KR102319882B1 - 암의 치료를 위한 폴리사이클릭 아미드와 결합하는 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 2 (aldh2) 및 그의 용도 - Google Patents

암의 치료를 위한 폴리사이클릭 아미드와 결합하는 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 2 (aldh2) 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2)와 결합하는 하기 식 I의 화합물 및 즉, 암, 판코니 빈혈 및 알코올-관련 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
Figure 112016089420105-pct00118

여기서, 즉, A는 O 또는 NH이고; RA는 H, 사이클로알킬 또는 카보사이클로 임의로 치환된 알킬이고; X1 및 X2는 N 또는 CH이고; R1, R2, R3 및 R4는 H이고; Z는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이다.

Description

암의 치료를 위한 폴리사이클릭 아미드와 결합하는 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 2 (ALDH2) 및 그의 용도 {MITOCHONDRIAL ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2 (ALDH2) BINDING POLYCYCLIC AMIDES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 2014년 2월 19일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 61/941,909호의 이익을 위하여 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.
본 개시물은 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2)의 활성을 조절하는 화합물 및 이러한 화합물을 제조 및/또는 사용하는 방법에 관한 것이다.
미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2)는 예컨대, 아세트알데히드를 아세트산으로와 같이, 이종 및 생체 알데히드 화합물을 해당하는 산으로의 전환의 전환을 촉매하는 효소이다. ALDH2는 그것이 알코올 탈수소효소 활성으로부터 에탄올 산화의 산물을 더 분해하기 때문에 인간의 알코올 대사에서 중요하다. 56 kDa의 효소는 핵의 게놈에서 암호화되고 미토콘드리아 내로 이동된다. ALDH2는 각각이 대략 517개의 아미노산 잔기로 구성되는, 4개의 동일한 서브유닛으로 구성되는 사량체 (tetrameric) 단백질로서 용액 중에 존재한다. 사량체는 이량체의 이량체로서 간주 될 수 있다. 이량체를 형성하는 단량체 사이의 경계면은 상이하고 사량체를 형성하는 두개의 이량체 사이의 경계면보다 훨씬 광범위하다. 각각의 서브유닛은 3개의 도메인으로 구성된다: 촉매 도메인, 조효소 또는 NAD+-결합 도메인, 및 올리고머화 (oligomerization) 도메인.
판코니 빈혈 (FA)은 골수이형성증후군 및 급성 골수성 백혈병을 포함하는 선천적인 이상, 골수 부전 및 악성 종양에 대한 소인을 특징으로 하는 상염색체 열성 질환이다. 『Auerbach, et al., In: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 8th Ed. Scriver, et al., editors. New York: McGraw-Hill; 2001. pp. 753-768』참조. 대부분의 환자들은 5세의 평균 연령에서 골수 부전을 경험한다. 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 발달장애를 포함하는, 선천성 기형 및 진행성 범혈구감소증은 일반적인 증상이다. 판코니 빈혈은 암에 대한 소인, 특히 급성 골수성 백혈병 및 고형 종양 발병의 증가된 위험도와 관련이 있다.
판코니 빈혈에 대한 테스트는 재생불량성 빈혈, 팔 및/또는 엄지, 심장, 중추 신경계, 비뇨 생식기, 신장, 및/또는 골격계의 이상, 과색소침착, 소형 (small size), 및/또는 출혈성 질환을 갖는 젊은 환자에서 나타난다.
몇몇의 FA 상보군 (FA-A부터 FA-O까지)이 보고되었고 (예컨대 Joenje, et al., Am J Hum Genet. (2000), 67:759-762 참조), FA-A (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM no. 227650)을 갖는 것이 환자의 대략 2/3를 구성한다. FANCA, FANCB , FANCC , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ ( BRIP1 ), FANCL, FANCM , FANCN ( PALB2 ) 및 FANCO ( RAD51C )의 유전자들이 복제되었고, 판코니 빈혈의 원인이 되는 돌연변이로 알려져있다. 예를 들면, 『 Lo Ten Foe, et al. Nat Genet. (1996), 14:320-323; Fanconi Anemia/Breast Cancer Consortium. Nat Genet. (1996), 14:324-328; Strathdee, et al. Nat Genet. (1992), 1:196-198; de Winter, et al. Am J Hum Genet. (2000), 67:1306-1308; de Winter, et al. Nat Genet. (2000), 24:15-16; and de Winter, et al. Nat Genet. (1998), 20:281-283』참조. 그러나, 이들 유전자의 특정 기능은 불분명하게 남아있다.
FA 유전자 산물은 인간 게놈의 무결성을 보호하는데 중요한 역할을 한다; 임의의 FA 유전자 중에서 돌연변이는 DNA 손상을 복구하지 못하는 것으로 인하여 유전자 불안전성을 항상 초래한다. 지난 10년 동안, DNA 손상에서 판코니 빈혈 유전자 산물에 대한 역할이 확립되어왔다. 그러나, FA 환자에서 발달장애, BMF, 및 악성 종양의 소인의 표현형을 초래하는 유전자의 불안정성을 야기하는 근원 및 화학작용제는 찾기 어려웠다. DNA를 공격하고 생리학적 조건 하에서 유전자의 불안정성을 야기할 수 있는 환경오염 물질, 발암 물질 및 생체 반응 화학 종은 FA의 분자 유발 (molecular triggers)의 주요 용의자 (suspects)이었다. 반응성 알데히드는 DNA-단백질 또는 DNA-DNA 가교결합을 형성함으로써 DNA를 손상시킬 수 있는 독성 분자로 알려져 있다.『 Brooks, P. J. and Zakhari, S. Acetaldehyde and the genome: Beyond nuclear DNA adducts and carcinogenesis, Environ. Mol. Mutagen., 2014, 55: 77-91』참조. FA 환자에서 골수 기능 부전은 독성을 유도하는 내인성 알데히드로부터 발생할 수 있으며, 이것은 Aldh2-/-Fancd2-/- 마우스에서 관찰된 바와 같이, 이후에 조혈모세포 (HSCs)의 고갈을 초래할 수 있다고 제안되어 왔다. 『Langevin F, et al. Fancd2 counteracts the toxic effects of naturally produced aldehydes in mice, Nature (2011), 475(7354):53-58; Garaycoechea JI, et al. Genotoxic consequences of endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function. Nature (2012), 489 (7417):571-575』참조. 일본인 FA 환자 그룹의 ALDH2 유전자형이 최근에 해독되었다. 『Hira A, et al. Variant ALDH2 is associated with accelerated progression of bone marrow failure in Japanese Fanconi anemia patients, Blood (2013),122(18):3206-3209』참조. 일본인 환자 집단과 관련된 하나의 연구에서, 골수 부전의 극적인 가속 및 일부 조직에서 기형의 빈도 증가가 ALDH2 결핍으로 관찰되었다 (이들 환자들은 ALDH2 유전자에서 이중 돌연변이를 가지며, 즉, 동형 접합성 돌연변이 대립 유전자가 ALDH*2/*2로서 표현됨, 따라서, ALDH2 활성이 완전히 결여됨). 『Hira (2013)』참조. 가장 눈에 띄게, 생의 처음 7개월 이내에 골수 부전이 발병된 ALDH2에 대해 완전히 결핍된 이러한 환자들은 반응성 알데히드가 판코니 빈혈의 예후에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 상기와 동일(id) 참조.
본 개시물은 ALDH2의 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용한, ALDH2의 아고니스트 (작용제)인 화합물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 말초 동맥 질환 (PAD), 급성 염증 통증, 간 섬유증과 같은 간 장애 및 손상, 불내성 (intolerance), 탐닉 (addiction), 도취 (intoxication), 남용 (abuse) 등과 같은 알코올-관련 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 판코니 빈혈을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 개시물은 또한 예를 들면, 식도암인 암 및 판코니 빈혈 또는 판코니 빈혈의 원인이 되는 돌연변이인 FANC*를 운반하는 이들 환자에서의 암을 치료 및/또는 예방하는 방법, 뿐만 아니라 이온화 방사선 또는 화학요법에 의해 발생하는 부상 및 손상에 대한 예방 및/또는 보호를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2) 활성을 조절하는 화합물 및 상기 화합물을 제조 및/또는 사용하는 방법을 제공한다. 일 측면에서, 본 개시물은 하기 식 I의 화합물:
Figure 112016089420105-pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 (prodrug)을 특징으로 하며,
여기서:
A는 O, S, NH, 또는 N- RC이고;
RA는 H, 하나 이상의 RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
RB는 RC 또는 RC로 임의로 치환된 3-14 원 카보사이클이고;
RC 는 D 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고,
Z는
Figure 112016089420105-pct00002
으로부터 선택되는 치환된 고리 구조이고, 여기서 i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 H, F, 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
X3, X4, X5, 및 X6은 N, NO, 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
X7, X8, 및 X9는 S, O, N, NR9, 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 또는 CH3이고;
R10은 R11, -CH=CHR11,
Figure 112016089420105-pct00003
이고, 여기서 j는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R11은 -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2, -NHRC, -NRC 2, -OCH3, -C(O)CH3, -OPO3H2, -COOH, -CH=NOH, -CH3, -SH, -OH, 또는 -H이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 D이다.
다른 서브세트에서, 식 (I)의 화합물은 X3, X4, X5, 및 X6 의 둘 이상이 CH인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 X1 및 X2 둘 다 CH인 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 X1 또는 X2 중 하나가 CH를 갖는 것을 포함한다. 본 개시물의 식 (I)의 화합물은 X3, X4, X5, 및 X6 중 하나 또는 둘이 N 또는 NO인 것인 화합물을 포함한다.
본 개시물은 RA는 RB로 치환된 C1 알킬인 식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 RB는 비치환된 사이클로프로필이다. 본 개시물에 따른 식 (I)의 화합물은 A는 O이고, RA는 RB로 치환된 C1 알킬이고, RB는 비치환된 사이클로프로필인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 개시물의 화합물은 A는 NH이고, RA는 RB로 치환된 C1 알킬이고, RB는 비치환된 사이클로프로필인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 A가 O인 식을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 “i”는 1이고, R10은 R11이고, R11은 -OH인 식을 갖는다. 일 실시 형태에서, RA는 C1-C6 직쇄 포화된 탄화수소 사슬 또는 C3-C6 분지의 포화된 탄화수소 사슬이다. 다른 실시 형태에서, RA는 C3-C8 사이클로알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCD3이고, R4는 H이다.
본 개시물은 치환된 고리 구조 Z는 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4 H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디논, 4-피페리디논, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 테트라졸릴, 6 H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 및 1,3,4-트리아졸릴로부터 선택된 식 (I)의 화합물의 서브세트를 제공한다.
본 개시물은 식 (I)의 화합물의 에스테르, 포스포릴옥시메틸 (POM) 및 포스포릴옥시메틸 옥시메틸 (POMOM) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
식 (I)의 화합물의 하나의 서브세트는 하기 표 1에 열거되어 있는 화합물 AC1 - AC166를 포함한다.
Figure 112016089420105-pct00004
Figure 112016089420105-pct00005
Figure 112016089420105-pct00006
Figure 112016089420105-pct00007
Figure 112016089420105-pct00008
Figure 112016089420105-pct00009
Figure 112016089420105-pct00010
Figure 112016089420105-pct00011
Figure 112016089420105-pct00012
Figure 112016089420105-pct00013
Figure 112016089420105-pct00014
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Figure 112016089420105-pct00027
Figure 112016089420105-pct00028
Figure 112016089420105-pct00029
본 개시물은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 화학식 또는 화합물들로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법이다. 본 개시물의 방법은 암의 발병 및/또는 진행을 감소시킨다. 일 실시 형태에서, 본 개시물은 이를 필요로 하는 대상에서 구강암, 폐암, 두부암, 경부암, 백혈병, 림프종, 및/또는 다발성 골수종의 발병 및/또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 임의의 화학식 또는 화합물들로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 및/또는 예방하는 방법의 모든 설명은 본 명세서에 기재된 이러한 치료 및/또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도 뿐만 아니라, 이러한 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 포함한다. 상기 치료는 질병 모델에서 인간 또는 설치류 및 기타 동물을 포함하는 인간이 아닌 동물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시물은 a) 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭; 및 b) 암 화학요법제 또는 이온화 방사선을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암의 진행 및/또는 재발을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서 상기 화합물 및 상기 암 화학요법제, 또는 화합물 및 상기 이온화 방사선은 암의 진행 및/또는 재발을 치료 및/또는 예방하도록 조합된 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 식 (I)의 화합물을 갖는 투여용 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖는 투여용 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신 (sarcolysin)), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 개시물의 암의 진행 및/또는 재발을 치료 및/또는 예방하는 방법은 외부 빔 방사선 치료 (external beam radiation therapy) 또는 근접치료 (brachytherapy)를 통해 이온화 방사선을 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 구강암 또는 폐암의 발병 위험에서 대상에서 암의 발병, 진행, 및/또는 재발을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 국소, 및 구강으로부터 선택되는 경로로 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 두부암 및 경부암의 발병, 진행, 및/또는 재발을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드 (betel quid)의 상용자이다. 일 실시 형태에서, 암의 진행 및/또는 재발을 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물은 치약, 젤 치약, 분말 치약, 양치액, 추잉껌, 또는 로젠지 (lozenge)로서 제제화된다.
본 발명의 다른 측면은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이다. 본 개시물의 방법은 판코니 빈혈의 발병 및/또는 진행을 감소시킨다. 상기 화합물은 진행성 범혈구감소증, 저신장 (short stature), 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애와 같은 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 일 실시 형태에서, 본 개시물은 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈의 발병 및/또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 임의의 화학식 또는 화합물들로부터 선택되는, 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시물은 또한 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조 방법을 제공한다. 따라서 제조된 상기 약제는 예컨대 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애와 같은 판코니 빈혈의 증상을 치료 및/또는 예방하는데 사용된다.
식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고; 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 상피 세포의 방사선 유발 손상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 방사선 유발 손상은 방사선 피부염을 야기한다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 상기 대상이 이온화 방사선에 노출되기 전에 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 상기 대상이 이온화 방사선에 노출된 후에 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 상기 대상이 이온화 방사선에 노출되기 전과 후 모두에서 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 방사선 유발 손상은 점막염을 야기한다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 대상에서 점막 표면에 투여된다.
일 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 또는 알데히드에 노출된 이를 필요로 하는 대상에서 알데히드를 격리시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 알데히드는 생체 알데히드 (biogenic aldehyde) 또는 이종 알데히드 (xenogenic aldehyde) 이다. 일 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날 (4 HNE)이다. 일 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드 (environmental aldehyde)이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 불내성, 알코올 탐닉 (addiction), 알코올 남용 장애, 알코올 도취 (intoxication), 알코올 의존증, 알코올 중독 (poisoning), 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독 (poisoning)은 메탄올 중독이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독 (poisoning)은 급성 알코올 중독이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 도취 (intoxication)은 급성 알코올 도취이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 소비의 증상은 숙취 (hangover) 증상이다. 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창 (flatulence), 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔 (severe hunger), 구취, 및 깊이 지각 (depth perception)의 부재로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법은 오피오이드 수용체 길항제 (opioid receptor antagonist)를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손 (naltrexone)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 구강암, 식도암 및/또는 폐암의 발병 또는 진행을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 두부 및/또는 경부암의 발병 또는 진행을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드의 상용자이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 치료에서 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭이고, 이것은 암 화학요법제 또는 이온화 방사선과 조합하여 사용되고, 여기서 상기 화합물 및 상기 암 화학요법제, 또는 화합물 및 상기 이온화 방사선은 암을 치료하거나 예방하도록 조합된 유효량을 투여한다. 일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 진행성 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애로부터 선택된 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고, 여기서 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 알코올 또는 알데히드에 노출된 대상에서 알데히드를 격리시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알데히드는 생체 알데히드 또는 이종 알데히드이다. 다른 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4- 디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날 (4 HNE)이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드이다.
본 발명의 다른 측면은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 메탄올 중독이다. 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 급성 알코올 중독이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 도취는 급성 알코올 도취이다. 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 소비의 증상은 숙취 증상이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창, 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 치료에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭이고, 이것은 오피오이드 수용체 길항제와 조합하여 사용된다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 구강암, 식도암 및/또는 폐암의 발병 또는 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 두부 및/또는 경부암의 발병 또는 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드의 상용자이다.
다른 측면에서, 본 발명은 a) 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭; 및 b) 암 화학요법제 또는 이온화 방사선을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 병용물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물 및 상기 암 화학요법제, 또는 상기 화합물 및 상기 이온화 방사선은 암을 치료하거나 예방하도록 조합된 유효량을 투여한다. 일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 진행성 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애로부터 선택된 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고, 여기서 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 알코올 또는 알데히드에 노출된 대상에서 알데히드를 격리시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알데히드는 생체 알데히드 또는 이종 알데히드이다. 다른 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날 (4 HNE)이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 메탄올 중독이다. 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 급성 알코올 중독이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 도취는 급성 알코올 도취이다. 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 소비의 증상은 숙취 증상이다. 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창, 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 병용물에 관한 것으로서, 여기서 상기 병용물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 오피오이드 수용체 길항제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손이다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증이다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 이해하고 이를 실제로 어떻게 수행하는지 입증하기 위해, 첨부된 도면들을 참조하여, 비제한적인 실시예로서만 이제 실시 형태를 설명한다:
도 1(a)-(b)는 0 내지 30 μM의 범위 내의 4 HNE (트랜스-4-히드록시노네날 (4 HNE)은 ω-6 다가불포화 지방산의 과산화 산물이다)의 농도에서 시간에 따른 FANCA-결핍 세포 성장 저해를 나타내는 선 그래프를 도시한 것으로, 1(a) 는 형광에 의해 측정된 세포 성장이고, 1(b)는 상대 세포 성장이다.
도 2(a)-(b)는 2 내지 10 μM의 범위 내의 ALDH2 활성제 AC32 및 AC6 농도의 존재 하에 3.5 μM 4 HNE에 의한 시간에 따른 FANCA-결핍 세포 성장 저해를 나타내는 선 그래프를 도시한 것이다. 10 μM AC6 및 AC32로 처리된 세포는 48시간 까지 대조군보다 더 효율적인 성장을 나타내었으며, 2(a)는 형광에 의해 측정된 세포 성장이고, 2(b)는 상대 세포 성장이다.
도 3(a)-(b)는 ALDH2 활성제 AC32가 10 μM인 농도에서, AC6가 5 μM 및 10 μM인 농도의 존재 하에 6 μM 4 HNE에 의한 시간에 따른 FANCA-결핍 세포 성장 저해를 나타내는 선 그래프를 도시한 것이다. 도 3b는 AC32 및 AC6가 6 μM 4 HNE에 의한 성장 저해로부터 FANCA-결핍 세포들을 구조하는 것을 나타내는 선 그래프를 도시하였고, 3(a)는 형광에 의해 측정된 세포 성장이고, 3(b)는 상대 세포 성장이다.
도 4(a)는 Alda-1 또는 AC151 화합물로 처리에 따른 기준선에 대한 동측성 발 금단 역치값을 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다. 도 4(b)는 Alda-1 또는 AC151 화합물로 처리에 따른 동측성 발 금단 역치값을 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다. 별표 (*p<0.05)는 비히클과 비교하여 유의한 차이점을 나타낸다.
도 5는 Alda-1 또는 AC151 화합물로 처리에 따른 기준선에 대한 대측성 발 금단 역치값을 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 6은 AC151, 이마티닙, 비히클 (식염수) 및 허위 대조군 (올리브유)으로 처리한 경우, 마우스에서 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST) 수준을 나타내는 막대 그래프를 도시한 것이다.
도 7은 하지 허혈 - 쥐과 동물 연구 설계는 말초 동맥 질환에 대한 대리 모델로서 사용되는 것의 도식 표현이다.
도 8(a) 및 8(b)는 AC112 또는 Alda-1를 처리한 동물에서 관찰된 러닝 거리 및 러닝 시간에 대한 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9(a) 및 9(b)는 AC112 또는 Alda-1를 처리한 동물에서 관찰된 고통 역치값 및 골격근에 대한 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10(a) 및 10(b)는 AC112 또는 Alda-1를 처리한 동물에서 관찰된 골격근 측정 (예를 들어, 골격근 수축 및 골격근 저항) 및 근육 조직의 ALDH2 활성에 대한 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
본 개시물의 하나 이상의 실시 형태의 세부 설명은 아래에 기재되어있다. 본명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료들이 본 발명의 실시 또는 테스트하는데 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료들을 지금부터 설명한다. 본 개시물의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태는 복수의 참조를 포함한다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물은 본문에서 참고 문헌으로서 포함된다.
편의를 위해, 본 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용되는 특정 용어들은 여기에서 수집된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 개시물이 적용되는 당업자에 의해 이해되는 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2)를 조절하는 화합물 및 상기 화합물의 제조 및/또는 사용 방법을 제공한다.
화합물
본 발명은 식 (I)의 화합물:
Figure 112016089420105-pct00030
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭에 관한 것으로서,
여기서:
A는 O, S, NH, 또는 N- RC 이고;
RA는 H, 하나 이상의 RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
RB는 RC 또는 RC로 임의로 치환된 3-14 원 카보사이클이고;
RC 는 D 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 및 -OCD3로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고,
Z는
Figure 112016089420105-pct00031
으로부터 선택되는 치환된 고리 구조이고, 여기서 i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 H, F, 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
X3, X4, X5, 및 X6은 N, NO, 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
X7, X8, 및 X9는 S, O, N, NR9, 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 또는 CH3이고;
R10은 R11, -CH=CHR11,
Figure 112016089420105-pct00032
이고, 여기서 j는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R11은 -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2, -NHRC, -NRC 2, -OCH3, -C(O)CH3, -OPO3H2, -COOH, -CH=NOH, -CH3, -SH, -OH, 또는 -H이고;
각각의 R12는 독립적으로 H 또는 D이다.
일 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 (Ia)의 구조:
Figure 112016089420105-pct00033
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖고,
여기서:
A는 O, S, NH, 또는 N-RC이고;
RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
RB는 RC 또는 RC로 임의로 치환된 3-14 원 카보사이클이고;
RC는 C1-C6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1, R2, R3, 및 R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고,
Z는
Figure 112016089420105-pct00034
으로부터 선택되는 치환된 고리 구조이고, 여기서 i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R5, R6, R7, 및 R8 은 H, F, 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
X3, X4, X5, 및 X6은 N, NO, 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
X7, X8, 및 X9는 S, O, N, NR9, 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H 또는 CH3이고;
R10은 R11, -CH=CHR11,
Figure 112016089420105-pct00035
이고, 여기서 j는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R11은 -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2, -NHRC, -NRC 2, -OCH3, -C(O)CH3, -OPO3H2, -COOH, -CH=NOH, -CH3, -SH, -OH, 또는 -H이다.
다른 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 (Ib)의 구조:
Figure 112016089420105-pct00036
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖고,
여기서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z는 식 (I) 또는 (Ia)에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
다른 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 (Ic)의 구조:
Figure 112016089420105-pct00037
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖고,
여기서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z는 식 (I) 또는 (Ia)에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
다른 실시 형태에서, 식 I의 화합물은 하기 식 (Id)의 구조:
Figure 112016089420105-pct00038
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖고,
여기서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z는 식 (I) 또는 (Ia)에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 A가 O인 것을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 A가 NH인 것을 포함한다. 본 개시물은 또한 식 (I)의 화합물은 A가 S인 것을 제공한다. 일부 실시 형태에서, A는 N-RC 이고, RC는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RC가 메틸 또는 에틸인 것을 포함한다.　일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11가 메틸 또는 에틸인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11가 메틸 또는 에틸이고, RC 가 메틸 또는 에틸인 것을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11가　-N(CH3)2, -NHCH2CH3 -NHCH3인 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물의 일 서브세트는 X1 및 X2는 둘 다 CH인 것을 포함한다. 식 (I)의 화합물의 다른 서브세트는 X1 또는 X2 중 하나는 CH인 것을 포함한다. 특정 화합물에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 H가 아닌 것을 포함한다. 예를 들어, X1 또는 X2 중 어느 하나는 CH가 아니고, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 F 또는 OCH3이다. 일 실시 형태에서, X1 또는 X2 중 어느 하나는 N이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 F이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 다른 하나 이상은 OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1 또는 X2가 N인 경우, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 F이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 다른 하나는 CF3 또는 CH3이다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RA가 C3-C8 사이클로알킬인 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCD3이고, R4는 H인 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, X1 또는 X2 중 어느 하나는 N이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 F이고, R1, R2, R3, 및 R4 중 다른 하나 이상은 OCH3 또는 OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1 또는 X2가 N인 경우, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 F이고 R1, R2, R3, 및 R4 중 다른 하나는 CF3 또는 CH3이다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RA가 C3-C8 사이클로알킬인 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCH3 또는 OCD3이고, R4는 H인 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RA가 C7-C8 사이클로알킬인 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RA가 C3-C6 사이클로알킬인 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCH3이고, R4는 H인 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 RC가 D, 메틸, 또는 에틸인 것을 포함한다.　 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11이 메틸 또는 에틸인 것을 포함한다.　 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11이 메틸 또는 에틸이고 RC가 D, 메틸, 또는 에틸인 것을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R11이　-N(CH3)2, -NHCH2CH3 -NHCH3인 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 R12가 H 또는 D인 것을 포함한다.
본 개시물은 또한 식 (I)의 화합물의 서브세트는 R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCH3인 것을 제공한다. 식 (I)의 화합물은 R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 OCH3, CF3, 또는 H 이고, R2 또는 R4는 F인 것을 포함한다. 식 (I)의 화합물의 추가적인 서브세트는 R1, R2, R3, 및 R4 중 둘, 셋 또는 모두가 H인 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나는 F이고, 다른 하나는 OCH3 또는 CF3이다. 다른 실시 형태에서, R2는 OCH3이고, R3은 F이고, R1 및 R4는 둘 다 H이다. 추가의 실시 형태에서, R2는 OCH3이고, R1은 F이고, R3 및 R4는 둘 다 H이다. 일부 실시 형태에서, R1 및 R3 중 하나 또는 둘 다는 F이고, R2는 OCH3이고, R4는 H이다. 다른 실시 형태에서 R1, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시 형태에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 하나, 둘, 셋 또는 모두는 H가 아니다. 본 개시물은 또한 식 (I)의 화합물은 각각의 X1, X2, X3, X4, X5는 CH이고, X6은 N이고, i는 1이고, R10은 R11이고, R2는 OCH3이고, 여기서 R11은 OH이고, R1, R3, 또는 R4는 F, -OCH3, -Cl, 또는 RC인 것을 제공한다.
