PL201641B1 - Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu - Google Patents
Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketaluInfo
- Publication number
- PL201641B1 PL201641B1 PL377991A PL37799198A PL201641B1 PL 201641 B1 PL201641 B1 PL 201641B1 PL 377991 A PL377991 A PL 377991A PL 37799198 A PL37799198 A PL 37799198A PL 201641 B1 PL201641 B1 PL 201641B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- hydroxy
- heteroaryl
- hydrogen
- acyloxy
- Prior art date
Links
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 115
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 title claims abstract description 17
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 27
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 58
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 -OT2 Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 16
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(iii) chloride Chemical compound Cl[Dy](Cl)Cl BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K ytterbium(III) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Yb+3] CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N (1S,2S)-2-[(1S)-1-amino-1-carboxy-2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]-1-cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@](CC2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C32)(N)C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carbonyl 1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical class N1CCOC1C(=O)OC(=O)C1NCCO1 LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZIHXJDZSQUFB-UHFFFAOYSA-N 1-[(6,7-dimethyl-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methyl]-1-(2-hydroxyethyl)-3-(3-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=S)N(CCO)CC=2C(NC3=CC(C)=C(C)C=C3C=2)=O)=C1 ANZIHXJDZSQUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical group C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N biotin amide Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)N)SC[C@@H]21 XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate Chemical compound CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O KWZWNVAHEQHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical group [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxycarbonyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OC(=O)OCC=C XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso- -7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu w którym 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksan traktuje si e czynnikiem ketalizuj acym w obecno sci katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 377991 (22) Data zgłoszenia: 17.08.1998 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
332723 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.08.1998, PCT/US98/17016 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
25.02.1999, WO99/09021 PCT Gazette nr 46/99 (11) 201641 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 305/14 (2006.01)
Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu
| (30) Pierwszeństwo: 18.08.1997,US,60/056,000 09.04.1998,US,60/081,265 | (73) Uprawniony z patentu: FLORIDA STATE UNIVERSITY,Tallahassee,US |
| 20.04.1998,US,09/063,477 | (72) Twórca(y) wynalazku: Robert A. Holton,Tallahasse,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 11.10.1999 BUP 21/99 | Zhuming Zhang,Montelair,US Paul A. Clark,Tallahassee,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | Iwona Skulimowska-Makówka, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu w którym 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksan traktuje się czynnikiem ketalizującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu.
PL 201 641 B1
Opis wynalazku
Podstawa wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu w którym 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksan traktuje się czynnikiem katalizującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu.
10-DAB (1), który ekstrahuje się z igieł angielskiego cisa pospolitego Taxus baccata L., stał się kluczową substancją wyjściową w produkcji taksolu i Taxotere®, które oba są silnymi środkami przeciwnowotworowymi. Konwersja 10-DAB do taksolu, Taxotere i innych taksanów posiadających aktywność przeciwnowotworową wymaga zabezpieczenia lub derywatyzacji grup hydroksylowych C(7) i C(10), następnie estryfikacji grupy hydroksylowej C(13) odpowiedniego łańcucha bocznego w tej pozycji.
or7
R10 = R7 = H 2 R10 = HR7 = TES
Dotychczasowe strategie wytwarzania taksolu i analogów taksolu opierały się na obserwacji Senilh'a i in. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), że względna reaktywność czterech grup hydroksylowych 10-DAB w kierunku bezwodnika octowego w pirydynie przedstawia się następująco C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH. Denis, i in. opisali (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) selektywne sililowanie grupy hydroksylowej C(7) 10-DAB z zastosowaniem chlorku trietylosililu w pirydynie z wytworzeniem 7-trietylosililo-10-deacetylobakatyny (III) (2) z wydajnością 85%. Na podstawie tych doniesień, w tych procesach, w których wymagane jest zróżnicowanie grup hydroksylowych C(7) i C(10) (np. wytwarzanie taksolu z 10-DAB), grupa hydroksylowa C(7) musi być zabezpieczona (lub derywatyzowana) przed zabezpieczeniem lub derywatyzowaniem grupy hydroksylowej C(10). Np. taksol można wytwarzać przez traktowanie 10-DAB chlorkiem trietylosililu w celu zabezpieczenia grupy hydroksylowej C(7), acetylowanie grupy hydroksylowej C(10), przyłączenie łańcucha bocznego przez estryfikację grupy hydroksylowej C(13) i na koniec, usunięcie grupy zabezpieczającej.
Wiadomo, że taksany posiadające różne podstawniki przyłączone albo do C(10) lub C(7) atomów tlenu wykazują aktywność przeciwnowotworową. W celu prowadzenia bardziej efektywnej syntezy tych substancji, przydatna byłaby znajomość metod umożliwiających bardziej skuteczne i bardziej selektywne zabezpieczenie lub derywatyzację grup hydroksylowych C(10) i C(7).
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu w którym 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksan traktuje się czynnikiem katalizującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu.
Korzystnie C(10) podstawnikiem 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanu jest grupa acetoksy.
W sposobie wedł ug wynalazku korzystnie taksan traktuje się czynnikiem ketalizują cym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu, taksan ma wzór:
PL 201 641 B1 w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza grupę hydroksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza acyloksy;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto, lub
R14 oznacza atom wodoru, -OT4, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
T2, T4, i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
T9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X1 oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 lub -SO2X11;
X6 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;
X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X11 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NX8X14; i X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku:
R1 oznacza grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;
R2 oznacza -OCOZ2, -OCOOZ2 lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza -OCOZ4,R9 oznacza atom wodoru lub grupę keto;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, lub
X14 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
X1 oznacza -OX6 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -OX10, -SX10, -NX8X10;
X6 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; i
PL 201 641 B1
Z2 i Z4 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Korzystnie, jako katalizator kwasowy stosuje się kwas nieorganiczny.
W sposobie wedł ug wynalazku korzystnie stosuje się czynnik ketalizują cy o wzorze
ΟΧ31 χ34—i—ΟΧ32 w którym
X31, X32, X33 i X34 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Korzystnie stosuje się czynnik ketalizujący o wzorze
w którym
X31, X32 i X33 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Szczególnie korzystnie jako czynnik ketalizujący stosuje się eter winylowy.
Szczegółowy opis rozwiązań według wynalazku
Selektywna derywatyzacja C(7)
- Selektywne acylowanie grupy hydroksylowej C(7) w C(10) acylowanym lub sililowanym taksanie można osiągnąć stosując dowolny z rozmaitych powszechnych czynników acylujących obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, podstawione i niepodstawione pochodne kwasów karboksylowych, np. halogenki, bezwodniki, diwęglany, izocyjaniany i chlorowcomrówczany kwasu karboksylowego. Np. grupa hydroksylowa C(7) bakatyny III, 10-acyl-10-deacetylobakatyny III lub 10-trihydrokarbylosililo-10-deacetylobakatyny III może być selektywnie arylowana diwęglanem dibenzylu, diwęglanem diallilu, chloromrówczanem 2,2,2-trichloroetylu, chloromrowczanem benzylu lub innym powszechnym czynnikiem acylującym.
Na ogół, acylowanie grupy hydroksylowej C(7) w C(10) acylowanym lub sililowanym taksanie jest bardziej efektywne i bardziej selektywne niż acylowanie C(7) 7,10-dihydroksy taksami takiego jak 10-DAB, tj. z chwilą gdy grupa hydroksylowa C(10) zostaje acylowana lub sililowana, występuje znaczna różnica w reaktywności pozostających grup hydroksylowych C(7), C(13) i C(1) (i (grupy hydroksylowej C14), jeśli występuje). Te reakcje acylowania można ewentualnie prowadzać w obecności lub bez zasady.
Przykłady selektywnego acylowania C(7) taksanu posiadającego acylowaną lub sililowaną grupę hydroksylową C(10) wskazano w schematach reakcji 1 do 4. W tych schematach reakcji, taksan, który jest selektywnie acylowany przy pozycji C(7) jest bakatyną III lub 10-trietylosililo-10-deacetylobakatyną III. Należy jednak rozumieć, że te schematy reakcji przedstawiono jedynie dla ilustracji i że taksany mające inne grupy acylowe i sililowe przy C(10) jak również inne podstawniki przy innych pozycjach pierścienia taksanu można selektywnie acylować przy C(7) stosując te i inne czynniki acylujące zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Schemat 1
Schemat 1
OAc
OH
C6H5CH2OCOC1
CH2C12, DMAP 95%
OAc
OCbz
PL 201 641 B1
Grupę hydroksylową C(7) w C(10) acylowanej pochodnej taksanu można selektywnie zabezpieczać stosując dowolną z rozmaitych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe takie jak acetal, ketal i usuwalne acylowe grupy zabezpieczające.
