PT956284E - Processo para a derivatização selectiva de taxanos - Google Patents
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Description
ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo para a derivatização selectiva de taxanos"
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se em geral a um processo para a preparação de taxol e outros taxanos e, em particular, a processos nos quais o grupo hidroxilo em C(7) ou C(10) de um taxano é derivatizado selectivamente. 0 10-DAB (1), que é extraído das agulhas de taxus baccata L., o teixo Inglês, tornou-se um material de partida essencial na produção de taxol e Taxótero, ambos os quais são agentes anti-cancro potentes. A conversão de 10-DAB em taxol, Taxotere® e outros taxanos que possuem actividade anti-tumor requer a protecção ou derivatização dos grupos hidroxilo em C(7) e C(10), seguida por esterificação do grupo hidroxilo em C(13) para ligar uma cadeia lateral apropriada nessa posição.
Até agora, as estratégias para a preparação do taxol e de análogos do taxol eram baseadas na observação de Senilh et al. (C.R. Acad. Sei. Paris, II, 1981, 293, 501) de que a reactividade relativa dos quatro grupos hidroxilo 10-DAB para o anidrido acético em piridina é C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(l)-OH. Denis, et. al. relataram (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) a sililação selectiva do grupo hidroxilo em C(7) de 10-DAB com cloreto de trietilsililo em piridina para dar 7-trietilsilil-10-desacetilbacatina (III) (2) com um rendimento de 85%. Com base nestas revelações, nos processos em que é necessária a diferenciação dos grupos hidroxilo em C(7) e C(10) (por exemplo, preparação de taxol a partir de 2 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 10-DAB), ο grupo hidroxilo em C(7) deve ser protegido (ou derivatizado) antes do grupo hidroxilo em C(10) ser protegido ou derivatizado. Por exemplo, o taxol pode ser preparado por tratamento de 10-DAB com cloreto de trietilsililo para proteger o grupo hidroxilo em C(7), acetilação do grupo hidroxilo em C(10), ligação da cadeia lateral por esterificação do grupo hidroxilo em C(13) e, finalmente, remoção de grupos protectores. É sabido que os taxanos que possuem vários substituintes ligados a qualquer um dos oxigénios em C(10) ou C(7) apresentam actividade anticancro. Para proporcionar uma síntese mais eficiente destes materiais, seria útil dispor de métodos que permitissem uma protecção ou derivatização mais eficiente e mais altamente selectiva dos grupos hidroxilo em C(10) e C (7) .
Sumário da invenção
Entre os objectivos da presente invenção, portanto, encontra-se o de providenciar processos altamente eficientes para a preparação de taxol e de outros taxanos, por meio da derivatização selectiva do grupo hidroxilo em C(7) ou em C(10) de 10-DAB e outros taxanos, particularmente um processo em que o grupo hidroxilo em C(10) seja protegido ou derivatizado antes do grupo hidroxilo em C(7); e providenciar os taxanos derivatizados em C(7) ou C(10).
De forma breve, portanto, a presente invenção é dirigida a um grupo hidroxi em C(10) de um taxano, o processo compreendendo o tratamento do taxano com um agente de acilação anidrido numa mistura reaccional que contém, menos do que um equivalente de uma base por cada equivalente de taxano para formar um taxano acilado em C(10), em que o taxano acilado em C(10) compreende um substituinte hidroxi, óxido metálico ou óxido de amónio em C(13)e o processo compreende adicionalmente o passo de esterificação do taxano acilado em C(10) por tratamento do taxano acilado em C(10) com um precursor de cadeia lateral seleccionado de entre β-lactamas, oxazolinas, ácidos oxazolidinocarboxílicos, anidridos de ácidos oxazolidinocarboxílicos e derivados de isoserina. 3 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ A presente invenção é ainda dirigida a um processo para a sililação do grupo hidroxi em C(10) de um taxano que tem um grupo hidroxi em C(10). 0 processo compreende o tratamento do taxano com uma sililamida ou uma bissililamida para formar um taxano sililado em C(10). A presente invenção é ainda dirigida a um processo para a conversão do grupo hidroxi em C(7) de um 10-aciloxi-7-hidroxitaxano num acetal ou cetal. 0 processo compreende o tratamento do 10-aciloxi-7-hidroxitaxano com um agente de cetalização, na presença de um catalisador ácido, para formar um taxano cetalizado em C(10). A presente invenção é ainda dirigida a um taxano que tem a estrutura:
em que M é um metal ou compreende amónio;
Ri é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R14 ou R2 forma um carbonato; R2 é ceto, -0T2, aciloxi ou, em conjunto com Ri forma um carbonato; R4 é -OT4 ou aciloxi; R7 é -OSíRjRkRl,' R9 é hidrogénio, ceto, -0T9, ou aciloxi;
Rio é hidrogénio, ceto, -OT10, ou aciloxi; R13 é hidroxi, ou M0-; R14 é hidrogénio, -0T14, aciloxi ou, em conjunto com Ri forma um carbonato;
Rj, RK, Rl são independentemente um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído, ou heteroarilo, desde que, no entanto, se cada um de entre Rj, RK e RL for alquilo, pelo menos um de entre Rj, RK e RL compreende um esqueleto de carbono que possui pelo menos quatro átomos de carbono; e 4 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ Τ2, Τ4, Tg, Tio e Τ14 são independentemente hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi.
Outros objectos e características desta invenção serão em parte evidentes e apontadas na descrição que se segue.
Descrição detalhada das concretizações preferidas
Entre outras coisas, a presente invenção possibilita a derivatização selectiva do grupo hidroxilo em C(10) de um taxano sem proteger primeiro o grupo hidroxilo em C(7). Dito de outra forma, foi agora verificado que as reactividades previamente reportadas para os grupos hidroxilo em C(7) e C(10) podem ser invertidas, isto é, a reactividade do grupo hidroxilo em C(10) torna-se maior do que a reactividade do grupo hidroxilo em C(7), sob certas condições.
Apesar da presente invenção poder ser utilizada para derivatizar selectivamente um taxano que tenha um grupo hidroxi em C(7) ou C(10), apresenta vantagens particulares na derivatização selectiva de taxanos que tenham grupos hidroxi em C (7) e C(10), i.e. 7,10-di-hidroxitaxanos. Em geral, os 7,1O-di-hidroxitaxanos que podem ser derivatizados selectivamente de acordo com a presente invenção correspondem à estrutura seguinte:
OH
3 em que
Ri é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R14 ou R2 forma um carbonato; R2 é ceto, -0T2, aciloxi ou, em conjunto com R2 forma um carbonato; R4 é -0T4 ou aciloxi; OTg, ou aciloxi; R9 é hidrogénio, ceto, - 5 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ Ri3 é hidroxi, ou M0-; Ri4 é hidrogénio, -OTi4, um carbonato; T2, T4, T9, e T14 são independentemente hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi; Xi e —ΟΧβ, — SX7, ou —NXgXg; X2 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X5 é —X10, _OXio, -SX10, -NXeXio/· ou —SO2X11; Xe é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo, um grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído ou heteroarilo, ou um grupo sulfidrilo; Xs é hidrogénio, um radical hidrocarboneto hidrocarboneto substituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído ou heteroarilo; X11 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído, heteroarilo, -OX40, ou -NX8Xi4; e X44 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. aciloxi ou em conjunto com Rx forma hidrocarboneto protector de ou um radical hidrocarboneto hidrocarboneto um radical
Derivatização selectiva em C(10) De acordo com o processo da presente invenção, foi constatado que o grupo hidroxilo em C(10) de um taxano pode ser acilado selectivamente na ausência de uma base, preferivelmente na ausência de uma base amina. Preferivelmente, para tal, as bases amina tais como piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina e 2,6-lutidina, se presentes de todo, estão presentes na mistura reaccional em concentração relativamente reduzida. Dito de outra forma, se uma base está presente na mistura reaccional, a razão molar da base amina para o taxano é preferivelmente inferior a 10:1, e mais preferivelmente, inferior a 100:1. 6 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Os agentes de acilação que podem ser utilizados para a acilação selectiva do grupo hidroxilo em C(10) de um taxano incluem anidridos, dicarbonatos, tiodicarbonatos e isocianatos. Em geral, os anidridos, dicarbonatos, e tiodicarbonatos correspondem à estrutura 4 e os isocianatos correspondem à estrutura 5:
em que R1 é -0Ra, -SRa, ou Ra; R2 é -0C(0)Rb, -0C(0)0Rb, -0C(0)SRb, -OPORbRc, ou -OS (0) 2Rb; R3 é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; e Ra, Rb, Rc são independentemente um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. Por exemplo, os agentes de acilação anidrido de ácido carboxílico adequados incluem anidrido acético, anidrido cloroacético, anidrido propiónico, anidrido benzóico, e outros anidridos de ácido carboxílico, contendo porções de radical hidrocarboneto ou heteroarilo substituídas ou não substituídas; os reagentes de acilação dicarbonato adequados incluem dicarbonato de dibenzilo, dicarbonato de dialilo, dicarbonato de dipropilo, e outros dicarbonatos contendo porções de radical hidrocarboneto ou heteroarilo substituídas ou não substituídas; e os agentes de acilação isocianato incluem isocianato de fenilo, e outros isocianatos contendo porções de radical hidrocarboneto ou heteroarilo substituídas ou não substituídas. Adicionalmente, apesar dos anidridos, dicarbonatos, e tiodicarbonatos utilizados como agentes de acilação poderem ser misturados, é geralmente preferido que sejam simétricos; isto é, R1 e R2 são seleccionados de tal forma que a molécula seja simétrica (por exemplo, se R1 é Ra, R2 é -0C(0)Rb, sendo Ra o mesmo que Rb) .
Apesar da acilação do grupo hidroxi em C(10) ter lugar a uma velocidade adequada para muitos agentes de acilação, foi constatado que a velocidade de reacção pode ser aumentada se se incluir um ácido de Lewis na mistura reaccional. A concentração do ácido de Lewis parece não ser estreitamente crítica; a evidência experimental obtida até à data sugere 7 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ que pode estar presente quer numa quantidade estequiométrica quer catalítica. Em geral, os ácidos de Lewis que podem ser utilizados incluem triflatos e halogenetos de elementos dos grupos IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, lantanídeos e actinídeos da Tabela Periódica (formato da American Chemical Society). Os ácidos de Lewis preferidos incluem cloreto de zinco, cloreto estânico, tricloreto de cério, cloreto cuproso, tricloreto de lantânio, tricloreto de disprósio e tricloreto de itérbio. 0 cloreto de zinco ou tricloreto de cério são particularmente preferidos quando o agente de acilação é um anidrido ou dicarbonato. 0 cloreto cuproso é particularmente preferido quando o agente de acilação é um isocianato. 0 solvente para a acilação selectiva é preferivelmente um solvente etéreo tal como tetra-hidrofurano. Em alternativa, podem ser utilizados outros solventes tais como éter ou dimetoxietano. A temperatura à qual a acilação selectiva em C(10) é realizada não é estritamente crítica. Em geral, no entanto, é preferivelmente realizada à temperatura ambiente ou superior, de forma que a reacção tenha lugar a uma velocidade suficientemente elevada.
Para fins de ilustração, as reacções de acilação que envolvem dicarbonato de dibenzilo, dicarbonato de dialilo, anidrido acético, anidrido cloroacético e isocianato de fenilo são ilustradas nos Esquemas de Reacção 1 a 5, abaixo. Nesta série de esquemas de reacção, o taxano que é acilado selectivamente na posição C(10) é 10-desacetil-bacatina III. Deve ser entendido, no entanto, que estes esquemas de reacção são meramente ilustrativos e que outros taxanos que tenham um grupo hidroxi em C(10), em geral e outros 7,1O-di-hidroxi-taxanos, em particular, podem ser acilados selectivamente com estes e outros agentes de acilação de acordo com a presente invenção. ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Esquema 1 ΗΟ ΗΟ111
{ C6HsCHaOC( Ο) ) ϊΟ| THF. ta , $8%
Cbz Ο HC""
Esquema 2 ΗΟ ΗΟ11*
Ai 1 oc Ο
Esquema 3 ΗΟ ΗΟ"'
Α02Ο. 2 η Ct 2» Τ Hf ΗΟ"1 ta . 3- S h, 9 3 %
Ac ζ Ο. C«C! a ( cai } , THF ta . 1 , S ii, 9 6%
Ac Ο
Esquema 4 ΗΟ hOuii
HQllll
9 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Esquema 5
Após ο grupo hidroxilo em C (10) de um 7,10-di-hidroxitaxano ter sido derivatizado tal como aqui descrito, o grupo hidroxilo em C (7) pode ser facilmente protegido ou derivatizado de outra forma selectivamente, na presença dos grupos hidroxilo em C(l) e C(13) (e de um grupo hidroxi em C(14) se presente).
