UA82482C2

UA82482C2 - Інгібітори вірусів, фармацевтична композиція на їх основі та їх застосування

Info

Publication number: UA82482C2
Application number: UA20041210677A
Authority: UA
Inventors: Йоган Нейц; Гергард Пюрштингер; Клерк Эрик Де
Original assignee: К.У.Левен Рисерч Энд Дивелопмент; Гилиед Сайенсис, Инк.; Гергард Пюрштингер
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-03-07
Publication date: 2008-04-25

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування або відвернення вірусної інфекції, яка включає як активний інгредієнт щонайменше одну похідну імідазо[4,5-с]піридину загальної формули (Z). Винахід також стосується способу одержання сполук винаходу зазначеної вище формули і їх використання як ліків для лікування або відвернення вірусної інфекції.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується сукупності нових похідних |імідазо|(4,5-с|Іпіридину, способів їх приготування, їх 2 використання для лікування або профілактики вірусних інфекцій і їх використання у виготовленні ліків, призначених для лікування або профілактики вірусних інфекцій, зокрема, інфекцій вірусами, що належать до родини Ріамімігідае і Рісогпамігідае і, бажано, інфекцій, пов'язаних з вірусом гепатиту С (НСМ). Винахід також стосується використання нових похідних імідазо|4,5-с|Іпіридину для лікування вірусних інфекцій і їх використання при виготовленні ліків, призначених для лікування вірусних інфекцій, бажано, інфекцій вірусами, 70 що належать до родини Ріамімігідае або Рісогпамігідаеє, зокрема, інфекцій вірусами ВМОМ, НСМ або вірусами коксаки.

Родина Ріамімігідае складається З видів: пестивіруси, флавівіруси і гепацівіруси, а також включає вірус гепатиту С (НШОМ/ЗВМУ-С), який ще не визначений як вид. Пестивіруси, наприклад, вірус класичної свинячої лихоманки (СЗЕМ), вірус бичачої вірусної діареї (ВМОМ) і вірус хвороби Бордера (ВОМ) інфікують домашню 12 худобу (відповідно, свиней, рогату худобу і вівців) і спричиняють значні економічні втрати по всьому світу.

ВМОМ, типовий представник виду пестивірусів, є всюдисущим і викликає ряд клінічних проявів, включаючи аборт, тератогенез, респіраторні ускладнення, хронічну виснажливу хворобу, дисфункцію імунної системи і схильність до вторинних вірусних і бактеріальних інфекцій, а також спричиняє гостру Сі. ертельну хворобу. Тварина, стійко інфікована в ембріональному стані ВМОМ, залишається носієм на все життя і є джерелом розповсюдження вірусу.

Для контролю пестивірусної хвороби у деяких країнах з різним рівнем успіху використовують вакцинацію. В інших країнах під час спалахів пестивірусної хвороби застосовують відбракування і забій худоби. За оцінками

Всесвітньої організації охорони здоров'я в усьому світи 170 млн. людей (395 населення Землі) є хронічно інфікованими НСМ. Для цих хронічних носіїв є високим ризик розвитку цирозу і/або раку печінки. Згідно з с 22 дослідженнями протягом 10-20 років у 20-3095 пацієнтів розвивається цироз, а серед них у 1-595 протягом Го) наступних 10 років розвивається рак печінки. Сьогодні єдиним лікувальним засобом є інтерферон сс-2 (або його пегільована форма), застосований індивідуально або у комбінації з рибавірином. Однак, стійка реакція спостерігається у приблизно 4095 пацієнтів, причому лікування породжує серйозні побічні явища. Існує нагальна потреба у потужних селективних інгібіторах реплікації НСМ для лікування інфекцій НСУ. Вивчення реплікації с специфічних інгібіторів НСМ ускладнюється неможливістю-ефективного розмноження НСМ у клітинній культурі. с

Оскільки НСМ і пестивіруси належать до однієї родини вірусів і мають багато спільного (організація геному, аналогічні генні продукти і цикл реплікації), пестивіруси були прийняті як модель і заміна для НСУ. ч

Наприклад, ВМОМ є близьким до НСМ і використовується як сурогатний вірус у дослідженнях ліків проти інфекції сі нНСМХ. 3о Згідно з повідомленнями, сполука 3-((2-дипропіламіно)етил)тіо|-5Н-1,2,4-триазин-|(5,6-ф|індол селективно со інгібує реплікацію ВМОМ і інших пестивірусів (Вадіпекі 50 еї аї, Ргос. Май. Асай. Зсі. О.5.А. 2000 ди 5:;97(14):7981-6). Зараз не існує стратегії лікування, здатної контролювати інфекції, спричинені пестивірусами.