Grupę hydroksylową w taksanie można selektywnie zabezpieczać z zastosowaniem dowolnego z rozmaitych powszechnych reagentów obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, acetale, ketale i etery winylowe, w obecności katalizatora kwasowego. Te reagenty - acetal, ketal, eter winylowy lub inny, określa się tu jako „czynniki ketalizujące i opisano je w „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley i Sons, 1981. Jako katalizator kwasowy można tu stosować organiczny lub nieorganiczny kwas taki jak kwas toluenosulfonowy lub kwas kamforosulfonowy, w co najmniej katalitycznej ilości. Np. grupa hydroksylowa C(7) bakatyny III może być selektywnie ketalizowana
PL 201 641 B1 z uż yciem 2-metoksypropenu. Inne odpowiednie reagenty do wytwarzania acetali i ketali obejmują eter metylowinylowy, eter etylowinylowy, tetrahydropiran itp.
Selektywne ketalizowanie podstawnika C(7) w C(10) acylowanym taksanie jest bardziej efektywne i bardziej selektywne niż w przypadku 10-DAB, tj. z chwilą gdy grupa hydroksylowa C(10) zostanie acylowana, występuje duża różnica w reaktywności pozostających grup hydroksylowych C(7), C(13) i C(1) (i grupy hydroksylowej C(14), jeśli występuje).
Przykład selektywnego tworzenia ketalu C(7) z bakatyny III zilustrowano w schemacie reakcji 5. Należy jednak rozumieć, że ten schemat reakcji jest jedynie ilustracją i że inne taksany można selektywnie ketalizowana stosując te i inne czynniki ketalizujące zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
W odpowiednich warunkach, grupa hydroksylowa C(7) taksanu zawierają cego też grupę hydroksylową C(10), może być selektywnie ketalizowana lub przeprowadzona w acetal.
Sposób według niniejszego wynalazku można stosować do zabezpieczenia grup hydroksylowych C(7) i C(10) w 7,10-dihydroksytaksanie z zastosowaniem różnych grup zabezpieczających. Poprzez wybranie grup, które można usunąć w różnych warunkach, grupy hydroksylowe C(7) i C(10) mogą być oddzielnie dostępne do derywatyzacji. Te reakcje zwiększają zatem elastyczność całego procesu i umożliwiają osiągnięcie większej wydajności w wielu poszczególnych reakcjach zabezpieczania w stosunku do wydajności aktualnie stosowanych procesów.
Ujawniony tu sposób można stosować w połączeniu z dużą liczbą różnych taksanów otrzymywanych ze źródeł naturalnych lub syntetycznie, do wytwarzania wielu rozmaitych związków pośrednich taksanu, które można następnie derywatyzować. Np. metody według niniejszego wynalazku można skutecznie stosować do zabezpieczenia funkcyjnej grupy hydroksylowej C(7) i/lub C(10) przed reakcją sprzęgania pomiędzy prekursorem łańcucha bocznego C(13) i taksanem w celu wprowadzenia łańcucha bocznego β-amidoestru C(13) i także przed reakcjami wytwarzania taksanów posiadających alternatywne podstawniki przy rożnych położeniach w pierścieniu taksanu.
Przyłączenie prekursora łańcucha bocznego C(13) do taksanu można przeprowadzać różnymi znanymi metodami. Np. prekursor łańcucha bocznego takiego jak odpowiednio podstawiony β-laktam, oksazolina, kwas karboksylowy oksazolidyny, bezwodnik kwasu karboksylowego oksazolidyny lub pochodna izoseryny, można poddać reakcji z tricyklicznym lub tetracyklicznym taksanem posiadającym C(13) podstawnik hydroksylowy, tlenkiem metalu lub tlenkiem amoniowym, z wytworzeniem związków posiadających podstawnik β-amidoestrowy przy C(13) jak opisano np. w Taxol: Science i Applications, M. Suffness, wydanym przez, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Chapter V, pages 97-121.
Przykładową syntezę pokazano na schemacie reakcji 6.
PL 201 641 B1
Sposób zilustrowany w schemacie reakcji 6 jest znacznie bardziej efektywny niż jakikolwiek inny obecnie znany proces, a to ze względu na duże wydajności i selektywność katalizowanego trichlorkiem ceru acetylowania grupy hydroksylowej C(10) w 10-DAB i późniejszego sililowania grupy hydroksylowej C(7). Synteza przebiega w czterech etapach i z całkowitą wydajnością 89%.
Schematy reakcji 7 i 8 ilustrują wytwarzanie taksanów posiadających podstawniki dołączone do grupy hydroksylowej C(7) i wolnej grupy hydroksylowej C(10). Metoda według niniejszego wynalazku zapewnia elastyczność, dzięki której podstawnik przyłączony do grupy hydroksylowej C(7) można wprowadzić na miejsce przed lub po przyłączeniu łańcucha bocznego C(13).
Schemat reakcji 7 przedstawia wytwarzanie taksanu (który, jak stwierdzono, jest silnym terapeutycznym sensybilizatorem radiacyjnym) poprzez przyłączenie podstawnika przy grupie hydroksylowej C(7) przed wprowadzeniem łańcucha bocznego C(13). Zgodnie ze sposobem według schematu reakcji 7,10-DAB przekształca się najpierw do 10-TES-10-DAB. Grupę hydroksylową C(7) przekształca się następnie do pośredniego imidazolidu działając karbonylodiimidazolem i pośredni imidazolid poddaje się z kolei reakcji, bez wydzielania, z metronidazolem z wytworzeniem 7-metro-10-TES-10-DAB.
Po sprzęgnięciu 7-metro-10-TES-10-DAB z β-laktamem w celu wprowadzenia łańcucha bocznego przy C(13), usuwa się grupy TES przy C(10) i C(2') działając HF i pirydyną.
PL 201 641 B1
Schemat reakcji 8 przedstawia wytwarzanie taksanu przydatnego do identyfikacji białek tworzących produkty sprzężenia z taksanami. Ilustruje on konwencję przyłączenia podstawnika przy grupie hydroksylowej C(7) po wprowadzeniu łańcucha bocznego C(13). Zgodnie ze schematem reakcji 1 i 4,
10-DAB przekształca się najpierw do 7-p-nitrobenzyloksykarbonylo 10-TES-10-DAB. Łańcuch boczny C(13) przyłącza się stosując β-laktam zabezpieczony TES i p-nitrobenzyloksykarbonylową grupę zabezpieczającą usuwa się potem selektywnie działając wodorem i katalizatorem palladowym, z wytworzeniem 2',10-(bis)-TES-taxotere. Grupę hydroksylową C(7) poddaje się następnie reakcji z karbonylodiimidazolem i pochodną imidazolidu traktuje się 1,4-diaminobutanem z wytworzeniem pierwszorzędowej aminy. Reakcja pierwszorzędowej aminy z estrem hydroksysukcynimidowym biotyny kończy przyłączenie grupy biotynoamidowej przy C(7). Na koniec, działając HF w roztworze pirydyny usuwa się grupy zabezpieczające TES przy C(10) i C(2').
PL 201 641 B1
Zabezpieczone pochodne taksanu lub związki pośrednie lub substancje wyjściowe stosowane do otrzymywania takich zabezpieczonych pochodnych taksanu można następnie modyfikować z wytworzeniem alternatywnych podstawników przy różnych pozycjach taksanu.
Taksany z podstawnikami C(2) i/lub C(4) innymi niż odpowiednio benzoiloksy i acetoksy, można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/01223. Na ogół, acyloksy podstawniki C(2) i C(4) traktuje się wodorkiem litowoglinowym lub innym odpowiednim czynnikiem redukującym z wytworzeniem grup hydroksylowych przy C(2) i C(4), które można następnie poddać reakcji, np. z halogenkami kwasu karboksylowego (ewentualnie po zabezpieczeniu grupy hydroksylowej C(2) łącznie z grupą hydroksylową C(1) stosując 1,2-węglanową grupę zabezpieczającą) z wytworzeniem żądanej pochodnej C(2) i C(4).