Derivatização selectiva em C(7) A acilação selectiva do grupo hidroxilo de um taxano acilado ou sililado em C(10) pode ser conseguida utilizando qualquer um de uma variedade de agentes de acilação comuns, incluindo, mas não estando limitados a, derivados substituídos e não substituídos de ácido carboxílico, por exemplo, halogenetos, anidridos, dicarbonatos, isocianatos e halogenoformatos de ácido carboxílico, . Por exemplo, o grupo hidroxilo em C(7) de bacatina III, 10-acil-10-desacetil-bacatina III ou 10-tri-(radical hidrocarboneto)silil-10-desacetil bacatina III pode ser acilado selectivamente com dicarbonato de dibenzilo, dicarbonato de dialilo, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo, cloroformato de benzilo ou outro agente de acilação comum.
Em geral, a acilação do grupo hidroxi em C (7) de um taxano acilado ou sililado em C(10) é mais eficiente e mais selectiva do que são as acilações em C (7) de um 7,10-di-hidroxitaxano tal como 10-DAB, i.e., uma vez que o grupo hidroxilo em C(10) tenha sido acilado ou sililado, há uma diferença significativa na reactividade dos grupos hidroxilo remanescentes em C(7), C(13), e C(1) (e do grupo hidroxilo em C(14) se presente). Estas reacçóes de acilação podem ser realizadas opcionalmente na presença ou ausência de uma base. 10 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Os exemplos de acilação selectiva em C (7) de um taxano que tenha um grupo hidroxi acilado ou sililado em C(10) são apresentados nos Esquemas de Reacção 8 e 9. Nestes esquemas de reacção, o taxano que é selectivamente acilado na posição C(7) é bacatina III ou 10-trietilsilil-10-desacetilbacatina III. Deve ser entendido, no entanto, que estes esquemas de reacção são meramente ilustrativos e que os taxanos que têm outras porções acilo e sililo em C(10), assim como outros substituintes noutras posições do anel de taxano, podem ser selectivamente acilados em C(7) com estes e outros agentes de acilação de acordo com a presente invenção.
Esquema 8
Esquema 9
Em alternativa, o grupo hidroxilo em C(7) de um derivado de taxano acilado em C(10) pode ser protegido selectivamente utilizando qualquer um de uma variedade de grupos protectores de hidroxi tais como acetal, cetal, sililo e grupos protectores de acilo removíveis. Por exemplo, o grupo hidroxilo em C(7) pode ser sililado utilizando qualquer um de uma variedade de agentes de sililação comuns incluindo, mas não estando limitados a, halogenetos de tri (radical hidrocarboneto)sililo e triflatos de tri(radical hidrocarboneto)sililo. As porções radical hidrocarboneto 11 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ destes compostos podem ser substituídas ou não substituídas e preferivelmente, são alquilo ou arilo substituído ou não substituído. Por exemplo, o grupo hidroxilo em C(7) de bacatina III pode ser sililado selectivamente utilizando agentes de sililação tais como cloreto de tribenzilsililo, cloreto de trimetilsililo, cloreto de trietilsililo, cloreto de dimetilisopropilsililo, cloreto de dimetilfenilsililo e semelhantes.
Em geral, as sililações do grupo hidroxi em C(7) de um taxano acilado em C(10) são mais eficientes e mais selectivas do que as sililações de um 7, 10-di-hidroxitaxano tal como 10-DAB, i.e., uma vez que o grupo hidroxilo em C(10) tenha sido acilado, existe uma diferença significativa na reactividade dos grupos hidroxilo remanescentes em C(7), C(13), e C(1) (e do grupo hidroxilo em C(14), se presente). A reacção de sililação em C(7) pode ser realizada sob uma vasta gama de condições, incluindo na presença ou ausência de uma base amina.
Exemplos da sililação selectiva em C(7) de taxanos acilados em C(10) são apresentados nos Esquemas de Reacção 12 a 15. Nestes esquemas de reacção, o taxano que é sililado selectivamente na posição C (7) é bacatina III ou outro derivado C(10)-aciloxi de 10-desacetilbacatina III. Deve ser entendido, no entanto, que estes esquemas de reacção são meramente ilustrativos e que outros taxanos podem ser sililados selectivamente com estes e outros agentes de sililação, de acordo com a presente invenção.
Esquema 12
12 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Esquema 13 12 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
( Me) a Pt.Sf Cl pi.í|a|na^|| g$:%:
AcO
Esquema 14
Esquema 15
Em alternativa, o grupo hidroxilo em C(7) de taxanos acilados em C(10) pode ser protegido selectivamente utilizando qualquer um de uma variedade de reagentes comuns incluindo, mas não estando limitado a, acetais simples, cetais e éteres vinilicos na presença de um catalisador ácido. Estes reagentes (sejam acetal, cetal, éter vinilico ou outro) são aqui referidos como agentes de cetalização e são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. 0 catalisador ácido 13 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ utilizado pode ser um ácido orgânico ou inorgânico, tal como ácido toluenossulfónico ou ácido canforsulfónico, em pelo menos uma guantidade catalítica. Por exemplo, o grupo hidroxilo em C(7) de bacatina III pode ser cetalizado selectivamente utilizando 2-metoxipropeno. Outros reagentes adequados para a preparação de acetais e cetais incluem éter metilvinílico, éter etilvinílico, tetra-hidropirano e similares. A cetalização selectiva do substituinte em C(7) de um taxano acilado em C(10) é mais eficiente e mais selectiva do que com 10-DAB, i.e. uma vez que o grupo hidroxilo em C(10) tenha sido acilado, existe uma grande diferença na reactividade dos grupos hidroxilo remanescentes em C(7), C(13), e C(l) (e do grupo hidroxilo em C(14) se presente).
Um exemplo de formação selectiva de um cetal em C(7) a partir de bacatina III é ilustrado no Esquema de Reacção 16. Deve ser entendido, no entanto, que este esquema de reacção é meramente ilustrativo e que outros taxanos podem ser cetalizados selectivamente com este e outros agentes de cetalização de acordo com a presente invenção.
Esquema 16
Ts OH {CAT) THF, - 20"C 9 $ %
Sob condições apropriadas, o grupo hidroxilo em C(7) de um taxano que compreende ainda um grupo hidroxilo em C(10) pode ser sililado selectivamente. Vantajosamente, estas sililações não são limitadas a grupos sililo que comportem substituintes alquilo que tenham três carbonos ou menos.
Em geral, o grupo hidroxilo em C (7) de um taxano pode ser sililado selectivamente com um agente de sililação que inclui a porção -SíRjRrRl, em que Rj, RK e Rl são 14 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ independentemente um radical hidrocarboneto ou heteroarilo substituído ou não substituído, desde que quaisquer outros substituintes sejam diferentes de hidroxilo. Numa concretização da presente invenção, se cada um de Rj, RK e RL é alquilo, então pelo menos um de entre Rj, Rk, e RL compreende um esqueleto de carbono (i.e. cadeia ou anéis de carbono) que possui pelo menos quatro átomos de carbono. Os agentes de sililação adequados incluem halogenetos de sililo e triflatos de sililo, por exemplo, halogenetos de tri(radical hidrocarboneto)sililo e triflatos de tri(radical hidrocarboneto)sililo. Os substituintes radical hidrocarboneto destes agentes de sililação podem ser substituídos ou não substituídos e preferivelmente são alquilo ou arilo substituídos ou não substituídos. A sililação selectiva do grupo hidroxi em C(7) pode ser realizada num solvente, tal como dimetilformamida ("DMF") ou piridina e na presença de uma base amina, tal como imidazole ou piridina. Os Esquemas de Reacção 17-20 ilustram a sililação do grupo hidroxi em C(7) de 10-DAB com um rendimento elevado, por tratamento de 10-DAB com cloreto de t-butildimetilsililo, cloreto de tribenzilsililo, cloreto de dimetilisopropilsililo e cloreto de dimetilfenilsililo, respectivamente. A sililação nestas condições foi surpreendente face ao relatório de Denis, et. al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), segundo o qual a formação selectiva de 7-TBS-10-DAB não era possível.
Esquema 17
15 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Esquema 19
HO HQ
Esquema 2 0
Os métodos aqui revelados podem ser utilizados em ligação com um grande número de taxanos diferentes obtidos a partir de fontes naturais ou sintéticas para preparar uma grande variedade de intermediários de taxano, os quais podem então ser ainda derivatizados. Por exemplo, os métodos da presente invenção podem ser utilizados eficazmente para proteger o grupo funcional hidroxi em C (7) e/ou C(10), antes da reacção de acoplamento entre um precursor de cadeia lateral em C(13) e um taxano para introduzir uma cadeia lateral β-amidoéster em C(13) e também antes das reacções para a preparação de taxanos que têm substituintes alternativos em várias localizações sobre o núcleo taxano. 16 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ A ligação de um precursor de cadeia lateral em C(13) a um taxano pode ser realizada por várias técnicas conhecidas. Por exemplo, um precursor de cadeia lateral tal como um derivado de β-lactama, oxazolina, ácido oxazolidina-carboxílico, anidrido de ácido oxazolidinacarboxílico ou isoserina, apropriadamente substituído, pode ser reagido com um taxano tricíclico ou tetracíclico que tenha um substituinte hidroxi, óxido metálico ou óxido de amónio em C(13), para formar compostos que tenham um substituinte β-amidoéster em C(13) como descrito, por exemplo, em "Taxol: Science e Applications", M. Suffness, editor, CRC Press (Boca Raton, FL) 1995, Capítulo V, pp. 97-121. Por exemplo, a síntese de taxol a partir de 10-DAB é ilustrada no esquema de reacção 23. Deve-se notar que apesar de ser utilizada uma β-lactama e 10-DAD neste esquema de reacção é possível substituí-los por outros precursores de cadeia lateral e por outros taxanos, sem sair do espírito da presente invenção.
Esquema 23
0 processo ilustrado no Esquema de Reacção 23 é significativamente mais eficiente do que qualquer outro processo actualmente conhecido, devido aos elevados rendimentos e selectividade da acetilação catalisada por tricloreto de cério do grupo hidroxilo em C(10) de 10-DAB e à sililação subsequente do grupo hidroxilo em C(7). A síntese 17 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ processa-se em quatro passos com um rendimento global de 89%.
Os derivados de taxano protegidos ou os intermediários ou materiais de partida utilizados na preparação desses derivados de taxano podem ainda ser modificados para proporcionar substituintes alternativos em várias posições do taxano.
Os taxanos que têm subst ituintes em C(2) e/ou C(4) diferentes de benzoiloxi e acetoxi, respectivamente, podem ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB e outros taxanos, tal como descrito mais completamente no Pedido de Patente PCT WO 94/01223. Em geral, os substituintes aciloxi em C(2) e C(4) são tratados com hidreto de aluminio e litio ou outro agente redutor adequado para formar grupos hidroxi em C (2) e C(4), os quais podem então ser reagidos, por exemplo, com halogenetos de ácido carboxílico (opcionalmente após protecção do grupo hidroxi em C(2) em conjunto com o grupo hidroxi em C(l) com um grupo protector de 1,2-carbonato) para obter os derivados C(2) e C(4) desejados.
Os taxanos que têm substituintes em C(7) diferentes de hidroxi e aciloxi, como aqui descrito, podem ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB, e de outros taxanos como descrito mais completamente no Pedido de Patente PCT WO 94/17050. Por exemplo, um xantato em C(7) pode ser submetido a redução com hidreto de estanho para originar o taxano com di-hidro em C(7) correspondente. Em alternativa, podem ser preparados taxanos substituídos com flúor em C(7) por tratamento de bacatina III protegida com trietilsililo em C(13) com 2-cloro-l,1,2-trifluorotrietilamina à temperatura ambiente em solução em THF. Outros derivados de bacatina com um grupo hidroxilo livre em C(7) comportam-se de modo semelhante. Em alternativa, pode ser preparada 7-cloro-bacatina III por tratamento de bacatina III com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina em solução em cloreto de metileno contendo um excesso de cloridrato de trietilamina.