다른 서브세트에서, 식 (I)의 화합물은 X3, X4, X5, 및 X6 중 둘 이상이 CH인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 X1 및 X2 둘 다 CH를 갖는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물은 X1 및 X2 중 하나가 CH를 갖는 것을 포함한다. 본 개시물의 식 (I)의 화합물은 X3, X4, X5, 및 X6 중 하나 또는 둘이 N 또는 NO인 화합물을 포함한다.
본 개시물은 RA는 RB로 치환된 C1 알킬이고, 여기서 RB는 비치환된 사이클로프로필인 식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 개시물에 따른 식 (I)의 화합물은 A는 O이고, RA는 RB로 치환된 C1 알킬이고, 여기서 RB는 비치환된 사이클로프로필인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 개시물의 화합물은 A는 NH이고, RA는 RB로 치환된 C1 알킬이고, 여기서 RB는 비치환된 사이클로프로필인 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 A는 O인 식을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 "i"는 1이고, R10은 R11이고, R11은 -OH인 식을 갖는다. 일 실시 형태에서, RA는 C1-C6 직쇄 포화된 탄화수소 사슬 또는 C3-C6 분지의 포화된 탄화수소 사슬이다.
본 개시물은 치환된 고리 구조 Z는 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4 H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 , 피라졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디논, 4-피페리디논, 피리디닐 (또는 피리딜), 피리미디닐, 테트라졸릴, 6 H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 및 1,3,4-트리아졸릴로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물의 서브세트를 제공한다.
식 (I)의 일부 실시 형태에서, X1, X2, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z 중 어느 하나로 정의된 각각의 치환기는 X1, X2, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z의 나머지로 정의된 치환기 중 어느 것과 결합 될 수 있다.
식 (Ia)의 일부 실시 형태에서, X1, X2, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z 중 어느 하나로 정의된 각각의 치환기는 X1, X2, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z의 나머지로 정의된 치환기 중 어느 것과 결합 될 수 있다.
식 (Ib)의 일부 실시 형태에서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z 중 어느 하나로 정의된 각각의 치환기는 R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z의 나머지로 정의된 치환기 중 어느 것과 결합 될 수 있다.
식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z 중 어느 하나로 정의된 각각의 치환기는 R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z의 나머지로 정의된 치환기 중 어느 것과 결합 될 수 있다.
식 (Ic)의 일부 실시 형태에서, R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z 중 어느 하나로 정의된 각각의 치환기는 R1, R2, R3, R4, RA, A, 및 Z의 나머지로 정의된 치환기 중 어느 것과 결합 될 수 있다.
본 개시물은 식 (I)의 화합물의 에스테르, 포스포릴옥시메틸 (POM) 및 포스포릴옥시메틸 옥시메틸 (POMOM) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1는 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고 X2는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이다. 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1는 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 N이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고 X2는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A은 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4 는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1 은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H이고, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA 는 H이고, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH 이고 X2는 N이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A은 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A은 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A은 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고 X2는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고 RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 N이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고 X2 는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z 는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH 이고 X2는 N이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1 은 CH이고, X2 는 N이고, A는 S이고, R1 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2 는 N이고, A는 S이고, R1 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이고, R1 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3는 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 S이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH 이고 X2는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A 는 NH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2 는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4 는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2 는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2 는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 N이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N 이고 X2는 CH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1 은 N이고, X2는 CH이고, A 는 NH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2 은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1 은 N이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A 는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A 는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4 는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA 는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 식의 일부 실시 형태에서, X1은 CH이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH 이고 X2 는 N이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 NH이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2 는 N이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이다. 다른 실시 형태에서, X1 은 CH이고, X2는 N이고, A 는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A 는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A 는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 NH이고, R1은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -OCH3, 또는 -OCD3이고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고, Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, 및 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4 는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, 및 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1 는 N이고, X2는 CH이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA 는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, 및 -OCH3이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3 이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이다. 또 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A 는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA는 H이고, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, A는 O, NH 또는 S이고, R1 및 R2은 함께, 두 개의 산소 원자를 포함하는 5-원의 부분적으로 포화된 헤테로사이클을 형성하고, R3은 -H, -F, -Cl, 또는 -OCH3이고, R4는 -H, -F, -Cl, -CH3, 또는 -OCH3이고 Z는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디닐 옥시드, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 푸라닐, 또는 임의로 치환된 이소옥사졸릴이고, RA 는 H, 하나 이상의 RB 로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
식 (I)의 화합물의 일 서브세트는 표 1에서 열거된 화합물 AC1 - AC166 을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 염에 관한 것이다. 예를 들어, 히드로클로라이드와 같은 산 부가 염. 예를 들어, 상기 염은 디-히드로클로라이드 염이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 ALDH 패밀리 멤버 (family members) 보다 선택적이다. 본 명세서에서 사용되는 "선택적", "선택적 ALDH2 활성제," 또는 "선택적 ALDH2 화합물"은, 예를 들어 임의의 다른 ALDH 패밀리 멤버 (즉, ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1 , ALDH8A1 , ALDH9A1 , ALDH16A1 , 및/또는 ALDH18A) 보다 크게 ALDH2를 효과적으로 활성화시키는 본 발명의 화합물인, 화합물을 의미한다.
"선택적 ALDH2 활성제,"는 예를 들어, ALDH2를 활성화시키는 화합물을 능력을 ALDH 패밀리의 다른 멤버를 활성화시키는 그의 능력과 비교함으로써 확인되어질 수 있다. 예를 들어, 물질은 ALDH2 활성, 뿐만 아니라 ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1 , ALDH7A1 , ALDH8A1 , ALDH9A1 , ALDH16A1 , 및/또는 ALDH18A을 활성화 시킬 수 있는 그의 능력 대하여 분석 될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 ALDH 패밀리 멤버 보다 적어도 2-배, 3-배, 5-배, 10-배, 25-배, 50-배 또는 100-배 선택성을 나타낸다. 각종 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 ALDH 패밀리 멤버 보다 1000-배 까지의 선택성을 나타낸다.
약제학적 조성물
일 실시 형태에서, 본 발명은 예를 들어 화합물 AC1 - AC166인 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 제제화 된다. 매우 다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, 『A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.』을 포함하는 다양한 간행물에 상세하게 기재되어 있다.
예컨대 비히클, 애주번트, 캐리어 또는 희석제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제는 대중이 쉽게 사용할 수 있다. 게다가, 예컨대 pH 조절제 및 완충제, 강성 조절제, 안정제, 습윤제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질은 대중이 쉽게 사용할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"란 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로나 그 이외의 방식으로도 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간의 약제학적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 상기와 같은 부형제를 하나 그리고 그 이상 포함한다.
본 개시물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 더 제공한다. 본 개시물의 식 (I)의 화합물은 표 1에서 열거된 화합물 AC1 - AC166를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
식 (I)의 화합물의 "약제학적 조성물"은 대상에게 투여에 적합한 형태로 개시된 화합물을 포함하는 제제이다. 일 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 벌크 (bulk) 또는 단위 제형이다. 상기 단위 제형은 예를 들면, 캡슐, IV 백 (IV bag), 정제, 에어로졸 흡입기의 단일 펌프 (single pump) 또는 바이알을 포함하는 임의의 다양한 형태이다. 상기 조성물의 단위 용량에서 활성 성분 (예를 들면, 개시된 화합물의 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭)의 양은 유효량이며 관련된 특정 치료에 따라 변화된다. 약제학적 제형에서, 해당 활성제는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여 될 수 있고, 또는 해당 활성제는 단독으로 또는 적절한 조합으로 뿐만 아니라 다른 약제학적 활성 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 하기의 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며 제한되지 않는다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물로서 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
경구용 제제의 경우, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐로 만들도록 적절한 첨가제들, 예를 들면, 예컨대 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상의 첨가제; 예컨대 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 붕괴제; 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 필요한 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제와 조합하여 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에서; 그리고 필요한 경우, 가용화제, 등장화제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제와 같은 종래의 첨가제와 함께 그것들을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 제제로 제제화될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 흡입을 통해 투여될 수 있는 에어로졸 제제에서 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 허용가능한 분사제로 제제화될 수 있다.
더욱이, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 예컨대 유화제 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기와 혼합함으로써 좌제로 제조 될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 좌제를 통해 직장내로 투여될 수 있다. 상기 좌제는 체온에서는 용융되지만 상온에서는 고화되는 예컨대 코코아 버터, 카보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 비히클을 포함할 수 있다.
예컨대 시럽제, 엘릭시르제, 및 현탁제와 같은 경구 또는 직장 투여를 위한 단위 제형이 제공될 수 있는데, 여기서 각각의 복용 단위인 예를 들어, 티스푼양의 (teaspoonful), 테이블스푼양의 (tablespoonful), 정제 또는 좌제는 해당 활성제의 예정된 양을 포함한다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥 내 투여를 위한 단위 제형은 멸균수, 생리 식염수 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 캐리어 중의 용액에서 조성물 중에 해당 활성제를 포함 할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단위 제형," 이란 인간 및 동물 대상에 대한 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 캐리어 또는 비히클과 관련하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 예정된 양의 해당 활성제를 포함한다. 해당 활성제에 대한 설명은 사용될 특정 화합물 및 구현되어야하는 효과, 및 호스트에서 각 화합물과 관련된 약력학에 따라 달라진다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 주사제로 투여를 위해 제제화될 수 있다. 일반적으로 주사가능한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조되며; 주사 이전에 액체 매질 중 용액 또는 액체 매질 중 현탁액으로 적합한 고체 형태들 또한 제조될 수 있다. 또한 이러한 제형은 리포좀 매질에서 유화될 수 있거나 리포솜 매질에서 캡슐화된 활성 성분이 될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 연속적인 전달 시스템에 의해 전달된다. 용어 "연속적인 전달 시스템"은 "제어된 전달 시스템"과 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 카테터, 주사 장치 등과 조합한 연속적인 (예를 들면, 제어된) 전달 장치 (예를 들면, 펌프)를 포함하고, 이들의 매우 다양한 것은 당업계에 공지되어 있다.
적절한 부형제 비히클은 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이의 조합을 포함한다. 또한, 필요한 경우, 상기 비히클은 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 소량 함유할 수 있다. 이러한 제형의 실제 제조 방법은 공지되었거나 또는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 『 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985』참조. 투여되어질 상기 조성물 또는 제제는, 어떠한 경우에도, 치료되어질 대상에서 원하는 상태를 구현하기에 적합한 양의 제제를 포함할 수 있다.
대상 및 치료되어질 상태 및 투여 경로에 따라, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 예를 들어 하루에 0.1 ㎍ 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 투여될 수 있다. 이 범위는 광범위한데, 왜냐하면 일반적으로 상이한 포유동물들에 대한 치료 효과의 효능이 광범위하게 다르기 때문이며, 투약량은 래트에서보다 인간에서 전형적으로 20배, 30배 또는 심지어 40배 더 작다 (단위 체중 당). 마찬가지로, 투여 방식은 용량에 큰 영향을 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구 용량은 주사 용량의 약 10배 일 수 있다. 국소화된 전달 경로에 대하여 더 많은 투약량이 사용될 수 있다.
예시적인 용량은 정맥 내 투여를 위한 적절한 해결책이 될 수 있고; 정제는 일일 2회 내지 6회 복용하거나, 또는 1회- 방출 캡슐 또는 정제는 일일 1회 복용하고 활성 성분 등의 비교적 높은 함량을 포함한다. 지효성 (time-release) 효과는 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 재료에 의해, 삼투압에 의해 서서히 방출되는 캡슐에 의해, 또는 제어된 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자는 용량 수준은 특정 화합물의 기능, 증상의 심각도 및 부작용에 대한 대상의 민감도에 따라 변화될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 얻어진 화합물에 대한 바람직한 용량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다.
예컨대 시럽제, 엘릭시르제, 및 현탁제와 같은 경구 또는 직장 투여를 위한 단위 제형은, 여기서 각각의 복용 단위는 예를 들어, 티스푼양의, 테이블스푼양의, 정제 또는 좌제는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 예정된 양을 포함하는 것을 제공할 수 있다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥 내 투여를 위한 단위 제형은 멸균수, 생리 식염수 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 캐리어 중의 용액과 같은 조성물에 화합물 (들)을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 해당 화합물의 복수회의 용량 (multiple doses)이 투여된다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 빈도는 임의의 다양한 요인, 예를 들면, 증상의 심각도 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 매월 1회, 매월 2회, 매월 3회, 격주로 (qow), 매주 1회 (qw), 매주 2회 (biw), 매주 3회 (tiw), 매주 4회, 매주 5회, 매주 6회, 격일로 (qod), 일일 1회 (qd), 일일 2회 (qid), 또는 일일 3회 (tid)로 투여된다. 전술한 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 연속적으로 투여된다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여의 지속은, 예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭이 투여된 기간에 걸쳐, 임의의 다양한 요인, 예를 들면 환자의 반응 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 약 하루 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 범위로 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 대상의 일생 동안에 투여된다.
식 (I)의 해당 ALDH2 활성 조절제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 임의의 사용 가능한 방법 및 생체 내 및 생체 외 (ex vivo) 방법 뿐만 아니라 투여의 전신 및 국소적 경로를 포함하는 약물 전달에 대한 적절한 경로를 사용하여 대상에게 투여된다. 투여는 급성 (예를 들면, 단기간의, 예를 들면, 단일 투여, 하루 내지 일주일 동안의 투여) 또는 만성 (예를 들면, 장기간의, 예를 들면, 일주일 초과 동안의 투여, 예를 들면, 약 2주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 3개월, 약 3개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 1년, 또는 1년 초과의 기간에 걸친 투여)일 수 있다.
투여의 통상적 및 약제학적으로 허용가능한 경로는 비강 내, 근육 내, 기관 내, 피하, 피내, 경피, 설하, 국소 도포, 정맥 내, 직장, 비강, 경구, 및 투여의 기타 장내 및 비경구 경로를 포함한다. 투여 경로는 필요한 경우, 제제 및/또는 원하는 효과에 따라 조합 또는 조절될 수 있다. 상기 화합물은 단일 용량 또는 복수회의 용량으로 투여될 수 있다.
식 (I)의 활성제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 전신 또는 국소적 경로를 포함하는, 통상의 약물 전달을 위해 적절한 임의의 사용 가능한 종래의 방법 및 경로를 이용하여 호스트에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의해 고려되는 투여 경로는 장내, 비경구, 또는 흡입 경로를 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
흡입 투여 이외의 투여의 비경구 경로는 국소, 경피, 피하, 근육 내, 안와 내, 피막 내 (intracapsular), 척수 내, 흉골 내, 및 정맥 내 경로, 즉, 소화관을 통한 것 이외의 투여의 임의의 경로를 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 비경구 투여는 제제의 전신적 또는 국소적 전달을 가져오도록 수행될 수 있다. 전신 전달을 필요한 경우, 투여는 일반적으로 약제학적 제제의 침습 또는 전신적으로 흡수되는 국소 또는 점막 투여를 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 또한 장내 투여에 의해 대상에게 전달될 수 있다. 투여의 장내 경로는 경구 및 직장 (예를 들면, 좌제를 사용함) 전달을 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
피부 또는 점막을 통한 식 (I)의 화합물 또는 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여의 방법은 적절한 약제학적 제제의 국소 도포, 경피 전달, 주사 및 표피 투여를 포함하지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 경피 전달을 위해, 흡수 촉진제 또는 이온 도입법 (iontophoresis)은 적절한 방법이다. 이온삼투요법적 (Iontophoretic) 전달은 수일 또는 그 이상의 기간 동안 손상되지 않은 피부를 통한 전기 펄스를 통해 계속적으로 그의 제품을 전달하는 상업적으로 입수 가능한 "패치"를 사용하여 수행될 수 있다.
약제학적 염 및 부형제
식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이들 형태의 모두는 청구된 발명의 범위 내에서 또한 고려된다. 본 개시물은 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 AC1 - AC166의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 약제학적으로 허용가능하고 모 (parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 예를 들어 화합물 AC1 - AC166인, 식 (I)의 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 상기 모 화합물은 이의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 변형된다. 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 예컨대 아민류와 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염류, 알칼리 또는 예컨대 카복실산과 같은 산성 잔기의 유기 염을 포함하지만 이제 한정되지는 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성 염 또는 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄염류를 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무독성염은 2-아세톡시벤조익, 2-히드록시에탄 술포닉, 아세틱, 아스코르빅, 벤젠 술포닉, 벤조익, 바이카보닉(bicarbonic), 카보닉, 시트릭, 에데트 (edetic), 에탄 디술포닉, 1,2-에탄 술포닉, 푸마르, 글루코헵토닉, 글루코닉, 글루타믹, 글리콜릭, 글리콜리아르사닐릭 (glycollyarsanilic), 헥실레조르시닉 (hexylresorcinic), 하이드라바믹 (hydrabamic), 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 하이드로아이오딕, 히드록시말레익, 히드록시나프토익, 이세티오닉, 락틱, 락토비오닉, 라우릴 술포닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄 술포닉, 납실릭 (napsylic), 니트릭, 옥살릭, 파모익 (pamoic), 판토테닉, 페닐아세틱, 포스포릭, 폴리갈락투로닉, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 숙시닉, 설파믹, 설파닐릭, 설퓨릭 (sulfuric), 탄닉, 타르타릭 (tartaric), 톨루엔 술포닉, 및 예를 들면, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등인 일반적으로 발생하는 아미노산으로부터 선택되는 무기 및 유기산으로부터 유도된 염류를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 예시는 헥사노익산, 사이클로펜탄 프로피오닉산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄퍼술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온, 또는 알루미늄 이온인 금속 이온에 의해 치환되거나; 또는 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위되는 경우 중 하나에서 형성되는 염류를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매 화합물류) 또는 결정 형태 (다형체), 그의 염을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.
식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염류는 종래의 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 물 또는 유기 용매에서, 또는 이들 둘의 혼합물에서 상기 화합물들의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 사용될 수 있다. 적절한 염류의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)에서 확인된다. 예를 들어, 염류는 본 발명의 지방족 아민-함유, 히드록실 아민-함유, 및 이민-함유 화합물의 염산염 및 아세트산염을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
에스테르류 및 프로드럭류
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 에스테르류인 에스테르류로서 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물의 카복실산 작용기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트류, 포름산염류, 인산염류, 황산염류, 및 벤조산염 유도체인 그의 해당 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 알코올기는 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 또는 기타 에스테르류인 그의 해당 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 프로드럭류인, 프로드럭류로서 제조될 수 있다. 용어 "프로-드럭" 및 "프로드럭"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 생체 내에서 활성 모 약물 (parent drug)을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 프로드럭이 제약의 다양한 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체 이용률, 제조 등)을 증강시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 프로드럭류, 이의 전달 방법 및 이를 포함하는 조성물까지 포함하도록 의도된다. "프로드럭류"는 이러한 프로드럭이 대상에게 투여 될 때 생체 내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유결합된 캐리어를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 프로드럭은 상기 화합물에 존재하는 작용기를 개질시켜 제조되는데, 일반적인 조작에서 또는 생체 내에서 모체 화합물로 끊어지도록 하는 방법으로 개질이 이루어진다. 프로드럭류는 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서 히드록시, 아미노, 설프히드릴, 카르복시, 또는 카보닐기는 임의의 기에 결합되어 생체 내에서 절단될 수 있고 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 설프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카보닐기를 형성한다.
프로드럭류의 예는 히드록시 작용기의 에스테르류 (예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트류, 포름산염류, 인산염류, 황산염류, 및 벤조산염 유도체) 및 카바메이트류 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐), 카르복실 작용기의 에스테르류 기 (예를 들어 에틸 에스테르류, 모르폴리노에탄올 에스테르류), 아미노 작용기의 N-아실 유도체 (예를 들어 N-아세틸) N-마니쉬 염기, 시프 염기 및 엔아미논류, 식 I의 화합물 등에서 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심류, 아세탈류, 케탈류, 및 에놀 에스테르류를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 『Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)』참조.
치료 및 예방의 일반적인 방법
본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함하는, 각종 치료 및 예방 방법을 제공한다. ALDH2와 관련된 질환 및 상태는 암, 판코니 빈혈 및 관련된 장애, 말초 동맥 질환 (PAD), 급성 염증 통증, 간 장애 및/또는 손상, 알코올 중독, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 알코올 소비의 증상, 및 마약 중독을 포함한다.
암을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 표준 암 치료와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 표준 암 치료는 수술 (예를 들어, 암성 조직의 외과적 제거), 방사선 치료, 골수 이식, 화학요법 치료, 생물학적 반응 조절제 치료, 및 이들의 특정 조합을 포함한다.
본 발명은 ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시킴으로써 수술, 화학요법 및/또는 이온화 방사선을 포함하는 암 치료로 인한 손상 및/또는 장애를 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제의 유효량을 고형 종양 및/또는 액체 종양을 갖는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 표준 암 치료에 대한 보조 요법으로서 투여된다. 표준 암 치료는 수술 (예를 들어, 암성 조직의 외과적 제거), 방사선 치료, 골수 이식, 화학요법 치료, 생물학적 반응 조절제 치료, 및 이들의 특정 조합을 포함한다.
방사선 치료는 빔과 같은 외부적으로 인가된 광원 (externally applied source) 또는 소량의 방사성 광원의 주입으로 인한 것 중 어느 하나로부터 전달되는 x-선 또는 감마선을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
화학요법제는 암세포의 증식을 감소시키고, 세포 독성제와 세포 정지제를 포함하는 비-펩티드성 (즉, 비-단백질성) 화합물이다. 화학요법제의 비-한정적인 예시는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드호르몬을 포함한다.
세포 증식을 감소시키도록 작용하는 제제는 당업계에 공지되었고 광범위하게 사용된다. 이러한 제제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠와 같은 알킬화제를 포함하며, 메클로레타민, 시클로포스파미드 (Cytoxan®), 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항대사물질 제제는 시타라빈 (CYTOSAR-U), 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (FudR), 6-티오구아닌, 6-머캅토퓨린 (6-MP), 펜토스타틴, 5-플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트, 10-프로파길-5,8-디데아자폴레이트 (PDDF, CB3717), 5,8-디데아자테트라하이드로폴산 (DDATHF), 류코보린, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 아데노신 데아미나아제 억제제를 포함한다.
적절한 천연 생성물 및 이의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양항생물질, 효소, 림포카인, 및 에피포도필로톡신)는 아라-C (Ara-C), 파클리탁셀 (Taxol®), 도세탁셀 (Taxotere®), 디옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 아자티오프린; 브레퀴나르; 알칼로이드류, 예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 등; 포도필로톡신류, 예를 들어 에토포시드, 테니포시드, 등; 항생제, 예를 들어 안트라사이클린, 다우노루비신 히드로클로라이드 (다우노마이신, 루비도마이신, 세루비딘), 이다루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 모르폴리노 유도체, 등; 페녹시존 비스시클로펩타이드류 (phenoxizone biscyclopeptides), 예를 들어 닥티노마이신; 염기성 글리코펩타이드류, 예를 들어 블레오마이신; 안트라퀴논 글리코시드류, 예를 들어 플리카마이신 (미스라마이신); 안트라센디온류, 예를 들어 미톡산트론; 아지리노피롤로 인돌디온류 (azirinopyrrolo indolediones), 예를 들어 미토마이신; 거대고리 면역억제제류, 예를 들어 시클로스포린, FK-506 (타크로리무스, 프로그랍), 라파마이신, 등; 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
그 외 다른 항-증식성 세포독성제는 나벨벤(navelbene), CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀(reloxafine), 시클로포스파미드, 이포사미드, 및 드롤록사핀이 있다.
또한 항증식 활성을 가지는 미세관 작용제(Microtubule affecting agent)도 사용하기에 적합하며, 이러한 작용제에는 알로콜키신 (NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키신 (NSC 757), 콜키신 유도체 (예컨대, NSC 33410), 돌스타틴 10 (NSC 376128), 마이탄신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (탁솔®), 탁솔® 유도체, 도세탁셀 (탁소테레®), 티오콜키신 (NSC 361792), 트리틸 시스테린, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 디스코더몰라이드; 에스트라무스틴, 노코다졸 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 천연 및 합성 에포틸론스가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
사용하기에 적합한 호르몬 조절인자 및 스테로이드들 (합성 유사체 포함)에는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손 등; 에스트로겐 및 프리게스틴, 예컨대 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라디올, 클로미펜, 타목시펜; 등; 및 부신피질 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드; 17α-에티닐에스트라디올; 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드 (드로제닐), 토레미펜 (파레스톤), 및 졸라덱스®가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 에스트로겐은 증식 및 분화를 자극하므로, 에스트로겐 수용체에 결합하는 화합물들은 이러한 활성을 차단하기 위해 사용된다. 코르티코스테로이드는 T 세포 증식을 억제할 수도 있다.
그 외 다른 화학치료제에는 금속 복합체들, 예컨대 시스플라틴 (시스-DDP), 카보플라틴 등; 우레아, 예컨대, 하이드록시우레아; 및 하이드라진, 예컨대, N-메틸하이드라진; 에피도필로톡신; 토포아이소머레이즈 억제제; 프로카바진(procarbazine); 미톡산트론; 류코보린; 테가푸르; 등이 포함된다. 그 외의 관심있는 항증식 제제에는 면역억제제, 예컨대, 마이코페놀릭산, 탈리도마이드, 데옥시스퍼구알린(desoxyspergualin), 아자스포린, 레플루노마이드, 미조리빈, 아자스피란(azaspirane) (SKF 105685); 이레사® (ZD 1839, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린); 등이 포함된다.