Taksany posiadające podstawniki C(7) inne niż hydroksy i acyloksy jak to tu opisano, można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/17050. Np. ksantynian C(7) można poddać redukcji wodorkiem cyny z wytworzeniem odpowiedniego dihydrotaksanu C(7). Alternatywnie, C(7) fluoropodstawione taksany można wytwarzać traktując C(13)-trietylosililo-zabezpieczoną bakatynę III za pomocą 2-chloro-1,1,2-trifluorotrietyloaminy w temperaturze pokojowej w roztworze THF. Inne pochodne bakatyny z wolną grupą hydroksylową C(7) zachowują się podobnie. Alternatywnie, 7-chlorobakatynę III można wytwarzać traktując bakatynę III chlorkiem metanosulfonylu i trietyloaminą w roztworze chlorku metylenu zawierającym nadmiar chlorowodorku trietyloaminy.
Taksany posiadające podstawniki C(9) inne niż keto można wytwarzać z bakatyny III, 10-DAB i innych taksanów jak dokł adniej opisano w zgł oszeniu patentowym PCT WO 94/20088. Na ogół , C(9) keto podstawnik taksanu redukuje się selektywnie z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej β-hydroksylowej C(9) za pomocą borowodorku, korzystnie borowodorku tetrabutyloamoniowego (Bu4NBH4) lub triacetoksyborowodoru. β-hydroksylową pochodną C(9) można następnie zabezpieczyć przy C(7) grupą zabezpieczającą grupę hydroksy i grupę hydroksylową C(9) można acylować metodami opisanymi tu dla acylowania grupy hydroksylowej C(7). Alternatywnie, reakcja 7-zabezpieczonej -9e-hydroksylowej pochodnej z KH powoduje migrację grupy octanowej (lub innej grupy acyloksylowej) z C(10)
PL 201 641 B1 do C(9) i grupy hydroksylowej z C(9) do C(10), dając tym samym pochodną 10-desacetylową, którą można acylować jak to już opisano.
Taksany posiadające podstawniki C(10) inne niż hydroksy, acyloksy lub zabezpieczona grupa hydroksy, jak to tu opisano, można wytwarzać jak dokładniej opisano w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/15599 i innych odsyłaczach literaturowych. Np. taksany posiadające podstawnik keto C(10) można wytwarzać przez utlenianie 10-desacetylotaksanów. Taksany dihydropodstawione przy C(10) można wytwarzać na drodze reakcji C(10) hydroksy lub acyloksy podstawionego taksanu z dijodkiem samaru.
Można także wytwarzać taksany posiadające podstawnik C(14) inny niż atom wodoru. Substancję wyjściową dla tych związków może stanowić np. hydroksylowany taksan (14-hydroksy-10-deacetylobakatyna III), który znaleziono w ekstrakcie igieł cisa (C&EN, p 36-37, April 12, 1993). Pochodne tego hydroksylowanego taksanu mające różne opisane powyżej grupy funkcyjne C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' i C5' można także wytwarzać stosując ten hydroksylowany taksan. Ponadto, grupę hydroksylową C(14) łącznie z grupą hydroksylową C(1) w 10-DAB można przekształcać do 1,2-węglanu jak opisano w C&EN lub można przekształcać do rozmaitych estrów lub innych grup funkcyjnych jak to opisano tu w połączeniu z podstawnikami C(2), C(4), C(9) i C(10).
Sposób według niniejszego wynalazku umożliwia zatem wytwarzanie taksanów o budowie opisanej następującym wzorem:
w którym
M obejmuje grupę amoniową lub oznacza atom metalu;
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub
R2 tworzy węglan;
R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;
R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;
R7 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę -OT7 lub acyloksy;
R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;
R10 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT10 lub acyloksy;
R7, R9 i R10 niezależnie mają konfigurację stereochemiczną alfa lub beta;
R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto, MO- lub
R14 oznacza atom wodoru, grupę -OT14, acyloksy, lub łącznie z R1 tworzy węglan;
T2, T4, T7, T9, T10 i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;
X1 oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;
X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 lub -SO2X11;
PL 201 641 B1
X6 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;
X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;
X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;
X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;
X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;
X11 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NX8X14;
X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Według niniejszego wynalazku, podstawniki taksanu (inne niż podstawniki C(7), C(10) i C(13)) odpowiadają podstawnikom występującym w bakatynie III lub 10-DAB. Tzn., R14 oznacza atom wodoru, R9 oznacza grupę keto, R4 oznacza acetoksy, R2 oznacza grupę benzoiloksy i R1 oznacza grupę hydroksy. W innych rozwiązaniach, taksan ma budowę, która różni się od budowy taksolu lub Taxotere® pod względem łańcucha bocznego C(13) i co najmniej jednego innego podstawnika. Np. R14 może oznaczać grupę hydroksy; R2 może oznaczać grupę hydroksy, -OCOZ2 lub -OCOOZ22, w której Z2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z22 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; R4 może oznaczać grupę hydroksy, -OCOZ4 lub -OCOOZ44, w której Z4 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z44 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; R7 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ4 lub -OCOOZ77, w której Z7 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z77 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, R9 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ9 lub -OCOOZ99, w której Z9 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z99 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i R10 może oznaczać atom wodoru, grupę hydroksy, -OCOZ10 lub -OCOOZ1010, w której Z10 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl i Z1010 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Według korzystnego rozwiązania, taksan ma wzór
w którym
P10 oznacza acyl, który to acyl zawiera co najmniej trzy atomy węgla lub dwa atomy węgla i atom azotu, tlenu lub siarki. Inaczej, -OP10 ma znaczenie inne niż acetoksy. Korzystniej, P10 oznacza - (C=0)RA, - (C=0)ORB lub -(C=0)NRC, w której RA oznacza podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl, ten niepodstawiony hydrokarbyl zawiera co najmniej dwa atomy węgla; RB i RC oznaczają niezależnie podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl. Jeszcze korzystniej, RA oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil lub aryl, ten niepodstawiony alkil zawiera co najmniej dwa atomy węgla; i RB i RC niezależnie oznaczają podstawiony lub niepodstawiony alkil lub aryl.
W innym rozwią zaniu, taksan ma wzór
PL 201 641 B1
'0
0Ρ7 (II) w którym
P7 i P 10 oznaczają niezależnie podstawiony lub niepodstawiony acyl. W tym rozwiązaniu, P7 i P10 oznaczają korzystnie różne grupy.
W sposobie konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu według wynalazku, opisane grupy ketalowe mają ogólny wzór
w którym
32 33 34
X31, X32, x33 i x34 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
Mogą one być ewentualnie podstawione zdefiniowanymi tu różnymi podstawnikami. Grupy ketalowe są korzystnie podstawionym lub niepodstawionym alkilem lub alkenylem i korzystniej podstawionym lub niepodstawionym niższym (C1-C6)alkilem. Te grupy ketalowe mogą dodatkowo obejmować cukry lub podstawień cukry i obejmują grupy ketalowe wytworzone z cukrów lub podstawionych cukrów takich jak glukoza i ksyloza. Gdy grupa ketalowa jest wprowadzona do taksanu według niniejszego wynalazku jako grupa zabezpieczająca grupę hydroksy C(7), to albo X31 albo X32 oznacza grupę taksanową; a opisane grupy acetalowe maj ą ogólny wzór
0X31
Η— 0X3 2
w którym
32 33
X31, X32 i X33 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Mogą one być ewentualnie podstawione różnymi zdefiniowanymi tu podstawnikami innymi niż hydroksyl. Grupy acetalowe oznaczają korzystnie podstawiony lub niepodstawiony alkil lub alkenyl i korzystniej podstawiony lub niepodstawiony niższy (C1-C6)alkil. Te grupy acetalowe mogą dodatkowo obejmować cukry lub podstawione cukry i obejmują grupy acetalowe wytworzone z cukrów lub podstawionych cukrów takich jak glukoza i ksyloza. Gdy grupa acetalowa jest wprowadzona do taksanu według niniejszego wynalazku jako grupa zabezpieczająca grupę hydroksy C(7), to albo X31 albo x32 oznacza grupę taksanową.