Os taxanos que possuem substituintes em C (9) diferentes de ceto podem ser preparados a partir de bacatina III, 10-DAB e outros taxanos, tal como descrito mais completamente no Pedido de Patente PCT WO 94/20088. Em geral, o substituinte 18 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ ceto em C(9) do taxano é reduzido selectivamente para originar o derivado β-hidroxi em C(9) com um boro-hidreto, preferivelmente boro-hidreto de tetrabutilamónio (Bu4NBH4) ou triacetoxiboro-hidreto. 0 derivado β-hidroxi em C(9) pode então ser protegido em C(7) com um grupo protector de hidroxi e o grupo hidroxi em C(9) pode ser acilado seguindo os métodos aqui descritos para acilação do grupo hidroxi em C(7). Em alternativa, a reacção do derivado 7-protegido-9β-hidroxi com KH provoca a migração do grupo acetato (ou outro grupo aciloxi) de C(10) para C(9) e a migração do grupo hidroxi de C (9) para C(10), originando assim um derivado 10-desacetilo gue pode ser acilado, como aqui descrito noutro local.
Os taxanos que possuem substituintes em C(10) diferentes de hidroxi, aciloxi ou hidroxi protegido, como aqui descrito, podem ser preparados tal como descrito mais completamente no Pedido de Patente PCT WO 94/15599 e noutras referências da literatura. Por exemplo, os taxanos que têm um substituinte ceto em C(10) podem ser preparados por oxidação de 10-desacetiltaxanos. Os taxanos que estão substituídos com di-hidro em C(10) podem ser preparados por reacção de um taxano substituído em C(10) com hidroxi ou aciloxi com di-iodeto de samário.
Podem também ser preparados taxanos que possuem um substituinte em C(14) diferente de hidrogénio. 0 material de partida para estes compostos pode ser, por exemplo, um taxano hidroxilado (14-hidroxi-l0-desacetilbacatina III) que foi encontrado num extracto de agulhas de teixo (C&EN, pp. 36-37, 12 de Abril, 1993). Podem também ser preparados derivados deste taxano hidroxilado possuindo os diversos grupos funcionais C(2), C(4), C(7), C(9), C (10), C3' e C5' descritos acima, utilizando este taxano hidroxilado. Adicionalmente, o grupo hidroxi em C(14) em conjunto com o grupo hidroxi em C(l) de 10-DAB pode ser convertido num 1,2-carbonato tal como descrito em C&EN ou pode ser convertido numa variedade de ésteres ou outros grupos funcionais, como aqui descrito noutro local, em relação aos substituintes em C(2), C(4), C(9) e C (10) . 19 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ Ο processo da presente invenção permite assim a preparação de taxanos que têm a estrutura seguinte:
Pi o
(I) em que M compreende amónio ou é um metal;
Ri é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R14 ou R2 forma um carbonato; R2 é ceto, -0T2, aciloxi ou, em conjunto com Ri forma um carbonato; R4 é -0T4 ou aciloxi; R7 é hidrogénio, halogéneo, -0T7, ou aciloxi; R9 é hidrogénio, ceto, -0T9, ou aciloxi;
Rio é hidrogénio, ceto, -OT10, ou aciloxi; R7, Rg, e Rio, independentemente, têm a configuração estereoquímica alfa ou beta; R13 é hidroxi, hidroxi protegido, ceto, MO- ou
R14 é hidrogénio, -0T14, aciloxi ou, em conjunto com R4 forma um carbonato; T2, T4, T7, T9, T10 e T14 são independentemente hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi;
Xi é —ΟΧβ, —SX7, ou —NXgXg; X2 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X5 é -X10, -OX10, -SX10, -NXsXioí ou -S02Xn; X6 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical 20 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 20 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ grupo protector a solubilidade hidrocarboneto protector de ou um radical hidrocarboneto substituído, heteroarilo, um de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta em água do derivado de taxano; X7 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído, heteroarilo, ou um grupo sulfidrilo;
Xs é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, hidrocarboneto substituído; X9 é um grupo protector de amino; hidrocarboneto hidrocarboneto hidrocarboneto X10 é um radical hidrocarboneto, um substituído ou heteroarilo; X11 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído, heteroarilo, -OX10, ou -NXsXi4; X14 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, substituído ou heteroarilo.
Numa concretização da presente invenção, os substituintes do taxano (diferentes dos substituintes em C(7), C(10) e C(13)) correspondem aos substituintes presentes sobre bacatina III ou 10-DAB. Isto é, R14 é hidrogénio, R9 é ceto, R4 é acetoxi, R2 é benzoiloxi, e Ri é hidroxi. Noutras concretizações, o taxano tem uma estrutura que difere da do taxol ou Taxotere® em relação à cadeia lateral em C(13) e em pelo menos um outro substituinte. Por exemplo, R14 pode ser hidroxi; R2 pode ser hidroxi, -OCOZ2 ou -OCOOZ22 em que Z2 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo e Z22 é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; R4 pode ser hidroxi, -OCOZ4 ou -OCOOZ44 em que Z4 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo e Z44 é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; R7 pode ser hidrogénio, hidroxi, -0C0Z7 ou -OCOOZ77 em que Z7 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo e Z77 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo, R9 pode ser hidrogénio, hidroxi, -0C0Z9 ou -OCOOZ99 em que Z9 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo e Z99 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo, e Ri0 pode ser hidrogénio, 21 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ hidroxi, -OCOZio ou -OCOOZioio em que Z10 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo e Zioio é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo.
Numa concretização preferida, o taxano tem a fórmula
em que Pio é acilo, o referido acilo compreendendo pelo menos três átomos de carbono ou dois átomos de carbono e um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre. Dito de outra forma, -OPio é diferente de acetoxi. Mais preferivelmente, Pi0 é -(C=0)RA, -(C=0)0Rb, ou -(C=0)NRc em que RA é um radical hidrocarboneto substituído ou não substituído ou heteroarilo, o referido radical hidrocarboneto não substituído compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; RB e Rc são independentemente um radical hidrocarboneto substituído ou não substituído. Ainda mais preferivelmente, RA é alquilo substituído ou não substituído ou arilo, o referido alquilo não substituído compreendendo pelo menos dois átomos de carbono; e RB e Rc são independentemente alquilo substituído ou não substituído ou arilo.
Noutra concretização da invenção, o taxano tem a fórmula
22 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ em que Ρ7 e Pio são independentemente acilo substituído ou não substituído. Nesta concretização, P7 e P10 são preferivelmente diferentes.
Definições
Tal como são aqui utilizados, os termos "selectivo" e "derivatização selectiva" pretendem significar que o produto desejado é formado preferencialmente em relação a qualquer outro produto secundário. Preferivelmente, o produto desejado está presente numa razão molar de pelo menos 9:1 em relação a qualquer outro produto secundário e, mais preferivelmente, está presente numa razão molar de pelo menos 20:1 em relação a qualquer outro produto secundário.
Adicionalmente, "Ph" significa fenilo; "Bz" significa benzoílo; "Bn" significa benzilo; "Me" significa metilo; "Et" significa etilo; "ipr" significa isopropilo; "tBu" e "t-Bu" significam terc-butilo; "Ac" significa acetilo; "TES" significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo; "TBS" significa Me2t-BuSi-; "CDI" significa carbonildi-imidazole; "BOM" significa benziloximetilo; "DBU" significa diazabicicloundecano; "DMAP" significa p-dimetilamino-piridina; "LHMDS" ou "LiHMDS" significam hexametildisilazida de lítio; "DMF" significa dimetilformamida; "10-DAB" significa 10-desacetilbacatina III; "Cbz" significa benziloxicarbonilo; "Aloc" significa aliloxicarbonilo; "THF" significa tetra-hidrofurano; "BOC" significa butoxicarbonilo; "PNB" significa para-nitrobenzilo; "Troe" significa 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; "EtOAc" significa acetato de etilo; "hidroxilo protegido" significa -OP em que P é um grupo protector de hidroxilo; e "grupo protector de hidroxilo" inclui, mas não está limitado a, acetais que possuem dois a dez carbonos, cetais que possuem dois a dez carbonos, e éteres, tais como éter metílico, t-butílico, benzílico, p-metoxibenzílico, p-nitrobenzílico, alílico, tritílico, metoximetílico, metoxietoximetílico, etoxietílico, metoxipropílico, tetra-hidropiranílico, tetra-hidro-tiopiranílico; e éteres trialquilsilílicos tais como éter trimetilsilílico éter trietilsilílico, éter dimetil-arilsilílico, éter tri-isopropilsilílico e éter t-butil-dimetilsilílico; ésteres tais como éster de benzoílo, 23 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di-, e tri-halogeno-acetilo tal como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloro-acetilo, trifluoroacetilo; e carbonatos incluindo mas não estando limitados a, carbonatos de alquilo que possuem de um a seis átomos de carbono tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo; isobutilo, e n-pentilo; carbonatos de alquilo que possuem de um a seis átomos de carbono e substituídos com um ou mais átomos de halogéneo, tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo e 2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alcenilo que possuem de dois a seis átomos de carbono tal como vinilo e alilo; carbonatos de cicloalquilo que possuem de três a seis átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e carbonatos de fenilo ou benzilo substituídos opcionalmente no anel com um ou mais alcoxilo Ci-6 ou nitro. Outros grupos protectores de hidroxilo podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene, John Wiley e Sons, 1981, e Segunda Edição, 1991.
As porções "hidrocarboneto" e "radical hidrocarboneto" aqui descritas são compostos ou radicais orgânicos constituídos exclusivamente pelos elementos carbono e hidrogénio. Estas porções incluem porções alquilo, alcenilo, alcinilo, e arilo. Estas porções também incluem porções alquilo, alcenilo, alcinilo, e arilo substituídas com outros grupos radical hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos e incluem alcarilo, alcenarilo e alcinarilo. Preferivelmente, estas porções compreendem 1 a 20 átomos de carbono.
Os grupos alquilo aqui descritos são preferivelmente alquilo inferior contendo de um a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo e semelhantes. Podem estar substituídos com radicais hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos.
Os grupos alcenilo aqui descritos são preferivelmente alcenilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo e semelhantes. 24 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Podem estar substituídos com radicais hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos.
Os grupos alcinilo aqui descritos são preferivelmente alcinilo inferior contendo de dois a seis átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo e semelhantes. Podem estar substituídos com radicais hidrocarboneto alifáticos ou cíclicos.
As porções arilo aqui descritas contêm de 6 a 20 átomos de carbono e incluem fenilo. Podem estar substituídas com radical heteroarilo, com os vários substituintes aqui definidos. Fenilo é o arilo mais preferido.
As porções heteroarilo descritas são compostos ou radicais heterocíclicos que são análogos a compostos ou radicais aromáticos e que contêm um total de 5 a 20 átomos de carbono, usualmente 5 ou 6 átomos de anel e pelo menos um átomo diferente de carbono, tal como furilo, tienilo, piridilo e semelhantes. As porções heteroarilo podem estar substituídas com um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto heterossubstituído ou substituintes que contenham heteroátomos, sendo os heteroátomos seleccionados de entre o grupo constituído por azoto, oxigénio, silício, fósforo, boro, enxofre e halogéneos. Estes substituintes incluem hidroxi; alcoxilo inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi; halogéneo tal como cloro ou fluoro; éteres; acetais; cetais; ésteres; heteroarilo tal como furilo ou tienilo; alcanoxi; acilo; aciloxi; nitro; amino; e amido.
As porções radical hidrocarboneto substituídas aqui descritas são porções radical hidrocarboneto que estão substituídas com pelo menos um átomo diferente de carbono e hidrogénio, incluindo porções em que um átomo da cadeia de carbonos é substituído por um heteroátomo tal como azoto, oxigénio, silício, fósforo, boro, enxofre ou um átomo de halogéneo. Estes substituintes incluem hidroxi; alcoxilo inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi; halogéneo tal como cloro ou fluoro; éteres; acetais; cetais; ésteres; heteroarilo tal como furilo ou tienilo; alcanoxi; acilo; 25 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ aciloxi; nitro; amino; e amido.
As porções acilo e as porções aciloxi aqui descritas contêm porções radical hidrocarboneto, radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. Em geral, têm as fórmulas -C(0)G e -0C(0)G, respectivamente, em que G é um radical hidrocarboneto, radical hidrocarboneto-oxi, radical hidrocarboneto-amino, radical hidrocarboneto-tio substituído ou não substituído ou heteroarilo.
As porções cetal aqui descritas têm a fórmula geral OX3í X34-C-OX3í em que X31, X32, X33 e X34 são independentemente porções de radical hidrocarboneto, radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. Podem estar substituídas opcionalmente com os vários substituintes aqui definidos. As porções cetal são preferivelmente alquilo ou alcenilo substituídos ou não substituídos e mais preferivelmente alquilo inferior (Ci-Cô) substituído ou não substituído. Estas porções cetal adicionalmente podem abranger açúcares ou açúcares substituídos e incluem porções cetal preparadas a partir de açúcares ou de açúcares substituídos tais como glucose e xilose. Quando uma porção cetal é incorporada num taxano da presente invenção como um grupo protector de hidroxi em C(7) então X31 ou X32 representam a porção taxano.