"탁산"에는 파클리탁셀, 뿐만 아니라 임의의 활성 탁산 유도체 또는 프로드럭이 포함된다. "파클리탁셀" (이것은 본 명세서에서는, 예를 들면, 도세탁셀, 탁솔®, 탁소테레® (도세탁셀의 제제), 파클리탁셀의 10-데스아세틸 유사체 및 파클리탁셀의 3N-데스벤조일-3'N-t-부톡시카르보닐 유사체와 같은 유사체, 제제(formulations), 및 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다)은 당업자에게 공지된 기술들을 이용하여 용이하게 제조될 수 있거나 (WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; 미국 특허 제5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529호; 및 EP 590,267를 또한 참조), 또는 예를 들면, 미국 미주리주 세인트 루이스의 Sigma Chemical Co.사를 비롯한 다양한 상업적 공급원으로부터 얻을 수도 있다 (Taxus brevifolia로부터 T7402; 또는 Taxus yannanensis로부터 T-1912).
파클리탁셀은 통상 화학적으로 이용가능한 형태의 파클리탁셀 뿐만 아니라, 유사체 및 유도체 (예컨대, 상기 언급한 바와 같은 탁소테레® 도세탁셀) 및 파클리탁셀 공액체 (예컨대, 파클리탁셀-PEG, 파클리탁셀-덱스트란, 또는 파클리탁셀-자일로오스)를 언급함을 이해하여야 한다.
또한 용어 "탁산"에는 친수성 유도체, 및 소수성 유도체 모두를 비롯한 다양한 공지의 유도체들이 포함된다. 탁산 유도체에는 국제 특허 출원 WO 99/18113에 기재되어 있는 갈락토오스 및 만노오스 유도체; WO 99/14209에 기재된 피페라지노 및 그 외 다른 유도체; WO 99/09021, WO 98/22451, 및 미국 특허 제5,869,680호에 기재된 탁산 유도체; WO 98/28288에 기재된 6-티오 유도체; 미국 특허 제 5,821,263호에 기재된 설펜아미드 유도체; 및 미국 특허 제5,415,869호에 기재된 탁솔 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 용어는 WO 98/58927; WO 98/13059; 및 미국 특허 제5,824,701호에 기재된 내용들을 포함한 파클리탁셀의 프로드럭들을 추가로 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법과 관련하여 사용하기에 적절한, 생물학적 반응 조절제는 (1) 티로신 키나아제 (RTK) 활성의 억제제; (2) 세린/트레오닌 키나아제 활성의 억제제; (3) 종양 항원에 특이적으로 결합하는 항체와 같은, 종양-관련 항원 길항제; (4) 아포토시스 수용체 작용제; (5) 인터류킨-2; (6) IFN-.알파.; (7) IFN-.감마.; (8) 콜로니-자극 인자; (9) 혈관신생의 억제제; 및 (10) 종양 괴사 인자의 길항제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상의 원인이 되는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암이 어디에 있는지, 암의 크기, 인근의 장기 또는 구조에 얼마나 많은 영향을 미치는지에 의해 결정된다. 암이 확산 (전이) 하는 경우, 증상은 신체의 다른 부분에 나타날 수 있다.
암이 커짐에 따라, 그것은 인근 장기, 혈관 및 신경을 밀기 시작한다. 이러한 압력은 암의 징후 및 증상 중 일부를 만든다. 암이 예컨대 뇌의 특정 부분과 같은, 중요한 영역에 있는 경우, 심지어 가장 작은 종양도 초기 증상을 야기할 수 있다.
그러나 때때로 암은 암이 상당히 크게 자랄 때까지 어떠한 증상을 일으키지 않는 곳에서 시작한다. 예를 들어, 췌장암은 인체의 외부로부터 느껴지기에 충분하도록 보통 크게 자라지 않는다. 일부 췌장암은 그들이 인근 신경의 주위에서 자라기 시작할 때 까지 (이것은 요통의 원인임) 증상을 일으키지 않는다. 다른 것들은 담관 주위에서 자라는데, 이것은 담즙 흐름을 막고 황달로 알려진 피부의 황변을 야기한다. 췌장암이 이러한 징후 또는 증상을 유발할 때까지, 일반적으로 항암요법 (advanced stage)에 도달하게 된다.
암은 또한 발열, 피로, 또는 체중 감소와 같은 증상을 야기할 수 있다. 암세포는 신체 에너지 공급 또는 방출 물질의 대부분을 다 사용하기 때문에 이것은 신체 대사를 변화시킬 수 있다. 또는 암은 이러한 증상들을 초래하는 방식으로 반응하도록 면역계를 유발할 수 있다.
때때로, 암 세포는 일반적으로 암의 원인으로 생각하지 않은 증상을 야기하는 물질을 혈류 내로 방출한다. 예를 들어, 일부 췌장암은 혈전이 다리의 정맥에서 생기도록 야기하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 신경 및 근육에 영향을 미치고 허약 및 현기증을 유발하는, 혈액의 칼슘 수준에 영향을 미치는 호르몬-유사 물질을 만든다.
암은 다양한 암 세포의 아형 (subtypes)이 존재할 때 발생하는 몇몇의 일반적인 징후 또는 증상을 나타낸다. 암을 갖는 대부분의 사람들은 그들의 질환을 갖는 언젠가에 체중이 감소된다. 10 파운드 또는 그 이상의 설명되지 않은 (비의도적인) 체중 감소는 암, 특히 췌장, 위, 식도, 또는 폐암의 첫번째 징후일 수 있다.
발열은 암에서 매우 일반적이지만, 더 자주 진행성 질환 (advanced disease)에서 볼 수 있다. 대부분의 모든 암을 갖는 환자들은 언젠가는 발열이 있을 것이고, 특히 암 또는 그의 치료가 면역계에 영향을 미치는 경우 그것은 신체로 하여금 감염에 싸우기 더 어렵게 한다. 드물게, 발열은 백혈병 또는 림프종과 같은 암의 조기 징후일 수 있다.
암의 진행에 따라 피로는 중요한 증상 일 수 있다. 하지만, 백혈병과 같은 암에서 또는 암이 일부 대장 또는 위암에서와 같이 혈액의 지속적인 손실의 원인이 되는 경우, 그것은 초기에 발생할 수 있다.
통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암의 초기 증상 일 수 있다. 그러나 대부분의 경우 통증은 진행성 질환의 증상이다.
피부의 암과 마찬가지로, 일부 체내 암(internal cancers)은 확인할 수 있는 피부 징후를 야기할 수 있다. 이러한 변화는 어둡고 (과색소침착), 황색 (황달), 또는 붉은색 (홍반)으로 피부를 보이는 것; 가려움증; 또는 지나친 모발 성장을 포함한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 암 아형은 특정 징후 또는 증상을 나타낸다. 배변 습관 또는 방광 기능의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 장기간의 변비, 설사, 또는 대변의 크기의 변화가 대장암의 징후 일 수 있다. 배뇨 중의 통증, 소변 중의 혈액, 또는 방광 기능의 변화 (예컨대 더 자주 또는 덜 자주 배뇨)는 방광 또는 전립선암에 관한 것일 수 있다. 피부 상태 또는 새로운 피부 상태의 외관의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 피부암은 출혈할 수 있고 치유되지 않는 상처처럼 보일 수 있다. 구강 내에 오래 지속되는 상처는, 특히 흡연, 담배를 씹는 환자에서, 또는 자주 술을 마시는 환자에서 구강암 일 수 있다. 음경 또는 질에 상처는 감염의 징후 또는 초기 암 중 하나 일 수 있다.
비정상적인 출혈 또는 분비물은 암을 나타낼 수 있다. 비정상적인 출혈은 초기 또는 진행성 암 중에서 발생할 수 있다. 객담 (가래) 중의 혈액은 폐암의 징후 일 수 있다. 대변 중의 혈액 (또는 어두운 또는 검은색 대변)은 대장 또는 직장암의 징후 일 수 있다. 자궁 경부 또는 자궁 내막 (자궁의 내벽)의 암은 질 출혈을 유발할 수 있다. 소변 중의 혈액은 방광 또는 신장암의 징후 일 수 있다. 유두로부터의 혈액 분비물은 유방암의 징후 일 수 있다.
가슴 또는 신체의 다른 부분에 비후 (thickening) 또는 종괴는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 다수의 암은 주로 유방, 고환, 림프절 (분비선) 및 신체의 연조직에서 피부를 통해 감지될 수 있다. 종괴 또는 비후는 암의 초기 또는 말기의 징후 일 수 있다. 일부 종괴 또는 비후는 암, 특히 형성이 새롭거나 또는 크기가 자란 경우를 나타낼 수 있다.
소화 불량이나 삼키는 문제는 암을 나타낼 수 있다. 이러한 증상들은 일반적으로 다른 원인을 가지고 있지만, 소화 불량이나 삼키는 문제는 식도, 위, 또는 인두 (인후) 암의 징후 일 수 있다. 사마귀 (wart) 또는 점 (mole)의 최근의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 색상, 크기 또는 모양의 변화, 또는 그의 뚜렷한 경계를 잃은 어떠한 사마귀, 점 또는 주근깨는 암의 잠재적인 발달을 나타낸다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종 일 수 있다. 잘 낫지 않는 기침 또는 쉰 목소리는 암을 나타낼 수 있다. 사라지지 않는 기침은 폐암의 징후 일 수 있다. 쉰 목소리는 후두 (voice box) 또는 갑상선 암의 징후가 될 수 있다. 상기에 나열된 징후 및 증상은 암으로 볼수 있는 일반적인 것들이지만, 덜 일반적이고 여기에 나열되지 않은 많은 다른 것들이 존재한다. 그러나, 암의 모든 기술 분야에서 인정되는 징후 및 증상이 고려되고 본 발명에 의해 포함된다.
암을 치료하는 것은 종양 크기의 감소를 초래할 수 있다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"로 지칭 될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기가 치료 전 그의 크기에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 종양 크기가 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상을 초과하여 감소되었다. 종양의 크기는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정 될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 부피의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피가 치료 전 그의 크기에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 종양 부피가 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상을 초과하여 감소되었다. 종양의 부피는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 개수의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 개수가 치료 전 그의 개수에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 종양 개수가 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상을 초과하여 감소되었다. 종양의 개수는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 개수는 지정된 배율 또는 육안으로 볼 수 있는 종양을 집계함으로써 측정 될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x 이다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위 (primary tumor site)로부터 떨어진 다른 조직 또는 기관에서 전이성 병변의 수의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 개수가 치료 전 그의 개수에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 종양 개수가 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상을 초과하여 감소되었다. 전이성 병변의 개수는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 개수는 지정된 배율 또는 육안으로 볼 수 있는 전이성 병변을 집계함으로써 측정 될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x 이다.
암을 치료하는 것은 단독으로 캐리어를 받는 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 60 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 90 일 초과로; 가장 바람직하게는, 120 일 초과로 증가되었다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 1회 완료 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 또한 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 치료되지 않은 대상의 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 60 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 90 일 초과로; 가장 바람직하게는, 120 일 초과로 증가되었다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 1회 완료 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 또한 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로 단일요법을 받는 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 60 일 초과로; 더욱 바람직하게는, 90 일 초과로; 가장 바람직하게는, 120 일 초과로 증가되었다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 1회 완료 후에 집단에 대한 평균 생존을 계산함으로써 또한 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 단독으로 캐리어를 받는 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암을 치료하는 것은 치료되지 않은 대상의 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로 단일요법을 받는 집단에 비해 치료된 대상의 집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과로; 더욱 바람직하게는, 5% 초과로; 더욱 바람직하게는, 10% 초과로; 가장 바람직하게는, 25% 초과로 감소되었다. 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후에 집단에 대한 단위 시간 당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 1회 완료 후에 집단에 대한 단위 시간 당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 또한 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장률이 치료 전 개수에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 종양 성장률이 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소되었다. 종양 성장률은 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간 당 종양 크기의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 재성장 (regrowth)의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만이고; 더욱 바람직하게는, 20% 미만; 더욱 바람직하게는, 30% 미만; 더욱 바람직하게는, 40% 미만; 더욱 바람직하게는, 50% 미만; 더욱 더 바람직하게는, 50% 미만; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은 예를 들어, 치료에 따른 이전 종양 수축 이후의 종양의 직경 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료 중단 후 다시 발생하는 종양의 실패로서 표시된다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 것은 세포 증식의 속도의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 속도는 5% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 10% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 20% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 30% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 40% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 50% 이상으로; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상으로; 가장 바람직하게는, 75% 이상으로 감소되었다. 세포 증식 속도는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 속도는 예를 들어, 단위 시간 당 조직 샘플 중에 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 것은 증식하는 세포들의 비율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포들의 비율은 5% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 10% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 20% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 30% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 40% 이상으로; 더욱 바람직하게는, 50% 이상으로; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상으로; 가장 바람직하게는, 75% 이상으로 감소되었다. 증식하는 세포들의 비율은 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은 예를 들어, 조직 샘플에서 분열하지 않은 세포의 수에 대하여 분열된 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 분열 지수 (mitotic index)에 해당 될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 것은 세포 증식의 영역 또는 지역의 크기의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식의 영역 또는 지역의 크기는 치료 전 크기에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소되었다. 세포 증식의 영역 또는 지역의 크기는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 지역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 지역의 크기의 직경 또는 폭으로 측정될 수 있다.
세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 것은 비정상적 외관 또는 형태 (morphology)를 갖는 세포 개수 또는 비율의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적 형태를 갖는 세포 개수는 치료 전 크기에 대하여 5 % 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 10% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되었고; 더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되었고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소되었다. 비정상적 세포성 외관 또는 형태는 측정의 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적 세포성 형태는 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용하여 현미경으로 측정될 수 있다. 비정상적 세포성 형태는 핵 다형태성 (nuclear pleiomorphism)의 형태를 취할 수 있다.
종양 부하가 감소되었는지 여부는, 고형 종양 질량을 측정하는 것; 세포학적 분석을 이용한 종양세포의 수를 세는 것; 형광-활성화 세포 분류 (예를 들어, 종양-관련 항원에 대해 특이적인 항체를 사용); 컴퓨터 단층 촬영 스캐닝; 자기 공명 영상, 및/또는 종양의 x-선 영상을 추정하는 것 및/또는 종양 크기를 모니터링; 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액에서 종양-관련 항원의 양을 측정하는 것 등을 포함할 수 있지만 이제 한정되지는 않는 임의의 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 두부 및 경부암이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드의 상용자이다. 일 실시 형태에서, 상기 조성물은 치약, 젤 치약, 분말 치약, 양치액, 추잉껌, 또는 로젠지이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 a) 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물; 및 b) 암 화학요법제 또는 이온화 방사선을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물 또는 조성물 및 상기 암 화학요법제, 또는 화합물 또는 조성물 및 상기 이온화 방사선은 암을 치료하거나 예방하도록 조합된 유효량이 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드호르몬으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 상기 화학요법제 또는 상기 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 구강암 또는 폐암이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로로 투여된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 구강암, 식도암 및/또는 폐암의 발병 또는 진행을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 두부 및/또는 경부암의 발병 또는 진행을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드의 상용자이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 치료에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭이며, 이것은 암 화학요법제 또는 이온화 방사선과 조합하여 사용되고, 여기서 상기 화합물 또는 조성물 및 상기 암 화학요법제, 또는 화합물 또는 조성물 및 상기 이온화 방사선은 암을 치료하거나 예방하도록 조합된 유효량을 투여한다. 일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 구강암, 식도암 및/또는 폐암의 발병 또는 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 두부 및/또는 경부암의 발병 또는 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 대상은 구장 퀴드의 상용자이다.
다른 측면에서, 본 발명은 a) 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭; 및 b) 암 화학요법제 또는 이온화 방사선을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 병용물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물 또는 조성물 및 상기 암 화학요법제, 또는 화합물 또는 조성물 및 상기 이온화 방사선은 암을 치료하거나 예방하도록 조합된 유효량이 투여된다. 일 실시 형태에서, 상기 화학요법제는 알킬화제, 니트로소요소, 항대사물질, 항종양항생물질, 식물성 (빈카) 알칼로이드, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 상기 알킬화제는 질소머스타드, 니트로소요소, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 및 트리아젠으로부터 선택되며, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 멜파란 (L-사코리신), 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 스트렙토조신, 클로로조토신, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 부설판, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 이온화 방사선은 외부 빔 방사선 치료 또는 근접치료를 통해 투여된다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물의 투여는 암을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학요법제 또는 이온화 방사선의 양을 감소시킨다.
판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 대상에서 판코니 빈혈 (Fanconi Anemia) 및 관련 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시물의 방법은 판코니 빈혈로 진단된 대상 및/또는 예를 들어, FANC (A-O)인 유전적 원인성 돌연변이의 존재에 기초한 판코니 빈혈의 성향이 있는 대상에서 암의 발병 및/또는 진행을 치료 및/또는 예방한다.
본 개시물의 방법은 판코니 빈혈 및/또는 예를 들어, 암인 관련 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함한다. 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법 및 용량은 본 개시물에 특정되었고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 복용량 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 복용량 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다.
판코니 빈혈 및/또는 관련 장애 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물 내로 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
본 개시물의 방법은 또한 표준 판코니 빈혈 치료와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 표준 판코니 빈혈 치료는 혈액 및 골수 줄기 세포 이식, 안드로겐 요법, 합성 성장 인자 요법, 유전자 요법, 및 이들의 특정 조합을 포함한다. 표준 치료와 함께, 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
판코니 빈혈 단백질은 DNA 수선 (DNA repair)과 관련된다. 판코니 빈혈 단백질은 판코니 빈혈 유전자 A, B, C, D1 (BRCA2), D2, E, F, G, I, J (BRIP1), L, M, N (PALB2) 및 P (SLX4)의 표현 산물이다. 본 발명은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시킴으로써 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키기 위해, 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 판코니 빈혈을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다. 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
일부 실시 형태에서, ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 혈액 및/또는 골수 줄기 세포 이식 대상에 대한 보조 요법으로서 투여된다. 혈액 및/또는 골수 줄기 세포 이식과 조합하여, 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에서 특정된 용량에 기초하였고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
혈액 및 골수 줄기 세포 이식은 건강한 기증자 (동종 이식) 또는 환자 (자가 이식)로부터 골수를 추출하고, 환자의 면역계를 억제하고, 이어서 추출된 골수를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 동종 이식은 건강한 기증자 및 고통받는 환자를 포함하고, 기증자는 환자의 것과 일치하는 조직 형이 필요하다. 자가 이식은 환자로부터 조혈 줄기 세포를 추출하고, 그것들을 영하 미만의 온도에서 저장하고, 환자의 악성 세포 및 면역계를 파괴하고, 최종적으로 그들의 추출된 줄기 세포를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 안드로겐 요법을 받는 대상에게 보조 요법으로서 투여된다. 안드로겐 요법과 조합하여 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에서 특정된 용량에 기초하였고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
안드로겐 요법은 혈액 세포 생산의 증가에 영향을 미치는 판코니 빈혈의 환자에게 합성 제조된 또는 천연 남성 호르몬을 투여하는 단계를 포함한다. 안드로겐 호르몬은 합성적으로 제조되거나 천연 추출물 중 하나로 얻을 수 있다. 옥시메톨론은 판코니 빈혈 환자를 위한 안드로겐 요법에서 가장 일반적으로 사용되는 17-α-알킬화된 안드로겐이다.
일부 실시 형태에서, ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 합성 성장 인자 요법을 받는 대상에 보조 요법으로서 투여된다. 성장 인자 요법과 조합하여, 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에서 특정된 용량에 기초하였고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
합성 성장 인자 요법은 혈액 세포 생산의 증가에 영향을 미치는 판코니 빈혈 환자에 합성적으로 제조된 조혈 성장 인자 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 유전자 요법을 받는 대상에 보조 요법으로서 투여된다. 유전자 요법과 조합하여, 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에서 특정된 용량에 기초하였고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
유전자 요법은 혈액 세포 생산의 증가에 영향을 미치는 판코니 빈혈 환자에 합성적으로 제조된 DNA를 투여하는 단계를 포함한다. FANC(A-O)에 대한 cDNA를 포함하는 레트로바이러스 벡터와 같은 합성적으로 제조된 DNA는 환자에게 적절하게 도입되는 경우 건강한 판코니 빈혈 단백질을 암호화한다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 판코니 빈혈 환자에서 고형 종양 및 백혈병의 발병을 감소시키기 위해 투여된다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 판코니 빈혈 및 암 모두를 치료 또는 예방하기 위한 DNA 가교제와 함께 투여된다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 판코니 빈혈 환자에서 종양의 발병을 지연시키는 다른 약제학적으로 활성인 소분자와 함께 투여된다. 소분자와 조합하여, 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에서 특정된 용량에 기초하였고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 낮은 혈액 세포 수를 갖는 판코니 빈혈의 환자에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 건강한 혈액 세포 수를 갖는 판코니 빈혈 환자에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 유전자 요법 및 세포 요법을 위한 환자-특이적 유도 다능성 (pluripotent) 줄기 세포와 함께 판코니 빈혈 환자에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 상염색체 열성 질환을 치료하기 위해 투여된다.
성장 인자는 세포 성장 또는 분화를 촉진하는 자연적으로 발생된 단백질 또는 스테로이드이다. 합성 성장 인자는 의료용으로 실험실에서 제조되거나 분리된 성장 인자이다. 성장 인자 단백질의 예는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 및 재조합 인터류킨을 포함한다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료를 위한 적절한 대상은 판코니 빈혈을 앓고 있는 대상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 판코니 빈혈이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 판코니 빈혈을 앓고 있는 대상이 암에 걸릴 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 a) 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물; 및 b) 호르몬 또는 성장 인자를 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.
본 개시물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 갖는, 예를 들어, FANCA - FANCO인 판코니 빈혈과 관련된 유전자 중 하나 이상의 유전적 돌연변이를 갖는 DNA 부가물 (DNA adduct)에 노출된 예를 들어, 림프구인 세포의 세포 증식을 구조하는 (rescuing) 방법을 제공한다. 상기 방법은 농도-의존적인 방식으로 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 세포 증식의 감소를 제공한다.
본 개시물은 예를 들어, 림프구가 DNA 부가물에 노출된 세포의 세포 증식을 구조하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법을 제공한다.
트랜스-4-히드록시노네날 (4 HNE)은 막 지질의 대사로부터 생성된다. 『Huang et al. Environ. Mol. Mutagen, (2011), 51(6): 625-634』 참조. 이것은 생체 내에서 ω-6 다가불포화 지방산의 주요 과산화 산물이다. 『Huang (2011)』참조. ω-6 다가불포화 지방산으로부터 HNE의 합성을 위한 여러 경로가 개시되어 있다. 『Huang (2011)』참조. 4 HNE 노출은 유전자 발현, 세포의 신호, 세포 증식, 및 아포토시스를 조절한다. 『Huang (2011)』참조. 인간의 노출은 산화적 스트레스와 관련되고, 4 HNE는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 동맥 경화증, 간 허혈 재관류 손상의 병인을 시사한다. 『Huang (2011)』참조. 염색체 이상은 인간 림프구를 포함하여, 다양한 포유 동물 세포에서 노출에 따라 관찰된다. 『Huang (2011)』참조. 4 HNE는 설치류 및 인간의 세포에서 돌연변이이다. 포유동물의 유전 독성은 글루타티온에 따라 결정되는데, 이것은 4 HNE-DNA 부가물의 형성에 대하여 화학-보호적이다 (chemo-protective). 『Huang (2011)』참조.
본 개시물은 예를 들어 AC32 또는 AC6인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로, 예를 들어 림프구인 FANCA-결핍 세포를, 예를 들어 3.5 μM 4 HNE인, 약 1- 5 μM 4 HNE 접종 (challenge) 이전에 약 2시간 동안 전처리 단계를 제공하고, 이것은 임의의 ALDH2 활성제 없는 (4 HNE 단독) 세포의 수준 보다도 세포 성장의 높은 수준을 초래한다. ALDH2 활성제에 의한 세포 성장의 이러한 보호는 농도 의존적이다. 실시 형태는 또한 유사한 농도에서 AC6는 AC32 보다 높은 효능을 갖는 것을 제공한다. 본 개시물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭에 의해 예를 들어, 4 HNE인 DNA 부가물에 의한 세포 증식 억제의 구조를 4 HNE 처리 후, 약 1 시간 내에, 약 2 시간 내에, 약 3 시간 내에, 약 4 시간 내에, 약 5 시간 내에, 약 6 시간 내에, 약 7 시간 내에, 약 8 시간 내에, 약 9 시간 내에, 약 10 시간 내에, 약 11 시간 내에, 약 12 시간 내에, 약 13 시간 내에, 약 14 시간 내에, 약 15 시간 내에, 약 16 시간 내에, 약 17 시간 내에, 약 18 시간 내에, 약 19 시간 내에, 약 20 시간 내에, 약 25 시간 내에, 약 30 시간 내에, 약 35 시간 내에, 약 40 시간 내에, 약 45 시간 내에, 약 46 시간 내에, 약 47 시간 내에, 약 48 시간 내에, 약 1-10 시간 내에, 약 2-15 시간 내에, 약 3-20 시간 내에, 약 4-25 시간 내에, 약 5-30 시간 내에, 또는 약 10-50 시간 내에 완성하는 것을 제공한다.
본 개시물은 예를 들어 AC6 및 AC32인 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로, 4 HNE 농도보다 더 높은 세포 억제로부터, 예를 들어 FANCA 림프구인 FANCA 세포의 세포 증식의 농도 의존적 구조를 제공한다. 약 6 μM 4 HNE의 접종 전에 약 2시간 동안 10 μM AC32 또는 AC6으로 FANCA-결핍 림프구의 전처리는 임의의 ALDH2 활성제 없이 (4 HNE 단독) 또는 2 μM ALDH2 활성제를 갖는 세포의 수준 보다도 세포 성장의 높은 수준을 초래한다. 10 μM AC6 또는 10 μM AC32 중 어느 하나로의 처리로 인한 FANCA 세포에서의 더 높은 ALDH2 활성만이 6 μM 4 HNE에 의한 FANCA 세포 성장의 억제를 구조할 수 있었다.
본 발명의 다른 측면은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이다. 본 개시물의 상기 방법은 판코니 빈혈의 발병 및/또는 진행을 감소시킨다. 상기 화합물 또는 조성물은 진행성 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애와 같은 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 일 실시 형태에서, 본 개시물은 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈의 발병 및/또는 진행을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에서 개시된 임의의 화학식 또는 화합물 또는 하나 이상의 이러한 화학식 또는 화합물의 약제학적 조성물 중으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시물은 또한 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조의 방법을 제공한다. 따라서 상기 제조된 약제는 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애와 같은 판코니 빈혈 증상을 치료 및/또는 예방하도록 사용된다.
식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고; 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 진행성 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애로부터 선택된 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 조성물은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고, 여기서 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 진행성 범혈구감소증, 저신장, 요골 무형성증, 요로 이상, 과색소침착, 및 선천성 발달 장애로부터 선택된 판코니 빈혈의 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 예방한다. 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 판코니 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서 암의 위험도를 감소시키고, 여기서 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 구강, 식도, 위장관, 항문, 및 외음부의 편평세포암종, 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 및 유방암으로부터 선택된다.
말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 대상에서 말초 동맥 질환 및 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시물의 상기 방법은 말초 동맥 질환의 발병 및/또는 진행을 치료 및/또는 예방한다.
ALDH2 활성화는 허혈성 사지에서 반응성 알데히드의 제거를 증가시킨다. ALDH2 활성화는 또한 미토콘드리아 구조 및 기능을 유지하고, 그렇게 함으로써 골격 근육의 생존력과 기능을 향상시킨다. 4-히드록시-노네날 (4-HNE) 및 말론디알데히드 (MDA)와 같은 반응성 알데히드는 미토콘드리아를 손상시키기 때문에, 4-HNE 및 기타 독성 알데히드의 가속된 제거는 카보닐 스트레스 및 반응성 산소 종 (RO)의 부담을 감소시킬 수 있고, 따라서 조직 손상을 감소시킨다. ALDH2 활성화를 통한 본 발명의 상기 화합물은 PAD에서 기능적 능력을 향상시킨다.
본 개시물의 방법은 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함한다. 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법 및 용량은 본 개시물에 특정되었고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 복용량 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 복용량 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로 투여될 수 있다.
말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물 내로 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
본 개시물의 방법은 또한 표준 말초 동맥 질환 치료와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 방법을 포함한다. 표준 말초 동맥 질환 치료는 항-혈소판제, 스타틴, ACE 억제제, 베타 차단제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 표준 치료와 함께, 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
본 발명은 ALDH2의 활성 및/또는 수준을 증가시킴으로써 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키기 위해, 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 말초 동맥 질환을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다. 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료를 위한 적절한 대상은 말초 동맥 질환을 앓고 있는 대상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 말초 동맥 질환이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 대상에서 간 섬유증과 같은 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시물의 방법은 간 섬유증의 발병 및/또는 진행을 치료 및/또는 예방한다.
급성 간 장애 및/또는 손상은 급성 알코올 중독 및 아세트아미노펜의 과다 복용과 같은 간에 급성 독성 손상으로 인하여 발생한다. 아세트 아미노펜 과다 복용은 아세트아미노펜의 잠재적 간독성량을 섭취한 후 간 손상이 발생한다. 아세트아미노펜 과다 복용의 발병은 두 가지 유형으로 구분된다; 급성 섭취 또는 반복적인 권장용량 이상의 섭취 (RSI: Repeated Supratherapeutic Ingestion).