Stosowany tu termin „taksan dotyczy związków zawierających pierścienie A, B i C (ze wskazaną numeracją pozycji pierścienia):
PL 201 641 B1
Definicje
Stosowane w tym opisie terminy „selektywny i „selektywna derywatyzacja oznaczają, że pożądany produkt powstaje preferencyjnie w stosunku do dowolnego innego produktu ubocznego. Korzystnie, pożądany produkt występuje w molowym stosunku co najmniej 9:1 względem dowolnego innego produktu ubocznego i, korzystniej, występuje w molowym stosunku co najmniej 20:1 względem dowolnego innego produktu ubocznego.
Ponadto, „Ph oznacza fenyl; „Bz oznacza benzoil; „Bn oznacza benzyl; „Me oznacza metyl; „Et oznacza etyl; „iPr oznacza izopropyl; „tBu i „t-Bu oznacza tert-butyl; „Ac oznacza acetyl; „TES oznacza trietylosilil; „TMS oznacza trimetylosilil; „TBS oznacza Me2t-BuSi-; „CDI oznacza karbonylodiimidazol; „BOM oznacza benzyloksymetyl; „DBU oznacza diazabicykloundekan; „DMAP oznacza p-dimetyloaminopirydynę; „LHMDS lub „LiHMDS oznacza heksametylodisilazydek litu; „DMF oznacza dimetyloformamid; „10-DAB oznacza 10-desacetylobakatynę III; „Cbz oznacza benzyloksykarbonyl; „Alloc oznacza alliloksykarbonyl; „THF oznacza tetrahydrofuran; „BOC oznacza benzyloksykarbonyl; „PNB oznacza para-nitrobenzyl; „Troc oznacza 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl; „EtOAc oznacza octan etylu; „THF oznacza tetrahydrofuran; „zabezpieczona grupa hydroksylowa oznacza -OP, w której P oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy; i „grupa hydroksy zabezpieczająca obejmuje, lecz nie ograniczając się do nich, acetale posiadający dwa do dziesięciu atomów węgla, ketale posiadające dwa do dziesięciu atomów węgla i etery takie jak metylowy, t-butylowy, benzylowy, p-metoksybenzylowy, p-nitrobenzylowy, allilowy, tritylowy, metoksymetylowy, metoksyetoksymetylowy, etoksyetylowy, metoksypropylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy; i etery trialkilosililowe takie jak eter trimetylosililowy, eter trietylosililowy, eter dimetyloarylosililowy, eter triisopropylosililowy i eter t-butylodimetylosililowy; estry takie jak benzoilowy, acetylowy, fenyloacetylowy, formylowy, mono-, di- i trichlorowcoacetylowe takie jak chloroacetylowy, dichloroacetylowy, trichloroacetylowy, trifluoroacetylowy; i węglany obejmujące, lecz nie ograniczając się do nich, węglany alkilu posiadające od jeden do sześciu atomów węgla, takiego jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl; izobutyl i n-pentyl; węglany alkilu posiadające od jeden do sześciu atomów węgla i podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca, takie jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl i 2,2,2-trichloroetyl; węglany alkenylu posiadającego od dwu do sześciu atomów węgla, takiego jak winyl i allil; węglany cykloalkilu posiadającego od trzy do sześciu atomów węgla, takiego jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; i węglany fenylu lub benzylu ewentualnie podstawione w pierścieniu jedną lub więcej grupami C1-6 alkoksylowymi lub nitrowymi. Inne grupy O-zabezpieczające grupę hydroksy można znaleźć w „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981 and Second Edition, 1991.
Opisane tu grupy „węglowodorowa i „hydrokarbylowa są organicznymi związkami lub rodnikami składającymi się wyłącznie z pierwiastków węgla i wodoru. Te grupy obejmują alkil, alkenyl, alkinyl i aryl. Te grupy także obejmują alkil, alkenyl, alkinyl i aryl podstawiony innymi grupami alifatycznymi lub cyklicznymi grupami hydrokarbylowymi i obejmują alkiloaryl, alkenyloaryl i alkinyloaryl. Korzystnie, grupy te zawierają 1 do 20 atomów węgla.
Opisane tu grupy alkilowe oznaczają korzystnie niższy alkil zawierający od jeden do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą to być grupy prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne i obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, heksyl itp. Mogą być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy alkenylowe oznaczają korzystnie niższy alkenyl zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i obejmują etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp. Mogą być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy alkinylowe oznaczają korzystnie niższy alkinyl zawierający od dwóch do sześciu atomów węgla w łańcuchu głównym i aż do 20 atomów węgla. Mogą one być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i obejmują etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp. Mogą one być podstawione alifatycznymi lub cyklicznymi rodnikami hydrokarbylowymi.
Opisane tu grupy arylowe zawierają od 6 do 20 atomów węgla i obejmują fenyl. Mogą być hydrokarbylopodstawione różnymi zdefiniowanymi tu podstawnikami. Fenyl jest bardziej korzystnym arylem.
Opisane tu grupy heteroarylowe oznaczają heterocykliczne związki lub rodniki będące analogami aromatycznych związków lub rodników i które zawierają w sumie 5 do 20 atomów, zazwyczaj 5 lub 6 atomów w pierścieniu i co najmniej jeden atom inny niż węgiel, takie jak furyl, tienyl, pirydyl itp.
PL 201 641 B1
Grupy heteroarylowe mogą być podstawione hydrokarbylem, heteropodstawionym hydrokarbylem lub heteroatomem zawierającym podstawniki z heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej azot, tlen, krzem, fosfor, bor, siarkę i chlorowce. Te podstawniki obejmują hydroksy; niższy alkoksy taki jak metoksy, etoksy, butoksy; chlorowiec taki jak chlor lub fluor; etery; acetale; ketale; estry; heteroaryl taki jak furyl lub tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino; i amido.
Opisane tu podstawione grupy hydrokarbylowe oznaczają grupy hydrokarbylowe podstawione co najmniej jednym atomem innym niż węgiel i wodór, w tym grupy, w których atom łańcucha węglowego jest podstawiony heteroatomem takim jak azot, tlen, krzem, fosfor, bor, siarka lub chlorowiec. Te podstawniki obejmują hydroksy; niższy alkoksy taki jak metoksy, etoksy, butoksy; chlorowiec taki jak chlor lub fluor; etery; acetale; ketale; estry; heteroaryl taki jak furyl lub tienyl; alkanoksy; acyl; acyloksy; nitro; amino; i amido.
Opisane tu grupy acylowe i acyloksylowe zawierają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl. Na ogół, opisuje je wzór odpowiednio -C(O)G i -OC(O)G, w której G oznacza podstawiony lub niepodstawiony hydrokarbyl, hydrokarbyloksy, hydrokarbylamino, hydrokarbyltio lub heteroaryl. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
A. Selektywne acylowanie grupy hydroksylowej C(10) z zastosowaniem CeCl3:
Procedura ogólna: Do roztworu 10-DAB w THF (20 mL na mmol 10-DAB) w atmosferze N2 dodano CeCl3 i odpowiedni bezwodnik lub pirowęglan (ilości wyspecyfikowane w tablicy 1). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C i monitorowano metodą analizy TLC. Gdy ta analiza wskazała zakończenie reakcji (czas wyspecyfikowany w tablicy 1), mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto trzy razy wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone popłuczyny wodorowęglanu ekstrahowano trzy razy EtOAc, warstwy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej. Następnie oczyszczano, jeśli to konieczne, metodą krystalizacji z EtoAc/Heksane.
T a b l i c a 1
Acylowanie 10-DAB katalizowane CeCl3
| (RCO),O, CeCl3 10-DAB THF, t.pok.» | 10-acylo-10-DAB | |||
| Próba | R (równoważ. | CeCl3 (równ.) | Czas (godz. ) | Wydajność (%) |
| 1 | Me (10) | 0,1 | 1,5 | 91 |
| 2 | Pr (10) | 0,1 | 3 | 100 |
| 3 | iPr (10) | 0,1 | 4,5 | 100 |
| 4 | Ph (10) | 0,1 | 21 | 94 |
| 5 | Cyklopropyl (10) | 0,1 | 20,5 | 94 |
| 6 | MeCH=CH (10) | 0,1 | 20 | 91 |
| 7 | CH2=CHCH2O (5) | 0,1 | 1 | 96 |
| 8 | EtO (5) | 0,1 | 3 | 99 |
| 9 | MeO (5) | 0,1 | 3 | 98 |
| 10 | tBuO (10) | 0,7 | 24 | 94 |
| 11 | BnO (3) | 0,7 | 1 | 98 |
10-butyrylo-10-DAB.