As porções acetal aqui descritas têm a fórmula geral OX31 H-OOX32 em que X31, X32 e X33 são independentemente porções radical hidrocarboneto, radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. Podem estar opcionalmente substituídas com os vários substituintes aqui definidos, diferentes de hidroxilo. 26 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
As porções acetal são preferivelmente alquilo ou alcenilo substituídos ou não substituídos e, mais preferivelmente alquilo inferior (Ci-C6) substituído ou não substituído. Estas porções acetal podem abranqer adicionalmente açúcares ou açúcares substituídos e incluem porções acetal preparadas a partir de açúcares ou de açúcares substituídos tais como glucose e xilose. Quando uma porção acetal é incorporada num taxano da presente invenção como um grupo protector de hidroxi em C(7), então X31 ou X32 representam a porção taxano. 0 termo "taxano" tal como é aqui utilizado denota compostos que contêm os anéis A, B e C (com a numeração das posições dos anéis aqui apresentadas):
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Exemplo 1 A. Acilação selectiva de um grupo hidroxilo em C(10): 10-Cbz-10-DAB. A uma solução de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente adicionou-se pirocarbonato de dibenzilo (320 mg, 1,1 mmol, 20 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se EtOAc (10 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de sílica gel. A sílica gel foi lavada com EtOAc (100 mL), e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc:hexanos (1:1) como eluente e seco in vacuo durante a noite para dar 10-cbz-10-DAB como um sólido incolor: rendimento, 37 mg (98%). p.f. 205-206°C; [a]Hg -63° (CHC13, c = 0, 41); RMN i (400 MHz, CDCI3 ) δ 1,11 (s, 3 H, Mel7), 1, 13 (s , 3 H, Mel 6) , i, 58 (s, , 1 H , 1-OH), 1,71 (s, 3 H, Mel 9 ) , 1, 89 (ddd , J = 14, 7, 10, 9, 2, 3 Hz, 1 H, H6b), 2 :, 00 (d , J = 5, 1 Hz, 1 H, 13 -OH) , 2,08 (d, J = 1,0, 3 H, Mel8) , 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2 ,43 (d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,58 (ddd, J = 14,7 , 9,6, 6, 6 Hz, 1 H, , H6a), 3, 88 27 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, Η3), 4,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,1 Hz, 1 Η, H7) , 4,89 (m, 1 Η, Η13) , 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3
Hz, 1 Η, H5) , 5,23 (d, J = 12,1, 1 H, CHHOC (0) ) , 5,26 (d, J = 12,1, 1 H, CHH' OC (O) ) , 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,19 (s, 1 H, Hl0), 7,35-7,44 (m, 5 H, PhCH20) , 7,48 (dd, J = 8,1, 7,6 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,60 (tt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,11 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 9,1 (Me (19)), 15,3 (Me (18)), 2 0,7 (4-Ac) , 22,3, 26,7(Mel6, Mel7) , 35,5(C(6)), 38,6(C(14)), 42,5(C(15)), 46, 1(0(3)), 58,7(0(8)), 67, 9(0(13)), 70,5 (OCH2Ph) , 72,2, 75, 0, 76,5(0(7), C(2), C(20)), 79, 0, 79,1 (C(l), 0(10)), 80, 9(0(4)), 84,5(0(5)), 128, 6, 128,8, 129, 7, 130,3, 131, 9, 133,8(OCH2Pb, benzoato), 135,1(0(11)), 147,5(0(12)), 155, 6(00(0)0), 167,4 (benzoato) , 171,0(4-Ac), 2 04,7 (C ( 9) ) ppm. Anál. Calcul. para C37H420i2.1 /2H20 : C, 64, 62; H, 6,30, Encontrado: C, 64,34; H, 6,31.
10-Aloc-lO-DAB. A uma solução de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambiente adicionou-se pirocarbonato de dialilo (366 mL, 2,2 mmol, 40 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A análise por TLC indicou a presença do produto desejado, em conjunto com material de partida não reagido. Adicionou-se EtOAc (20 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de sílica gel. A sílica gel foi lavada com EtOAc (100 mL) , e a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluente e seco in vacuo durante a noite para dar 10-aloc-10-DAB como um sólido incolor: rendimento, 23 mg (67%, 95% na conversão de 70%). O 10-DAB recuperado, 9 mg (30%) . 10-aloc-10-DAB: p.f. 201-203 °C; [a]Hg -81° (CHC13, c =0.53); ΧΗ RMN (4 00 MH Z, CDC13) δ 1 ., 11 (s, 3 H, Mel7) , 1, 12 (s , 3 H, Mel 6) , 1, 60 ( S, 1 H, 1—OH), 1,69 (s, 3 H, Mel 9) , 1, 87(ddd, j = 14,7, 11 ,0, 2 Hz, 1 H, H6b), 2 , 05 (d , J = 5,1 Hz, 1 H, 13 -OH) , 2, 08 (d, J = 1,2, 3 H, Mel 8), 2,28 (s, 3 H, 4 -Ac) , 2,29 (m, 2 H, Hl 4a, H14b), 2,47(d, J = 4, 2 Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14 ,7, 9 ,6 , 6,7 Hz, 1 H, H6a ), 3, 86 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3) , 4, 16 (d r J = 8,4 Hz , 1 H, H20b) , 4,31 - (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2 Oa) r 4, 44(ddd, J : = 11,0, 6,7, 4,2 Hz, 1 H , H7), 4 ,70 (d largo, J = 5,9 Hz, 2 H, CHH' =CHCH20) , 4, 90(m, 1 Η, H13) , 28 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 4, 97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 Η, Η5) , 5,32(dd, J = 10,4, 1,2
Hz, 1 Η, CHE' =CHCH20), 5, 42 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1 H, CHΗ' =CHCH20), 5, 63 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 5,98(ddt, J = 17,2, 10,4, 5,9 Hz, 1 H, CHH' =CHCH20) , 6,16(s, 1 Η, H10), 7,48(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,60(tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,11 (d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 9,1 (Me (19)), 15,3 (Me (18) ) , 20,7 (4-Ac) , 22,3, 26, 7 (Mel6, Mel7) , 35,5(C(6)), 38,6(C(14)), 42,5 (C (15) ) , 46, 1 (C (3) ) , 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 69, 3 (CH2=CHCH20) , 72,1, 75, 0, 7 6, 5 (C (7) , C(2), C(20)), 79, 0, 7 9, 1 (C (1) , C (10) ) , 80, 9 (C (4) ) , 84,5(C(5)), 119, 6 (CH2=CHCH20) , 128,8, 129, 7, 130,3, 133,8 (benzoato), 131,4, 131,9 (CH2=CHCH20, C(ll)), 147,5(C(12) ) , 155,4(OC(O)O) , 167,4(benzoato), 17 0,9 (4-Ac) , 204,7 (C (9) )ppm. Anál. Calcul. para C33H4oOi2: C, 63,05; Η, 6,41, Encontrado: C, 62,77; Η, 6,48. B. Acilação selectiva de um grupo hidroxilo em C(10) utilizando ZnCl2:
Bacatina III. A uma solução de 10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) em THF (6 mL) à temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de anidrido acético (6,5 mL) e uma solução de ZnCl2/THF (0,5 M, 726 mL, 0,368 mmol, 2 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc (100 mL) , lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (40 mLx3) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluente e seco in vacuo para dar bacatina III como um sói ido incol .or: rendimento, 100 mg (93 %) · P· f. 237-238 °C dec (ref 236- -238 °C dec) ; [a] Hg 63° (CH: 3oh, c = 0,45) (ref [a] d -54°, CH3OH); ΧΗ RMN MHz, cdci3) δ 1,11 (s, 6 H, Mel 6, Mel7) , 1, 61(s, 1 H, 1-OH), 1,67 (s, 3 H, Mel 9), 1,87(ddd, J = 14,7 , 10,9, 2,1 . Hz, 1 H, H6b), 2 :, 05 (d, J OO 00 II Hz, 1 H, 13-OH), 2,05 (s, 3 H, Mel 8) , 2,24( s, 3 H, I—1 o 1 > O 2,28 i í s. 3 H, 4-Ac ), 2,30(m, 2 H, H14a , H14b), 2, 47 (d, J = 4,2 Hz, ] - H, 7-OH), 2 , 57(ddd, J = 14, 7, 9 ,4, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3 ,89(d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,47(ddd, J = 10, 9, 6,7, 4, 2 Hz, 1 Η, H7) , 4 , 90 (m, 1 H, • Hl 3) , 4, 99(dd, J = 9, 4, 2,1 Hz, 1 H, H5) , 5,63 (d, J =7,0 Hz , 1 H , H2) i , 6,33 (S, 1 H, 29 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ ΗΙΟ), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Ηζ, 2 Η, benzoato, m), 7,61(dd, J =7,8, 7,4 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, benzoato, o)ppm. 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ 9,4 (Me (19)), 15,6(Me(18)), 20,9(4-Ac, 10-Ac), 22,6, 27,0(Mel6, Mel7), 35, 6 (C ( 6) ) , 38, 6 (C (14) ) , 42,7(C(15)), 4 6,1(C(3)), 58,8(C(8)), 68, 0 (C (13) ) , 72,3, 75, 0, 76, 2, 76, 4 (C (7) , C (2) , C(10), C (20) ) , 7 9, 1 (C (1) ) , 80, 9(0(4)), 84,5(C(5)), 128, 6, 129, 4, 130,1, 133, 7 (benzoato), 132,0 (C(11)), 146,3 (C (12)), 167,1(benzoato), 170,7, 171,3(10-Ac, 4-Ac), 204,1(C(9))ppm. 10-Cloroacetil-10-DAB. A uma solução de 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de anidrido cloroacético (2,8 g, 16,3 mmol, 78 eguiv) e uma solução de ZnCl2/THF (0,5 M, 0,85 mL, 0,42 mmol, 2 eguiv) por meio de uma seringa sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reaccional foi vertida numa mistura de EtOAc (200 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) . A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mLx3) . A solução orgânica foi combinada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluente e seco durante a noite in vacuo para dar 10-cloroacetil-10-DAB como um sólido incolor: rendimento, 123 mg (93%). p.f. 231-233 °C dec; [a] Hg -66° (EtOAc, c = 0,45); 3Η RMN (400 MHz, CDC13) δ l,ll(s, 3 H,
Mel7) , 1,12 (s, 3 H, Mel6) , l,63(s, 1 Η, 1-OH) , l,69(s, 3 H,
Mel9) , 1,89 (ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b) , 2, 07 (d, J
= 5,2 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,09(d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,12(d, J = 4,5 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,29(s, 3 H, 4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a,
H14b) , 2,58 (ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7 Hz, 1 H, H6a) , 3,88(d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4, 16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b) , 4,27(s largo, 2 H, C1CH2) , 4,31(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,44(ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz, 1 Η, H7), 4,90(m, 1 Η, H13) , 4,98(dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 Η, H5) , 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,41 (s, 1 H, Hl0), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2 H, benzoato,
m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 9,3 (Me (19)), 15,3 (Me(18)), 20,6(4-Ac), 22,3, 26, 7 (Mel6, Me 17) , 35,8 (C ( 6) ) , 38,6 (C (14) ) , 40,5 (C1CH2) , 42,6 (C(15)), 46, 2(0(3)), 58,8(0(8)), 68, 0(0(13)), 72, 0, 75, 0, 75, 9(0(7), 0(2), C(10), C(20)), 79, 0(0(1)), 80, 9(0(4)), 84,4(0(5)), 30 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 128,8, 129,7, 130,3, 133,9 (benzoato), 131,8 (C(11)), 147,1 (C (12)), 167,4, 167,7(C1CH2C(Ο)Ο, benzoato), 171,0(4-Ac), 203,7 (C ( 9) ) ppm. Anál. Calcul. para C31H37CIO11. H20: C, 58,26; H, 6,15, Encontrado: C, 58,26; H, 6,07. 10-Propionil-10-DAB. A uma solução de 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de anidrido propiónico (4 mL) e solução de ZnCl2/THF (0,5 M, 350 mL, 0,173 mmol, 2 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc (150 mL) , lavada exaustivamente com solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mLx3) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:1) como eluente e seco in vacuo para dar 10-propionil-10-DAB como um sólido branco: rendimento, 48 mg (93%). p.f. 212-213 °C dec; [a] Hg -96° (CHCI3, c = 0,78); ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 6 H,
Mel 6, Mel7) , l,24(t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH3CH2) , 1,60 (s, 1 H, 1-OH), 1,67 (s, 3 H, Mel 9) , 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,05(d, J = 5,1 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,06 (d, J = I, 3 Hz, 3 H, Mel 8) , 2,28 (s, 3 H, 4-Ac) , 2,30(d, J = 7,5 Hz, 2 H, Hl4a, H14b) , 2,51(d, J = 4,1 Hz, 1 Η, 7-OH) , 2,55(q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH3CH2), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3) , 4,16(dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,48(ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1 Η, H7), 4,90 (m, 1 Η, H13) , 4,99(dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 Η, H5) , 5, 63 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,34(s, 1 H, Hl0) , 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,61 (tt, J =7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,ll(dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 8,8 (CH3CH2) , 9,2 (Me (19)), 15,2 (Me (18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26, 8, 27,4 (Mel 6, Mel7, CH3CH2) , 35, 5(0(6)), 38,7(0(14)), 42, 6(0(15)), 46, 1(0(3)), 58,7(0(8)), 67, 9(0(13)), 72,3, 75, 1, 76, 1, 76,5(0(7), C(2), C(10), C(20)), 79, 1(0(1)), 80, 9(0(4)), 84,5(0(5)), 128,7, 129, 7, 130,3, 133, 8 (benzoato) , 132,3(0(11)), 146,5(0(12)), 167,4 (benzoato), 170,9, 17 4,9(4-Ac, 10-0(0)0), 204, 6(C(9))ppm. Anál. Calcul. para C32H4oOii : C, 63, 99; H, 6,71, Encontrado: C, 63,81; H, 6,80. 31 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ C. Acilaçao selectiva de um grupo hidroxilo em C(10) utilizando CeCl3 :
Procedimento Geral: A uma solução de 10-DAB em THF (20 mL por mmol de 10-DAB) sob N2 adicionou-se CeCl3 e o anidrido ou pirocarbonato apropriado (quantidades especificadas na Tabela 1). A mistura reaccional foi agitada a 25°C e monitorizada por análise por TLC. Quando essa análise indicou reacção completa (tempo especificado na Tabela 1), a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As lavagens combinadas de bicarbonato foram extraídas três vezes com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna. Realizou-se purificação adicional, se necessário, por recristalização a partir de EtoAc/Hexano.