간 장애 및/또는 손상은 또한 C형 간염 바이러스 (HCN) 또는 B 형 간염 바이러스 (HBV) 감염, 자가 면역 손상과 같은 간에 만성 독성 손상 및 알코올과 같은 독성에 대한 만성적 노출로 인해 발생한다. 만성 독성 손상은 만성 염증을 동반하는 간세포의 손상 및 회복의 반복된 주기로 이어진다. 가변적인 기간에 걸쳐, 비정상적인 세포외 기질은 호스트의 상처 회복 반응의 결과로서 계속해서 축적된다. 억제하지 않고 놔둔다면 (Left unchecked), 이것은 간의 구조가 왜곡되고 간의 재생 능력이 발휘되지 못하게 될 때 까지, 섬유 물질의 침착의 증가로 이어진다. 간 내의 반흔 조직의 계속적인 축적은 결국 미세결절의 형성을 갖는 간을 통한 섬유 격막의 형성으로 정의되는, 간경변의 조직 병리학적 영상을 초래한다.
본 명세서에서 사용되는, "간 섬유증 (liver fibrosis)"과 상호 교환적으로 사용되는 용어 "간 섬유증 (hepatic fibrosis)"이란, 만성 알코올 남용을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 임의의 다양한 만성 독성 손상; 아세트아미노펜, 아미오다론, 아스피린, 아자티오프린, 이소니아지드, 메틸도파, 메토트렉세이트, 니트로퓨란토인 (mitrfurantoin), 프로필티오우라실, 및 술폰아미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 약물에 대한 만성적인 노출; 사염화탄소, 디메틸 니트로사민, 염화 비닐, 폴리염화비페닐, 아플라톡신 및 살충제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 특정 화학 제제에 대한 만성적인 노출; 만손주혈흡충 (Schistosoma mansoni) 감염; 당뇨병; 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변, 자가 면역성 간염, 루포이드간염, 및 염증성 장 질환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 자가 면역 질환; 혈색소증; 알파- 1-항트립신 결핍; 만성 담즙 울체성 간염; 비-알콜성 지방 간염; 만성 담도 폐쇄; 윌슨병; 및 간경변증을 일으키는 것으로 알려진 기타 병인으로 인한 간 내의 반흔 조직의 성장을 의미한다.
본 개시물의 방법은 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함한다. 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법 및 용량은 본 개시물에 특정되었고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다. 일 실시 형태에서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증이다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 복용량 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 복용량 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로 투여될 수 있다.
간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물 내로 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
본 개시물의 방법은 또한 표준 간 섬유증 치료와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명은 ALDH2의 활성 및/또는 수준을 증가시킴으로써 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키기 위해, 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 간 섬유증을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다. 간 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료를 위한 적절한 대상은 간 섬유증을 앓고 있는 대상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.
간 섬유증은 문맥성 고혈압, 진행성 간 부전 및 간세포 암종과 같은 간경변증과 관련된 합병증의 전조이다. 간 섬유증의 감소는 따라서 이러한 합병증의 발병을 감소시킨다. 따라서, 본 발명은 개인에서 간경변증과 관련된 합병증이 생길 가능성을 감소시키는 방법을 더 제공한다.
바이러스 및 기생충에 의한 감염은 염증과 간 섬유증의 원인이 될 수 있다. 일부 예시는 헤파드나바이러스과 (A 및 B 형 간염 바이러스); D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 및 미분류된 바이러스 (예를 들어, 해면 뇌병증의 병인 유병기생충, 델타 간염의 제제 (B 형 간염 바이러스의 결함 부수체로서 생각되어짐), 비-A형, 비-B형 간염의 제제 (클래스 1=장내 감염됨; 클래스 2=비경구적으로 감염됨 (즉, C형 간염); 노워크 (Norwalk) 및 관련 바이러스, 및 아스트로바이러스)이다. 기생충의 예시는 이질아메바; 말라리아 기생충 말라리아원충 종 (열대말라리아열원충, P. 말라리아, P. 오발레 , P. 삼일열), 선충의 선모충, 흡충류의 간흡충, 만손주혈흡충, S. 헤마토비움, 및 S. 일본주혈흡충 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여는 항바이러스 약제 또는 제제와 조합하여 수행될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법을 위하여 유용한 항바이러스 제제의 예시는 면역글로불린, 아만타딘, 인터페론, 뉴클레오사이드 유사체, 및 프로테아제 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항바이러스제의 구체적 예에는 아세만난 (Acemannan); 아시클로비르 (Acyclovir); 아시클로비르 나트륨; 아데포비르 (Adefovir); 알로부딘 (Alovudine); 알비르셉트 수도톡스 (Alvircept Sudotox); 아만타딘 히드로클로라이드; 아라노틴 (Aranotin); 아릴돈 (Arildone); 아테비르딘 (Atevirdine) 메실레이트; 아브리딘 (Avridine); 시도포비르 (Cidofovir); 시팜필린 (Cipamfylline); 시타라빈 (Cytarabine) 히드로클로라이드; 델라비르딘 (Delavirdine) 메실레이트; 데스시클로비르 (Desciclovir); 디다노신 (Didanosine); 디속사릴 (Disoxaril); 에독수딘 (Edoxudine); 엔비라덴 (Enviradene); 엔비록심 (Enviroxime); 팜시클로비르 (Famciclovir); 파모틴 (Famotine) 히드로클로라이드; 피아시타빈 (Fiacitabine) 피알루리딘 (Fialuridine); 포사릴레이트 (Fosarilate); 포스카르네트 (Foscarnet) 나트륨; 포스포네트 (Fosfonet) 나트륨; 강시클로비르 (Ganciclovir); 강시클로비르 나트륨; 이독수리딘; 케톡살 (Kethoxal); 라미부딘 (Lamivudine); 로부카비르 (Lobucavir); 메모틴 (Memotine) 히드로클로라이드; 메티사존 (Methisazone); 네비라핀 (Nevirapine); 펜시클로비르 (Penciclovir); 피로다비르 (Pirodavir); 리바비린 (Ribavirin); 리만타딘 (Rimantadine) 히드로클로라이드; 사퀴나비르 (Saquinavir) 메실레이트; 소만타딘 (Somantadine) 히드로클로라이드; 소리부딘 (Sorivudine); 스타톨론 (Statolon); 스타부딘 (Stavudine); 틸로론 (Tilorone) 히드로클로라이드; 트리플루리딘 (Trifluridine); 발라시클로비르 (Valacyclovir) 히드로클로라이드; 비다라빈 (Vidarabine); 비다라빈 포스페이트; 비다라빈 나트륨 포스페이트; 비록심 (Viroxime); 잘시타빈 (Zalcitabine); 지도부딘 (Zidovudine); 및 진비록심 (Zinviroxime)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증이다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증이다.
급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 대상에서 급성 염증 통증 및 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 개시물의 상기 방법은 급성 염증 통증의 발병 및/또는 진행을 치료 및/또는 예방한다.
본 개시물의 방법은 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함한다. 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법 및 용량은 본 개시물에 특정되었고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 복용량 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 복용량 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로 투여될 수 있다.
급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물 내로 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
본 개시물의 방법은 또한 통증의 치료에서 유용한 첨가제와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 하나 이상의 항우울제, 진통제, 근육 이완제, 식욕 감퇴제, 자극제, 항간질제, 진정제/수면제, 및 이들의 조합과 함께 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물과 함께 투여될 수 있는 화합물의 특정 예시는 밀나시프란, 가바펜틴, 프레가발린, 프라미펙솔, 1-DOPA, 암페타민, 티자니딘, 클로니딘, 트라마돌, 모르핀, 삼환계 항우울제, 코데인, 카르바마제핀, 시부트라민, 암페타민, 발륨, 및 트라조돈 및 이의 조합 (이의 염 및/또는 용매 화합물을 포함함)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 통증의 치료에서 유용한 첨가제와 함께, 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
본 발명은 ALDH2의 활성 및/또는 수준을 증가시킴으로써 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키기 위해, 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 급성 염증 통증을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다. 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료를 위한 적절한 대상은 급성 염증 통증을 앓고 있는 대상을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 염증 통증이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
알코올-관련 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 대상에서 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 알코올 탐닉을 치료 또는 예방하도록 정기적으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 일일 2회, 일일 1회, 격일로, 매주 2회, 매주 1회, 또는 매월 2회로 대상에게 투여된다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 알코올 탐닉을 치료 또는 예방하도록 경피 "패치"의 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알코올 탐닉을 치료하는" 이란 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 포함한다: 소비되는 알코올의 양 감소; 소비되는 알코올의 빈도 감소; 알코올에 대한 갈망의 감소; 및 과도한 알코올 소비의 하나 이상의 증상에서의 감소. 알코올 탐닉의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 "알코올"이란 에탄올, 예를 들어, 1부피 당 포함되는 알코올의 함량이 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 그 이상으로 함유된 음료, 와인, 맥주, 보드카, 위스키 등을 의미한다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로 치료에 적합한 대상은 알코올중독자 (예를 들어, 하기의 하나 이상을 특징으로 하는 원발성, 만성 질환을 갖는 대상: 알코올 소비에 대한 통제가 손상됨, 약물 알코올에 대한 집착, 부정적인 결과에도 불구하고 알코올의 소비, 및 알코올 소비 이후에 사고의 왜곡)로 간주되는 대상을 포함하는 알코올 탐닉을 갖는 대상; 소비 알코올의 중단 이후에 금단 증상으로 고통받는 대상; 알코올 의존증을 경험하는 대상 (예를 들어, 알코올 남용은 내성, 금단, 알코올을 섭취하는 제어 할 수 없는 충동과 결합됨) 등을 포함한다.
알코올 도취(취한 상태 또는 만취로 또한 알려짐)는 간에 의해 대사작용 될 수 있는 것보다 더 빠르게 혈류에서 그것을 높이는 경우, 알코올 소비에 의해 유도된 대상의 생리학적 상태를 의미한다. 일반적인 효과는 행복감 (euphoria) 및 낮은 사회적 억제력이다. 알코올 도취의 일반적인 증상은 불분명한 발음, 행복감, 균형 장애, 근육 공동 작용의 손실 (운동실조), 상기된 얼굴, 탈수, 구토, 빨개진 눈, 감소된 자제력, 및 엉뚱한 행동을 포함한다. 혈액으로 매개한 알코올의 충분히 높은 수준은 혼수 (coma) 및, 중추 신경계에 따른 알코올의 우울 효과로 인한 사망의 원인이 된다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 또한 예를 들어, 혼수 또는 호흡억제를 유도하기에 충분히 높은, 혈액 중의 알콜의 고농도를 의미하는 급성 알코올 중독과 같은, 알코올 중독을 치료 또는 예방할 수 있다. 급성 알코올 중독은 응급 상황으로 간주된다. 급성 알콜 중독의 증상들에는 예컨대, 심각한 혼란, 예측불가능한 행동, 인사불성, 무의식 상태 또는 반의식-상태로 갑자기 빠져들고 그로부터 갑자기 벗어남 (후자를 알콜기억장애라 함), 무의식 또는 반의식성 발작을 하는 동안 구토, 호흡기능 저하 (분당 8회 호흡보다 적음), 그리고 불충분한 산소로 인한 창백하고 푸르스름하며 차가운 냉습 피부(clammy skin)가 포함된다.
일 실시 형태에서, 알코올 도취 또는 알코올 중독 치료 또는 예방은 응급실에서 대상에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 대상에서 알코올 도취, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 알코올 도취 및 알코올 중독의 증상의 일부 예시는 상기에 열거되어 있다. 알코올 소비의 결과로서의 증상은 예를 들어, 숙취를 포함한다. 숙취 (veisalgia 로도 공지됨)는 알콜 소비 후 다양하고 불쾌한 생리학적 효과를 경험하는 것이다. 숙취의 특성에는, 통상적으로 알콜의 도취 효과가 점점 약해지기 시작한 후 예컨대, 두통, 메스꺼움, 빛과 소음에 대한 민감성, 무기력함, 불안, 설사 및 갈증이 포함된다. 숙취는 어느 때라도 경험할 수 있으나, 일반적으로 숙취는 과음한 밤이 지난 후 아침에 경험한다. 육체적 증상들 이외에도, 숙취는 우울함과 걱정의 고조를 비롯한 심리학적 증상들을 유도할 수 있다.
숙취 증상들은 알콜을 마지막으로 소비한 후 수일 동안 지속될 수도 있다. 숙취의 일부 양상들은 급성 에탄올 금단 증상들로 간주된다. 알콜 숙취는 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 팽만감, 허약, 체온 및 심박수 상승, 침흘림 (hypersalivation), 집중력 저하, 발한, 걱정, 불안, 성급함, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한(erratic) 운동 기능 (떨림을 포함), 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재를 포함할 수 있는 다양한 증상들과 관련된다. 또한 일부 대상들은 숙취 동안 알코올에 관한 생각, 맛 또는 냄새에 의해 지겨워질 수도 있다. 이러한 증상들은 대상에 따라 상당히 달라진다.
본 발명은 ALDH2 결핍 유전자를 가진 대상이 대상에서 아세트알데히드를 제거하는 지속성을 제공하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 알코올 소비 전, 후, 또는 알코올 소비와 동시에 식 (I)의 화합물 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상은 두 가지 "야생주" ALDH2 대립유전자를 가지는데, 예컨대, 두 가지 야생주 ALDH2 대립유전자로 인코딩된 ALDH2는 487번째 위치에 글루탐산을 가진다. 다른 실시 형태에서, 대상은 하나 또는 두 개의 "ALDH2*2" 대립유전자를 가지는데, 예컨대, 하나 또는 두 개의 ALDH2 대립유전자로 인코딩된 ALDH2는 487번째 위치에 아미노산으로 라이신을 포함한다. E487K 다형성은 반우성 다형성이며, "야생주" ALDH2 보다 현저히 더 낮은 효소 활성인 ALDH2 사합체를 생성한다. 그러므로 ALDH2*2 대립유전자에 있어서 이형접합체 또는 동형접합체인 대상들은 "야생주" ALDH2 대립유전자에 있어서 동형접합체인 대상들보다 훨씬 더 낮은 생체 내 ALDH2 활성 수준을 가진다. 이러한 ALDH2 결핍 유전자, 예컨대, ALDH2*2 대립유전자에 있어서 이형접합체 또는 동형접합체인 유전자를 가진 대상은 본 발명의 화합물을 이용한 치료로부터 이점을 얻을 것으로 예상되는데, 왜냐하면 이러한 대상에서 ALDH2 활성 수준이 특히 낮고, ALDH2 활성 수준의 어떠한 증가라도 치료 효과를 제공하는 것으로 예상되기 때문이다.
대략 동아시아 인구의 40%가 반우성 ALDH2*2 대립유전자를 보유한다. 이러한 대상들은 안면 홍조, 메스꺼움, 및 빈맥(tachycardia) 중 하나 이상을 포함하는 에탄올 소비에 대한 반응을 특징으로 할 수 있다. ALDH2*2 대립유전자에 있어서 이형접합체 또는 동형접합체인 대상들은 본 발명의 화합물의 투여를 수반하는 해당 방법으로 치료하기에 적합하다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 알코올 또는 알데히드에 노출된 대상에서 알데히드를 격리시키도록 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 알데히드 격리제(sequestering agent)로서 사용될 수 있다. 이러한 격리제는 알코올 소비 및/알데히드 노출 전에, 또는 후에, 또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 대상에서 예컨대, 알데히드와 결합 또는 반응시켜 안정한 무독성 형태를 형성하고, 그리하여, 대상에서 알데히드가 손상 효과를 유발하는 것으로부터 예방하여 알데히드를 격리시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 알코올-관련 질환 및/또는 증상들을 치료 또는 예방하기 위하여 오피오이드 수용체 길항제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 오피오이드 길항제에는 예컨대, 날트렉손이 포함되는데, 이는 작용제보다 더 높은 친화도로 오피오이드 수용체에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않는 경쟁적 길항제이다. 이러한 길항제는 효과적으로 수용체를 차단하고, 아편제 및 엔돌핀에 신체가 반응하는 것을 막는다. 또한 날트렉손은 부분적인 역작용제이며, 이는 오피오이드 중독의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 메탄올 중독이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 급성 알코올 중독이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 도취는 급성 알코올 도취이다. 일 실시 형태에서, 알코올 소비의 증상은 숙취 증상이다. 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창, 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법은 오피오이드 수용체 길항제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 또는 알데히드에 노출된 대상에서 알데히드를 격리시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키는 방법으로서, 여기서 상기 알데히드는 생체 알데히드 또는 이종 알데히드이다. 일 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날 (HNE)이다. 일 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 또는 알데히드에 노출된 이를 필요로 하는 대상에서 알데히드를 격리시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키는 방법으로서, 여기서 상기 알데히드는 생체 알데히드 또는 이종 알데히드이다. 일 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4- 디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날 (4 HNE)이다. 일 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 메탄올 중독이다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 급성 알코올 중독. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 도취는 급성 알코올 도취이다. 일 실시 형태에서, 알코올 소비의 증상은 숙취 증상이다. 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창, 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법은 오피오이드 수용체 길항제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손이다
본 발명의 다른 측면은 알코올 또는 알데히드에 노출된 대상에서 알데히드를 격리시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 독성 수준으로 존재하는 알데히드의 수준을 독성 수준 미만으로 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알데히드는 생체 알데히드 또는 이종 알데히드이다. 다른 실시 형태에서, 상기 생체 알데히드는 아세트알데히드, 말론디알데히드 (MDA), 3,4-디히드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL), 3,4-디히드록시페닐글리콜알데히드 (DOPEGAL), 헥사날, 아크롤레인, 글리옥살, 크로톤알데히드, 트랜스-2-노네날, 4-옥소-2-노네날, 또는 4-히드록시-2- 노네날 (4 HNE)이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 이종 알데히드는 섭취되거나 흡입되는 환경성 알데히드이다.
본 발명의 다른 측면은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 메탄올 중독이다. 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 중독은 급성 알코올 중독이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 알코올 도취는 급성 알코올 도취이다. 다른 실시 형태에서, 알코올 소비의 증상은 숙취 증상이다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 숙취 증상은 탈수, 피로, 두통, 몸살, 구토, 설사, 고창, 허약, 체온 및 심박수의 상승, 과다침분비, 집중 곤란, 발한, 불안, 불쾌감, 과민성, 빛과 소음에 대한 민감성, 불안정한 운동 기능, 수면 장애, 극심한 배고픔, 구취, 및 깊이 지각의 부재로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 알코올 불내성, 알코올 탐닉, 알코올 남용 장애, 알코올 도취, 알코올 의존증, 알코올 중독, 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 치료에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭이고, 이것은 오피오이드 수용체 길항제와 조합하여 사용된다. 일 실시 형태에서, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손이다.
해독 방법
본 발명은 대상에서 독성 화합물의 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 일반적으로 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 화합물 (예를 들어, 이종 알데히드; 생체 알데히드; 또는 섭취되거나, 흡수되거나 또는 흡입될 경우 ALDH2에 대한 알데히드 기질을 생성시키는 화합물)의 독성 수준과 관련된 또는 독성 수준으로부터 생성되는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 일반적으로 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상에서의 상기 화합물의 수준은 비독성 수준으로 감소된다.
해당 방법을 사용하여 대상에서 독성 수준이 감소될 수 있는 독성 화합물들에는 에탄올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 이종 알데히드, 생체 알데히드, 및 섭취되거나, 흡수되거나, 또는 흡입된 화합물의 생체 내 대사작용에 의해 생성되는 알데히드를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 1회 이상의 투약량으로 투여될 경우, 에탄올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 이종 알데히드, 생체 알데히드, 또는 섭취되거나, 흡수되거나 또는 흡입되는 화합물의 생체 내 대사작용에 의해 생성되는 알데히드와 같은 화합물의 독성 수준을 감소시키기에 효과적인 양으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 알데히드는 아세트알데히드이다.
본 발명은 알데히드 독성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 일반적으로 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 알데히드 독성의 하나 이상의 증상들을 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 과도한 에탄올 소비의 하나 이상의 증상들을 감소시키는데 효과적인 양이며, 여기서 이러한 증상들에는 예컨대, 두통, 탈수, 피로, 메스꺼움, 구토, 설사, 허약, 불안, 성급함, 광선공포증, 소음공포증(phonophobia) 등이 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 알데히드 독성을 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 알데히드 독성을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료하기에 적합한 대상들에는 예컨대, 독성 화합물의 섭취를 통해, 독성 화합물의 흡입을 통해, 독성 수준의 화합물을 섭취 또는 흡입함을 통해, 또는 일반적인 대사작용 동안 알데히드의 생성을 통해, 독성 수준의 알데히드를 가지는 대상들이 포함된다. 이러한 대상들에는 에탄올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 또는 그 외 다른 이종 또는 생체 알데히드 화합물들을 섭취했거나 흡입한 대상들이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 이러한 대상들에는 살충제, 살균제, 또는 그 외 다른 이러한 화합물들을 섭취했거나 흡입한 대상들; 과도한 수준의 에탄올을 소비했던 대상들; 등이 포함된다.
허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 또는 예방하는 방법
본 발명은 예방법을 비롯하여, 대상에서 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 또는 예방하는 방법들을 제공하는데, 이 방법들은 일반적으로 해당 ALDH2 아고니스트의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 수반한다. 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들에는 허혈성 증상들, 허혈성 사건들, 허혈을 일으킬 수 있는 증상들, 및 허혈성 사건으로부터 생기는 증상들이 포함된다. 해당 방법으로 치료되기 쉬운 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들에는 심근 경색 (예컨대, 급성 심근 경색증), 심장 수술, 뇌 외상, 뇌혈관 질병, 뇌졸중, 척수 손상, 지주막하 출혈, 다양한 장기들에 대한 허혈이 발생하는 대수술, 장기 이식, 하지 허혈 (예컨대, 제1형 또는 제2형 당뇨병으로부터 생기는) 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는 임의의 증상 또는 사건으로부터 생기는 허혈이 포함된다.
본 개시물의 방법은 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함한다. 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 투여하는 방법 및 용량은 본 개시물에 특정되었고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다. 일 실시 형태에서, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들은 심장 수술로 인한 허혈, 뇌졸중으로 인한 허혈, 뇌 외상으로 인한 허혈, 장기간 수술로 인한 허혈, 장기 이식으로 인한 허혈로부터 선택된다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은 복용량 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 또는 복용량 당 약 750 mg 내지 약 1000 mg 의 양으로 투여될 수 있다.
허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭은, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 또는 희석제와 적절하게 조합함으로써 약제학적 조성물 내로 제제화 될 수 있고, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스상 형태의 제제로 제제화 될 수 있다. 다양한 경로는 국소, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 구강, 설하, 흉막 내, 경막 내, 비강 내, 등을 포함하여 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 함께 무균 조건 하에서 혼합된다.
본 개시물의 방법은 또한 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료에 유용한 첨가제와 함께 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료에 유용한 첨가제와 함께, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
본 발명은 ALDH2의 활성 및/또는 수준을 증가시킴으로써 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 ALDH2의 수준 및/또는 활성의 증가시키기 위해, 식 (I)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭을 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 일반적으로 포함한다. 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭의 투여 용량 및 방법은 본 개시물에 특정되어 있고, 본 명세서에 참조로써 포함되었다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들이 발병할 대상의 가능성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 및 국소로부터 선택된 경로에 의해 투여된다.
다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들은 심장 수술로 인한 허혈, 뇌졸중으로 인한 허혈, 뇌 외상으로 인한 허혈, 장기간 수술로 인한 허혈, 장기 이식으로 인한 허혈로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 이를 필요로 하는 대상에서 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로서, 여기서 상기 화합물은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르, 또는 프로드럭으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들은 심장 수술로 인한 허혈, 뇌졸중으로 인한 허혈, 뇌 외상으로 인한 허혈, 장기간 수술로 인한 허혈, 장기 이식으로 인한 허혈로부터 선택된다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료에 적합한 대상은 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들을 앓고 있는 대상을 포함한다.
ALDH2의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 제제인, 해당 제제 및/또는 해당 방법으로 치료에 적합한 대상은 심장 수술을 받기로 예정되어 있거나 심장 수술을 받은 대상; 뇌졸중을 경험한 적이 있는 대상; 뇌 외상으로 고통받은 대상; 장기간 수술을 겪은 대상; 및 장기 이식을 받을 대상을 포함한다.
합성 방법
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 프로드럭의 합성 방법에 관한 것이다.
벤질 아민의 제조를 위한 일반적인 절차:
본 발명에서 적용되는 벤질 아민은 시판 중이거나 시판되는 출발 물질로부터 아래의 도식에 기재된 바와 같이 제조된다 : 1) 벤조니트릴; 2) 벤즈알데히드; 3) 벤질 클로라이드; 및 4) 벤조산.
Figure 112016089420105-pct00039
식 (II)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure 112016089420105-pct00040
도식 1:
Figure 112016089420105-pct00041
도식 1에 따른 화합물 AC1의 제조
Figure 112016089420105-pct00042
본 개시물은 중간체 화합물 ICb의 제조를 위한 절차를 포함한다. ICb는 예를 들어, 메탄올인 알코올 중의 시판 ICa 용액에, 레이니-니켈 (Raney-Ni)과 같은 예를 들어, 니켈-알루미늄 합금인 세립질 고형 복합체와 같은 촉매를 첨가함으로써 제조하였다. 상기 반응은 예를 들어 하룻 밤인, 수 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 고체 생성물은 여과에 의해 제거하였고, 예를 들어, 메탄올인 알코올로 세척하였다. 여과액으로서 맑은 용액이 수집되었는데, 이것은 이후에 감압에서 농축되어 ICb의 황색 오일을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 (IC2)의 제조를 위한 절차를 제공한다. 이러한 절차에서, 예를 들어, 염화 티오닐 (SOCl2)인 유기염소계 화합물 중의 중간체 화합물 (IC1)의 용액을 약 1-2 시간 동안 환류하였고, 그 후 농축시켜 조 (crude) 염화 아세틸 중간체를 얻었다. 예를 들어, 디클로로메탄 (DCM)인, 유기용매 중의 예를 들어, 트리에틸아민인 염기인 ICb의 용액에 디클로로메탄 중에서 이미 얻어진 염화 아세틸 중간체를 첨가하였다. 실온 (rt)에서 예를 들어 하룻 밤인, 수 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 물로 희석하였다. 수성 부분을 분리하였고 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매를 추출을 위해 사용하였다. 결합된 유기층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨 (Na2SO4)인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 트리튜레이션(triturated) 하여 백색 고체인 IC2를 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 (IC3)의 제조를 위한 절차를 제공한다. 실온에서, 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF)인 극성 비양자성 유기용매 중의 예를 들어, 사이클로프로판메탄올인 알코올의 용액에 예를 들어, 수소화 나트륨 (NaH)인 불용성 염기를 첨가하였다. 약 한 시간 동안 교반한 후, 예를 들어, DMF인 비-극성 비양자성 용매 중에 용해된 IC2를 첨가하기 전에, 반응물을 약 0 ℃로 냉각하였다. 실온에서 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 퀀치 (quenched)하였고, 예를 들어, 에틸 아세테이트 (EA)인 용매/희석제로 추출하였다. 생성된 결합된 유기층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨 (Na2SO4)인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 트리튜레이션하여 백색 고체로 IC3를 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 4 (IC4)의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 중의 IC3 및 예를 들어, (2-포밀페닐)보로닉산인 보로닉산의 용액에 예를 들어, 탄산나트륨 용액인 수성 염기 용액 및 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)인 팔라듐 (II) 촉매를 첨가하였다. 그 후 상기 반응물을 약 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성 부분을 분리하였고 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 예를 들어, 염수인 염 용질로 결합된 유기 층을 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨 (Na2SO4)인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 IC4를 얻었다.
본 개시물은 AC1의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란(THF)인 제1 유기용매 및 예를 들어, 메탄올인 제2 유기용매 중의 IC4 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨 (NaBH4)인 환원제를 첨가하였다. 약 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응 혼합물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 5의 pH 값으로 조정하였다. 대략 추가로 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨 (Na2SO4)인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 AC1를 얻었다.
도식 2: 식 (II) 의 화합물의 합성을 위한 대체 도식
Figure 112016089420105-pct00043
식 (III)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure 112016089420105-pct00044
도식 3:
Figure 112016089420105-pct00045
도식 3을 통한 AC2의 제조:
Figure 112016089420105-pct00046
본 개시물은 중간체 화합물 ICb의 제조를 위한 절차를 포함한다. ICb는 예를 들어, 메탄올인 알코올 중의 시판 ICa 용액에, 레이니-니켈 (Raney-Ni)과 같은 예를 들어, 니켈-알루미늄 합금인 세립질 고형 복합체와 같은 촉매를 첨가함으로써 제조하였다. 상기 반응은 예를 들어 하룻 밤인, 수 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 고체 생성물은 여과에 의해 제거하였고, 예를 들어, 메탄올인 알코올로 세척하였다. 여과액으로서 맑은 용액이 수집되었는데, 이것은 이후에 감압에서 농축되어 ICb의 황색 오일을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC6의 제조를 위한 절차를 제공한다. 약 0℃에서 예를 들어, 디메틸포름아미드인 비-극성 비양자성 용매 중의 용해된 예를 들어, 사이클로프로판메탄올인 알코올의 용액에 예를 들어, 수소화 나트륨 (NaH)인 불용성 염기를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF)인 유기용매 중의 ICa 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 상기 반응 용액을 예를 들어, 염산인 산으로 약 0℃ 에서 약 5 의 pH 값으로 산성화하였고, 물로 희석하였다. 수성층이 분리되었고, 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 조 물질을 얻었는데, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 IC6을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC7의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 염화 티오닐 (SOCl2)인 유기염소계 화합물 중의 화합물 IC6의 혼합물을 약 1-2 시간 동안 가열하여 환류하였고, 실온으로 냉각시켰고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에서 용해시켰고, 상기 용액을 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (ICb) 및 예를 들어, 트리에틸아민인 염기의 혼합물에 적가하였고, 약 0 ℃에서 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 대략 실온에서 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반하였다. 다음날, 상기 반응 혼합물을 물로 퀀치하였고, 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하였고, 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 고체로서 화합물 IC7을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC8의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 중의 예를 들어, (2-포밀페닐)보로닉산인 보로닉산 및 IC7의 용액에 예를 들어, 탄산나트륨인 염기 및 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)인 팔라듐 (II) 촉매를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 약 90 ℃로 가열하였고, 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반하였다. 다음 날, 반응 혼합물을 물로 퀀치하였고, 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 PE:EA=5:1 혼합물로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 IC8을 얻었다.
본 개시물은 화합물 AC2의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올인, 두 종류의 유기용매 중의 IC8 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨인 환원제를 첨가하였다. 약 30 분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응 혼합물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 5의 pH 값까지 조정하였다. 대략 추가로 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 AC2를 얻었다.
도식 4: 식 (III)의 화합물의 합성을 위한 대체 도식
Figure 112016089420105-pct00047
도식 4를 따른 AC6의 제조:
Figure 112016089420105-pct00048