Temperatura topnienia 145-149°C; [a]Hg -86,6° (CHCfe, c = 1); 1H NMR (500 MHz, CDCfe) δ 8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5;64 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,99 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31(1H, d, J=8,3 Hz), 4,18 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J=10 Hz), 1,88 (1H, ddd, J=1,9, 10,9, 13,0 Hz), 1,76 (2H, hex, J=7,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) i 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz); 13C NMR (100M Hz, CDCl3) δ 204,2, 173,9, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6,
84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4, 17, 8, 15,5 i 9,4;
PL 201 641 B1
Wyniki analizy:
Obliczone dla C33H42O11: C-64,48; H-6,89;
Znalezione: C-63,67; H-7,01.
10-izobutyrylo-10-DAB.
Temperatura topnienia 143°C; [a]Hg -62,6° (CHCl3 c = 0,075); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J=4,3, 6,7, 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,74 (1H, pent, J=6,7 Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J=4,3 Hz), 2,31 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J=5,5 Hz), 1,90 (1H, ddd, J=2,3, 11,0, 14,6 Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,26 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,13 (3H, s) i 1,12 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,1, 177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1,
129,4, 128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 i 9,4;
Wyniki analizy:
Obliczone dla C33H42O11-0,5H2O: C-64,48; H-6,89;
Znalezione: C-63,05; H-6,70.
10-benzoilo-10-DAB.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8,15-8,11 (4H, m), 7,64-7,6 (2H, m), 7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J=7,1 Hz), 5,02 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J=4,4, 7,1, 11,0 Hz), 4,33 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,99 (1H, d, J=6,6 Hz), 2,62 (1H, ddd, J=6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J=4,4 Hz), 2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d, J=1,1 Hz), 2,03 (1H, d, J=4,9 Hz),
1,91 (1H, ddd, J=2,2, 11,0, 13,2 Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,25 (3H, s) i 1,21 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4, 129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1, 58,8, 46,3, 42,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2,
22.6, 21,2, 15,6 i 9,5;
Wyniki analizy:
Obliczone dla C36H40O11: C-66,66; H-6,22;
Znalezione C-66,46; H-6,19.
10-trans krotonylo-10-DAB.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8,13 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,02 (1H, dq, J=1,7, 15,4 Hz), 5,66 (1H, d, J=7,1 Hz), 4,99(1H, dd, J=2,0, 9,6 Hz), 4,91(1H, t, J=7,6 Hz), 4,50(1H, dd, J=7,1, 10,8 Hz), 4,31(1H, d, J=8,3 Hz), 4,19(1H, d, J=8,3 Hz), 3,93(1H, d, J=7,1 Hz), 2,61-2,55 (2H, m), 2,33-2,31 (2H, m), 2,28(3H, s), 2,07(3H, d, J=1,5 Hz), 1,95(3H, dd, J=1,6, 6,8 Hz), 1,89(1H, ddd, J=2,3, 11,0, 13,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,15(3H, s) i 1,14 (3H, s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 212,4, 181,0, 170,8, 167,3, 166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5,
128.7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4, 68,1,58,8, 46,1, 42,7, 38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 i 9,3;
Wyniki analizy:
Obliczone dla C33H40O11: C-64,69; H-6,58;
Znalezione C-63,93; H-6,61.
10-cyklopropanoilo-10-DAB.
1H (CDCl3, 500 MHz): δ 8,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,49 (2H, t, J=7,7 Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,99 (1H, app-d, J=8,2 Hz), 4,91 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J=4,1, 6,8, 10,8 Hz), 4,31 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,18 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,90 (1H, d, J=7,0 Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J=4,1 Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,00(1H, d, J=4,9 Hz), 1,87 (1H, ddd, J=2,1, 10,8, 14,6 Hz), 1,79 (1H, ddd, J=3,4, 7,9, 12,4 Hz) 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14 (2H, m),
1,13 (6H, s) i 1,01-0,97 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 204,3, 175,2, 170,6, 167,1, 146,4,
133.7, 132,0, 130,1, 129.4, 128,6, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6,
35.6, 34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 i 9,1;
Wyniki analizy:
Obliczone dla C33H40O11: C-64,69; H-6,58;
Znalezione: C-64,47; H-6,66.
10-etoksykarbonylo-10-DAB.
Temperatura topnienia 214-215°C; [a]Hg-81° (CHCl3, c = 0,35); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
1,13 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3CH2), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J=14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1H, H6b), 2,00 (d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J=1,4 Hz, 3H,
PL 201 641 B1
Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H-H14a, H14b), 2,46 (d, J=4,2 Hz, 1H, 7-OH), 2,57(ddd, J=14,6,
9,6, 6,7 Hz, 1H, H6a), 3,88 (d, J=6,9 Hz, 1H, H3), 4,18 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20b) , 4,31 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,23-4,33 (m, 2H, CH3CH2), 4,44 (ddd, J=10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J=9,6, 2,1 Hz, 1H, H5), 5,65 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2), 6,17(s, 1H, H10), 7,48 (dd, J=8,2, 7,3 Hz, 2H-benzoesan, m), 7,60 (tt, J=7,3, 1,4 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,11 (d, J=8,2, 1,4 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0,
67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1,
170.8, 204,7 ppm.
10-metoksykarbonylo-10-DAE.
Temperatura topnienia 218-219°C; [a]Hq-83° (CHCl3, c = 0,58); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1,12 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16), 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J=14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1H, H6b), 2,00(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,10 (d, J=1,4 Hz, 3H, Me18), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,40 (d, J=4,1 Hz, 1H, 7-OH), 2,57 (ddd, J=14,7, 0 9,7, 6,6 Hz, 1H, H6a), 3,87(d, J=6,9 Hz,
IH, H3), 3,88 (s, 3H, MeOC(O)), 4,18 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20b), 4,31(d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J=10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J=9,7, 1,8 Hz, 1H, H5), 5,65(d, J=6,9 Hz, 1H, H2), 6,17(s, 1H, H10), 7,48 (t, J=8,2, 7,3 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,61 (tt, J=7,3, 1,4 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,11(d, J=8,2, 1,4 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 9,2, 15,5, 20,7,
22.4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4, 46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7,
129.4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8, 204,6 ppm.
10-tBoc-10-DAB.
Temperatura topnienia 193-194°C; [a]Hg -82° (CHCl3, c = 0,33); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
1,13 (s, 6H, Me17, Me16), 1,48(s, 9H, tBuO), 1,58(s, 1H, 1-OH), 1,69(s, 3H, Me19), 1,88 (ddd, J=14,9,
II, 0, 2,2 Hz, 1H, H6b), 1,99(d, J=5,0 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J=1,4 Hz, 3H, Me1B), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H-H14a, H14b), 2,56 (ddd, J=14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1H, H6a), 2,68 (d, J=3,6 Hz, 1H, 7-OH), 3,88 (d, J=6,9 Hz, 1H, H3), 4,19(d, J=8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,46 (ddd, J=11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1H, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,99 (dd, J=9,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,64 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2), 6,11 (s, 1H, H10), 7,48 (t, J=7,8 Hz, 2H, benzoesan, m), 7,60 (tt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,11 (dd, J=7,8, 1,3 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm; 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 9,2, 15,6, 20,9, 22,4,
26.8, 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7,
129,4, 130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
B. Selektywne karbamoilowanie grupy hydroksylowej C(10):
Procedura ogólna selektywnego karbamoilowania grupy hydroksylowej C-10 w 10-DAB: Roztwór 0,061 mmol (1,1 równoważników molowych) izocyjanianu w 2 mL THF dodano, w atmosferze azotu, do mieszaniny 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) i CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w okresie czasu wskazanym w tablicy 2. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 25°C i mieszano jeszcze w okresie czasu wskazanym w tablicy 2. Reakcję zatrzymano dodając nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano trzy razy EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem białego ciała stałego. Produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując 2:1 EtOAc/heksan jako eluent.