Tabela 1. Acilaçao de 10-DAB catalisada por CeCl3 1 0 * DAS { SCO) .O, CeCí , . , 10-Acil- -10-DAB THF, TA Entrada R (eq) CeCl3 (eq) Tempo (h) Rendimento (%) 1 Me (10) 0,1 1,5 91 2 Pr (10) 0,1 3 100 3 iPr (10) 0,1 4,5 100 4 Ph (10) 0,1 21 94 5 Ciclopropilo (10) 0,1 20,5 94 6 MeCH=CH (10) 0,1 20 91 7 CH2=CHCH20 (5) 0,1 1 96 8 EtO (5) 0,1 3 99 9 MeO (5) 0,1 3 98 10 tBuO (10) 0,7 24 94 11 BnO (3) 0,7 1 98 10-But iril-10 -DAB. p.f. 145- 149 °C; [a] dl 1 OO 05 05 0 (CHC13, c = D ; ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8, 1. 3-8, 11 (2H, m) , 7, 62 (1H, m) , 7 ,51-7, 48 (2H, m) , 6,35 (1H, s) , 5 , 64 (1H, d, J 7, 0Hz) , 4, 99 (1H, d L, J 7,7Hz), 4, 90 (1H, m) , 4, 48 (1H, m), 4, 31 (1H, d, J 8,3Hz) ' , 4,18 (1H, d, J 8,3Hz) , 3, , 91 (1H, d, J 7, 0Hz) , 2, 60- 2,42 ( 4H , m) , 2,36- -2,26 (2H, m) , 2, r 2 8 (3H, s), 2, 06 (3H, d, J 1,0Hz) r 1,88 (1H, ddd, J 1 , 9, 10, 9, 13,0Hz), 1, 76 (2H, he x, J 7,4Hz) , 1, 68 (3H, s) , 1, 12 (6H, s) e 1,04 (3H, t, J 7, 4Hz ); 13c RMN (1 00MHz, CDC1 3) δ 20 4,2, 17 3,9, 170, , 6, 1 67,1, 14 6,2 , 133, 7, 132, ,0, 130,1, 129, 4, 128 ,6, 84,5, 8 í 3, 9 r 79,1, 32 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68, 0, 58, 8, 46,2 36,2, 35, 6, 30, 6, 27, 0, 22, 6, 20, 9, 18,4 Anál. 63,67; Calcul H, 7, . para 01. c33h42 Ο η: C, 64,48; H, , 42,7, 38,7, 37,1, , 17,8, 15,5 e 9,4; 6,89 Encontrado: C, 10-Isobutiril-10-DAB. p.f. 143°C; [a] Hg -62,6° (CHC13, c = 0,075); ΧΗ RMN (CDC13, 500MHz) : δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62
(1H, m) , 7,51-7,48 (2H, m) , 6,33 (1H, s) , 5,65 (1H, d, J
7,3Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,91 (1H, m) , 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7, 11,0Hz), 4,31 (1H, d, J 8,6Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74 (1H, pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H, m) , 2,51 (1H, d, J 4,3Hz), 2,31 (1H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 14,6Hz) , 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s) , 1, 51 (3H, s) , 1,33 (3H, d, J 6,7Hz) , 1,26 (3H, d, J 6,7Hz), 1,13 (3H, s) e 1,12 (3H, s); 13C RMN (100MHz, CDCI3) δ 204, 1, 177,2, 170, 6, 167,1, 146,2, 133,7 , 132, 1, 130, 1, 129, 4, 128, 6, 95,5, 84, 5, 80,9, 79,1, 76,5, 75, 8, 74, 9, 72, 3, 68, 0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35, 6, 34,1, 27,0, 22, 6, 20, 9, 19,2, 18,7, 15,5 e 9,4; Anál. Calcul. Para C33H42Ou*0, 5H20: C, 64,48; H, 6,89 Encontrado: C, 63, 05; H, 6,70. 10-Benzoil-10-DAB. ΧΗ RMN (CDC13, 500MHz): δ 8,15-8,11 (4H, m) , 7,64-7,6 (2H, m) , 7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H , s) , 5,7 (1H, d, J 7, 1Hz) , 5,02 (1H, d, J 7,7Hz) , 4,94 (1H , m) , 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1, 11,0Hz), 4,33 (1H, d, J 8, 2Hz) , 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H, d, J 6,6Hz), 2,62 (1H, ddd, J 6, 6, 9, 3, 14,8), 2,55 (1H , d, J 4, 4Hz), 2,35 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J 1, 1Hz) , 2,03 (1H, d, J 4,9Hz), 1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,25 (3H, s) e 1,21 (3H, s) ; 13C RMN (100MHz, CDC13) δ 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129, 9, 129, 4, 129, 3, 128,7, 128,5, 84,5, 80, 9, 79, 1, 76,5, 75, 0, 72,4, 68,1, 58,8, 46, 3, 42,8, 38,7, 35, 8, 29, 7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 e 9,5; Anál. Calcul. para C35H4oOii: C, 66, 66; H, 6,22 Encontrado C, 66,46; H, 6,19. 10-trans-Crotonil-10-DAB. ΧΗ RMN (CDC13, 500MHz): δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m) , 7,11 (1H, m) , 6,42 (1H, s) , 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J 7, 1Hz) , 4,99 (1H, dd, J2,0, 9, 6Hz) , 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,19 33 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ (1Η, d, J 8,3Ηζ) , 3,93 (1Η, d, J 7,1Ηζ), 2,61-2,55 (2Η, m) , 2,33-2,31 (2H, m) , 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J 1,5Hz), 1, 95 (3H, dd, J 1, 6, 6,8Hz), 1, 89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) e 1,14 (3H, s) ; 13C RMN (75MHz, CDCI3) δ 212,4, 181,0, 170, 8, 167,3, 166,5, 146, 4, 133, 8, 132,3, 130,2, 129, 5, 128,7, 121, 9, 116, 0, 84,7, 84, 6, 80, 9, 79, 2, 77,2, 75, 9, 75, 1, 72,4, 68, 1, 58, 8, 46, 1, 42,7, 38, 6, 35, 6, 27,0, 20, 9, 18,0, 15, 4 e 9,3; Anál. Calcul. Para C33H40O11: C, 64, 69; H, 6,58 Encontrado C, 63, 93; H, 6,61.
10-Ciclopropanoil-10-DAB. 1H (CDCI3, 500MHz): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz) , 7,62 (1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J 1,1Hz), 6,35 (1H, s) , 5,65 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2Hz), 4,91 (1H, m) , 4,46 (1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz), 4,18 (1H, d, J 8,1Hz), 3, 90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m) , 2,51 (1H, d, J 4,1Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, d, J 4,9Hz), 1,87 (1H, ddd, J 2,1, 10,8, 14,6Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1, 16- 1,14 (2H, m), 1,13 (6H, s) e 1,01-0,97 (2H, m) ; 13C RMN (100MHz, 1 CDCI3) δ 204, 3, 175,2, 170, 6, 167, 1, 146, 4, 133, 7, 132,0, 130,1, 129, 4, 128, 6, 84,5, OO 0 KD 79,1, 76,5, 76, 0, 74, 9, 72,4, 68, 0, 58, 8, 46, 2, 42,7, 38, 6, 35, 6, 34,0, 27,0, 25, 6, 24, 9, 22, 6, 21,0, 15, 6, 13,1, 9,4 e 9,1; Anál. Calcul. para C33H40O11 ! C, 64, 69; H, 6,58
Encontrado: C, 64,47; H, 6,66. 10-Etoxicarbonil-10-DAB. p.f. 214-215°C; [a]Hg -81° (CHCI3, c =0,35); 3Η RMN (500 MHz, CDC13) δ l,13(s, 3 H,
Mel7) , 1, 14 (s, 3 H, Mel6), l,38(t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH3CH2) , 1,5 9 (s, 1 H, 1—OH) , 1,70 (s, 3 H, Mel9), 1,88 (ddd, J = 14,6, 10.5, 2,1 Hz, 1 H, H6b) , 2,00(d, J = 5,0 Hz, 1 Η, 13-OH) , 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel8), 2,28(s, 3 H, 4-Ac) , 2,30(m, 2 H, H14a, H14b), 2,46(d, J = 4,2 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,57(ddd, J = 14.6, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a) , 3,88(d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3) , 4, 18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,23-4,33 (m, 2 H, CH3CH2) , 4,44(ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1 Η, H7) , 4,90(m, 1 Η, H13) , 4,98(dd, J = 9,6, 2,1
Hz, 1 Η, H5) , 5, 65 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6, 17 (s, 1 H, H10), 7,48(dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,60 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,ll(d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46, 0, 58, 6, 65, 0, 34 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 67,7, 72,2, 74, 9, 76,4, 78,7, 79, 0, 80, 6, 84,4, 128,7, 129, 4, 130.1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm. 10-Metoxicarbonil-10-DAB. p.f. 218-219°C; [oí]Hg -83° (CHC13, c =0,58); ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,12 (s, 3 H,
Mel7), 1,13 (s, 3 H, Mel6), l,59(s, 1 H, 1-OH), l,70(s, 3 H,
Mel 9) , 1,88 (ddd, J = 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1 H, H6b) , 2,00(d, J = 5,0 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel8) , 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30(m, 2 H, H14a, H14b), 2,40(d, J = 4,1 Hz, 1 Η, 7-OH) , 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6 Hz, 1 H, H6a) , 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3) , 3,88(s, 3 H, MeOC (0) ) , 4,18(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a) , 4,44(ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1 Η, H7), 4,90(m, 1 Η, H13), 4, 98 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 Η, H5) , 5, 65 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6, 17 (s, 1 H, Hl 0) , 7,48(t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7, 61 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 9,2, 15, 5, 20,7, 22,4, 26, 7, 35, 5, 38,5, 42,4, 46, 0, 55,4, 58, 6, 65, 0, 67,7, 72,1, 74, 8, 76, 4, 78, 9, 79, 0, 80, 6, 84,4, 128,7, 129, 4, 130,1, 131,4, 133, 7, 147,5, 155, 9, 167.1, 170,8, 204,6 ppm. 10-tBoc-lO-DAB. p.f. 193-194 °C; [oí]Hg -82° (CHC13, c = 0,33); ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 1,13 (s, 6 H, Mel7, Mel6) , 1,48 (s, 9 H, tBuO), 1,58 (s, 1 H, 1-OH), l,69(s, 3 H, Mel9), 1,88 (ddd, J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz, 1 H, H6b) , l,99(d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,08(d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel8), 2,28(s, 3 H, 4-Ac) , 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b) , 2,56(ddd, J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1 H, H6a) , 2, 68 (d, J = 3,6 Hz, 1 H, 7-OH), 3,88(d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3) , 4, 19 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b) , 4,31(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a) , 4,46(ddd, J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1 H, H7) , 4, 90 (m, 1 Η, H13), 4, 99 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 Η, H5) , 5, 64(d, J = 6, 9 Hz, 1 H, H2) , 6, 11 (s, 1 H, Hl 0) , 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2 H , benzoato, m) , 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,11 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, 0) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 9,2, 15,6, 20, 9 OO C\1 CM CM 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45, 9, 58,7, 67, 9, 72,3 , 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm. 35 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ D. Carbamoilação selectiva de um grupo hidroxilo em C(10):
Procedimento Geral para a Carbamoilação do grupo Hidroxilo em C(10) de 10-DAB: Adicionou-se uma solução de 0,061 mmol (1,1 mol equiv) do isocianato em 2 mL de THF, sob azoto, a uma mistura de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) e CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante o tempo indicado na Tabela 2. Após este tempo, a mistura reaccional foi aquecida para 25°C e a agitação foi continuada durante o tempo indicado na Tabela 2. A reacção foi neutralizada pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHC03, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para originar um sólido branco. O produto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando 2:1 EtOAc/hexano como eluente.