본 개시물은 중간체 화합물 ICb의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 메탄올인 알코올 용매 중의 ICa 및 레이니-니켈과 같은 예를 들어, 니켈-알루미늄 합금인 세립질 고형 복합체와 같은 촉매의 혼합물을 수소 분위기 하의 대략 실온에서 예를 들어 하룻 밤인 수시간동안 교반하였다. 다음 날, 상기 혼합물을 여과하였고 농축하여 화합물 ICb을 얻었는데, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC6의 제조를 위한 절차를 포함한다. 약 0℃에서 예를 들어, 사이클로프로판메탄올인 알코올, 예를 들어, 디메틸포름아미드인 무극성 유기용매의 용액에 예를 들어, 수소화 나트륨인 불용성 염기를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 예를 들어, 디메틸포름아미드인 무극성 용매 중의 화합물 ICb의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였고 TLC에 의해 모니터링 하였다. 실온으로 냉각 시킨 후 다음날, 상기 반응 혼합물을 예를 들어, 염산인 산으로 약 0℃ 에서 약 5 의 pH 값으로 산성화하였고, 물로 희석하였다. 수성층이 분리되었고, 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 분리된 유기층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하여 옅은-황색 고체로서 화합물 IC6을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC7의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 염화 티오닐 (SOCl2)인 유기염소계 화합물 중의 IC6의 혼합물을 약 1.5 시간 동안 가열하여 환류하였고, 실온으로 냉각시켰고, 직접적으로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에서 용해시켰고, 상기 용액을 화합물 IC6 및 예를 들어, 트리에틸아민인 염기의 혼합물에 적가하였고, 약 0 ℃에서 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 대략 실온에서 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반하였고, TLC에 의해 모니터링 하였다. 다음날, 상기 반응 혼합물을 물로 퀀치하였고, 분리된 수성층은 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA= 2:1 혼합물)에 의해 정제하였고 백색 고체로서 화합물 IC7을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC10의 제조를 위한 절차를 포함한다. IC7 및 예를 들어, 비스(피나콜라토)디보론인 팔라듐 리간드, 예를 들어 디옥산인 유기용매 및 예를 들어, 아세트산 칼륨인 약염기의 용액에 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)인 팔라듐 (II) 촉매를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 95 ℃로 가열하였다. 약 3 시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 물로 희석하였다. 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하여 화합물 IC9을 얻었는데, 이것은 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다. 조 화합물 IC9는 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 및 3-브로모-4-포밀피리딘 중에서 재용해되었고, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)인 팔라듐 (II) 촉매 및 예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3)인 약염기를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 95℃로 가열하였다. 약 5 시간 동안 환류한 후에, 반응물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하였고 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 용매로 추출하였고, 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 이후에 재결정화에 의해 정제하였고 황백색 분말로서 IC10를 얻었다.
본 개시물은 화합물 AC6의 제조를 위한 절차를 제공한다. 예를 들어, 메탄올인 알코올성 용매 및 예를 들어, 테트라하이드로퓨란인 제2 유기용매 중의 용해된 IC10 의 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨인 환원제를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 냉수로 희석하였고, 반응 혼합물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 6의 pH 값으로 조정하였다. 수성층이 분리되었고 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 유기층을 분리하였고 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였다. 조 물질을 재결정화하여 백색 고체로서 AC6을 얻었다.
도식 5: AC14의 제조
Figure 112016089420105-pct00049
본 개시물은 중간체 화합물 IC11의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중의 AC6, 예를 들어, 3차-부틸디메틸염화실릴 (TBSCl)인 염화실릴, 예를 들어, 디메틸아미노 피리딘 (DMAP)인 촉매 및 예를 들어, 이미다졸인 약염기의 혼합물을 약 2 시간 동안 약 25 ℃에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC에 의해 모니터링 하였다. 그 후 혼합물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고 예를 들어, 디클로로메탄인 극성 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 IC11을 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC12의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에 용해된 IC11의 용액에 예를 들어, 3-클로로퍼벤조산 (m-CPBA)인 산화제를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3.5 시간 동안 대략 실온에서 교반하였고, 그 후, 예를 들어, 아황산나트륨 (Na2SO3)인 아황산염으로 퀀치하였다. 수성층을 분리하였고 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 탄산나트륨인 염기, 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고 농축시켜 IC12를 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
본 개시물은 화합물 AC14의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란인 유기용매 중의 IC12 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 15 분 동안 대략 실온에서 교반하였다. 반응 공정은 TLC에 의해 모니터링되었다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상기 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켰고, 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 AC14를 얻었다.
도식 6: AC24의 제조
Figure 112016089420105-pct00050
본 개시물은 중간체 화합물 ICb의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 메탄올인 알코올성 용매 중의 화합물 ICa의 용액에 레이니-니켈과 같은 예를 들어, 니켈-알루미늄 합금인 세립질 고형 복합체와 같은 촉매의 혼합물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 예를 들어 하룻 밤인 수시간동안 대략 실온에서 교반하였다. 다음 날, 상기 고체를 여과에 의해 제거하였고, 예를 들어, 메탄올인 극성 용매로 세척하였다. 감압에서 맑은 여과액 용액을 농축하였고, 황색 오일로서 화합물 ICb를 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC2의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 염화 티오닐 (SOCl2)인 유기염소계 화합물 중의 IC1의 용액을 약 1.5 시간 동안 환류하였고, 그 후 농축시켜 조 염화 아세틸 중간체를 얻었다. 약 0℃에서 예를 들어, 디클로로메탄인, 유기용매 중의 화합물 ICb 용액, 예를 들어, 트리에틸아민인 염기에 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매 중에 용해된 이전에 제조된 염화 아세틸 중간체를 첨가하였다. 대략 실온에서, 예를 들어 하룻 밤인 수 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하였고 예를 들어, 디클로로메탄인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 트리튜레이션하여 백색 고체인 IC2를 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC3의 제조를 위한 절차를 포함한다. 대략 실온에서, 예를 들어, 디메틸포름아미드인 비-극성 비양자성 용매 중의 예를 들어, 사이클로프로판메탄올인 알코올의 용액에 예를 들어, 수소화 나트륨인 불용성 염기를 첨가하였다. 약 1 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 약 0 ℃로 냉각하였고, 예를 들어 디메틸포름아미드인 비-극성 비양자성 용매 중에 용해된 화합물 IC2을 첨가하였다. 대략 실온에서 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 분리하였고, 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층을 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축하였고, 트리튜레이션하여 백색 고체로 IC3를 얻었다.
본 개시물은 중간체 화합물 IC13의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 중의 용해된 IC3의 용액 및 예를 들어, (4-포밀티오펜-3-일)보로닉산인 보로닉산에 예를 들어, 탄산나트륨인 염기 및 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)인 팔라듐(II) 촉매를 첨가하였고, 그 후 상기 반응 혼합물을 약 90℃로 가열하였고, 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 가열하였다. 다음 날, 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 예를 들어, 염수인 염 용질로 결합된 유기 층을 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 IC13을 얻었다.
본 개시물은 화합물 AC24의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란인 제1 유기용매 및 예를 들어, 메탄올인 제2 유기용매 중의 용해된 IC13의 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨인 환원제를 첨가하였다. 약 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응 혼합물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 5의 pH 값으로 조정하였다. 추가로 15 분 동안 교반한 후, 수성층을 분리하였고 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 AC24를 얻었다.
도식 7: AC25의 제조
Figure 112016089420105-pct00051
본 개시물은 중간체 화합물 IC14의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 중의 화합물 IC3 및 예를 들어, (2-포밀티오펜-3-일)보로닉산인 보로닉산 용액에 예를 들어, 탄산나트륨인 염기 및 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)인 팔라듐(II) 촉매를 첨가하였다. 그 후 상기 반응물을 약 90℃로 가열하였고, 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반하였다. 다음 날, 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 예를 들어, 염수인 염 용질로 결합된 유기 층을 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 IC14을 얻었다.
본 개시물은 화합물 AC25의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란인 제1 유기용매 및 예를 들어, 메탄올인 제2 유기용매 중의 용해된 화합물 IC14의 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨인 환원제를 첨가하였다. 약 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응 혼합물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 5의 pH 값으로 조정하였다. 대략 추가로 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 분할되었고 (partitioned) 수성층을 분리하였고, 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 IC14를 얻었다.
도식 8: AC26의 제조
Figure 112016089420105-pct00052
본 개시물은 중간체 화합물 IC15의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 톨루엔인 무극성 용매 중의 화합물 IC3 및 예를 들어, (3-포밀티오펜-2-일)보로닉산인 보로닉산의 용액에 예를 들어, 탄산나트륨인 염기 및 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2인 팔라듐(II) 촉매를 첨가하였다. 그 후 상기 반응물을 약 90℃로 가열하였고, 예를 들어 하룻 밤인 수시간 동안 교반하였다. 다음 날, 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 극성 용매로 추출하였다. 예를 들어, 염수인 염 용질로 결합된 유기 층을 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 IC15을 얻었다.
본 개시물은 화합물 IC15. AC26의 제조를 위한 절차를 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로퓨란인 제1 유기용매 및 예를 들어, 메탄올인 제2 유기용매 중의 용해된 화합물 IC15의 용액에 예를 들어, 수소화붕소나트륨인 환원제를 첨가하였다. 약 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응물의 pH 를 예를 들어 염산인 산으로 약 5의 pH 값으로 조정하였다. 대략 추가로 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 분할되도록 하였다. 수성층을 예를 들어, 에틸 아세테이트인 유기용매로 추출하였다. 결합된 유기 층은 예를 들어, 염수인 염 용질로 세척하였고, 예를 들어, 황산나트륨인 건조제로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 AC26을 얻었다.
효소 활성을 조절하는 방법
본 발명의 화합물은 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 (ALDH2) 활성의 조절인자로서 기능할 수 있다. ALDH2의 작용제는 알코올-관련 질환 및 장애, 암, 및 판코니 빈혈을 포함하는 다양한 장애들을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한 ALDH2의 작용제는 대상에서 에탄올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리비닐 클로라이드, 이종 알데히드, 및 생체 알데히드와 같은 화합물의 수준을 감소시키는데 유용하다. 또한 ALDH2의 작용제는 대상에서 섭취되거나, 흡수되거나 또는 흡입될 경우, ALDH2의 알데히드 기질(substrate)을 유발하는 화합물의 수준을 감소시키는데 유용하다. ALDH2의 길항제는 암과 같은 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하며, 여기서 ALDH2 길항제는 표준 암 치료요법에 대한 보조제로서 사용된다. 또한 ALDH2의 길항제는 알콜의존증(alcoholism)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한 ALDH2의 길항제는 마약 중독을 치료 및/또는 예방하기에 유용하다. 본 발명은 해당 화합물, 또는 해당 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 수반하는 치료법들을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 치료받는 대상은 인간이다. 일부 실시 형태에서, 해당 방법에 따라 치료받는 인간은 두 가지 "야생주" ALDH2 대립형질을 가진 인간인데, 예컨대, 두 가지 야생주 ALDH2 대립형질에 의해 인코딩된 ALDH2는 487 위치(position)에 글루탐산을 가진다. 그 외 다른 실시 형태에서, 해당 방법에 따라 치료받는 인간은 하나 또는 두 가지 "ALDH2*2" 대립형질을 가지는 인간인데, 예컨대, 하나 또는 두 가지 ALDH2 대립형질에 의해 인코딩된 ALDH2는 487 위치의 아미노산으로 라이신을 포함한다. US 2011/0105602는 아미노산 서열에 대한 상세한 내용을 제공하며, 이것은 본 명세서에 참조로써 포함된다. E487K 다형성(polymorphism)은 반우성 다형성이며, 결과적으로 "야생주" ALDH2 보다 현격히 더 낮은 효소 활성을 가지는 ALDH2 사합체를 생성한다. 그러므로 ALDH2*2 대립형질에 대하여 이형접합체이거나 동형접합체인 대상은 "야생주" ALDH2 대립형질에 있어서 동형접합체인 대상들보다 훨씬 더 낮은 생체내 ALDH2 활성 수준을 가진다. ALDH2*2 대립형질에 있어서 이형접합체 또는 동형접합체인 대상은 본 발명의 화합물을 사용한 치료로부터 이점을 얻을 것으로 예상되는데, 왜냐하면 이러한 대상에서 ALDH2 활성의 수준이 특히 낮고, ALDH2 활성 수준의 어떠한 증가라도 치료 효과를 제공하는 것으로 예상될 것이기 때문이다. ALDH2 활성의 약간의 증가는 허혈성 질환과 같은 증상의 치료에, 이러한 대상들의 니트로글리세린 등에 대한 반응성 증가에 유익할 것이다.
ALDH2 활성제 (작용제)를 식별하기 위한 검사 방법에서, E487K ALDH2 변종과 같은 ALDH2 변종(variants)의 사용 또한 제공된다. E487K ALDH2 변종은 "야생주" ALDH2보다 더 낮은 효소 활성을 가지기 때문에, 테스트 화합물의 작용제 활성에 관한 해독(readout)이 보다 섬세하다. 본 개시물에서 야생형은 ALDH*1/*1으로서 나타낸다. 동형접합체 돌연변이 대립형질은 ALDH*2/*2로 나타내고, 이형접합체는 ALDH*1/*2로 나타낸다.
일부 실시 형태에서, ALDH2 활성을 조절하는 화합물은 ALDH2의 탈수소효소 활성을 조절하는데, 예컨대, 이러한 화합물은 알데히드 (예컨대, 이종 알데히드, 생체 알데히드, 또는 섭취되거나, 흡입되거나 또는 흡수된 화합물로부터 생성된 알데히드)를 상응하는 산으로 산화시킴에 있어서의 탈수소효소 활성을 조절한다. 그 외 다른 실시 형태에서, ALDH2 활성을 조절하는 화합물은 ALDH2의 에스테르분해효소 활성을 조절한다. 그 외 다른 실시 형태에서, ALDH2 활성을 조절하는 화합물은 ALDH2의 환원효소 활성을 조절한다. 예를 들면, ALDH2는 그 환원효소 활성을 통해 니트로글리세린을 일산화질소(NO)로 전환시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, ALDH2 활성을 조절하는 화합물은 ALDH2의 탈수소효소 활성, 예컨대, 알데히드 (예컨대, 이종 알데히드, 생체 알데히드, 또는 섭취되거나 흡입되거나 흡수된 화합물로부터 생성된 알데히드)를 상응하는 산으로 산화시키는데 있어서 탈수소효소 활성을 조절한다. 다양한 화합물들이 ALDH2를 위한 알데히드 기질을 생성할 수 있다. ALDH2를 위한 알데히드 기질을 생성할 수 있는 화합물들의 비-제한적 예에는 에탄올; 다양한 살충제; 염화 비닐 (예컨대, 폴리비닐 클로라이드)과 같은 산업 독성물질; 및 피루브산이 포함된다. 예를 들면, 상기 화합물은 포유동물에 의해 섭취되거나 흡수되거나 (예컨대, 피부를 통해) 또는 흡입되어, 후속적으로 포유동물 내에서 ALDH2를 위한 알데히드 기질로 전환된다.
생체 알데히드는 포유동물에 의해 생성되는, 예컨대, 포유동물에 의해 대사적으로 생성되는 알데히드를 포함한다. 생체 알데히드의 비-제한적 예에는 말론디알데히드 (MDA)와 같은 오메가.-6 다가불포화 지방산; 헥사날; 아크롤레인; 글리옥살; 크로톤알데히드; 트랜스-2-노네날; 4-옥소-2-노네날; 및 4-하이드록시-2-노네날 (HNE) (예컨대, Ellis, Pharmacology & Therapeutics (2007) 115:13, Picklo and Montine (2007) J. Alzheimer's Dis. 12:185 참조); 3-아미노프로파날 (3-AP), 폴리아민 산화효소의 생성물; 및 타이로신, 세린 및 트레오닌의 알데히드 생성물 (Wood et al, Brain Res (2006)1095; 190 참조)을 포함한다.
이종 알데히드에는 포유동물 외부의 공급원으로부터 포유동물에 의해 섭취되거나 흡수되거나 또는 흡입된 알데히드가 포함된다. 이종 알데히드에는 예컨대, 포름알데히드 및 글루타르알데히드 (예컨대, McGregor et al., Crit. Rev Toxicol (2006) 36:821 and Pandey et al., Hum Exp. Toxicol. (2000) 19:360); 클로로아세트알데히드(예컨대, Richardson et al., Mutat. Research (2007) 636:178 참조); 및 담배 연기에 존재하는 반응성 알데히드 (Smith et al., Inhal. Toxicol. (2006) 18:667 참조)가 포함된다.
본 발명의 화합물의 효능을 연구하기 위해 사용되는 분석법은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
ALDH2는 보조인자로서 NAD+를 사용하는 기질 아세트알데히드의 아세트산으로의 산화 반응을 촉매화한다. 알데히드 탈수소효소 (ALDH2)의 효소적 활성, 또는 촉매 속도는 UV 파장 λ340 nm에서 분광광도법으로 NAD+으로부터 유도된 환원 생성물 NADH의 축적에 의하여 측정될 수 있다. λ340 nm에서의 흡광도는 시간에 걸쳐 생성되는 NADH의 양에 정량적으로 비례한다 (6.22 O.D. unit = 1 mmol의 NADH, 1-cm 폭의 표준 큐벳에서 측정됨). 이 방법은 문헌에 잘 설명되어 있다 [예컨대, Rex et al., Alcohol Clin. Exp. Res. 9, 147 (1985)].
전범위 (Full-length) 야생주 인간 ALDH2 cDNA를 ATCC (No. MGC-1806. GenBank ID: BC002967)로부터 구입할 수 있다. 18-아미노산 미토콘드리아 수송 신호 서열을 PCR에 의해 제거하고 표준 분자 복제 기술을 이용하여 히스티딘-표지(His-tag) 벡터, pTrcHis의 NheI/HindIII 부위로 복제할 수 있다. 아시아 E487K 돌연변이를 내포하는 인간 ALDH2* cDNA 산물(construct)을 위치-지정 돌연변이생성에 의해 수득하여 야생주 ALDH2의 E487K 치환을 생성하였다. 두 가지 인간 클론들 모두를 단백질의 N-말단에서 히스티딘-표지를 가지는 재조합 단백질을 발현하도록 고안하였다. 인간 ALDH2 야생주 및 ALDH2*2 헤테로테트라머의 공동 발현 실험을 위하여, 야생주 ALDH2 유전자 및 ALDH2 E487K 유전자를 pETDuet-1 벡터(Novagen, CA, USA)의 2개 다중 클로닝 부위들로 별도로 삽입하였다. 모든 벡터들을 BL21 대장균(E. coli) 숙주 세포들 내부로 형질전환시키고, 30℃에서 단백질 발현을 위해 0.5 mM IPTG 유도처리할 수 있다. 친화 (affinity) 니켈 컬럼 (HisTrap, GE Healthy Science, USA)에 의한 재조합 단백질의 정제를 제조업체의 지시 (Novagen, USA)에 따른 표준 프로토콜을 사용하여 실시할 수 있다.
ALDH2는 NAD+를 보조인자로 사용하는 기질 아세트알데히드의 아세트산으로의 산화 반응을 촉매화한다. 알데히드 탈수소효소 (ALDH2)의 효소적 활성, 또는 촉매 속도는 UV 파장 λ340 nm에서 분광광도법으로 NAD+으로부터 유도된 환원 생성물 NADH의 축적에 의하여 측정될 수 있다. λ340 nm에서의 흡광도는 시간에 걸쳐 생성되는 NADH의 양에 정량적으로 비례한다 (6.22 O.D. unit = 1 mmol의 NADH, 1-cm 폭의 표준 큐벳에서 측정됨). 이 방법은 문헌에 잘 설명되어 있다 [예컨대, Rex et al., Alcohol Clin . Exp . Res. 9, 147 (1985)].
인간 ALDH2 야생주 및 ALDH2*2 재조합 돌연변이 효소의 복제, 발현 및 정제: 전범위 야생주 인간 ALDH2 cDNA를 ATCC (No. MGC-1806. GenBank ID: BC002967)로부터 구입하였다. 18-아미노산 미토콘드리아 수송 신호 서열을 PCR에 의해 제거하고 표준 분자 복제 기술을 이용하여 히스티딘-표지(His-tag) 벡터, pTrcHis의 NheI/HindIII 부위로 복제하였다. 아시아 E487K 돌연변이를 내포하는 인간 ALDH2* cDNA 산물을 위치-지정 돌연변이생성에 의해 수득하여 야생주 ALDH2의 E487K 치환을 생성할 수 있다. 두 가지 인간 클론들 모두를 단백질의 N-말단에서 히스티딘-표지를 가지는 재조합 단백질을 발현하도록 고안할 수 있다. 인간 ALDH2 야생주 및 ALDH2*2 헤테로테트라머의 공동 발현 실험을 위하여, 야생주 ALDH2 유전자 및 ALDH2 E487K 유전자를 pETDuet-1 벡터(Novagen, CA, USA)의 2개 다중 클로닝 부위들로 별도로 삽입할 수 있다. 모든 벡터들을 BL21 대장균(E. coli) 숙주 세포들 내부로 형질전환시키고, 30℃에서 단백질 발현을 위해 0.5 mM IPTG 유도처리하였다. 친화 니켈 컬럼 (HisTrap, GE Healthy Science, USA)에 의한 재조합 단백질의 정제를 제조업체의 지시 (Novagen, USA)에 따른 표준 프로토콜을 사용하여 실시하였다.
본 개시물은 ALDH2 활성을 조절하기 위한 식 (I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 에스테르, 또는 프로드럭을 제공한다.
ALDH2는 NAD+를 보조인자로 사용하는 기질 아세트알데히드의 아세트산으로의 산화 반응을 촉매화한다. 알데히드 탈수소효소 (ALDH2)의 효소적 활성, 또는 촉매 속도는 UV 파장 λ340 nm에서 분광광도법으로 NAD+으로부터 유도된 환원 생성물 NADH의 축적에 의하여 측정될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 ALDH2의 작용제 또는 "활성제"로 간주되기 때문에 그의 정상 활성 상태에서 측정된 효소적 활성은 기준선의 효소의 효소적 활성의 100%를 초과할 수 있다. 식 (I)의 화합물의 농도가 ALDH의 존재하에 20 마이크로몰에서 0.16 마이크로몰로 감소함에 따라, 효소적 활성의 활성화에서의 감소가 야생형 ALDH2*1/*1 및 이종접합체 형태 ALDH2*1/*2에 대하여 관찰된다. 표 2는 각각의 대표적 식 (I)의 화합물에 대한 다양한 활성을 나타낸다. 예를 들어 화합물 AC1-29에 대하여 약 100-150% 의 범위 내에서 활성을 나타내는 화합물은 +로 지정하고, 약 150 -250% 범위에서 활성을 갖는 화합물은 ++로 지정하고 약 250% 초과의 활성을 갖는 화합물은 +++로 지정하였다. (표 2 참조).
AC # ALDH2 *1/*1 (아세트알데히드) ALDH2 *1/*2 (아세트알데히드)
20 μM 10 μM 5 μM 2.5 μM 20 μM 10 μM 5 μM 2.5 μM
AC1 412 288 242 175 453 383 294 220
AC2 443 328 275 215 471 408 338 256
AC3 319 220 195 150 376 310 245 180
AC4 363 300 280 204 423 390 338 266
AC5 487 352 330 266 504 428 382 318
AC6 299 293 238 208 336 281 260 202
AC7 331 266 181 133 434 291 244 176
AC8 370 319 223 164 479 328 299 221
AC9 376 354 276 218 402 317 287 224
AC10 414 346 238 172 531 388 321 239
AC11 211 169 135 123 248 185 158 125
AC12 379 305 211 166 350 286 236 179
AC13 237 215 168 164 296 247 195 146
AC14 189 162 138 134 194 157 121 103
AC15 169 143 106 124 203 160 129 105
AC16 133 105 106 106 138 126 116 104
AC17 318 340 262 229 195 176 173 156
AC18 187 171 131 119 197 172 145 127
AC19 236 214 143 132 230 191 163 133
AC20 403 308 238 170 93 255 218 157
AC21 370 272 209 161 250 247 198 110
AC22 437 313 263 172 143 253 194 160
AC23 375 291 262 210 196 263 252 187
AC24 428 321 248 175 216 269 234 149
AC25 382 422 341 273 260 343 321 267
AC26 394 352 235 199 281 261 238 188
AC27 364 379 315 293 410 419 420 323
AC28 430 366 252 197 456 338 239 201
AC29 445 422 334 283 423 392 349 260
미토콘드리아 ALDH2의 기질
미토콘드리아 ALDH2를 위한 기질인 화합물들의 비-제한적 예에는 3,4-디하이드록시페닐아세트알데히드 (DOPAL); 포름알데히드; 아세트알데히드; 프로피온알데히드; n-부티르알데히드; 카프론알데히드; 헵트알데히드; 펜트알데히드; 옥틸알데히드; 데실알데히드; 레틴알데히드; 3-하이드록시벤즈알데히드; 2,5-디하이드록시벤즈알데히드; 페닐아세트알데히드; 3-페닐프로피온알데히드 (예컨대, Want et al. (2002) Drug Metabolism and Disposition 30:69 참조); 신나모일 및 하이드로신나모일 알데히드 및 이들의 유도체 알데히드들 (예컨대 p-니트로신남알데히드, p-(디메틸아미노)신남알데히드, 하이드로신남알데히드, 알파-페닐프로피온알데히드); 벤즈알데히드 및 이의 유도체 알데히드들 (예컨대 2,4-디니트로-벤즈알데히드, o-니트로-벤즈알데히드, p-니트로-벤즈알데히드, p-메틸-벤즈알데히드, m-메틸-벤즈알데히드, p-메톡시-벤즈알데히드, p-(디메틸아미노)-벤즈알데히드, m-메톡시-벤즈알데히드, m-하이드록시-벤즈알데히드, 3,4-디메톡시-벤즈알데히드, o-메톡시-벤즈알데히드); 나프트알데히드 및 이의 유도체 알데히드들 (예컨대 5-브로모-1-나프트알데히드, 5-니트로-1-나프트알데히드, 6-[O--(CH2)5--COOH]-2-나프트알데히드, 6-(디메틸아미노)-2-나프트알데히드); 쿠마린-4-카르복스알데히드 및 이의 유도체 알데히드들 (예컨대, 7-아세톡시-쿠마린-4-카르복스알데히드, 7-(디메틸아미노)-쿠마린-4-카르복스알데히드, 7-메톡시-쿠마린-4-카르복스알데히드, 6,7-디메톡시-쿠마린-4-카르복스알데히드); 퀴놀린, 퀴놀리논카르복스알데히드, 및 이들의 유도체 알데히드들 (예컨대, 퀴놀린-3-카르복스알데히드, 7-(디메틸아미노)-2-퀴놀리논-4-카르복스알데히드, 퀴놀린-4-카르복스알데히드, 6-메톡시-2-퀴놀리논-4-카르복스알데히드); 페난트렌-9-카르복스알데히드; 인돌-3-알데히드, 인돌-3-아세트알데히드; 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드; 3-피리딘카르복스알데히드; 플루오렌-2-카르복스알데히드 (예컨대, Klyosov, (1996) Biochemstry 35:4457 참조); 4-하이드록시노네날; 말론디알데히드; 3,4-디하이드록시페닐아세트알데히드; 및 5-하이드록실인돌-3-아세트알데히드가 포함된다. 또한, 예컨대, Williams et al., (2005), Anal. Chem. 77:3383; Marchitti et al. (2007), Pharmacol. Rev. 59:125; and Hoffman and Maser (2007), Drug Metab. Rev. 39:87을 참조.
ALDH2 작용제
본 발명은 ALDH2 작용제 ("활성제"로도 언급됨); 및 ALDH2 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. ALDH2의 작용제는 다양한 질환, 예컨대, 허혈성 스트레스를 수반하는 증상들, 만성 자유-라디칼 관련 질병, 급성 자유-라디칼 관련 질병, 니트로글리세린에 대한 무감응성 (예컨대, 협심증 및 심장 마비에서), 고혈압, 당뇨병, 및 골다공증을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한 이러한 작용제들은 알콜 남용, 메탄올 중독, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 중독, 및 그 외 다른 이종 또는 생체 알데히드 화합물들로 인한 중독의 해독에 유용하다.
화합물이 ALDH2 작용제인지 여부는 용이하게 확인할 수 있다. ALDH2의 탈수소효소 활성에 관한 분석법은 당업계에 공지이며, 임의의 공지된 분석법이 사용될 수 있다. 탈수소효소 분석법의 예들은, 예컨대, Sheikh et al. ((1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822); Vallari and Pietruszko (1984) J. Biol. Chem. 259:4922; and Farres et al. ((1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860)을 비롯한 다양한 문헌들에서 발견된다.
본 발명은 ALDH2 길항제 (또한 "ALDH2 억제제"로도 언급됨), 및 ALDH2 길항제들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, ALDH2 길항제는 알콜 탐닉을 치료 및/또는 예방하기에 유용하다. 그 외 다른 실시 형태에서, ALDH2 길항제는 암 화학치료제에 대한 암 세포의 감응도를 증가시킨다. 그러므로 일부 실시 형태에서, ALDH2 길항제는 암의 치료 또는 예방에 있어서 표준 암 치료요법에 대한 보조제로서 유용하다.
화합물이 ALDH2 길항제인지 여부는 용이하게 확인될 수 있다. ALDH2에 관한 분석법은 당업계에 공지이며, 어떠한 공지의 분석법이라도 사용될 수 있다. 분석법들의 예는 다양한 문헌들, 예컨대, Sheikh et al. ((1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822) and Farres et al. ((1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860)의 문헌들에서 발견된다. 예를 들면, ALDH2는 25℃에서 pH 9.0의 50 mM 소듐 파이로포스페이트 HCl 완충용액, pH 7.4의 100 mM 소듐 포스페이트 완충용액, 또는 pH 7.4의 50 mM 소듐 포스페이트 완충용액에서 분석되는데, 여기서 완충용액은 NAD+ (예컨대, 0.8 mM NAD+, 또는 그보다 높은, 예컨대, 1mM, 2mM, 또는 5mM의 NAD+) 및 14μM의 프로피온알데히드와 같은 기질을 포함한다. NAD+의 환원은 340 nm에서 분광광도계를 사용하여, 또는 플루오로마이크로광도계를 사용한 형광 증가에 의해 모니터된다. 효소 활성은 표준 분광광도법을 사용하여, 예컨대, US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이, 산화 형태의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)의, 그의 환원 형태인 NADH로의 환원 반응을 340 nm에서 측정함으로써 분석될 수 있다. 한 예시 분석에서, 반응을 25℃에서 pH 9.5의 0.1 NaPPi 완충용액, 2.4 mM NAD+ 및 기질로서 10 mM 아세트알데히드에서 수행한다. 효소 활성은 US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이, 340 nm에서 NAD+의 NADH로의 환원 반응에 의해 측정된다. 대안적으로, NADH의 생성은 NADH를 소모하여 검출가능한 신호를 제공하는 또다른 효소 반응과 결합될 수 있다. 이러한 효소 반응의 한 예는 디아포라아제-계 반응인데, 이 반응은 US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이 레자주린을 그의 산화된 형광 화합물인 레소루핀으로 환원시킨다. 590 nm에서 형광 레소루핀의 검출은 ALDH2 효소 활성에서의 임의의 변화에 대하여 증폭된 그리고 더욱 민감한 신호를 제공한다.
탈수소효소 활성에 대한 분석법
탈수소효소 활성에 관한 분석법의 예로서, ALDH2는 25℃에서 pH 9.0의 50 mM 소듐 파이로포스페이트 HCl 완충용액, pH 7.4의 100 mM 소듐 포스페이트 완충용액, 또는 pH 7.4의 50 mM 소듐 포스페이트 완충용액에서 분석되며, 여기서 상기 완충용액은 NAD+ (예컨대, 0.8 mM NAD+, 또는 그 보다 높은, 예컨대, 1 mM, 2 mM, 또는 5 mM NAD+) 및 14μM 프로피온알데히드와 같은 알데히드 기질을 포함한다. NAD+의 환원은 340nm에서 분광광도계를 사용하여, 또는 플루오로마이크로광도계를 사용한 형광 증가에 의해 모니터된다. 효소 활성은 표준 분광광도법을 사용하여, 예컨대, US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이, 340nm에서 산화된 형태의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD+)의, 이의 환원형태인 NADH로의 환원 반응을 측정함으로써 분석될 수 있다. 한 예시 분석에서, 반응은 25℃에서 pH 9.5의 0.1 NaPPi 완충용액에서, 2.4 mM NAD+ 및 기질로서 10 mM 아세트알데히드를 이용하여 수행된다. 효소 활성은 US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이, 340nm에서 NAD+의 NADH로의 환원 반응에 의해 측정된다. 대안적으로, NADH의 생성은 NADH를 소모하고 검출가능한 신호를 제공하는 또다른 효소 반응과 연결될 수 있다. 이러한 효소 반응의 한 예는 디아포라아제-계 반응(diaphorase-based reaction)인데, 이 반응은 US 2005/0171043; 및 WO 2005/057213에 기재된 바와 같이, 레자주린(resazurin)을 이의 산화된 형광 화합물인 레소루핀(resorufin)으로 환원시킨다. 590 nm에서의 형광 레소루핀의 검출은 ALDH2 효소 활성에 있어서의 약간의 변화에 대한 증폭된 그리고 더욱 민감한 신호를 제공한다.
화합물이 ALDH2의 에스테르분해효소 활성을 증가시키는지 여부는 임의의 공지된 에스테르분해효소 활성에 관한 분석법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, ALDH2의 에스테르분해효소 활성은 25 mM의 N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노 에탄설포닉 애시드 (BES) (pH 7.5)에서, 첨가된 NAD+의 부재 또는 존재하에 기질로서 800μM의 p-니트로페닐 아세테이트와의 실온에서의 p-니트로페놀 형성속도를 400nm에서 모니터함으로써 결정될 수 있다. 니트로페놀에 대하여 400nm에서 16 mM-1cm-1의 pH-의존성 몰 흡광계수가 사용될 수 있다. 예컨대, Larson et al. (2007) J. Biol. Chem. 282:12940)를 참조. ALDH2의 에스테르분해효소 활성은 50 mM의 Pipes (pH 7.4)에서 기질로서 1 mM의 p-니트로페닐아세테이트와의 p-니트로페놀 형성 속도를 400nm에서 측정함으로써 결정될 수 있다. 그 형성 속도를 계산하기 위하여 p-니트로페놀레이트에 대하여 400nm에서 18.3x103 M-1cm-1의 몰 흡광계수가 사용될 수 있다. 예컨대, Ho et al. (2005) Biochemistry 44:8022)를 참조.
화합물이 ALDH2의 환원효소 활성을 증가시키는지 여부는 환원효소 활성에 관한 임의의 공지된 분석법을 사용하여 결정할 수 있다. ALDH2의 환원효소 활성은 방사성 동위원소로 표지된 기질을 이용하여 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 섬광 분광법으로 1,2-글리세릴 디니트레이트 및 1,3-글리세릴 디니트레이트의 형성 속도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, ALDH2의 존재하에 0.1 mM 또는 1 mM GTN (글리세릴 트리니트레이트)를 100 mM KPi (pH 7.5), 0.5 mM EDTA, 1 mM NADH, 1 mM NADPH를 함유하는 분석 혼합물 (1 ml)과 함께 배양시킨다. 37℃에서 약 10분 내지 약 30분간 배양한 후, 반응을 중단시키고 GTN 및 이의 대사산물을 3x4 ml의 에테르로 추출하여 수집한 다음, 질소 흐름에 의해 용매를 증발시킨다. 후속적인 TLC 분리 및 섬광계수법을 위하여 최종 부피를 에탄올에서 100 ml 미만으로 유지시켰다. 예컨대, Zhang and Stamler (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:8306을 참조.
카라기난 염증성 통증 모델
마우스를 콜로니 룸에 순응시키고 12 시간/12 시간 광/암주기에서 유지하였다. 촉각을 통한 자극에 대한 발바닥 (plantar) 감도를 유도하기 위해, 카라기난 (carrageenan)의 단일 주사를 마우스의 발바닥 뒷 발에 투여하였고, 기계적 자극으로부터의 금단은 뒷발의 발바닥 표면에 굽힘력이 상승하는 본 프레이 필라멘트 (Von Frey filaments)를 적용함으로써 측정하였다.
식 (I)의 화합물을 용해시켰고, 카라기난 투여 이전에 그리고 카라기난 주사제 이후에 피하 (sc) 또는 경구적으로 (po) 투여하였다. 데이터는 분산분석 (ANOVA) 이어서 적절한 경우에 피셔 테스트 (Fisher Tests)와 사후 비교 (post-hoc comparisons)에 의해 분석되었다.
사염화탄소로 유도된 섬유증 모델
마우스를 콜로니 룸에 순응시키고 12 시간/12 시간 광/암주기에서 유지하였다. 순응 기간 이후에, 간 섬유증을 규명하도록 마우스에 총 8주의 기간 동안 CCl4 를 투여하였다. 0 일째부터, 허위 대조군 그룹 중의 상기 동물들을 제외한 모든 동물들을 총 8주의 기간 동안 매주 2회씩 올리브 오일 중의 CCl4 를 복강 내로 (i.p.) 주입하였다. 3주의 말기에서, CCl4 처리된 마우스를 ALT 및 AST 값 및 체중에 따라 2차적으로 4개의 그룹으로 무작위 그룹화하였다. 4 주부터 시작하여, 동물들은 비히클 또는 테스트 화합물로 서로 상응하도록 처리된다. 각각의 투여량은 CCl4 투여 전에 투여되었다.
혈액 샘플은 혈액 화학 분석 (예를 들어, ALT 및 AST 혈청 수준, TGF-베타 수준)을 위한 혈청 샘플을 준비하기 위해 수집된다. 전체 간 조직을 수집하였고, 조직학적 및 면역조직화학적 (IHC) 분석을 위한 조각으로 절개하였다. 좌엽 (left lobe) 및 중엽 (middle lobe)은 별도로 액체 질소에서 급속 냉동 (shock frozen)시켰고, 추가의 분석을 위해 -80 ℃에서 저장하였다.
말초 동맥 질환 (PAD)에 대한 하지 허혈 모델.
마우스를 마취하였고 털을 수술 영역에서 완전히 제거하였다. 종 방향 절개 (longitudinal incision)는 대퇴부 혈관을 따르는 서혜부 주름 (inguinal crease)이며, 대퇴 동맥 및 정맥 사이의 결합 조직막을 조심스럽게 절개하였다. 대퇴 동맥과 정맥 사이의 시작 부분이 만들어지고, 대퇴 동맥은 3중 외과 매듭을 이용하여 폐쇄하였다. 상기 절개는 그 후 닫혔다.
영구적인 대퇴 동맥 폐쇄 하에서 동물들을 식 (I)의 화합물로 처리하였고, 기능적 능력에 대한 상기 화합물의 효능은 대사 챔버 내의 트레드밀 운동을 이용하여 평가되었다.
VO2 최대 및 호흡 교환 비율 또한 혈청 젖산 분석법에 의해 무산소성 역치값이 측정되었다. 크리스테 (Cristae) 규칙성, 세포소기관 내부의 (intraorganelle) 응축, 미토콘드리아 막 불규칙성, 및 관련된 액포화 (vacuolization)/리소좀)가 또한 액세스되었다 (accessed). 반응성 알데히드 (즉, 4-HNE)를 갖는 미토콘드리아 단백질 부가물 및 미토콘드리아 구조를 포함하는 미토콘드리아 손상의 바이오마커는 투과 전자 현미경 (TEM)에 의해 측정되었다.