T a b l i c a 2 Karbamoilowanie 10-DAB
| 10 -DAB | RNCO,CuCl,THF > 10 karbamoilo 10 BAB | ||||
| Próba | R (równ.) | Tem (°C) | Czas (godz.) | Wydajność (%) | |
| 1 | Et (1,1) | 0 t. pok. | 7,5 0,5 | 88 | |
| 2 | allil (1,1) | 0 t. pok. | 6 0,5 | 88 | |
| 3 | Bu (1,1) | 0 t. pok. | 6,5 0,5 | 87 | |
| 4 | Ph (1,1) | t. pok. | 3 | 94 |
PL 201 641 B1
10-etylokarbamoilo-0-DAB.
Temperatura topnienia 241-243°C; [a]Hg -92,0° (CHCl3, c=0,5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
8,13 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,63 (1H, m), 7,52-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J=6,9 Hz), 5,01 (1H, dd, J=1,9, 9,6 Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J=3,7, 6,5, 10,5 Hz), 4,31 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,17 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,88 (1H, d, J=7,0 Hz), 3,32-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J=3,7 Hz), 2,56 (1H, ddd, J=6,8, 9,8, 14,8 Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J=2,2, 11,0, 13,3 Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H, t, J=7,2 Hz) i 1,10 (6H, s);
Wyniki analizy:
Obliczone dla C32H40N011: C-62,43; H-6,71;
Znalezione: C-61,90; H-6,77.
10-butylkarbamoilo- 10-DAB.
[a]Hg-89,6° (CHCl3, c = 0,25); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,61 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,00 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,19 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,89 (1H, d, J=6,7 Hz), 3,25-3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J=6,7, 9,7, 14,7 Hz), 2,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d, J=4,9 Hz), 1,88 (1H, ddd, J=2,5, 11,0, 13,4 Hz), 1,68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42-1,37 (2H, m), 1,11 (6H, s) i 0,95 (3H, t, J=7,6 Hz);
Wyniki analizy:
Obliczone dla C34H44N11: C-63,44; H-7,05;
Znalezione: C-62,64; H-7,01.
10-fenylokarbamoilo-10-DAB.
Temperatura topnienia 178-180°C; [a]Hg -93,0° (CHCl3, c=0,5); 1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ 8,13(2H, d, J=6,9 Hz), 7,63(1H, t, J=7,4 Hz), 7,51(2H, t, J=7,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, 7,4 Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=7,0 Hz), 5,02 (1H, app d, J=7,5 Hz), 5,93 (1H, m), 4,52 (1H, ddd, J=3,8, 6,5, 10,5 Hz), 4,33 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,18 (1H, d, J=8,3 Hz),
3,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 2,83 (1H, d, J=4,0 Hz), 2,59 (1H, ddd, J=6,5, 9,4, 14,5 Hz), 2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, d, J=1,4 Hz), 2,04 (1H, d, J=5,1 Hz), 1,89 (1H, ddd, J=2,2, 11.0, 14,4 Hz), 1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) i 1,13 (3H, s).
10-allilkarbamoilo-10-DAB.
Temperatura topnienia 165-170°C; [a]Hg-80,0° (CHCl3, c=0,25); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,31 (1H, s), 5,19(1H, d, J=9,8 Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J= 3,7, 6,1, 10,4 Hz), 4,31 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,88-3,86 (2H, m), 3,03 (1H, d, J=3,7 Hz), 2,55 (1H, ddd, J=6,7, 9,8, 15,9 Hz), 2,30 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J=4,9 Hz), 1,87 (1H, ddd, J=1,8, 11,0, 14,0 Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) i 1,09 (6H, s);
Wyniki analizy.
Obliczone dla C33H40NO11: C-63,15; H-6,58
Znalezione: C-61,73; H-6,45
P r z y k ł a d 2
Selektywne acylowanie 10-acylo-10-DAB
10-alloc-7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB. Do mieszaniny 10-alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol)
DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 równoważniki) w dichlorometanie (4 mL) w temperaturze 0°C dodano roztwór dichlorometanu (1 mL) zawierający chloromrówczan p-nitrobenzylu (23 mL, 0,11 mmol, równoważniki) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Dodano EtOAc (10 mL), roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując układ EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i suszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 10-alloc-7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB w postaci bezbarwnego ciała stałego: otrzymano 34 mg (92%).
7-benzyloksykarbonylobakatyna III. Do mieszanego roztworu bakatyny III (100 mg, 0,168 mmol) w chlorku metylenu w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej dodano 4-dimetyloaminopirydyny (204 mg, 1,68 mmol), a następnie chloromrówczanu benzylu (240 mL, 1,68 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około 4 godzinach reakcja zakończyła się. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 mL) i przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 50 mL 50% układ EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem
PL 201 641 B1 sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto 20 mL 50% układu EtOAc/heksany. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgCO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę z wytworzeniem 115 mg (95%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 245-248°C; [a]25D -60,5°C (C=0,007, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8,10 (d, J=9,6 Hz, 2H, o-benzoesan), 7,60-6,8 (m, 8H, benznate, Bn) , 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2b), 5,56 (dd, J=10, 6,7, 2 Hz, 1H H7), 5,56(dd, J=18,5, 12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97 (d, J=10,6,1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,31 (d, J=10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J=10,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J=6,9, 1H, H3), 2,61 (m, 1H, H6a), 2,30 (m, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 3H, 10Ac), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,08 (d, J=5,2 Hz, 130H), 1,94 (m, 1H, 6b), 1,79 (s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17).
7-alliloksykarbonylobakatyna III.
Do mieszanego roztworu bakatyny III (30 mg, 0,051 mmol) w chlorku metylenu (1 mL) w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej, dodano 4-dimetyloaminopirydynę (62,3 mg, 0,51 mmol), po czym dodano chloromrówczanalkilu (54 mL, 0,51 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i postęp reakcji monitorowano metodą TLC. Po około 1,5 godzinie reakcja zakończyła się. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (5 mL) i przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 50 mL układu 50% EtOAc/heksany. Mieszaninę przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto 10 mL 50% EtOAc/heksany, połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez krótką kolumnę z wytworzeniem 33,1 mg (97%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 239-244°C; [a]25D -61,5 c (0,01, CHCl3) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2H, o-benzoesan), 7,66-7,45 (m, 3H, benzoesan), 6,43 (s, 1H, H10), 5,97 (m, 1H, int. allil), 5,64 (d, J=7,0 Hz, 1H, H2b) , 5,54 (dd, J=10,5, 7,0 Hz, 1H, H7), 5,28 (m, 2H, ext. allil), 4,97 (d, J=9,6 Hz, 1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,67 (m, 2H, CH2 allil), 4,31 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17(d, J=8,5, 1H, H20b), 4,02 (d, J=7,0, 1H, H3), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,30 (d, J=8,0 Hz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (s, 3H, 1OAc), 2,15 (br s, 3H, Me18), 2,01 (d, J=5 Hz, 13OH), 1, 96 (m, 1H, 6b), 1,81(s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,02 (s, 3H, Me17).
P r z y k ł a d 3
Selektywne ketalizowanie 10-acyl-10-DAB
7-MOP bakatyna III. Do roztworu bakatyny III (101 mg, 0,172 mmol) w THF (8 mL) w temperaturze -20°C dodano 2-metoksypropenu (0,66 mL, 6,89 mmol, 40 równoważników), a następnie katalityczną ilość kwasu toluenosulfonowego (0,1M roztwór w THF, 43 mL, 0,004 mmol, 0,025 równoważników) w atmosferze N2 . Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C przez 3 godziny. Analiza metodą TLC wskazała całkowite zużycie substancji wyjściowej i utworzenie pożądanego produktu jako jedynego głównego produktu. Dodano trietyloaminę (0,5 mL) i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc (100 mL), przemyto wodnym nasyconym roztworem NaHCO, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc z wytworzeniem 112 mg (99%) surowego produktu. Krystalizacja surowego produktu z EtOAc/heksany dała 105 mg (93%) 7-MOP bakatyny III w postaci białych kryształów;
temperatura topnienia 181-183°C; 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 1,01 (s, 3H, Me17), 1,11 (br s, 1H, 13-OH), 1,28 (s, 3H, Me16), 1,39, 1,78 (2 s, 6 H-Me2CO), 1,62(s, 1H, 1-OH), 1,78 (s, 3H, 10-Ac),
1,92 (s, 3H, 4-Ac), 2,09 (s, 3H, Me18), 2,12 (s, 3H, Me19), 2,14 (ddd, J=15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1H, H6b), 2,18 (dd, J=15,6, 9,4 Hz, 1H, H14b), 2,31 (dd, J=15,6, 7,0 Hz, 1H, H14b), 2,97 (s, 3H, MeO), 3,15 (ddd, J=15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J=7,0 Hz, 1H, H3), 4,24 (m, 1H, H13), 4,33 (d, J=8,3 Hz, 1H, H20b), 4,41 (d, J=8,3 Hz, 1H, H20a), 4,78 (dd, J=10,9, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,97 (dd, J=9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 5,95 (d, J=7,0 Hz, 1H, H2), 6,79 (s, 1H, H10), 7,15 (m, 3H, benzoesan, m, p), 8,28 (d, J=8,0 Hz, 2 H-benzoesan, o) ppm;
Wyniki analizy:
Obliczone dla C35H46O12: C-63,82; H-7,04;
Znalezione: C-63,72; H-7,07.