Tabela 2. Carbamoilaçao de 10-DAB 10·DAB BKCO. Cu Ct . THF( 10-carbamoil-10-DAB Entrada R (eq) Temp (°C) Tempo (hr) Rendimento (%) 1 Et (1,1) 0 7,5 88 ta LO O 2 alilo (1,1) 0 6 88 ta 0,5 3 Bu (1,1) 0 6,5 87 ta 0,5 4 Ph (1,1) ta 3 94 10- Etilcarbamoil-0-DAB. p. f 241-24 Í3°C; [< ^ ] Hg - 92,0° (CHC1 3 r c=0, 5) ; ΧΗ RMN (400MHz, CDCI3) δ 8, 13 (2H , d, J N IX! \—1 l> ), 7, 63 (1H, m), 7,52-7 ,48 (2H, m), 6,27 (1H, s ) , 5, 63 \—1 d, J 6, 9Hz), 5 ,01 (1H, dd, J 1,9, 9, 6Hz) , 4, 97 ( 1H , m) , 4, 91 (1H , m) , 4,50 (1H, ddd, J 3 ,7, 6,5, 10,5Hz) , 4, 31 (1H, d, J 8,3Hz), 4, 17 (1H, d, J 8,3Hz), 3,88 (1H, d , j 7, 0Hz) , 3,32- 3, 25 ( 2H, m) , 3,10 (1H , d, J 3,7Hz) , 2,! 56 (1H, ddd, J > 00 > 9,8 , 14 ,8Hz), 2,31 (1H, m) , 2,29 (3H , s) , 2, 09 ( 3H , s) , OO CO \—1 (1H , ddd, J 2, 2, 11,0, 13,35 lz), 1,67 (3H, s) , 1, 60 (1H, s), 1 ,19 (3H , t, J 7,2Hz) e 1,10 (6H, s); Anál . Calcu .1. Para C32H40NO11 : C, 62,43; H, 6,71. Encontrado: C , 61, 90; H, 6, 77 . 36 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ lO-Butilcarbamoil-10-DAB. [a]Hg -89,6° (CHC13, c=0,25); ΧΗ RMN (500MHz, CDC13) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,61 (1H, m), 7,51- 7,45 (2H, m) , 6,27 (1H, s) , 5,64 (1H, d, J 6,7Hz), 5,00
(1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz), 3,25- 3,23 (2H, m) , 3,04 (1H, m) , 2,56 (1H, ddd, J 6,7, 9,7, 14,7Hz) , 2,30 (1H, d, J 7,9Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d, J 4, 9Hz) , 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz), 1.68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42- 1,37 (2H, m), 1,11 (6H, s) e 0,95 (3H, t, J 7,6Hz); Anál. Calcul. para C34H44NO11: C, 63,44; H, 7,05 Encontrado: C, 62, 64; H, 7,01. 10-Fenilcarbamoil-10-DAB. p.f. 178-180°C; [oí]Hg -93,0° (CHCI3, c=0, 5) ; 1R RMN (400Hz, CDC13) δ 8,13 (2H, d, J 6, 9Hz) ,
7,63 (1H, t, J 7,4Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6Hz), 7,42 (1H, d, J 7,8Hz), 7,36- 7,32 (2H, m) , 7,12 (1H, t, J 7,4Hz), 6,87 (1H,
b) , 6,38 (1H, s) , 5,66 (1H, d, J 7,0Hz), 5,02 (1H, app d, J 7,8Hz) , 5,93 (1H, m) , 4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10,5Hz), 4,33
(1H, d, J 8,3Hz) , 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz) , 2,83 (1H, d, J 4,0Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz) , 2,33 (1H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,12 (3H, d, J 1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5, 1Hz) , 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4Hz), 1.69 (3H, s), 1,62 (1H, s) , 1,15 (3H, s) e 1,13 (3H, s) .
10-Alilcarbamoil-10-DAB, p.f. 165-170°C; [oí]Hg -80,0° (CHCI3, c=0,25) ; ΧΗ RMN (500MHz, CDCI3) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51- 7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89
(1H, m) , 5,62 (1H, d, J 6,7Hz), 5,31 (1H, s), 5,19 (1H, d, J 9, 8Hz) , 5,08 (1H, m) , 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,90 (1H, m) , 4,49 (1H, ddd, J, 3,7, 6,1, 10,4Hz), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz),
4,17 (1H, d, J 8,5Hz) , 3, 88- 3, 86 (2H, m) , 3,03 (1H, d, J 3,7Hz), 2 , 55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15, 9Hz) , 2,30 1—1 m) , 2,29 (3H, s) , 2,08 (3H, s) , 2,06 (1H, app d, J 4,9Hz), 1, 87 1—1 ddd, J 1 ,8, 11,0, 14, 0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) e 1,09 (6H, s); Anál. Calcul . para C33H40NO11: C, 63,15; H, 6, 58
Encontrado: C, 61,73; H, 6,45.
Exemplo 4
Acilação selectiva de 10-acil-10-DAB 10-Aloc-7-p-Nitrobenziloxicarbonil-10-DAB. A uma mistura de 10-aloc-l0-DAB (33 mg, 0,053 mmol) e DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 equiv) em diclorometano (4 mL) a 0°C adicionou-se uma 37 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ solução em diclorometano (1 mL) de cloroformato de p-nitro-benzilo (23 mL, 0,11 mmol, 2 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 4 h. Adicionou-se EtOAc (10 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de sílica gel. A sílica gel foi lavada com EtOAc (100 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:2) como eluente e seco durante a noite in vacuo para dar 10-aloc-7-p-nitro- benziloxicarbonil-10-DAB como um sólido incolor: rendimento, 34 mg (92%). 7-Benziloxicarbonilbacatina III. A uma solução agitada de bacatina III (100 mg, 0,168 mmol) em cloreto de metileno sob N2 à temperatura ambiente, adicionou-se 4-dimetil- aminopiridina (204 mg, 1,68 mmol) seguida pela adição de cloroformato de benzilo (240 mL, 1,68 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção foi monitorizado por TLC. Após cerca de 4 h a reacção ficou completa. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e foi transferida para uma ampola de decantação gue continha 50 mL de EtOAc a 50%/Hexanos. A mistura foi lavada com bicarbonato saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aguosa foi lavada com 20 mL EtOAc a 50%/Hexanos. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi passado através de uma coluna curta para dar 115 mg (95%) de um sólido branco, p.f. 245-248°C; [oí]25d - 60,5° c (C=0, 007, CHC13) . ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,10 (d, J=9,6 Hz, 2H, o-benzoato), 7,60-6,8(m, 8H, benzoato, Bn) , 6,45(s, 1H, Hl 0), 5, 63(d, J=6, 9 Hz, 1H, H2b), 5,56(dd, J=10, 6, 7,2 Hz, 1H H7), 5,56(dd, J=18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn) , 4, 97(d, J=10,6, 1H, H5), 4,87(m, 1H, H13), 4,31(d, J=10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J=10,5, 1H, H20b), 4,02(d, J=6,9, 1H, H3), 2,61(m, 1H, H6a), 2,30(m, 2H, H14's), 2,29(s, 3H, 4Ac), 2,18(s, 3H, 10Ac), 2,15(s largo, 3H, Mel8), 2,08(d, J=5,2 Hz, 130H), 1,94(m, 1H, 6b), l,79(s, 3H, Mel9) , l,58(s, 1H, 10H) , 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Mel7) . 7-Aliloxicarbonilbacatina III. A uma solução agitada de bacatina III (30 mg, 0,051 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) sob N2 à temperatura ambiente, adicionou-se 4-dimetil- 38 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ aminopiridina (62,3 mg, 0,51 mmol) seguida pela adição de cloroformato de alilo (54 mL, 0,51 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção foi seguido por TLC. Após cerca de 1,5 h a reacção estava completa. A mistura foi diluída com EtOAc (5 mL) e foi transferida para uma ampola de decantação que continha 50 mL de EtOAc a 50%/Hexanos. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com 10 mL de EtOAc a 50%/Hexanos, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi passado através de uma coluna curta para dar 33,1 mg (97%) de um sólido branco, p.f. 239-244°C; [oí]25d -61,5 c (0,01, CHCI3) ΧΗ RMN (CDC13, 500 MHz) δ 8,12 (d, J=8,3
Hz, 2H, o-benzoato), 7,66-7,45 (m, 3H, benzoato), 6,43(s, 1H,
Hl0) , 5,97(m, 1H, alilo int.), 5,64(d, J=7,0 Hz, 1H, H2b) , 5,54 (dd, J=10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28(m, 2H, alilo ext. ) , 4, 97 (d, J=9, 6 Hz, 1H H5) , 4,87(m, 1H, H13) , 4, 67 (m, 2H, CH2 alilo), 4,31(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17(d, J=8,5, 1H, H20b), 4, 02 (d, J=7,0, 1H, H3) , 2,64(m, 1H, H6a) , 2,30(d, J=8, 0 Hz, 2H, Hl 4' s) , 2,29(s, 3H, 4Ac) , 2,16(s, 3H, lOAc) , 2,15 (s largo, 3H, Mel8), 2,01(d, J=5 Hz, 130H), l,96(m, 1H, 6b), 1,81 (s, 3H, Mel 9), l,58(s, 1H, 10H), 1,15 (s, 3H, Mel6), 1,02 (s, 3H, Mel7) .
Exemplo 5
Cetalização selectiva de 10-acil-10-DAB 7-MOP-bacatina III. A uma solução de bacatina III (101 mg, 0,172 mmol) em THF (8 mL) a -20°C, adicionou-se 2-metoxipropeno (0,66 mL, 6,89 mmol, 40 equiv), seguida pela adição de uma quantidade catalítica de ácido tolueno-sulfónico (solução 0,1 M em THF, 43 pL, 0, 004 mmol, 0,025 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada a -20°C durante 3 h. A análise por TLC indicou o consumo completo do material de partida e a formação do produto desejado, como único produto principal. Adicionou-se trietilamina (0,5 mL) e a solução foi aquecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) , lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco in vacuo durante a noite para dar 112 mg (99%) de produto bruto. A recristalização do produto bruto a 39 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ partir de EtOAc/hexanos deu 105 mg (93%) de 7-MOP bacatina III como um cristal branco, p.f. 181-183°C; XH RMN (500 MHz, C6D6) δ 1,01 (s, 3 H, Mel7) , l,ll(s largo, 1 Η, 13-OH) , 1,28 (s, 3 H, Mel 6) , 1,39, 1,78(2 s, 6 H, Me2CO) , l,62(s, 1 H, 1-OH), 1,78 (s, 3 H, 10-Ac), l,92(s, 3 H, 4-Ac), 2,09(s, 3 H,
Mel 8), 2,12 (s, 3 H, Mel9), 2,14(ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,18 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1 H, Hl4b), 2,31(dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1 H, H14b) , 2,97(s, 3 H, MeO) , 3,15(ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1 H, H6a) , 4,08(d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3),
4,24 (m, 1 H, Hl3) , 4,33(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b) , 4,41(d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,78(dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1 Η, H5) , 5, 95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,79(s, 1 Η, H10), 7,15(m, 3 H, benzoato, m, p), 8,28(d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; Anál. Calcul. para C35H46O12: C, 63, 82; H, 7,04. Encontrado: C, 63,72; H, 7,07.
