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OCOZ_{4};
R_{9} es hidrógeno o ceto;
R_{13} es hidroxi, hidroxi protegido o
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28 
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R_{14} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
X_{1} es -OX_{6}, o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X_{3} y X_{4} son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10} o -NX_{8}X_{10};
X_{6} es un grupo protector de hidroxi;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; y
Z_{2} y Z_{4} son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
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