P r z y k ł a d 4
7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB. Do roztworu THF (1 mL) 10-alloc-7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) w temperaturze pokojowej dodano roztwór THF (1 mL) zawierający kwas mrówkowy (19 mL, 0,48 mmol, 10 równoważników) i butyloaminę (47 mL, 0,48 mmol, 10 równoważników), a następnie dodano Pd(PPh3), w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temPL 201 641 B1 peraturze pokojowej przez 0,5 godziny. EtOAc (10 mL) dodano i roztwór szybko przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto EtOAc (100 mL) i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej stosując EtOAc : heksany (1:2) jako eluent i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-p-nitrobenzyloksykarbonylo-10-DAB w postaci bezbarwnego ciała stałego : wydajność, 28 mg (93%).
[a]Hg -38° (CHCl3, c=0,48); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (s, 3H, Me16), 1,09 (s, 3H, Me17), 1,55 (s, 1H, 1-OH), 1,86 (s, 3H, Me19), 2,01 (ddd, J=14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1H, H6b), 2,03 (d, J=5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,09 (d, J=1,3, 3H, Me1B), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J=14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1H, H6a), 3,89 (d, J=2,0 Hz, 1H, 10-OH), 4,08 (d, J=6,9 Hz, 1H, H3), 4,20 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20b), 4,34 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a), 4,88 (m, 1H, H13), 4,96 (dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H, HS), 5,19(d, J=13,3, 1H, CHH'OC(0)), 5,26 (d, J=13,3, 1H, CHH'OC (0)), 5,36 (dd, J=10,7, 7,3 Hz, 1H, H7), 5,40 (d, J=2,0 Hz, 1H, H10), 5,64 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2), 7,48 (dd, J=8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoesan, m), 7,52 (d, J=8,7, 2 H, NO2C6H4), 7,61 (tt, J=7,5, 1,3 Hz, 1H, benzoesan, p), 8,10(d, J=8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoesan, o), 8,26(d, J=8,7, 2 H, N)2C6H4) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 10,5 (Me(19)), 14,6(Me(18)), 19,4(4-Ac), 22,2, 26,4(Me16, Me17), 33,2(C(6)), 38,7(0(14)), 42,4(C(15)), 46,5(C(3)), 56,5(C(8)), 67,9, 68,3(C(13), OCH2Ph-NO2-p), 74,7, 75,2, 76,8 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,4(C(4)), 83,6(C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9 (OCH2Ph-NO2-p, benzoesan), 135,0(C(11)),
142,4, 143,0 (OCH2Ph-NO2-p, C(12)), 154,2(OC(O)O), 167,3(benzoesan), 171,1(4-Ac), 211,6 (0(9)) ppm.
P r z y k ł a d 5
Selektywna estryfikacja grupy hydroksylowej C-10 w 10-DAB z zastosowaniem reakcji katalizowanej DyCl3: Roztwór bezwodnika masłowego (0,55 mmol) w THF (1,32 ml) dodano, w atmosferze azotu, do stałej mieszaniny 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) i DyCl3 (1,3 mg, 10 mol. % wrt 10-DAB). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji ocenianego metodą TLC (2:1 EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto trzy razy nasyconym roztworem NaHCO3. Połączone popłuczyny wodorowęglanu ekstrahowano trzy razy EtOAc, połączone części organiczne osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt roztarto z heksanami i ługi macierzyste zdekantowano i odrzucono. Krystalizacja z układu EtOAc/heksany dała 10-butyrylo-10-DAB identyczny z uzyskanym w reakcji katalizowanej CeCl3.
P r z y k ł a d 6
Selektywna estryfikacja grupy hydroksylowej C-10 w 10-DAB z zastosowaniem reakcji katalizowanej YbCl3: Roztwór bezwodnika masłowego (0,55 mmol) w THF (1,32 ml) dodano, w atmosferze azotu, do stałej mieszaniny 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) i YbCl3 (1,3 mg, 10 mol. % wrt 10-DAB). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji ocenianego metodą TLC (2:1 EtOAc/Heksan). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto trzy razy nasyconym roztworem NaHCO, roztwór. Połączone popłuczyny wodorowęglanu ekstrahowano trzy razy EtOAc, połączone części organiczne i osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt, roztarto z heksanami i ługi macierzyste zdekantowano i odrzucono. Krystalizacja z układu EtOAc/heksany dała 10-butyrylo-10-DAB identyczny z uzyskanym w reakcji katalizowanej CeCl3.
Na podstawie powyższych przykładów widać, że można dokonać różnych zmian w powyższych zestawach bez odchodzenia od myśli przewodniej wynalazku i nie w ograniczającym znaczeniu.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu, znamienny tym, że 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksan traktuje się czynnikiem ketalizującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że C(10) podstawnikiem 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanu jest grupa acetoksy.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że taksan traktuje się czynnikiem ketalizującym w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem C(7) ketalizowanego taksanu, taksan ma wzór:PL 201 641 B1 R13.....w którymR1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;R2 oznacza grupę keto, -OT2, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;R4 oznacza grupę -OT4 lub acyloksy;R7 oznacza grupę hydroksy;R9 oznacza atom wodoru, grupę keto, -OT9 lub acyloksy;R10 oznacza acyloksy;R10 oznacza grupę hydroksy,R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, keto, lub °X4X3°R14 oznacza atom wodoru, -OX4, acyloksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;T2, T4, i T14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;T9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;XI oznacza -OX6, -SX7 lub -NX8X9;X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 lub -SO2X11;X6 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, grupę zabezpieczającą grupę hydroksy lub grupę funkcyjną, która zwiększa rozpuszczalność pochodnej taksanu w wodzie;X7 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl lub grupę zabezpieczającą grupę tiolową;X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl;XII oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 lub -NX8X14 X14 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, żeR1 oznacza grupę hydroksy lub łącznie z R14 lub R2 tworzy węglan;R2 oznacza -OCOZ2, -OCOOZ2 lub łącznie z R1 tworzy węglan;R4 oznacza -OCOZ4,R9 oznacza atom wodoru lub grupę keto;R13 oznacza grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy, lubPL 201 641 B1X14 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub łącznie z R1 tworzy węglan;X1 oznacza -OX6 lub -NX8X9;X2 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;X3 i X4 niezależnie oznaczają atom wodoru, hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; X5 oznacza -OX10, -SX10, -NX8X10;X6 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksy;X8 oznacza atom wodoru, hydrokarbyl lub podstawiony hydrokarbyl;X9 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową;X10 oznacza hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl; iZ2 i Z4 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kwasowy stosuje się kwas nieorganiczny.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się czynnik ketalizujący o wzorze0X31 χ3 4_4__οχ3 2 w którymX31, X32, X33 i X34 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się czynnik ketalizujący o wzorze0X31Η—L0X3 2 Χ33 w którymX31, X32 i X33 niezależnie oznaczają hydrokarbyl, podstawiony hydrokarbyl lub heteroaryl.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik ketalizujący stosuje się eter winylowy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5600097P | 1997-08-18 | 1997-08-18 | |
| US8126598P | 1998-04-09 | 1998-04-09 | |
| US09/063,477 US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 1998-04-20 | Process for selective derivatization of taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL201641B1 true PL201641B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=27368950
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98377990A PL193674B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksan |
| PL98332723A PL332723A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Method of selectively deriving taxanes |
| PL377991A PL201641B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98377990A PL193674B1 (pl) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Sposób sililowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu oraz taksan |
| PL98332723A PL332723A1 (en) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Method of selectively deriving taxanes |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7288665B1 (pl) |
| EP (6) | EP0956284B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001504864A (pl) |
| KR (1) | KR100596989B1 (pl) |
| CN (3) | CN1974563A (pl) |
| AT (3) | ATE341540T1 (pl) |
| AU (1) | AU744987B2 (pl) |
| BR (1) | BR9806145A (pl) |
| CA (2) | CA2597799A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105399T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296580B6 (pl) |
| DE (3) | DE69837684T2 (pl) |
| DK (3) | DK1170293T3 (pl) |
| ES (3) | ES2286073T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0300425A3 (pl) |
| ID (1) | ID21654A (pl) |
| IL (3) | IL129386A0 (pl) |
| NO (4) | NO325139B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335156A (pl) |
| PL (3) | PL193674B1 (pl) |
| PT (3) | PT956284E (pl) |
| RU (1) | RU2225402C2 (pl) |
| SG (1) | SG97986A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999009021A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA987394B (pl) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| BR0104352A (pt) | 2000-02-02 | 2002-01-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos substituìdos por c10 carbamoilóxi como agentes antitumorais |
| WO2001057028A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| RO121271B1 (ro) | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
| MXPA01009924A (es) | 2000-02-02 | 2003-08-01 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heteosustituido en c10 como agentes antitumorales. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| MXPA01009922A (es) | 2000-02-02 | 2003-07-14 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heterosustituido en c7 como agentes antitumorales. |