미토콘드리아 기능은 또한 미토콘드리아 막 전위 및 호흡 사슬 복합체의 활성을 측정함으로써 뿐만 아니라, 골격근 O2 소비를 측정하는 클락 전극(Clark electrode)을 이용함으로써 액세스되었다. 또한, LM 및 TEM에 의한 근육 구조에 대한 ALDH2 활성의 약리학적 또는 유전적 조절의 효과가 액세스되었고, 형광성 팔로이딘을 갖는 근원섬유 내의 액틴 필라멘트의 단편형성 (fragmentation) 및 TUNEL/카스파제-3 염색을 갖는 아포토시스; 및 전기적 자극 및 힘 마이크로변환기를 이용하여 생체 외 비복근 근육의 수축 기능을 정량화하였다.
정의
용어 "본 발명의 화합물"은 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 및 식 (Id)에 따른 화합물을 지칭한다.
본 발명에 유용한 화학적 화합물에 관하여 다음의 용어들이 이용될 수 있다: 본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 특정수의 탄소 원자를 가지는 분지쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소기 모두를 포함하고자 한다. 예를 들면, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬기를 포함하고자 한다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n 프로필, i 프로필, n 부틸, s 부틸, t 부틸, n 펜틸, s 펜틸, 및 n-헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. "알킬"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가지는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 골격에 6개 또는 그보다 적은 탄소 원자를 가지며 (예컨대, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 또 다른 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4개 또는 그보다 적은 탄소 원자를 가진다. 이와 유사하게, 시클로알킬은 그 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 또 다른 실시 형태에서, 시클로알킬은 그 고리 구조에 5 내지 6개의 탄소들을 가진다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 치환체가 안정한 화합물을 생성함을 전제로, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않고 지정된 원자에 있는 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 군으로부터 선택된 것으로 치환됨을 의미한다. 치환체가 케토인 경우 (즉, =O), 원자에 있는 2개의 수소들이 치환된다. 케토 치환체들은 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 고리 이중 결합은 두 개의 인접한 고리 원자들 사이에서 형성된 이중 결합이다 (예컨대, C=C, C=N, 또는 N=N).
"치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소들에서 하나 이상의 수소를 대체하는 치환체들을 가지는 알킬 모이어티들을 지칭한다. 이러한 치환체들에는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족이나 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다. 시클로알킬은 예컨대, 상기 설명한 치환체들로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아랄킬" 성분은 아릴로 치환된 알킬이다 (예컨대, 페닐메틸(벤질)).
"알케닐"에는 길이가 유사하고 상기 설명한 알킬에 대해 치환이 가능한 불포화지방족기가 포함되나 이는 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 예를 들면, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기 (예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지-쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (예컨대, 지방족고리)기 (예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 그리고 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 용어 "알케닐"에는 알케닐기가 추가로 포함되는데, 이는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소들을 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자들을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그 골격에 6개 또는 그보다 적은 탄소 원자들을 가진다 (예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 이와 유사하게, 시클로알케닐기는 그 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자들을 가질 수 있으며, 한 실시 형태에서, 시클로알케닐기는 그 고리 구조에 5 또는 6 개의 탄소들을 가진다. 용어 "C2-C6"에는 2 내지 6개의 탄소 원자들을 함유하는 알케닐기가 포함된다. 용어 "C3-C6"에는 3 내지 6개의 탄소 원자들을 함유하는 알케닐기가 포함된다.
"치환된 알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자들에 있는 하나 이상의 수소를 대체하는 치환체들을 가진 알케닐 모이어티들을 말한다. 이러한 치환체들에는 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족이거나 헤테로방향족 모이어티가 포함될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물들에서 나타나는 원자들의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소에는 동일한 원자번호를 가지지만 상이한 질량수를 가지는 원자들이 포함된다. 제한없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
화합물에 관한 임의의 구성성분 또는 구조식에서 임의의 변수 (예컨대, RC)가 1번 이상 나타날 경우, 각각의 경우에서 그 변수의 정의는 모든 그 외 다른 경우에서의 그 변수의 정의와 무관하다. 그러므로 예를 들면, 하나의 작용기가 0-2개의 RC 성분들로 치환되는 것으로 도시된다면, 그 작용기는 최대 2개의 RC 모이어티들로 선택적으로 치환될 수 있으며 각 경우에서 RC의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체들 및/또는 변수들의 조합도 허용되나, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에 한한다.
치환체에 대한 결합이 고리에 있는 두 개의 원자들을 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나있는 경우, 이러한 치환체는 고리에 있는 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 원자를 지시하지 않고 열거되어 있는데 이러한 원자를 통해 치환체가 주어진 구조식의 화합물의 나머지에 결합하는 경우, 이러한 치환체는 치환체에 존재하는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체들 및/또는 변수들의 조합이 허용되나, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에 한한다.
질소를 함유하는 본 발명의 화합물들은 산화제 (예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-산화물로 전환되어, 본 발명의 그 외 다른 화합물들을 제공할 수 있다. 그러므로 원자가 및 구조가 허락하는 경우 모든 도시된 그리고 청구범위에서 청구된 질소-함유 화합물들은 도시된 화합물 그리고 그의 N-산화물 유도체 (N-O 또는 N+-O- 로 표시될 수 있음) 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 더욱이 그 외 다른 예에서, 본 발명의 화합물에 있는 질소들은 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물들로 전환될 수 있다. 예를 들면, N-히드록시 화합들은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 모체 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 또한 원자가 및 구조가 허락하는 경우, 도시된 그리고 청구범위에 청구된 모든 질소-함유 화합물들은 도시된 화합물 및 그의 N-히드록시 (즉, N-OH) 및 N-알콕시 (즉, N-OR, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, C1-6　알케닐, C1-6 알키닐, C3-14 카보사이클, 또는 3-14-원의 헤테로사이클임) 유도체 모두를 포함하는 것으로 또한 간주된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 포화되거나, 불포화되거나, 또는 방향족이며 탄소 원자 및 하나 이상의 고리 헤테로원자, 예컨대, 질소, 산소, 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자를 포함하는 임의의 안정한 단일고리, 이중고리, 또는 삼중고리환을 의미한다. 이중고리 또는 삼중고리형 헤테로사이클은 하나의 고리에 위치하는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 헤테로원자가 하나 이상의 고리에 위치되어 있을 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 질소 원자가 고리에 포함되어 있는 경우, 질소가 고리의 이중 결합에 붙어있는지 여부에 따라 이것은 N 또는 NH 중 하나가 된다 (즉, 수소는 질소 원자가 3원자가를 유지할 필요가 있는 경우에 존재한다). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 상기 정의된 바와 같은 또다른 치환체임). 헤테로사이클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 있는 곁가지에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본 명세서에 설명된 헤테로사이클릭 고리는, 생성되는 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에 있는 질소는 선택적으로 4차화될 수 있다. 한 실시 형태에서, 헤테로사이클에 있는 S와 O 원자의 총 개수가 1을 넘는 경우, 이들 헤테로원자는 서로에 대하여 인접해있지 않다. 또한 가교 고리도 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교 고리는 하나 이상의 원자들이 (즉, C, O, N, 또는 S) 고리에 있는 인접하지 않은 2개의 탄소 또는 질소 원자들에 연결될 때 발생한다. 가교에는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소군이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 가교는 항상 단일고리 환을 이중고리 환으로 전환시킴을 유의하여야 한다. 고리가 가교되는 경우, 상기 고리에 관하여 언급된 치환체들도 가교상에 존재할 수 있다. 스피로 및 축합고리들 또한 포함된다.
헤테로사이클의 예에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH 카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피페리디노닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H 피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"에는 -OH 또는 -O-를 가진 작용기가 포함된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물들은, 예를 들면, 상기 화합물들의 염들은 수화되거나 수화되지 않은 (무수성) 형태로 또는 다른 용매 분자들과의 용매 화합물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예에는 1수화물, 2수화물 등이 포함된다. 용매 화합물의 비제한적 예에는 에탄올 용매 화합물, 아세톤 용매 화합물 등이 포함된다.
"용매 화합물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 중 하나를 함유하는 용매 부가 형태들을 의미한다. 일부 화합물들은 고정된 몰 비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 잡아두어 용매 화합물을 형성하는 경향을 가진다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매 화합물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매 화합물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가, 그 내부에서 물이 H2O로서 그 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 조합하여 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"호변이성질체 (Tautomers)"는 원자들의 배열에 있어서는 그 구조가 현격히 다르지만, 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물들을 말한다. 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 표현될 수도 있음이 이해될 것이다. 화합물들이 호변이성질체 형태를 가질 경우, 모든 호변이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 하며, 이러한 화합물들의 명명법은 임의의 호변이성질체 형태를 제외시키지 않는 것으로 함을 또한 이해하여야 한다. 본 발명의 일부 화합물들은 또한 본 발명의 범위에 포함시키고자 하는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들, 염들은 엔올(enol) 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민(enamine) 형태 그리고 이들의 기하 이성질체와 이들의 혼합물들을 비롯한, 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태 모두는 본 발명의 범위에 포함된다. 호변이성질체는 용액에서 하나의 호변이성질 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체를 설명할 수 있다 하더라도, 본 발명은 이러한 화합물들의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
하나의 호변이성질체는, 평형상태로 존재하며 하나의 이성질체 형태에서 또다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 또는 그 이상의 구조 이성질체들 중 하나이다. 이러한 반응은 인접하고 있는 공액된 이중 결합들의 변경(switch)에 의해 수소 원자의 형식적 이동이 수반되는 결과를 가져온다. 호변이성질화 반응이 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형상태가 도달될 것이다. 이러한 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇가지 요인들에 따라 달라진다. 호변이성질화 반응에 의한 상호전환가능한 호변이성질체들의 개념을 호변이성현상이라 한다.
"대상"에는 포유동물들, 예컨대, 인간, 반려 동물들 (예컨대, 개, 고양이, 새 등), 가축들 (예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등) 및 실험용 동물들 (예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그, 새 등)이 포함된다. 한 실시 형태에서, 대상은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 약학적 판단 범위 내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 그 외 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물들의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하며, 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 캐리어 및/또는 제형들을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2" 또는 "ALDH2"는 NAD+-의존 반응에서 알데히드 (예컨대,이종 알데히드, 생체 알데히드, 또는 섭취된, 흡입된 또는 흡수된 화합물로부터 생성된 알데히드)를 이에 상응하는 산으로 산화시키는 효소를 말한다. 예를 들면, ALDH2는 화합물의, 예컨대, 섭취되거나, 흡수되거나, 흡입되거나 또는 일반적인 물질대사 동안 생성되는 독성 화합물의 분해(breakdown)로부터 유도된 알데히드를 산화시킨다.
"치료하는 (Treating)"에는 임의의 효과, 예컨대, 증상, 질병, 질환 등을 완화, 감소, 조절 또는 제거하는 것이 포함된다. 질병 상태를 "치료하는" 또는 "치료"에는 다음이 포함된다: (1) 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상들의 발달을 저지하는 것; (2) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상들의 임시적 또는 영구적 경감을 유발하는 것; 또는 (3) 질병 상태의 증상들을 감소 또는 줄이는 것. 본 명세서에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 증상, 또는 장애를 방지하는 목적을 위하여 환자의 관리 및 치료를 설명하고, 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하도록, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하도록 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물질, 다형체 또는 용매 화합물의 투여를 포함한다. 용어 "치료"는 또한 생체 외 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
"예방하는"이란 예컨대, 질병 상태에 노출되거나 질병 상태가 되기 쉬울 수 있지만 질병 상태의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질병 상태의 임상 증상들을 발달시키지 않도록 하는 어떠한 효과들이라도 포함된다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 대사물질, 다형체 또는 용매 화합물은, 질환, 증상 또는 장애를 예방하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 이러한 목적을 위해 적합한 후보를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용하는 "예방하는" 또는 "예방하다"란 질환, 증상 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소하거나 또는 제거하는 것을 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "완화하는 (alleviate)"이란 장애의 징후 또는 증상의 심각도가 감소하는 과정을 설명하는 것을 의미한다. 중요한 것은, 징후 또는 증상이 제거됨이 없이 완화될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거로 이어지지만, 그러나 제거가 요구되지 않는다. 효과적인 투여량은 징후 또는 증상의 심각도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 여러 위치에서 발생할 수 있는, 암과 같은 장애의 징후 또는 증상은 암의 심각도가 여러 위치들 중 하나 이상 내에서 감소되는 경우, 완화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "심각도"란 전암 (precancerous) 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 변형하는 암의 가능성을 설명하는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 심각도는 예를 들면, TNM 시스템 (국제암연합 (UICC) 및 미국공동암위원회 (AJCC)에 의해 승인됨) 및 그외 기술 분야에서 인정되는 방법에 따라 암의 단계를 설명하는 것을 의미한다. 암 단계는 원발성 종양의 위치, 종양의 크기, 종양의 수, 림프절 침습 (림프절로 암의 확산)과 같은 요인에 기초하여, 암의 범위 또는 심각도를 의미한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 심각도란 기술 분야에서 인정되는 방법 (국립 암 연구소 www.cancer.gov 참조)에 의해 종양 등급을 설명하는 것을 의미한다. 종양 등급은 종양을 현미경 하에게 관찰할 때 어떻게 비정상인지 그리고 얼마나 빠르게 종양이 성장하고 확산되는지의 관점에서 암 세포를 분류하는데 사용하는 시스템이다. 세포의 구조와 성장 패턴을 포함하여 종양 등급을 결정할 때 여러 인자가 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특정 요소는 암의 각각의 유형에 따라 달라진다. 심각도는 또한 분화로 지칭되는 조직학적 등급을 설명하고, 이것은 종양 세포가 얼마만큼 동일한 조직 유형의 정상 세포와 유사한지를 의미한다 (국립 암 연구소 www.cancer.gov 참조). 또한, 심각도는 핵 분화도 (nuclear grade)를 설명하는데, 이것은 분할되는 종양 세포의 백분율 및 종양 세포의 핵의 크기 및 모양을 설명한다 (국립 암 연구소 www.cancer.gov 참조).
본 발명의 다른 측면에서, 심각도는 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포 외 기질을 분해하거나, 혈관을 발달시키거나, 병치된 조직에 유착을 잃거나 또는 전이되는 정도를 설명한다. 또한, 심각도는 원발성 종양이 전이된 위치의 수를 설명한다. 마지막으로, 심각도란 다양한 종류 및 위치의 종양 치료의 어려움을 포함한다. 예를 들어, 다수의 신체 시스템 (혈액학적 및 면역학적 종양)에 접근성이 확대되고, 전통적인 치료에 대한 큰 저항이 있는 암인 수술 불가능한 종양은 가장 심각한 것으로 고려된다. 이러한 상황에서, 대상의 기대 수명을 연장 및/또는 고통을 감소시키고, 암성 세포의 비율을 감소시키거나 또는 하나의 시스템에 대한 세포를 제한하고, 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 분화도를 개선하는 것은 암의 징후 및 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "증상"은 질병, 질환, 손상의 지표로서 또는 신체가 정상이지 않은 어떠한 것을 의미한다. 증상은 증상을 경험하는 개인에 의해 느껴지거나 발견되지만, 다른 사람에 의해 쉽게 발견되지 않을 수 있다. 다른 사람들은 비의료 전문가를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "징후"는 신체가 정상이지 않은 어떠한 것의 지표로서 또한 정의된다. 그러나 징후는 의사, 간호사, 또는 기타 의료 전문가에 의해 확인될 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "정상 세포"는 "세포 증식성 장애"의 일부로서 분류 할 수 없는 세포이다. 정상 세포는 조절되지 않거나 비정상적인 성장이 없는데, 그렇지 않으면, 원하지 않는 상태 또는 질환의 발병으로 이어질 수 있다. 바람직하게는, 정상 세포는 일반적으로 세포 주기 체크 포인트 조절 메커니즘으로 작용하는 것을 가지고 있다.
본 명세서에서 사용되는 "세포를 접촉시키는" 이란 화합물 또는 물질의 기타 조성물을 세포에 직접 접촉시키거나 세포에 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 근접시킨 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "후보 화합물"이란 그 화합물이 연구자와 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는지를 결정하도록, 하나 이상의 생체 외 또는 생체 내 생물학적 분석에서 테스트되거나 테스트되어질 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 대사물질, 다형체 또는 용매 화합물을 의미한다. 후보 화합물이란 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 대사물질, 다형체 또는 용매 화합물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암을 치료할 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 생물학적 반응이나 효과도 세포 증식 또는 생체 외 또는 동물 모델에서 발생하는 성장의 변화 뿐만 아니라, 생체 외에서 관찰될 수 있는 다른 생물학적 변화를 포함 할 수 있다. 생체 외 또는 생체 내에서 생물학적 분석은 효소 활성 분석, 전기영동 이동도 시프트 분석, 리포터 유전자 분석, 생체 외 세포 생존력 분석 및 본 명세서에 개시된 분석법을 포함 할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "단일요법"이란 이를 필요로 하는 대상에게 단일 활성 또는 치료학적 화합물의 투여를 의미한다. 바람직하게는, 단일요법은 활성 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, 암 단일요법은 암의 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물질, 유사체 또는 유도체 중 하나를 포함한다. 단일요법은, 다중 활성 화합물의 조합, 바람직하게는 치료학적 유효량이 존재하는 병용물의 각각의 성분을 함께 투여하는 병용 치료와 대조될 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 대사물질, 다형체 또는 용매 화합물을 포함하는 단일요법은, 원하는 생물학적 효과를 유도하는 병용 치료보다 더욱 효과적이다.
용어 "ALDH2"는 다양한 생물종으로부터 얻은 ALDH2를 포함한다. 다양한 생물종으로부터 얻은 ALDH2의 아미노산 서열은 공개되어 있다. 예를 들면, 인간 ALDH2 아미노산 서열은 GenBank Accession Nos. AAH02967 및 NP_000681에서 발견되고; 마우스의 ALDH2 아미노산 서열은 GenBank Accession No. NP_033786에서 발견되며; 래트의 ALDH2 아미노산 서열은 GenBank Accession No. NP_115792에서 발견된다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어 "ALDH2"는 ALDH2 효소 활성을 유지하는 절편, 융합 단백질, 및 변종 (예컨대, 하나 이상의 아미노산의 치환, 부가, 제거 및/또는 삽입을 가지는 변종)을 포함한다. 특이적 효소 활성인 ALDH2 변종, 절편, 융합 단백질 등은 본 명세서에서 설명되는 방법들을 변형시켜 확인될 수 있다. ALDH2 변종의 한 예는 인간 ALDH2의 487번째 아미노산 위치에 또는 인간 ALDH2의 487번째 아미노산에 상응하는 위치에 글루탐산-대-라이신(Glu-to-Lys) 치환을 포함하는 ALDH2 폴리펩티드이다. 이러한 돌연변이는 "E487K 돌연변이"; "E487K 변종"; 또는 "Glu504Lys 다형성"으로 언급된다. 예컨대, Larson et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:30550; and Li et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:506 참조. ALDH2 변종은 상응하는 야생주 ALDH2 효소의 효소 활성의 적어도 약 1%를 보유한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태들의 이해를 촉진하는 목적으로, 바람직한 실시 형태 및 특정 언어에 대한 참조는 동일한 설명을 하는데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정한 실시 형태를 설명하기 위한 목적으로 사용되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 개시물을 통하여 사용된 단수 형태 ("a," "an," 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, 참고로 "조성물"은 이러한 조성물의 복수형 뿐만 아니라 단수 조성물을 포함하고, 참고로 "치료제"는 당업자에게 공지된 하나 이상의 치료학적 및/또는 약제학적 제제 및 이의 등가물 등에 대한 참조이다. 본 명세서에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은 달리 언급이 없는 한 중량 기준이다.
하기의 실시예는 예시되지만, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하는 것은 아니다. 본 개시물의 상기 화합물의 합성 및 사용에서 일반적으로 직면하는 다른 적절한 변형 및 다양한 조건 및 파라미터의 적응은 본 개시물의 사상 및 범위 내에서 당업자에게 명백하다.
"Alda-1" 은 하기의 구조를 갖는 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2,6-디클로로벤즈아미드를 지칭한다:
Figure 112016089420105-pct00053
실시예
실시예 1: 벤질 아민의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure 112016089420105-pct00054
본 발명에서 사용되는 벤질 아민은 시판 중이거나 아래의 도식에 기재된 바와 같이 제조된다. 반응물은 1) 벤조니트릴; 2) 벤즈알데히드; 3) 벤질 클로라이드; 및 4) 벤조산과 같은 시판되는 출발 물질에 기초한다.
실시예 2: 식 (II)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112016089420105-pct00055
식 (II)의 화합물은 두개의 다른 반응 절차를 사용하여 제조될 수 있는데, 이것은 하기 도식 1 및 2에 나타내었다.
도식 1
Figure 112016089420105-pct00056
실시예 2.1: 도식 1에 따른 화합물 AC1의 제조
Figure 112016089420105-pct00057
실시예 2.1.1: (3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민 ( ICb )의 제조.
메탄올 (2 L) 중의 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 ICa (68.0 g, 450 mmol, 1 eq) 용액에 레이니-니켈 (Raney, Ni; 70.0 g)을 첨가하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체가 형성되었고, 이것은 여과에 의해 제거하였고, 메탄올로 세척하였다. 맑은 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (62.8 g, 90%)을 얻었다.
실시예 2.1. 2: 5 - 브로모 -2- 클로로 -N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)니코틴아미드 (IC2)의 제조
염화 티오닐 (SOCl2; 400 mL) 중의 IC1 (40 g, 0.169 mol, 1 eq)의 용액을 1.5 H동안 환류하였고, 그 후 농축시켜 조 염화 아세틸 중간체를 얻었는데, 이것은 디클로로메탄 (DCM; 100 mL) 중에 용해시켰고, 이어서 냉각된 (0 ℃) ICb (28.8 g, 0.186 mol, 1.1 eq) 용액 및 디클로로메탄 (600 mL) 중의 용해된 트리에틸아민 (TEA; 51.35 g, 0.508 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고, 얻어진 혼합물의 층이 분할되도록 두었다. 상기 수성층을 분리하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조하였고, 농축하였고, PE:EA=10:1으로 트리튜레이션하여 백색 고체로서 5-브로모-2-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)니코틴아미드 (40.8 g, 60%) 을 얻었다.
실시예 2.1. 3: 5 - 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)니코틴아미드 (IC3)의 제조
디메틸포름아미드 (DMF; 500 mL) 중의 사이클로프로판메탄올 (9.45 g, 0.131 mol, 1.2 eq) 용액에 실온에서 수소화 나트륨 (NaH; 6.55 g, 0.164 mol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 1h 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였고, 디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 용해된 IC2 (40.8 g, 0.109 mol, 1 eq)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축하였고, PE:EA=10:1로 트리튜레이션하여 백색 고체로서 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)니코틴아미드 (35 g, 79%)을 얻었다.
실시예 2.1. 4: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(2-포밀페닐)니코틴아미드 (IC4)의 제조
톨루엔 중의 IC3 (4.0 g, 9.78 mmol, 1 eq) 및 (2-포밀페닐)보로닉산 (1.76 g, 11.7 mmol, 1.1 eq)의 용액에 2N(aq.) 탄산나트륨 (Na2CO3; 8 mL, 1.64 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2;400 mg, 0.490 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 첨가 완료 후 90 ℃로 가열하였고, 물로 퀀치하기 전에 3 h동안 교반하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-포밀페닐)니코틴아미드 (3.0 g, 6.91 mmol, 70%)을 얻었다.
실시예 2.1. 5: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)니코틴아미드 (AC1)의 제조
테트라하이드로퓨란 및 메탄올 (20 mL: 20 mL) 중의 화합물 IC4 (1.1 g, 2.53 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨 (NaBH4; 0.48 g, 12.6 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응 혼합물의 pH를 1N (aq.) 염산을 사용하여 5의 pH 값으로 조정하였다. 15분 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 그 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)니코틴아미드 (1.0 g, 90%)를 얻었다.
도식 2: 식 (II) 의 화합물의 합성을 위한 대체 도식
Figure 112016089420105-pct00058
실시예 3: 식 (III)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure 112016089420105-pct00059
도식 3
Figure 112016089420105-pct00060
실시예 3.1: 도식 3에 따른 화합물 AC2의 제조
Figure 112016089420105-pct00061
실시예 3.1.1: (3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민 ( ICb )의 제조
메탄올 (2 L) 중의 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 ICa (68.0 g, 450 mmol, 1 eq) 의 용액에 레이니-니켈 (Raney, Ni; 70.0 g)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체가 형성되었고, 이것은 여과에 의해 제거하였다. 맑은 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일로서 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (62.8 g, 90%)을 얻었다.
실시예 3.1. 2: 5 - 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )벤조산 (IC6)의 제조
0 ℃에서 디메틸포름아미드 중의 사이클로프로판메탄올 (7.9 g, 0.011 mol)의 용액에 수소화 나트륨 (4.87 g, 0.2 mol, 미네랄 오일 중의 60%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 IC5 (20.0 g, 0.092 mol)의 용액의 첨가 전에 1h 동안 교반하였다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 75 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고, pH = 5로 산성화하였고, 물로 희석하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1, Rf = 0.2)를 사용하여 정제하였고, 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)벤조산 (20.0 g, 80 %)을 얻었다.
실시예 3.1. 3: 5 - 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)벤즈아미드 (IC7)의 제조
염화 티오닐 중의 화합물 IC6 (20.0 g, 0.07 mol)의 용액을 가열하여 1.5 H 동안 환류하였고, 실온으로 냉각시켰고 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰고, 0 ℃에서 디클로로메탄 (70 mL) 중에 용해된 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (ICb) (11.5 g, 0.07 mol) 및 트리에틸아민 (22.4 g, 0.22 mol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였고 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링 하였다. 다음 날, 상기 반응 혼합물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성 부분을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 결합된 유기층들을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=2:1, Rf=0.6)에 의해 정제하여 고체로서 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)벤즈아미드 (21.0 g, 70 %)를 얻었다.
실시예 3.1. 4: 4 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-2'-포밀-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 (IC8)의 제조
톨루엔 중의 화합물 IC7 (3.0 g, 7.35 mmol, 1 eq) 및 (2-포밀페닐)보로닉산 (1.21 g, 8.08 mmol, 1.1 eq)의 용액에 2N(aq.) 탄산나트륨 (9.6 mL, 2.61 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (300 mg, 0.36 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 90 ℃로 가열하였고 하룻밤동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데 이것은 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하였고, 백색 고체로서 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2'-포밀-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 (2.0 g, 4.62 mmol, 63%)를 얻었다.
실시예 3.1. 5: 4 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-2'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 (AC2)의 제조
테트라하이드로퓨란 및 메탄올 (10 mL: 10 mL) 중의 화합물 IC8 (550 mg, 1.27 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨 (240 mg, 6.34 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 얻어진 혼합물의 pH를 1N(aq.) 염산으로 pH=5로 조정하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 (400 mg, 73%)를 얻었다.
도식 4: 식 (III) 의 화합물의 합성을 위한 대체 도식
Figure 112016089420105-pct00062
실시예 3.2: 도식 4에 따른 화합물 AC6의 제조
Figure 112016089420105-pct00063
실시예 3.2.1: (3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민 ( ICb )의 제조
메탄올 (400 mL) 중의 화합물 ICa (50.0 g, 0.33 mol) 및 레이니 니켈 (55.0 g, 물 중의 50%)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행은 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 모니터링하였다. 반응의 완료에 따라, 상기 혼합물을 여과하였고, 수집된 여과액을 농축하여 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (47.0 g, 91.6 %)을 얻었는데, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 3.2.2.: 5- 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )벤조산 (IC6)의 제조
0 ℃에서 디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 사이클로프로판메탄올 (13.1 g, 0.181 mol)의 용액에 수소화 나트륨 (7.98 g, 0.20 mol, 미네랄 오일 중의 60 %)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름아미드 (60 mL) 중에 용해된 IC5 (36.0 g, 0.165 mol)의 용액의 첨가 전에 1h 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 동안 75 ℃에서 교반하였고 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링 하였다. 다음 날, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고, 1N(aq.) 염산을 사용하여 pH=5로 산성화시켰고, 이후에 물로 희석하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하였고 옅은 황색 고체로서 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)벤조산 (40.0 g, 90%)을 얻었다.
실시예 3.2. 3: 5 - 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)벤즈아미드 (IC7)의 제조
염화 티오닐 (80 mL) 중의 화합물 IC6 (40.0 g, 0.150 mol)의 혼합물을 가열하여 1.5 H 동안 환류시켰고, 실온으로 냉각시켰고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL) 중에 용해시켰고, 상기 용액을 디클로로메탄 (80 mL)이 용해된 화합물 ICb (23.3 g, 0.15 mol) 및 트리에틸아민 (22.8 g, 0.225 mol)의 냉각된 (0 ℃) 용액내로 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE: EA= 2:1, Rf= 0.6)을 이용하여 정제하였고, 백색 고체로서 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)벤즈아미드 (40.0 g, 65%)을 얻었다.
실시예 3.2. 4: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(3-포밀피리딘-2-일)벤즈아미드 (IC10)의 제조