Exemplo 6
Acilação selectiva de 10-silil-10-DAB 7-Acetil-10-TES-10-DAB. A uma solução agitada de 10-TES-10-DAB (65 mg, 0,098 mmol) em diclorometano (4 ml) a 0°C sob N2, adicionou-se DM AP (36 mg, 0,296 mmol, 3 equiv), seguido pela adição de anidrido acético (14 mL, 0,148 mmol, 1,5 equiv). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 4,5 horas e a análise por TLC indicou o consumo completo do material de partida. A mistura reaccional foi então filtrada através de um leito de silica gel, a silica gel foi lavada com EtOAc (100 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia instantânea utilizando EtOAc:hexanos (1:2) como eluente e seco in vaccuo durante a noite para dar o 7-acetil-10-TES-l0-DAB: rendimento, 65,7 mg (95%). ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz), δ 0,60 (m, 6 H, (CH3Cíí2) 3Si) , 0,97(t, J = 7,9 Hz, 9 H, (CH3CH2) 3Si) , 1, 05 (s, 3 H, Mel7) , l,18(s, 3 H, Mel6), l,56(s, 1 H, 1-OH), 1,7 9 (s, 3 H, Mel9), l,83(ddd, J = 14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1 H, H6b) , 1,97 (m, 1 H, 13-OH), 2,00(s, 3 h, 7-Ac) , 2,07 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Mel8), 2,26(m, 2 H, H14a, H14b) , 2,29(s, 3 H, 4-Ac) , 2,57(ddd, J = 14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a) , 4, 0 6 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3) , 4,17(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a) , 4,84(m, 1 Η, H13) , 4,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 Η, H5) , 5,29(s, 1 Η, H10), 5,46(dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,65(d, J = 7,0 Hz, 1 H, 40 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ Η2) , 7,47(m, 2 Η, benzoato, m) , 7,60(m, 1 Η, benzoato, ρ) , 8,11(d, J = 8,0 Ηζ, 2 Η, benzoato, ο) ppm. 7-Troc-10-TES-10-DAB. A uma mistura de 1O-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) e DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equiv) em diclorometano (2 mL) adicionou-se cloroformato de tricloroetilo (24 mL, 0,184 mmol, 3 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção foi monitorizado por análise por TLC. Após 0,5 h, a análise por TLC indicou o desaparecimento quase completo de 10-TES-10-DAB e a formação do produto como a única mancha principal. Adicionou-se metanol (5 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de sílica gel. A sílica gel foi lavada com EtOAc (100 mL), e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea utilizando EtOAc: CH2CI2 (1:10) como eluente e seco in vacuo durante a noite para dar 7-Troc-10-TES-10-DAB como um sólido branco: rendimento, 49 mg (97%); ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,61 (m, 6 H, (CH3CH2) 3Si) , 0,99 (t, J =7,9, 9 H, (CH3CH2) 3Si) , 1, 08 (s, 3 H, Mel7) , 1,20 (s, 3 H, Mel6), l,56(s, 1 H, 1-OH) , l,84(s, 3 H, Mel9) , 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 Η, 13-OH) , 2,01(ddd, J = 14.4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H, H6b) , 2,08(d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b) , 2,29(s, 3 H, 4-Ac) , 2,68(ddd, J = 14.4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a) , 4,08(d, J = 6,7 Hz, 1 Η, H3) , 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4, 32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4, 43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHHOC (O) ) , 4, 86 (m, 1 H, H13), 4,95(dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 4,98(d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH' OC (O) ) , 5, 33 (s, 1 Η, H10) , 5, 37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 Η, H7) , 5, 67 (d, J = 6,7 Hz, 1 Η, H2), 7,48(dd, J = 7,9, 7,3
Hz, 2 H, benzoato, m) , 7, 60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,ll(dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. 7-p-Nitrobenziloxicarbonil-10-TES-10-DAB. A uma mistura de 10-TES-l 0-DAB (40 mg, 0,061 mmol) e DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equiv) em clorofórmio seco (2 mL) adicionou-se cloroformato de p-nitrobenzilo (131 mg, 0,61 mmol, 10 equiv) sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção foi monitorizado por análise por TLC. Após 45 min, a análise por TLC indicou o desaparecimento quase completo de 10-TES-10-DAB e a formação do produto como única mancha principal. Adicionou-se metanol 41 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ (10 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de silica gel. A silica gel foi lavada com EtOAc (100 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia instantânea
utilizando EtOAc: CH2CI2 (1:10) como eluente e seco in vacuo durante a noite para dar 7-p-nitrobenziloxicarbonil-10-TES-10-DAB como um sólido branco: rendimento, 48,3 mg (95%); ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 0,60(m, 6 H, (CH3CH2) 3Si) , 0,95 (t, J =7, 9, 9 Η, (0ίί30Η2) 3Si) , 1,08 (s, 3 H, Mel7), 1,19 (s, 3 H, Mel 6) , 1,55 (s, 1 H, 1-OH) , l,83(s, 3 H, Mel9), l,93(ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1 H, H6b) , 1, 96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,0 9(d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,29(m, 2 H, H14a, H14b) , 2,2 9 (s, 3 H, 4-Ac) , 2,65(ddd, J = 14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1 H, H6a) , 4, 0 8 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,18(d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20b), 4,31(d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20a), 4,86(m, 1 Η, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 Η, H5) , 5,06(d, J = 13,4 Hz, 1 H, CflHOC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, CHHOC(O)), 5,33(s, 1 H, Hl0), 5,36(dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,66(d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 7,48(dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, N02C6H4) , 7,59 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,12(dd, J = 7,4, 1.2 Hz, 2 H, benzoato, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, N02C6H4) ppm. 7-Cbz-10-TES-10-DAB. A uma mistura de 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) e DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 8 equiv) em clorofórmio seco (2 mL) adicionaram-se lentamente quatro aliquotas iguais de cloroformato de benzilo (4x130 mL, 3, 64 mmol, 60 equiv) por meio de uma seringa, num intervalo de 10 minutos sob N2, durante um período de 40 minutos. A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente e o progresso da reacção foi monitorizado por análise por TLC. Após 2 h, a análise por TLC indicou o desaparecimento quase completo de 10-TES-10-DAB e a formação do produto como a única mancha principal. Adicionou-se metanol (10 mL) e a solução foi vertida em acetato de etilo (100 mL), lavada com a solução aquosa saturada de NaHC03, H20, e salmoura. A solução foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea utilizando EtOAc: CH2C12 (1:10) como eluente e seco in vacuo durante a noite para dar 7-CBz-l0-TES-l0-DAB como um sólido branco: rendimento, 45 mg (93%); ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 0,62 (m, 6 H, (CH3CH2)3Si), 0,97 (t, J =7,9,9 H, 42 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ (CH3CH2) 3Si) , 1, 07 (s, 3 Η, Mel7), l,20(s, 3 Η, Mel6), l,55(s, 1 H, 1-OH), 1,81 (s, 3 H, Mel 9) , 1, 91 (ddd, J = 14, 3, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1 , 96(d, J = 4, 9 Hz, 1 Η, 13-OH), 2 ,10(d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,28(m, 2 H, H14a, H14b), 2,2( 3 (s, 3 H, 4- Ac) , 2,64(ddd, J = 14,3, 9, 5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4 , 08(d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), . 4, 17(d, J - 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4 ,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η, H20 a) , 4,86 (m, 1 H, Hl3) , 4,95 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,01(d, J = 12,2 Hz, 1 H, CHH'0C(0) ) , 5,24 (d, J = 12 ,2 Hz, 1 H, CHH' OC (0) ) ( , 5 , 34 (s, 1 H, Hl0), 5, 37(dd, J = 10,5 , 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5, ( 55 (d, J = 7,0 Hz, 1 H t H2), 7, 32- 7,37 (m, 5 H, PhCH20), 7 ,47 (dd, J = 8,3, 7, 3 Hz, 2 H, benz oato, m) , 7, 5 9 (tt, J = 7, 3, 1,3 Hz, 1 H, ben zoato, P) , 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, 0) ppm.
Exemplo 7
Sililação selectiva de 10-acil-10-DAB
7-Dimetilisopropilsililbacatina III. A uma solução agitada de bacatina III (30 mg, 0,051 mmol) em piridina (0,6 mL) a 0°C sob N2, adicionou-se clorodimetilisopropilsilano (160 pL, 1,02 mmol). A mistura reaccional foi agitada a essa temperatura e o progresso da reacção foi monitorizado por TLC. Após cerca de 1,5 h a reacção estava completa. Adicionou-se acetato de etilo (5 mL) e a solução foi transferida para uma ampola de decantação que continha 50 mL de EtOAc a 50% /Hexanos. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 10 mL de EtOAc a 50%/Hexanos e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi passado através de uma coluna de sílica gel curta para dar 33,9 mg (97%) de um sólido branco, p.f. 204-207°C; [a]25D -58,6° c (0, 009, CHC13) , 1HRMN (CDC13, 500MHz), δ 8,10(d,J=8,4Hz, 2H,o-benzoato) , 7,60-7,20 (m, 3H, benzoato), 6,4 (s,lH,H10), 5,64(d, J=7,lHz, 1H, H2b), 4,95 (d, J=4, 9Hz, 1H, H5) , 4,84 (m, 1H, H13) , 4,44 (dd, J=10,4, 6,8 Hz, 1H, H7) , 4,30(d,J=8,3 Hz, 1H, H20a) , 4,14 (d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,15(d, J=7,2 Hz, 1H, H3), 2,49(m, 1H, H6a), 2,23(m, 2H, H14's), 2,28(s, 3H, 4Ac), 2,18(s largo, 3H, Me 18), 2,17 (s, 3H, lOAc), 2,01(d, J=5,0 Hz, 13 OH), l,86(m, 1H, 6b), 1,6 9 (s, 3H, Mel9), l,61(s, 1H, 10H), l,20(s, 3H,
Mel 6), 1,05 (s, 3H, Mel7), 0,87(d, J=7,l Hz, 6H, i-pr), 0,73 43 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ (m, 1Η, i-pr), 0,09(s, 6Η, Me2Si). 7-Dimetilfenilsililbacatina III. A uma solução agitada de bacatina III (20 mg, 0,034 mmol) em THF (1,25 mL) a -10°C sob N2, adicionou-se clorodimetilfenilsilano (68 pL, 0,41 mmol), seguido pela adição de piridina (250 mL, 3,1 mmol). A mistura reaccional foi agitada a essa temperatura e o progresso da reacção foi monitorizado por TLC. Após cerca de uma hora a reacção estava completa. Adicionou-se acetato de etilo (5 mL) e a solução foi transferida para uma ampola de decantação que continha 30 mL de EtOAc a 50%/Hexanos. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 10 mL de EtOAc a 50%/Hexanos e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi passado através de uma coluna curta de sílica gel para dar 24,1 mg (98%) de um sólido branco, p.f. 210-213°C; [a] 25d -58,3,5° c (0,005, CHC13) ΧΗ RMN (CDC13, 500 MHz) δ 8,35(d, J=8,5 Hz,2H, o-benzoato), 7,627,25(m, 8H, benzoato, fenilo), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J=6,9Hz, lH,H2b), 4,84 (m, 1H, H5) , 4,81(m, 1H, H13) , 4,46 (dd, J=10, 6, 6,9 Hz, 1H, H7), 4,21(d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,14 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20b), 3,85(d, J=6,9 Hz, 1H, H3) , 2,34(m, 1H, H6a), 2,26(d, J=8 Hz, 2H, Hl4's), 2,24(s, 3H, 4Ac), 2,15(s, 3H, lOAc), 2,02(d largo, J=1 Hz, 3H, Me 18), 1,93(d, J=5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), l,72(s, 3H, Mel9) , l,59(s, 1H, 10H) , l,20(s, 3H, Mel 6), 1,05 (s, 3H, Mel7), 0,446(s, 3H, Me Si), 0,335(s, 3H, Me Si) .