| US6660866B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-09 | Psu Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| DK2286795T3 (en) | 2002-06-26 | 2017-02-06 | Syncore Biotechnology Co Ltd | PROCEDURE FOR PREPARING A Cationic LIPOSOMAL PREPARATION INCLUDING A LIPOPHIL COMPOUND |
| CN101039957A (zh) | 2003-05-16 | 2007-09-19 | 因特缪恩公司 | 合成的趋化因子受体配体及其使用方法 |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PA8625301A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-06-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| KR20070013300A (ko) * | 2004-05-14 | 2007-01-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 박카틴 ⅲ 화합물의 합성 방법 |
| WO2006089209A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| US7667055B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-02-23 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| CA2610908A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| EP3056196A1 (en) | 2006-03-22 | 2016-08-17 | SynCore Biotechnology CO., LTD | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| CN101274923B (zh) * | 2007-03-27 | 2011-02-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| WO2009040829A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Benzochem Lifescience (P) Limited | A novel process for the preparation of docetaxel |
| US8242166B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2724550C (en) | 2008-05-22 | 2017-01-03 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012131698A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| KR102165464B1 (ko) | 2012-07-19 | 2020-10-14 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Cd22에 대해 특이적인 항체 및 이들의 사용 방법 |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| EP2956175B1 (en) | 2013-02-15 | 2017-10-04 | The Regents of the University of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| CN103145654A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-06-12 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| WO2014191989A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Idd Therapeutics Ltd. | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof |
| EP3074010A4 (en) | 2013-11-27 | 2017-10-25 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| CN106458910B (zh) | 2014-02-19 | 2020-11-06 | 亚倍生技制药公司 | 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 |
| CN110845616A (zh) | 2014-03-21 | 2020-02-28 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| CA3019398A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| LT3463308T (lt) | 2016-06-01 | 2022-02-10 | Servier IP UK Limited | Polialkilenoksido-asparaginazės vaisto formos ir jų gamybos būdai bei panaudojimas |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017279550A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| US20190367621A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-12-05 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| BR112020015520A2 (pt) | 2018-01-31 | 2021-02-02 | Galera Labs, Llc | terapia de combinação para câncer com complexo de anel macrocíclico pentaaza e agente anticâncer à base de platina |
| CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
| JP2021530507A (ja) | 2018-07-18 | 2021-11-11 | マンザニータ ファーマシューティカルズ，インク． | 神経細胞に抗がん剤を送達するためのコンジュゲート、その使用方法及び製造方法 |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| US20230272117A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-08-31 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti abcc1 antibodies and uses thereof |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| CA3238353A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | William Robert ARATHOON | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569666A (en) * | 1896-10-20 | Brake-beam | ||
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| JPH01309997A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Kanto Kasei Kogyo Kk | 耐食性に優れた銅−ニッケル−クロム光沢電気めっき方法およびそれにより得られためっき皮膜 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284865A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5416225A (en) | 1992-03-30 | 1995-05-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Total synthesis of taxol |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| CA2130578A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
| US5269442A (en) * | 1992-05-22 | 1993-12-14 | The Cornelius Company | Nozzle for a beverage dispensing valve |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| US5478854A (en) | 1992-10-01 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Deoxy taxols |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5412116A (en) | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
| FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5336684A (en) | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH10508022A (ja) * | 1994-10-28 | 1998-08-04 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用 |
| US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| DK0875508T3 (da) | 1997-05-02 | 2004-01-26 | Pharmachemie Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
-
1998
- 1998-04-20 US US09/063,477 patent/US7288665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017016 patent/WO1999009021A1/en active Application Filing
- 1998-08-17 NZ NZ335156A patent/NZ335156A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203287T patent/ES2286073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP98942080A patent/EP0956284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 BR BR9806145-3A patent/BR9806145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 DE DE69837684T patent/DE69837684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DK DK01203288T patent/DK1170293T3/da active
- 1998-08-17 AU AU90211/98A patent/AU744987B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 DK DK01203287T patent/DK1170292T3/da active
- 1998-08-17 DE DE69836072T patent/DE69836072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT98942080T patent/ATE341540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CZ CZ0133299A patent/CZ296580B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 SG SG200006873A patent/SG97986A1/en unknown
- 1998-08-17 ZA ZA987394A patent/ZA987394B/xx unknown
- 1998-08-17 PT PT98942080T patent/PT956284E/pt unknown
- 1998-08-17 IL IL12938698A patent/IL129386A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 RU RU99110384/04A patent/RU2225402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP01203288A patent/EP1170293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP01203286A patent/EP1193262A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 EP EP05108674A patent/EP1671960A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 CN CNA2006101492418A patent/CN1974563A/zh active Pending
- 1998-08-17 AT AT01203287T patent/ATE360624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP07104179A patent/EP1795528A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 JP JP51349899A patent/JP2001504864A/ja not_active Ceased
- 1998-08-17 CA CA002597799A patent/CA2597799A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PL PL98377990A patent/PL193674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PL PL98332723A patent/PL332723A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 KR KR1019997003388A patent/KR100596989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203288T patent/ES2259646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 ES ES98942080T patent/ES2274579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT01203288T patent/ATE326455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CN CNB2005100641228A patent/CN100351246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 PL PL377991A patent/PL201641B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PT PT01203288T patent/PT1170293E/pt unknown
- 1998-08-17 CN CNB98801341XA patent/CN1205196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 DE DE69834584T patent/DE69834584T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 ID IDW990217A patent/ID21654A/id unknown
- 1998-08-17 DK DK98942080T patent/DK0956284T3/da active
- 1998-08-17 EP EP01203287A patent/EP1170292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 HU HU0300425A patent/HUP0300425A3/hu unknown
- 1998-08-17 CA CA002268662A patent/CA2268662A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PT PT01203287T patent/PT1170292E/pt unknown
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991838A patent/NO325139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 US US09/335,408 patent/US6191287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-07 US US09/588,933 patent/US6291691B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 US US09/672,270 patent/US6706896B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-09 US US11/148,833 patent/US20050272944A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 NO NO20054513A patent/NO20054513L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054512A patent/NO20054512L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054514A patent/NO20054514L/no unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100861T patent/CY1105399T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184321A patent/IL184321A0/en unknown
- 2007-07-01 IL IL184320A patent/IL184320A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201641B1 (pl) | Sposób konwersji grupy hydroksylowej C(7) w 10-acyloksy-9-okso-7-hydroksytaksanie do acetalu lub ketalu | |
| JP3519084B2 (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| JP4101131B2 (ja) | ９−デスオキソタキサン | |
| JP2006257108A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| JPH08508255A (ja) | フリルまたはチエニル置換側鎖を有するタキサン | |
| JP3940392B2 (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3892480B2 (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JPH08508470A (ja) | アミノ置換側鎖を有するタキサン | |
| IL166175A (en) | A process for the selective creation of derivatives of Texans | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090817 |