디옥산 (500 mL) 중의 화합물 IC7 (35 g, 0.086 mol, 1 eq) 및 비스(피나콜라토)디보론 (PinB; 26.2 g, 0.103 mol)의 용액에 아세트산 칼륨 (KOAc; 25.3 g, 0.258 mol) 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2; 7.0 g, 0.0086 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 3 h 동안 환류시킨 후, 상기 반응물을 물로 희석하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 결합된 유기층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축하여 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 (IC9)을 얻었는데, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 조 화합물 IC9 을 톨루엔 (500 mL) 중에 재용해시켰고, 3-브로모-4-포밀피리딘 (ICc) (19.1 g, 0.101 mol), Pd(dppf)Cl2 (3.5 g, 0.0043 mol), 2N(aq.) 및 탄산나트륨 (86 ml, 0.172 mol) 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 95 ℃로 가열하였다. 5 H 동안 환류시킨 후, 상기 반응물을 물로 희석하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축시켜 조 물질을 얻었는데, 이것은 실리카 겔 크로마토그래피 및 이후의 재결정화에 의해 정제하여 황백색 분말로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(3-포밀피리딘-2-일)벤즈아미드 (24 g, 65%) 를 얻었다.
실시예 3.2. 5: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (AC6)의 제조
메탄올 (300 mL) 및 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중의 화합물 IC10 (24 g, 0.055 mol, 1 eq)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (10.46 g, 0.276 mol, 5 eq)을 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 반응물을 실온에서 0.5 H 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 희석하였고, 혼합물의 pH를 2N(aq.) 염산을 사용하여 6의 pH 값으로 조정하였다. 얻어진 수성층을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 물질을 얻었는데, 이것은 PE 및 EA (v/ v= 2:1)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (22 g, 91%)를 얻었다.
실시예 4: 2 -(4-( 사이클로프로필메톡시 )-3-((3- 플루오로 -4-메톡시벤질) 카르 바모일)페닐)-3-(히드록시메틸)피리딘 1- 옥사이드 (AC14)의 제조
도식 5
Figure 112016089420105-pct00064
실시예 4.1. 0: 5 -(3-(((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )피리딘-2-일)-2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)벤즈아미드 (IC11)의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 AC6 (2.8 g, 6.53 mmol), 3차-부틸디메틸염화실릴 (TBSCl; 1.47 g, 9.79 mmol), 디메틸아미노 피리딘 (DMAP; 0.08 g, 0.65 mmol ) 및 이미다졸 (1.33 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 25 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고, 농축하여 조 물질을 얻었다. 상기 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA=4:1, Rf= 0.5)로 정제하여 백색 고체로서 5-(3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)-2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)벤즈아미드 (3.2 g, 90%)를 얻었다.
실시예 4.1. 1: 3 -(((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-2-(4-( 사이클로프로필메 톡시)-3-((3-플루오로-4-메톡시벤질)카르바모일)페닐)피리딘 1- 옥사이드 (IC12)의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중의 화합물 IC11 (3.2 g, 5.8 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (m-CPBA; 4.05 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아황산나트륨 (Na2SO3; aq.)으로 퀀치하기 전에 3.5 H 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 탄산나트륨 (Na2CO3;aq.) 및 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 3-(((3차-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-((3-플루오로-4-메톡시벤질)카르바모일)페닐)피리딘 1-옥사이드 (3.2 g, 조)를 얻었는데, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 4.1. 2: 2 -(4-( 사이클로프로필메톡시 )-3-((3- 플루오로 -4-메톡시벤질)카르바모일)페닐)-3-(히드록시메틸)피리딘 1-옥사이드 (AC14)의 제조
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중에 용해된 화합물 IC12 (3.0 g, 5.47 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드 (TBAF; 10 mL. 10.0 mmol, 테트라하이드로퓨란 중의 1M) 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 진행은 TLC에 의해 모니터링 되었다. 일단 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상기 수성 부분을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 물질을 얻었다. 상기 조 물질을 분취 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 (15:1), Rf= 0.35)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-((3-플루오로-4-메톡시벤질)카르바모일)페닐)-3-(히드록시메틸)피리딘 1-옥사이드 (750 mg, 30%)를 얻었다.
실시예 5: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(4- 히 드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (AC24)의 제조
도식 6
Figure 112016089420105-pct00065
실시예 5.1.0: (3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 메탄아민 ( ICb )의 제조.
메탄올 (2 L) 중의 화합물 ICa (68.0 g, 450 mmol, 1 eq)의 용액에 레이니 니켈 (70.0 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체가 형성되었는데, 이것은 여과에 의해 제거하였고, 메탄올로 세척하였다. 수집된 여과액은 맑은 용액인데, 이것을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 (3-플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (62.8 g, 90%)을 얻었다.
실시예 5.1.1.: 5- 브로모 -2- 클로로 -N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)니코틴아미드 (IC2)의 제조
염화 티오닐 (400 mL) 중의 화합물 IC1 (40 g, 0.169 mol, 1 eq)의 용액을 1.5 H동안 환류시켰고, 그 후 농축시켜 조 염화 아세틸 중간체를 얻었는데, 이것은 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 용해시켰고, 디클로로메탄 (600 mL) 중에서 화합물 ICb (28.8 g, 0.186 mol, 1.1 eq), 트리에틸아민 (51.35 g, 0.508 mmol, 3 eq)의 냉각된 (0 ℃) 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 상기 수성층을 분리하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켰고, PE:EA=10:1으로 트리튜레이션하여 백색 고체로서 5-브로모-2-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)니코틴아미드 (40.8 g, 60%)을 얻었다.
실시예 5.1.2.: 5- 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)니코틴아미드 (IC3)의 제조
디메틸포름아미드 (500 mL) 중의 사이클로프로판메탄올 (9.45 g, 0.131 mol, 1.2 eq)의 용액에 실온에서 수소화 나트륨 (6.55 g, 0.164 mol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 1h 동안 교반한 후, 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시켰고, 디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 화합물 IC2 (40.8 g, 0.109 mol, 1 eq)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 상기 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 분리하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축하였고, PE:EA=10:1으로 트리튜레이션하여 백색 고체로서 5-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)니코틴아미드 (35 g, 79%)를 얻었다.
실시예 5.1. 3: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(4-포밀티오펜-3-일)니코틴아미드 (IC13)의 제조
톨루엔 중의 화합물 IC3 (200 mg, 0.489 mmol, 1 eq) 및 (4-포밀티오펜-3-일)보로닉산 (84 mg, 0.538 mmol, 1.1 eq)의 용액에 2N(aq.) 탄산나트륨 (0.5 mL, 2 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2; 20 mg, 0.0244 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 90℃로 가열하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(4-포밀티오펜-3-일)니코틴아미드 (100 mg, 46%)를 얻었다.
실시예 5.1.4.: 2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(4-히드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (AC24)의 제조
테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 화합물 IC13 (100 mg, 0.227 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨 (43 mg, 1.136 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 상기 반응 혼합물의 pH를 1N(aq.) 염산을 이용하여 pH=5 로 조정하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 분할하였다. 수성층을 제거하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰고 농축하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(4-히드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (90 mg, 90%)를 얻었다.
실시예 5.2. 0: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(2-(히드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (AC25)의 제조
Figure 112016089420105-pct00066
실시예 5.2.1.: 2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(2-포밀티오펜-3-일)니코틴아미드 (IC14)의 제조
톨루엔 중의 화합물 IC3 (200 mg, 0.489 mmol, 1 eq) 및 (2-포밀티오펜-3-일)보로닉산 (84 mg, 0.538 mmol, 1.1 eq)의 용액에 2N(aq.) 탄산나트륨 (0.5 mL, 2N, 2 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2; 20 mg, 0.0244 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 그 후 상기 반응물을 90℃로 가열하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응 혼합물을 물로 퀀치하였다. 상기 수성층을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-포밀티오펜-3-일)니코틴아미드 (27 mg, 12%)을 얻었다.
실시예 5.2.2.: 2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(2-(히드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (AC25)의 제조
테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 화합물 IC14 (20 mg, 0.045 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨 (9 mg, 0.227 mmol, 5 eq.)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 그 후 상기 반응 혼합물의 pH를 1N(aq.) 염산을 이용하여 pH=5로 조정하였다. 추가로 15 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물은 분할되었고, 수성층을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(2-(히드록시메틸)티오펜-3-일)니코틴아미드 (15 mg, 75%)를 얻었다.
실시예 6: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(3-( 히 드록시메틸)티오펜-2-일)니코틴아미드 (AC26)의 제조
Figure 112016089420105-pct00067
실시예 6.1.0.: 2-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(3-포밀티오펜-2-일)니코틴아미드 (IC15)의 제조
톨루엔 중의 화합물 IC3 (200 mg, 0.489 mmol, 1 eq) 및 (3-포밀티오펜-2-일)보로닉산 (84 mg, 0.538 mmol, 1.1 eq)의 용액에 탄산나트륨 (0.5 mL, 2N, 2 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2; 20 mg, 0.0244 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 그 후 상기 반응물을 90℃로 가열하였고, 하룻밤동안 교반하였다. 다음 날, 상기 반응물을 물로 퀀치하였다. 수성층을 분리하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 분취 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(3-포밀티오펜-2-일)니코틴아미드 (23 mg, 10%)을 얻었다.
실시예 6.1. 1.: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-5-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)니코틴아미드 (AC26)의 제조
테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 화합물 IC15 (18 mg, 0.041 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨 (9 mg, 0.227 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉수로 퀀치하였고, 반응물의 pH를 1N(aq.) HCl을 사용하여 pH=5로 조정하였다. 추가로 15분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 분할하도록 하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하였고, 농축시켜 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-5-(3-(히드록시메틸)티오펜-2-일)니코틴아미드 (AC26) (15 mg, 83%) 를 얻었다.
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* 약 100-150% 의 범위는 +로 지정하고, 약 150 -250% 범위는 ++로 지정하고 약 250% 초과는 +++로 지정하였다.
실시예 7:
FANCA 결핍 림프구의 증식: FANCA 결핍 림프구 세포주 (판코니 빈혈, 상보군 A, FANCA B-림프구, GM13022)는 Coriell Cell Repositories (403 Haddon Ave, Camden, New Jersey 08103)에서 구입하였다.
FANCA 림프구의 배양
표준 세포 배양 조건이 본 실험에서 사용되었다. 배지 (CM)는 배지 RPMI1640, 15% 열-비활성화 FBS, 2 mM L-글루타민, 1% Pen/Strep으로 구성되었다. 세포를 똑바로 세운 (upright position) T25 조직 배양 플라스크 중의 10-20 ml CM에서 현탁시켰고, 37 ℃, 5% CO2 항온기에서 배양하였다. 세포는 매일 수를 세었고, 3x105 cells/ml에 신선한 CM를 사용하여 희석하였다. 세포들을 해동시켰고 3-12 일 동안 배양에서 유지된 것을 본 연구에서 사용하였다.
폴리 -D-리신 코팅된 96-웰 검정/ 투명 판 상에 세포를 플레이트하기 위한 일반적인 프로토콜
FANCA 림프구의 세포 밀도를 결정하고, 원하는 세포 밀도를 위해 15% FBS, 2mM L-글루타민, 1% Pen/Strep를 함유하는 RPMI1640 배지에서 세포를 희석하였다. 50-75 μl 중의 4000개의 세포를 3-10개의 열 및 B-G의 행의 총 48개의 웰에서 각각의 웰 상에 플레이트하였다. 이러한 플레이팅 배열은 각각의 실험 조건에 대하여 열 당 6-복제(replicates)를 제공하였다. 이 후 플레이트는 웰 전체에 걸쳐 세포의 더 나은 분산을 보장하기 위해 2분 동안 500rpm에서 원심분리하였다. 배지 대조군의 백그라운드(background)를 위해, 희석 배지의 동량 (50-75 μl)을 웰 B2, C2, D2로 첨가하였다.
샘플 웰 중의 세포/배지 건조를 최소화하기 위하여, 150 μl의 1XDPBS를 샘플 및 대조군 웰 주변의 45개의 웰의 각각의 웰에 첨가하였다. 이 후 플레이트는 새로운 시약의 첨가 전에 4 시간 이상 동안 37 ℃ 5% CO2 항온기에서 배양하였다.
화합물을 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하여 DMSO 중의 20 mM 스톡 (stocks)으로부터 희석시켰다. 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지 및 DMSO에 해당 부피는 대조군으로서 사용되었다.
4 HNE (100% 에탄올 중의 64 mM)는 RPMI1640 기초 배지로 원하는 농도를 위하여 희석시켰다.
알라마블루(AlamarBlue)를 각각의 웰 중의 총 부피의 최종 9.1 또는 10%로 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가로 37 ℃ 5% CO2 항온기에서 배양하였다. 알라마블루 분석법은 배양에서 인간 및 동물 세포주의 정량적 증식 대 (versus) 배양 기간을 측정하기 위해 설계되었다.
플레이트를 사전에 지정된 시간에서 CO2 항온기로부터 제거하였고, 마이크로플레이트 리더에 넣었다. 각각의 웰 중의 형광 레벨은 Ex 554 nm 및 Em 590　nm에서 모니터링하였다. 그 후에 숫자 값(numeric numbers)/단위를 데이터 분석을 위해 사용하였다.
데이터 분석
A) 세포 증식 속도의 시간의 경과
모든 웰에서 형광 단위는 각 시점에서 마이크로플레이트 리더에 의해 취득 하였다. 그 후 데이터는 SoftMax Pro5 소프트웨어가 설치된 과학자의 컴퓨터로 내보냈다. 백그라운드 단위 (Blk, 3x)의 평균 및 각각의 샘플 세트 (6개의 복제)의 평균을 결정하였다. 각각의 시점 (세포 배양 잠복기)에서 수집된 데이터의 경우, Blk 단위의 평균은 샘플 단위의 각각의 세트의 평균으로부터 감산하였다. 이러한 "순 형광 단위" 데이터는 이후에 상이한 배양 기간 (x-축) 대 해당 순 형광 단위 (y-축)로 구성되는 그래프로 표시되었다.
B) 임의의 처리를 하지 않은 대조군 샘플에 대한 백분율로서 세포 증식의 시간의 경과
각각의 샘플 세트의 "순 형광 단위"는 또한 각각의 시점에서 "대조군"의 그것과 비교되었다. "대조군 형광 단위"는 모든 시점에서 100%로 간주하였다. "순 형광 단위"의 각각의 세트는 "대조군 형광 단위"로 나누었고, 해당하는 백분율을 얻기 위해 100을 곱하였다. 이러한 "상대 백분율" 데이터는 이후에 시점 (x-축) 대 100의 대조군에 대한 해당 상대 백분율(y-축)로 구성되는 그래프로 표시되었다.
4 HNE 처리에 의한 배양 중의 FANCA -결핍 세포 성장의 저해는 4 HNE 농도- 의존적이다
FANCA 림프구의 증식에 대한 4 HNE의 저해 효과를 실험하였다. 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지의 75 μl 중의 4000개의 세포를 96-웰 폴리 D-리신 코팅된 검정/투명 세포 배양 플레이트 내의 각각의 샘플 웰 상에 플레이팅 하였고, 상기 플레이트를 7 시간 동안 37 ℃ 5% CO2 항온기에서 배양하였다.
64 mM에서 4 HNE의 스톡을 RPMI1640 배지를 이용하여 10 μM, 20 μM, 30 μM, 40 μM, 60 μM, 80 μM, 및 120 μM로 희석시켰다. 각각의 농도에서 25 μl의 희석된 4 HNE를 최종 4 HNE의 농도의 2.5 μM, 5 μM, 7.5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 또는 30 μM를 위하여, 6-복제 중의 지정된 웰에 첨가하였다. 대조군 웰에서, 25μl의 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 세포를 16 시간 동안 37 ℃ 5% CO2 항온기에서 추가로 배양하였다. 정량적인 세포 성장에 대한 지표로서 각각의 웰에 10 μl의 알라마블루를 첨가하였다. 선택된 시점에서, 모든 웰의 형광 단위가 마이크로플레이트 리더에 의해 결정되었다. 데이터는 상기의 "데이터 분석"에서 기재된 바와 같이 분석되었다.
도 1a 및 1b에서 나타난 바와 같이 4 HNE로 FANCA 세포의 처리는 농도-의존적 방식에서 세포 증식의 수준의 감소를 야기하였다.
실시예 8: ALDH2 활성제는 3.5uM 4 HNE 또는 6uM 4 HNE의 존재 하에서 FANCA-결핍 세포 성장을 구조하였다 (rescued).
화합물 AC32 및 AC6는 4 HNE 처리의 존재 하에 FANCA-결핍 림프구 성장을 구조하는 그들의 능력에 대하여 실험하였다. 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지의 50 μl 중의 4000 개의 세포를 각각의 샘플 웰 상에 플레이팅하였고, 그 후에 4 시간 동안 항온기에서 배양하였다.
AC32 및 AC6를 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하여 DMSO 중의 20 mM의 스톡으로부터 희석시켜 8 μM, 20 μM 또는 40 μM이 되었다. 희석된 AC32 또는 AC6의 약 25 μl는 그 후에 2 μM, 5 μM, 또는 10 μM의 최종 화합물 농도를 얻도록 6-복제 중의 지정된 웰에 첨가하였다. 대조군 샘플에 대하여, 15% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석시킨 25 μl 의 등가의 부피의 DMSO를 각각의 웰에 첨가하였다. 2 시간 후에 RPMI1640 기초 배지에서 희석된 25 μl의 14 μM 또는 24 μM 4 HNE를 최종 3.5 μM 또는 6 μM 4 HNE를 위하여 6-복제 중의 지정된 웰에 첨가하였다. 하룻밤 동안 배양한 후에, 10 μl의 알라마블루를 각각의 웰에 첨가하였다. 선택된 시점에서, 모든 웰의 형광 단위가 마이크로플레이트 리더에 의해 결정되었다. 데이터는 상기의 "데이터 분석"에서 기재된 바와 같이 분석되었다.
AC6 및 AC32는 3.5μM 4 HNE에 의한 성장 억제로부터 FANCA -결핍 세포들을 구조하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 3.5 μM 4 HNE 접종 (challenge) 전에 2 시간 동안 AC32 또는 AC6로 FANCA-결핍 림프구의 전처리는 임의의 ALDH2 활성제 (4 HNE 단독)가 없는 세포의 수준 보다 세포 성장의 더 높은 수준을 야기하였다. ALDH2 활성제에 의한 세포 성장의 이러한 보호는 농도-의존적이다. 더욱이, AC6는 유사한 농도에서 AC32가 수행하는 것 보다 더 높은 효율을 나타내었다. 도 2b에서 나타낸 바와 같이, FANCA 세포들 중의 외인성 3.5 μM 4 HNE의 억제 효과는 4 HNE 처리 후 20 시간에서 "4 HNE 단독"인 샘플에서 더이상 측정되지 않았다. "4 HNE 단독" 세포 및 "대조군" 세포에 대한 상대 세포 증식 속도는 4 HNE 처리 후의 25 시간부터 48 시간 (83% vs 100%)까지 변화하지 않았다.
5μM 및 10μM AC6로 처리된 세포에서 상대 세포 증식 속도 뿐만 아니라 10μM AC32로 처리된 세포에서는 4 HNE 처리 이후에 25 시간부터 48 시간까지 AC 화합물이 없는 "대조군" 보다 세포 성장의 더 높은 수준을 나타내었다. 이러한 결과는 ALDH2 활성제를 갖는 FANCA 림프구의 처리는 48 시간 이상 동안 세포 성장을 촉진하는 것인 우리의 이전 기관의 발견에 동의하는 것이다.
실시예 9: 더 높은 농도의 AC6 및 AC32는 6μM 4 HNE에 의한 성장 억제로부터 FANCA-결핍 세포들을 구조하도록 요구된다.
4 HNE 접종에 의한 성장 억제로부터 FANCA 림프구를 구조하기 위한 AC6 및 AC32의 능력이 또한 4 HNE 보다 높은 농도에서 실험되었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 6 μM 4 HNE 접종 전에 2 시간 동안 10 μM AC32 또는 AC6로의 FANCA-결핍 림프구의 전처리는 임의의 ALDH2 활성제 (4 HNE 단독) 없이 또는 2 μM ALDH2 활성제로 처리한 세포의 수준 보다 세포 성장의 더 높은 수준을 야기하였다. 이러한 결과들은 ALDH2 활성이 4 HNE의 더 높은 농도에서 FANCA 림프구에서 4 HNE 독성을 감소시키는 것과 직접적으로 관련된 것이라는 개념을 강하게 뒷받침한다. 10 μM AC6 또는 10 μM AC32 중 하나로 처리로 인한 FANCA 세포에서의 단지 더 높은 ALDH2 활성은 6 μM 4 HNE에 의한 FANCA 세포 성장의 억제를 구조할 수 있다.
도 2b에서 발견된 FANCA 세포 성장을 촉진하도록 하는 AC6 의 능력은 또한 도 3b에 나타났다. 10 μM AC6로 처리된 FANCA 세포들은 4 HNE 처리 후의 25 내지 48 시간에서 세포 증식 속도의 증가를 나타내었다. 이러한 결과들은 FANCA 세포에서 48 시간 이상 동안 AC6의 세포-보호 효과가 유효함을 시사하였다.
실시예 10: 카라기난 염증성 통증 모델에서 식 (I)의 화합물의 진통제 효과
AC151 및 Alda-1의 진통제 효과는 수컷 C57BL/6 마우스에서 카라기난 염증성 통증 모델을 사용하여 평가하였다. 마우스는 AC151, Alda-1 및 대조군으로 비히클 (식염수)을 투여하였다.
Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine)로부터의 수컷 C57BL/6J 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스는 6-7 주령에서 수령하였다. 일단 수령하면, 마우스는 고유 식별 번호 (꼬리에 표시)를 할당하였고, OPTImice 케이지에 집단으로 보관하였다. 모든 동물들은 테스트 전에 1주일 이상 동안 콜로니 룸에 순응시켰다. 순응 기간 동안에, 동물들은 정기적으로 검사되었고, 처리하였고, 적절한 건강 상태 및 적합성을 확인하도록 칭량되었다. 동물들은 12 시간 /12 시간 광/암주기에서 유지하였다. 30% 내지 70%로 유지된 상대 습도를 갖는 20 ℃ 내지 23 ℃로 실온을 유지하였다. 음식과 물은 연구 기간 동안 무제한으로 (ad libitum) 제공하였다. 모든 테스트는 동물의 광 주기 단계 동안 수행되었다.
촉각 자극을 통한 발바닥 감도를 유도하기 위해, 카라기난의 단일 주사는 마우스의 발바닥 뒷 발에 투여하였고 3시간 후에 기계적 자극으로부터의 금단은 뒷발의 발바닥 표면 (주입에 대하여 동측성 및 대측성)에 굽힘력 (0.02 내지 6 그램)이 상승하는 본 프레이 필라멘트를 적용함으로써 측정하였다. 양성 반응은 본 프레이 필라멘트로부터의 금단으로서 정의되었다. 역치값의 확인은 금단 반응의 상하로 필라멘트를 실험함으로써 테스트 되었다. 금단 역치값에서의 상당한 감소는 기계적인 통각과민증으로서 해석되었다. 약물 또는 카라기난 처리에 앞서, 기준선 본 프레이 측정을 취하였고, 치료군에 걸쳐 동물의 균형을 유지하도록 사용되었다.
Alda-1 (1, 2, 및 5 mg/kg)를 50% DMSO/50% PEG 중에 용해시켰고, 5 ml/kg의 용량 부피에서 카라기난 투여 15분 전 그리고 카라기난 주사 이후 30 및 150 분에서 다시 2회 피하 (sc)로 투여하였다. AC151 (40 및 80 mg/kg)를 식염수 중에 용해시켰고, 카라기난 투여 30분 이후에, 경구적으로 (po) 투여하였다. 한 그룹에 대하여, AC151 (80 mg/kg)는 카라기난 주사제에 15분 이전에 투여되었다. 이 화합물의 용량 부피는 10 ml/kg 이다.
AC151 (80 mg/kg) 및 Alda-1의 초기 주입은 카라기난 주사 15분 이전에 이루어졌다. 이 후, 단일 3.5 μl 주입의 3% 카라기난이 오른쪽 발바닥 뒷 발에 투여되었다. 그 후 Alda-1은 카라기난 30분 후에 1회, 카라기난-이후 150 분에 다시, 2회 투여되었다. 분리 처리군 AC151 (40 mg/kg 및 80 mg/kg)에서 뿐만 아니라 식염수 비히클에서 카라기난 주입 30분 후에 투여되었다. 본 프레이 측정은 카라기난 주입 180분 이후에 수행되었다.
데이터는 분산분석 (ANOVA) 이어서 적절한 경우에 피셔 테스트와 사후 비교 에 의해 분석되었다. 효과는 p < 0.05인 경우에 유의하다고 고려되었다.
테스트 이전에 동물의 평균 체중이 측정되었다. ANOVA는 테스트에 앞서 다양한 치료군 사이에서 유의한 차이가 없는 것을 발견하였다.
카라기난-유도된 발 염증에 대한 AC151 또는 Alda-1 화합물의 효과는 도 4a 및 도 4b에서 나타내었다. 일원배치 분산분석 (One way ANOVA)은 치료 효과가 유의함을 나타내었다. (도 4a 및 도 4b) 사후분석은 AC151 (모든 그룹) 뿐만 아니라 Alda-1 (5 mg/kg)가 촉각을 통한 자극에 대한 감소된 과민증을 나타내는, 비히클과 비교하여 발 금단 역치값을 상당히 증가시키는 것을 입증하였다. 비교 목적을 위하여, 카라기난-유도된 대측성 발 염증에 대한 AC151 및 Alda-1 화합물의 효과를 도 5에 나타내었다. 어떤 치료 효과도 이 측정에서 언급되지 않았다. (도 5)
AC151 및 Alda-1는 동측성 발 금단 역치값에서의 유의한 증가로 측정된 것처럼 카라기난-유도된 기계적 통각과민증을 약화시킨다. 양쪽 화합물의 유사한 효능을 시사하는 AC151과 Alda-1의 사이에서 유의한 차이점을 발견하지 못하였다. (도 4a 및 도 4b) 관찰된 반응은 단지 동측성에만 영향이 있는 두 화합물에 특이적이고, 대측성 발 금단 역치값에는 특이적이지 않다.
실시예 11: 사염화탄소로 유도된 섬유증 모델에서 간 섬유증 및 간경변증에 대한 식 (I)의 화합물의 효과
BALB/c 마우스에서 사염화탄소 (CCl4) 투여에 의해 유도된 간 섬유증에 대한 AC151의 효능이 평가되었다. 마우스에 AC151, 이마티닙 메실레이트, 및 대조군으로서 비히클 (식염수)을 투여하였다. 설치류에서 CCl4 유도된 간 섬유증 및 간경변증은 간 섬유증 및 간경변증의 연구를 위한 실험적 모델로 널리 인정된다. 여러 측면에서 이 모델은 바이러스성 간염, 알코올 남용, 철 또는 구리 등의 과부하로 인한 대사성 질환과 같은 독성 손상과 관련된 인간 질환 진행의 패턴을 반영한다. 현재 의 제안은 BALB/c 마우스에서 만성적인 CCl4 유도된 간 섬유증을 확립하고, 본 동물 모델에서 테스트 화합물의 효능을 평가하는 것이다.
시약 : 올리브유 (Sinopharm Chemical), 사염화탄소 (China-reagent Co., Ltd), 및 아이소플루레인 (Hebei Jiupai Pharmaceutical Co., Ltd). 올리브유 용액 중의 25 % CCl4 를 1 ml의 CCl4 와 3 ml 올리브유를 함께 혼합함으로써 제조하였다.
Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.로부터의 45마리의 수컷 BALB/c 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스는 18 g 내지 25 g인 체중을 갖는 6-7 주령에서 수령하였다. 일단 수령하면, 마우스는 고유 식별 번호를 할당하고, 투명한 폴리카보네이트 플라스틱 케이지에 집단으로 보관하였다. 모든 동물들은 테스트 전에 1주일 이상 동안 콜로니 룸에 순응시켰다. 순응 기간 동안에, 동물들은 정기적으로 검사되었고, 처리하였고, 적절한 건강 상태 및 적합성을 확인하도록 칭량되었다. 동물들은 12 시간 /12 시간 광/암주기에서 유지하였다. 40% 내지 70%로 유지된 상대 습도를 갖는 20 ℃ 내지 26 ℃로 실온을 유지하였다. 음식과 물은 연구 기간 동안 무제한으로 제공하였다. 모든 테스트는 동물의 광 주기 단계 동안 수행되었다.
순응 기간 이후에, 마우스는 간 섬유증을 확립하도록 총 8주의 기간 동안 CCl4를 투여하였다. 0 일째부터, 그룹 1 (허위 대조군)을 제외한 모든 동물은 총 8주의 기간 동안 매주 2회 올리브유 (25g의 체중을 갖는 일반 마우스에 대하여 50 μl) 중의 CCl4 (i.p.) 2 mL/kg 25% CCl4 를 복강 내로 주입하였다. 3주의 말기에서, 40마리의 CCl4 처리된 마우스를 첫번째로 ALT 및 AST 값 및 두번째로 체중에 따라 무작위로 4개의 그룹으로 그룹화하였다 (n=10/치료 개시 이전의 그룹). 4주가 개시되면, 그룹 2-5로부터의 동물들은 비히클 또는 상응하는 테스트 화합물로 처리되었다 (CCl4의 처리는 모델이 요구하는 것과 같이 계속한다). 각각의 용량은 CCl4 투여 이전의 30 내지 60 분에 투여되었다. 처리 그룹을 하기 표 4에 나타내었다.
처리 그룹
그룹 테스트
물품 		N 경로 농도
mg/mL 		복용량 요법
mL/kg mg/kg
1 허위 대조군
(올리브 유)		 N/A 5 N/A N/A 10 N/A 4 - 8주 부터 일일 1회 (q.d.)
2 CCl4 단독 비히클 (식염수) 10 p.o. N/A 10 N/A 4 - 8주 부터 일일 1회 (q.d.)
3 CCl4 + 양성 대조군 이마티닙 10 p.o. 2.5 10 25 8주 동안
일일 2회 (bid)
4 CCl4 + 테스트 화합물 저용량 처리 AC-151 10 p.o. 4 10 40 4 - 8주 부터 일일 1회 (q.d.)
5 CCl4 +테스트 화합물 고용량 처리 AC151 10 p.o. 8 10 80 4 - 8주 부터 일일 1회 (q.d.)
그룹 1에서 동물들은 5 주 동안 경구로 (p.o.), 일일 1회 (q.d.) 비히클 처리로 투여되었다 (3주 올리브유 이어서 5주 올리브유 플러스 비히클). 그룹 2에서 동물들은 3주 동안 CCl4 1mL/kg (2 mL/kg의 25% CCl4 올리브 용액, 매주 2회, 복강 내(i.p.))로 이어서 5주의 CCl4 플러스 비히클 처리로 투여되었다. 그룹 3에서 동물들은 8주 동안 CCl4 1mL/kg (2 mL/kg의 25% CCl4 올리브 용액, 매주 2회, i.p.)로 투여되었다. 이마티닙 처리는 CCl4 투여의 개시 및 전체 연구 (25 mg/kg, bid, p.o.)에 걸쳐 동시에 일어난다.
그룹 4에서 동물들은 3주 동안 CCl4 1mL/kg (2 mL/kg의 25% CCl4 올리브 용액, 매주 2회, i.p.)로 이어서 5주의 CCl4 플러스 테스트 화합물 저용량 처리 (40 mg/kg, q.d, p.o.)로 투여되었다. 그룹 5에서 동물들은 3주 동안 CCl4 1mL/kg (2 mL/kg의 25% CCl4 올리브 용액, 매주 2회, i.p.)로 이어서 5주의 CCl4 플러스 테스트 화합물 고용량 처리(80 mg/kg, q.d, p.o.)로 투여되었다.
300μl의 혈액 샘플 (비-단식)을 3주 및 8주의 말기에서 수집하여 혈액 화학 분석 (ALT 및 AST)을 위한 혈청 샘플을 제조하였다. 혈액 샘플은 CCl4 투여 후 24 시간에 흄 후드 (fume hood)에서 아이소플루레인 (3-5 분 동안 3-5% 아이소플루레인)으로 마취 하에 안와 후방 천자 (retro-orbital puncture)를 통해 수득하였다. 수집 후, 상기 혈액을 최소 30분 동안 주위 온도에서 응고되도록 하였고, 그 후 30 분 동안 4 ℃에서 냉장보관하여 응고를 축소시키도록 하였다. 혈청 샘플을 10분 동안 4℃, 3500 x g에서 원심분리하여 제조하였다. 혈청 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST)수준은 자동 생화학 분석기 (HITACHI 7020)를 사용하여 3주 및 8주의 말기에 측정하였다. 혈청 샘플을 보관을 위해 -70 ℃ 내지 -80 ℃에 두었다. 최종 혈청 샘플의 경우, TGF-베타가 제조자의 지시에 따라 ELISA 키트에 의해 검출되었다. 마지막 CCl4 투여 후 48 시간에, 채혈에 이어서 동물들을 희생시켰다.
전체 간 조직을 차가운 PBS로 신속하게 씻어내었고, 종이 타월로 잠시 닦아내었고, 칭량하였다. 간 조직은 나중에 사용을 위해 조각으로 절개하였다. 우엽은 조직병리학적 및 면역조직화학적 (IHC) 분석을 위하여 10 %의 중성 포르말린 중에 고정시켰다. 좌엽 및 중엽은 별도로 액체 질소에서 급속 냉동시켰고, 추가의 분석을 위해 -80 ℃에서 저장하였다.
TGF-베타의 혈청 수준을 8주의 말기에 측정하였고 체중 (매주 2회) 및 간 중량 역시 측정하였다. 염증 점수를 갖는 간 섹션의 HE 염색, 간 중의 섬유증 조직의 정량 (정량으로 시리우스 레드 염색), 정량으로 간 섹션 중의 알파-SMA (IHC) 및 간장 대식세포의 침윤 (정량으로 IHC에 대한 F4/80 항체 염색) 또한 연구에서 모든 처리된 동물에 대하여 수행되었다.
데이터는 평균 ± SEM으로 표시되고 해당 테스트를 사용하여 분석되어질 수 있다. p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주된다. 통계는 극단치 (outlier)의 제거 후에 원시 자료로 수행될 수 있다. 극단치는 평균으로부터 2SD 보다 큰 것으로서 정의된다.
실시예 12: 말초 동맥 질환 (PAD)에 대한 하지 허혈 모델에서 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소의 조절에 대한 효과
ALDH2 조절의 효과는 ALDH2*2 녹-인 (knock-in) 마우스에서 평가되었다. ALDH2*2 녹-인 마우스를 AC151 및 대조군으로서 비히클로 처리하였다. ALDH2*2 녹-인 마우스는 야생형 마우스와 비교하여 단지 10%의 ALDH2 활성을 갖는다.
하지 허혈 - 쥐과 동물 모델은 말초 동맥 질환에 대한 대리 모델로서 『Nature Protocols, 4, 1737 - 1748 (2009)』에 기재된 바와 같이 사용된다. (Limbourg, A., et. als., Evaluation of postnatal arteriogenesis and angiogenesis in a mouse model of hind-limb ischemia, Nature Protocols, 　4, 1737 - 1748 (2009)). 연구 설계는 도 1에 요약되었다. 모든 실험은 연구적 목적을 위한 동물의 이용에 관한 국가 및 기관의 규정에 따라 수행되었고, 실험을 수행하기 위한 허가를 받아야만 한다.
18-22 주령인 WT 마우스인 동물들을, 에스케타민 (100 mg /ml) 용량 80-100 mg/ kg 및 자일라진 (20 mg /ml) 용량 4-6 mg/ kg의 복강 내 (IP) 주입으로 마취하였다. 털을 수술 영역에서 완전히 제거하였고, 종 방향 절개는 대퇴부 혈관을 따르는 서혜부 주름에서 개시하였다. 대퇴 동맥 및 정맥 사이의 결합 조직막을 그 후 조심스럽게 절개하였고 대퇴 동맥과 정맥 사이의 시작 부분을 만들었다. 그 후에 동맥 결찰 실을 사용하여 대퇴 동맥은 3중 외과 매듭을 이용하여 폐쇄하였다. 상기 절개는 그 후 닫혔고, 동물들에게 허혈성 통증을 억제하도록 피하적으로 단일 용량의 부프레노르핀 (0.1 mg/ kg)을 투여하였다.
동물들은 영구적인 대퇴 동맥 폐쇄 하에서 0일째에서 28일 동안 삼투압 펌프를 통하여 ALDH2 활성제, Alda-1 및 AC112로 처리하였다. 기능적 능력에 대한 본 발명의 상기 화합물의 효능은 대사 챔버 내의 트레드밀 운동을 이용하여 마우스에서 평가되었다.
VO2 최대 및 호흡 교환 비율은 동적 O2 및 CO2 측정 뿐만 아니라 혈청 젖산 분석법에 의한 무산소성 역치값에 의해 측정되었다. 크리스테 규칙성, 세포소기관 내부의 응축, 미토콘드리아 막 불규칙성, 및 관련된 액포화/리소좀)가 또한 액세스되었다. 반응성 알데히드 (즉, 4-HNE)를 갖는 미토콘드리아 단백질 부가물 및 미토콘드리아 구조를 포함하는 미토콘드리아 손상 바이오마커는 투과 전자 현미경 (TEM)에 의해 측정되었다 (즉, 미토콘드리아 부피 및 위치 (근섬유막하/근절).
미토콘드리아 기능은 또한 미토콘드리아 막 전위 및 호흡 사슬 복합체의 활성을 측정함으로써 뿐만 아니라, 골격근 O2 소비를 측정하는 클락 전극을 이용함으로써 액세스되었다. 또한, LM 및 TEM에 의한 근육 구조에 대한 ALDH2 활성의 약리학적 또는 유전적 조절의 효과가 액세스되었고, 형광성 팔로이딘을 갖는 근원섬유 내의 액틴 필라멘트의 단편형성 (fragmentation) 및 TUNEL/카스파제-3 염색을 갖는 아포토시스; 전기적 자극 및 힘 마이크로변환기를 이용하여 생체 외 비복근 근육의 수축 기능을 정량화하였다.
ALDH2 작용제 AC112는 PAD 야생형 마우스에서 러닝 거리 및 러닝 시간 양쪽 모두에서 개선을 입증하였다 (도 8a 및 8b). AC112는 또한 PAD 마우스에서 고통 역치값을 개선하였고 (도 9a) WT 마우스에서 PAD-유도된 골격근 위축을 최소화하였다 (도 9b). 골격근 수축은 생체 외에서 측정되었고, 그 결과는 AC112 처리가 PAD 마우스에서 피로에 대한 저항으로 골격근을 향상시킬 수 있는 것을 입증하였다 (도 10a). 본 연구에서 본 발명자는 또한 근 조직에서 ALDH2 활성을 알아내었다. AC112 처리는 PAD 마우스에서 근 조직의 ALDH2 활성을 증가시켰다 (도 10b).
참고 문헌에 의한 포함
본 명세서에서 언급되는 각각의 특허 문서 및 과학 논문의 전체 개시는 모든 목적을 위하여 참고문헌으로서 포함되었다. 본 개시물에서 주요 문서 (host document)는 충분한 특수성으로 식별되며, 개시물과 관련된 자료는 참고문헌의 문맥에 기초하여 이해된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 어떠한 관련 선행 기술로 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 내용이나 동일자에 관하여 어떠한 인정을 구성하지 않는다. 본 발명은 현재 기록된 설명에 의해 개시되었으며, 당업자는 본 발명이 다양한 실시 형태 및 전술한 설명에서 실시될 수 있음을 인식할 것이며, 실시예는 예시의 목적을 위함이고, 후술하는 청구 범위를 제한하지 않는다.
등가물
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Claims (109)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00136