7-Dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB. A uma solução agitada de 10-propionil-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) em THF (12 mL) a —100C, adicionou-se clorodimetilfenilsilano (0,668 mL, 4,00 mmol) seguido por piridina, gota a gota, (2,48 mL, 30,64 mmol). A reacção foi agitada durante 90 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (20 mL) e a solução foi transferida para uma ampola de decantação que continha 100 mL de EtOAc a 50%/Hexanos. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc a 50%/Hexanos (30 mL) e os extractos orgânicos combinados lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. O 44 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ sólido bruto foi então purificado por cromatografia instantânea em coluna, utilizando EtOAc a 50%/hexano como
eluente para dar 7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB (0,242 g r, 99%) como um sólido. ΧΗ RMN (CDCI3, 500 ! MH z) , δ O oo o 45 (2 s, 6 H, Me2 Si), 1, 05 (s, 3 H, Mel7) , 1, 20 (t, J = 7,5 Hz , 3 H, CH3CR2) , 1 ,21 (s, 3 H, Mel6), 1,60 (s, 1 H, 1- OH), 1,72 (s, 3 H, Mel 9), 1,78(ddd, J = : 14,5, 10,0, 2, 0 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H, 13- -OH), 2 ,05 (s, 3 H, Mel8) , 2, 27 (m, 2 H, H14a, H14b), 2 ,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2, 34(ddd, J = 14, 5, 9, 5, N K O 1 H, H6a) , 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 H z, 6 H, CH3CH2) , 3, 87(d, J = 7,5 Hz, 1 H , H3), 4,14 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H, H20b) , 4,27(d, J = 8, 0 Hz, 1 H, H2C ia), 4,47 (dd, J = 10, 0, 7,0 Hz, 1 Η, H7), 4,82 (m , 1 H, H13) , 4,85 (dd, J = 9 ,5 , 2 ,0 1—1 N H5), 5, 64 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η, H2), 6, 44 (í 3, 1 H, Hl 0 ) , 7, 32-7,36, 7,55-7, 57(2 m, 5 H, PhSi) , 7,46 (rr l, 2 H, benzoato , m) , 7,5! 9 (m, 1 H , benzoato, p), 8,10(d, J = 8, 0 H :z, 2 H, ben zoato, 0) ppm. 7-Dimetilfenilsilil-10-ciclopropanocarbonil-l0-DAB. A uma solução de 10-ciclopropanocarbonil-10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) em THF (25 mL) adicionaram-se com agitação piridina (3,5 mL) e em seguida clorodimet ilf enilsilano (1,8 mL, 11 mmol) a -10°C sob N2. A solução foi agitada até a reacção estar completa. Em seguida, foi neutralizada com NaHCCh saturado (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 mL) , secas e filtradas. A concentração do filtrado in vacuo seguida por cromatografia instantânea (hexano:EtOAc, 4:1) deu 7-Dimetilfenilsilil-10-ciclopropano-carboni1-10-DAB (816 mg, -100%). ΧΗ RMN (CDC13, 500 MHz), δ 0,32, 0,43 (2 s, 6 H, Me2Si) , 0,91, 1,00, 1,17(3 m, 5 H, ciclopropilo), l,07(s, 3 H, Mel7), 1,21 (s, 3 H, Mel 6), l, 73(s, 3 H, Mel 9), l,74(s, 1 Η, 1-OH), l,78(ddd, J = 14,4, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b) , 2,04(m, 1 Η, 13-OH) , 2,05(d, J = 1,5
Hz, 3 H, Mel8), 2,24 (s, 3 H, 4-Ac), 2,26(m, 2 H, H14a, H14b), 2,34(ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a) , 3,87(d, J = 7,0
Hz, 1 Η, H3), 4,15(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,26(d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,46(dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,82(m, 1 H, Hl3) , 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 Η, H5) , 5, 65 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,44(s, 1 Η, H10), 7,32-7,36, 7,55-7,57(2 m, 5 H, PhSi) , 7,46(m, 2 H, benzoato, m) , 7,59(m, 1 H, benzoato, p), 8,10(d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. 45 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ
Exemplo 8 7-p-Nitrobenziloxicarbonil-10-DAB. A uma solução em THF (1 mL) de 10-aloc-7-p-nitrobenziloxicarbonil-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) à temperatura ambiente adicionou-se uma solução em THF (1 mL) de ácido fórmico (19 mL, 0,48 mmol, 10 equiv) e butilamina (47 mL, 0,48 mmol, 10 equiv), seguida pela adição de Pd(PPh3)4 sob N2. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se EtOAc (10 mL) e a solução foi filtrada rapidamente através de uma coluna curta de silica gel. A silica gel foi lavada com EtOAc (100 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando EtOAc: hexanos (1:2) como eluente e seco in vacuo para dar 7-p-nitrobenziloxicarbonil-10-DAB como um sólido incolor: rendimento, 28 mg (93%). [oí]Hg -38° (CHC13, c = 0.48); ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ l,06(s, 3 H, Mel6), 1,0 9(s, 3 H, Mel7), l,55(s, 1 H, 1-OH), l,86(s, 3 H, Mel9) , 2,01(ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,03(d, J = 5,1
Hz, 1 Η, 13-OH), 2,0 9 (d, J = 1,3, 3 H, Mel8), 2,28(m, 2 H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3 H, 4-Ac), 2,62(ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3
Hz, 1 H, H6a) , 3, 8 9 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η, 10-OH) , 4,08(d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 4,20(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,34(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,88(m, 1 Η, H13) , 4,96(dd, J = 9,5, 2,0
Hz, 1 Η, H5) , 5, 19 (d, J = 13,3, 1 H, CífHOC (0) ) , 5,26(d, J = 13,3, 1 H, CHflOC(O)), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,40(d, J = 2,0 Hz, 1 Η, H10), 5,64(d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2) , 7,48(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m) , 7,52(d, J = 8,7, 2 H, N02C6H4) , 7, 61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p) , 8,10(d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o), 8,26(d, J = 8,7, 2 H, N02C6H4) ppm. 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 10,5 (Me (19) ) , 14, 6 (Me (18) ) , 19,4 (4-Ac) , 22,2, 26,4(Mel6, Mel7), 33,2(C(6)), 38,7 (C (14) ) , 42,4 (C (15) ) , 46,5 (C (3) ) , 56,5 (C(8)), 67,9, 68,3 (C (13) , 0CH2Ph-N02-p) , 74,7, 75,2, 76, 8(C(7), C(2), C(10), C (20) ) , 78, 8(0(1)), 80,4(0(4)), 83, 6(0(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9 (0CH2Ph-N02-p, benzoato), 135, 0(0(11)), 142,4, 143, 0 (0CH2Ph-N02-p, C (12)), 154,2 (OC(O)O), 167,3 (benzoato), 171,l(4-Ac), 211, 6 (C ( 9) ) ppm.
Exemplo 9
Esterificação selectiva do Hidroxilo em C-10 de 10-DAB utilizando a reacção catalítica com DyCl3: Adicionou-se uma solução de anidrido butírico (0,55 mmol) em THF (1,32 ml), sob uma atmosfera de azoto a uma mistura sólida de 10-DAB (30 46 ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ mg, 0,055 mmol) e DyCl3 (1,3 mg, 10% molar "wrt" 10-DAB). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até se considerar completa por TLC (EtOAc/Hexano 2:1). A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução saturada de NaHC03. As lavagens de bicarbonato combinadas foram extraídas três vezes com EtOAc, estes extractos orgânicos foram secos (Na2S04) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi triturado com hexanos e os licores mãe foram removidos por decantação. A cristalização a partir de EtOAc/hexanos originou lO-butiril-10-DAB idêntico ao isolado a partir da reacção catalisada por CeCl3.
Exemplo 10
Esterificação Selectiva do Hidroxilo em C-10 de 10-DAB utilizando a reacção catalítica com YbCl3: Adicionou-se uma solução de anidrido butírico (0,55 mmol) em THF (1,32 ml), sob uma atmosfera de azoto, a uma mistura sólida de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) e YbCl3 (1,3 mg, 10% molar "wrt" 10-DAB). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até ser considerada completa por TLC (EtOAc/Hexano 2:1). A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução saturada de NaHC03. As lavagens de bicarbonato combinadas foram extraídas três vezes com EtOAc, estes extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi triturado com hexanos e os licores mãe foram removidos por decantação. A cristalização a partir de EtOAc/hexanos originou 10-butiril-10-DAB idêntico ao isolado a partir da reacção catalisada por CeCl3.
Face ao exposto, verificar-se-á que os vários objectivos da invenção são atingidos.
Uma vez que podem ser efectuadas várias alterações sem sair do âmbito da invenção, pretende-se que toda a matéria contida na descrição acima seja interpretada como ilustrativa e não num sentido limitativo.
Lisboa,
Claims (11)
- ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a acilação de um grupo hidroxi em C(10) de um taxano, processo que compreende 0 tratamento do taxano com um agente de acilação anidrido numa mistura reaccional que contenha menos do que um equivalente de uma base por cada equivalente de taxano, para formar um taxano acilado em C(10), em que o taxano acilado em C(10) compreende um substituinte hidroxi, óxido metálico ou óxido de amónio em C(13) e o processo compreende adicionalmente o passo de esterificação do taxano acilado em C(10) por tratamento do taxano acilado em C(10) com um precursor de cadeia lateral seleccionado de entre β-lactamas, oxazolinas, ácidos oxazolidinacarboxílicos, anidridos de ácidos oxazolidinacarboxílicos e derivados de isoserina.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o taxano tem grupos hidroxi em C(7) e C(10) e o agente de acilação reage selectivamente com o grupo hidroxi em C(10).
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o taxano que reage com o agente de acilação é 10-desacetilbacatina III.
- 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o taxano possui a estrutura:em que: M é um metal ou compreende amónio; Ri é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com R14 ou R2 forma um carbonato; ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 2/4 R2 é ceto, -ΟΤ2, aciloxi ou, em conjunto com Ri forma um carbonato; R4 é -0T4, ou aciloxi; R7 é hidrogénio, halogéneo, -0T7, -OCOZ7, ou -OCOOZ7; R9 é hidrogénio, ceto, -0T9, -OCOZ7, ou -OCOOZ7; Rio é hidroxi; R13 é hidroxi, ou M0-; R14 é hidrogénio, -0T14, aciloxi ou, em conjunto com R4 forma um carbonato; T2, T4, T7, T9, e Ti4 são independentemente hidrogénio ou um grupo protector de hidroxi; Xi é —ΟΧβ, —SX7, ou —NX8X9; X2 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X5 é -X10, “OXio, —SX10, “NXgXiOí ou -S02Xn; X6 é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído, heteroarilo, um grupo protector de hidroxi ou um grupo funcional que aumenta a solubilidade em água do derivado de taxano; X7 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído, heteroarilo, ou um grupo sulfidrilo; Xs é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, hidrocarboneto substituído; Xg é um grupo protector de amino; X10 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído ou heteroarilo; X11 é um radical hidrocarboneto, um radical substituído, heteroarilo, -OX10, ou -NX8X44; e X14 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, hidrocarboneto substituído ou heteroarilo. hidrocarboneto protector de ou um radical hidrocarboneto hidrocarboneto um radical
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que M é um metal ou compreende amónio; Ri é hidroxi ou, em conjunto com Ri4 ou R2 forma um carbonato; R2 é -OCOZ2, -OCOOZ2 ou, em conjunto com Ri forma um carbonato; R4 é — OCOZ4; ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 3/4 R9 é hidrogénio ou ceto; Ri3 é hidroxi, ou MO-; Ri4 é hidrogénio, hidroxi, hidroxi protegido ou, em conjunto com Ri forma um carbonato; Xi é -0X6 ou -NX8X9; X2 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, ou um radical hidrocarboneto substituído; X3 e X4 são independentemente hidrogénio, um radical hidrocarboneto, hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; X5 é —X10, _OXio, ou -NX8Xio; Χδ é um grupo protector de hidroxi; X8 é hidrogénio, um radical hidrocarboneto, ou um radical hidrocarboneto substituído; X9 é um grupo protector de amino; X10 é um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo; e Z2 e Z4 são independentemente um radical hidrocarboneto, um radical hidrocarboneto substituído ou heteroarilo.
- 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a mistura reaccional contém um ácido de Lewis.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o ácido de Lewis é seleccionado de entre os halogenetos ou triflatos do Grupo dos Elementos IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, lantanídeos e actinídeos.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o ácido de Lewis é seleccionado de entre cloreto de zinco, cloreto estânico, tricloreto de cério, cloreto cuproso, tricloreto de lantânio, tricloreto de disprósio e tricloreto de itérbio.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o taxano acilado em C (10) compreende um grupo hidroxi em C(7) e o processo compreende adicionalmente o tratamento do taxano acilado em C(10) com um agente de sililação para sililar o grupo hidroxi em C(7).
- 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o taxano acilado em C(10) compreende um grupo hidroxi em C(7) e o processo compreende adicionalmente o ΕΡ Ο 956 284 /ΡΤ 4/4 tratamento do taxano acilado em C(10) com um agente de acilação para acilar o grupo hidroxi em C(7) .
- 11. Processo de reivindicação 10, em bacatina III. acordo com a reivindicação 9 ou que o taxano acilado em C(10) é Lisboa,
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