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    A는 O, S, NH, 또는 N- RC 이고;
    RA는 H, 하나 이상의 RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    RB는 RC 또는 RC로 임의로 치환된 3-14 원 카보사이클이고;
    RC 는 D 또는 C1-C6 알킬이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CH이고;
    R1은 -F이고, R2는 -OCH3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    Z는
    Figure 112021104697633-pct00137
    으로부터 선택되는 치환된 고리 구조이고, 여기서 i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 H, F, 및 N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고;
    X3, X4, X5, 및 X6은 N, NO, 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    X7, X8, 및 X9는 S, O, N, NR9, 및 CR9로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 H 또는 CH3이고;
    R10은 R11, -CH=CHR11,
    Figure 112021104697633-pct00138
    이고, 여기서 j는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R11은 -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2, -NHRC, -NRC 2, -OCH3, -C(O)CH3, -OPO3H2, -COOH, -CH=NOH, -CH3, -SH, -OH, 또는 -H이고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 또는 D이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 (Ia)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00139

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 -F이고, R2는 -OCH3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    R12는 H이다.
  3. 청구항 1에 있어서, 식 (Ib)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00158

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    R1은 -F이고, R2는 -OCH3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 H이다.
  4. 청구항 1에 있어서, 식 (Ic)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00159

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    R1은 -F이고, R2는 -OCH3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 H이다.
  5. 청구항 1에 있어서, 식 (Id)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00160

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    R1은 -F이고, R2는 -OCH3이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -F이고;
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 H이다.
  6. 청구항 1에 있어서, 식 (Ie)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00143

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이다.
  7. 청구항 1에 있어서, 식 (If)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00144

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이다.
  8. 청구항 1에 있어서, 식 (If)을 갖는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00145

    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물로서,
    여기서:
    RA는 H, RB로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
    RC는 C1-C6 알킬이다.
  9. 하기의 표로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021104697633-pct00161

    Figure 112021104697633-pct00162

    Figure 112021104697633-pct00163

    Figure 112021104697633-pct00164

    Figure 112021104697633-pct00165

    Figure 112021104697633-pct00166

    Figure 112021104697633-pct00167

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    .
  10. 청구항 9에 있어서, 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
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  11. 청구항 9에 있어서, 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
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  12. 청구항 9에 있어서, 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
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  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 판코니 빈혈 (Fanconi Anemia)을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 말초 동맥 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 간 장애 및/또는 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 간 장애 및/또는 손상은 간 섬유증인 것인, 약제학적 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 급성 염증 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 알코올 불내성, 알코올 탐닉 (addiction), 알코올 남용 장애, 알코올 도취 (intoxication), 알코올 의존증, 알코올 중독 (poisoning), 또는 알코올 소비의 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 알코올 중독 (poisoning)은 급성 알코올 중독인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 알코올 도취 (intoxication)는 급성 알코올 도취인 것인, 약제학적 조성물.
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