Віруси коксаки належать до групи ентеровірусів родини Рісотамігідае. Вони є причиною групи інфекцій, яка « включає герпангіну, асептичний менінгіт, звичайний застудний синдром, синдром непаралітичного поліомієліту, 50 епідемічну плевралгію (гостру піретичну інфекційну хворобу, яка звичайно породжує епідемії), синдром т с рука-нога-рот, панкреатит у дітей і дорослих і важкий міокардит. : » Досі були клінічно досліджені як ліки проти ентеровірусних інфекцій лише плеконарил(3-13,5-диметил-4-|(З-метил-5-ізоксазоліл)пропіл|феніл|-5-(трифлуорметил-1,2,4-оксадіазол)). і енвіроксим (2-аміно-1-(іізопропілсульфоніл)-6-бензімідазолфенілкетон-оксим). Плеконарил є так званим "Інгібітором капсидної функції"; енвіроксим відвертає утворення реплікативного інтермедіату РНК. У деяких со дослідженнях енвіроксим показав лише скромні клінічні і вірологічні переваги, а в інших дослідженнях не ко виявив ніяких переваг. У деяких дослідженнях спостерігалась клінічна реакція на плеконарил, але ця сполука не була схвалена Адміністрацією їжі і ліків (слухання від 18 березня, 2002). ї- У патентах США 4 914 198,4 990 518Ю 4 988 707,5 227 384, 5 302 601, 5 486 525 описано 5-заміщені бо 20 |д,Б-с|імідазопіридинові похідні, які можна використовувати у лікуванні хвороб або розладів опосередкованих фактором активування тромбоцитів. Було виявлено, що ці сполуки інгібують зв'язування ЗН-РАЕ з тромбоцитами

І» людини.

У ЕР 1132381 описано естери 2,2-диметилпропіонової кислоти, які включають бензімідазольну структуру, що має інгібіторну активність до еластази. 59 У МО 96/1192 описано сполуки загальної формули Аг1-0-Аг2-У-К-27, де 2 - як варіант, І4,5-сімідазопіридин,

ГФ) запропонований як інгібітор гідролази І ТА4, який можна використовувати для лікування запальних хвороб, опосередкованих продукуванням І ТВ. і У МО 96/12703 описано гетероарилтіоалкільтіофенольні сполуки, які мають інгібіторну активність до 5-ліпоксигенази і можуть бути використані для лікування станів, опосередкованих 5-ліпоксигеназою. 60 У Спетіса| Абрзігасів 1987:18435 і Спетіса! АБбвзігасів 1983:594812 описано дві імі-дазо|4,5-8|- і імідазо|4,5-с|Іпіридинові похідні, заміщені піперазинільною і фуранільною групами.

У ЕР 1162196 описано злиті кільцеві сполуки, які можна використовувати як терапевтичні агенти для гепатиту С Злиті 5- і б--ленне кільцеві сполуки побудовані з необов'язково заміщених атомів карбону або нітрогену і, як варіант, одного атому оксигену або сульфуру, або заміщеного атома нітрогену на 5-ч-ленному бо кільці. У УМО 95/02597 описано імідазо|4,5-с|піридинові похідні, не заміщені на М5, з антивірусною активністю.

У ОВ 2158440 описано 4,5,6,7-тетрагідроімідазо|4,5-с|Іпіридинові похідні з антивірусною активністю.

У базі даних 5ТМ 110:165603 85 КпПНітіко-РагтаїземіісиззКкі 7игпаі, 23:21 Б (1989), 26-59 описано спінацетамінові похідні таких сполук, як 5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-етанол, 1,4,6,7-тетрагідро-альфа-(4-метоксифеніл)-1,2-диметил, з антивірусною активністю.

У базі даних ЗТМ 132:222537 і НО78019 описано М-алкіловані азоли з антибактеріальною активністю.

У УМО 9927929 описано ІЦ|4,3,0|нітрогеновмісна кільцева система і гомологічні сполуки, як інгібітори фарнезил-протеїнової трансферази, придатні для лікування раку.

У МО 9611192 описано 5-заміщені імідазо(4,5)піридинові сполуки і споріднені молекули, як протизапальні /о бполуки, які інгібують гідролазу лейкотріену А4.

У ЕР 344414 описано 5-заміщені імідазо(4,5)піридини, придатні для лікування таких хвороб, як запальні серцево-судинні хвороби і астма.

У МО 9516687 описано імідазопіридинові індоли як антагоністи фактора активування тромбоцитів: у У. Сотр. Спет. (2002) 4:5, 475-483 описано синтез бензімідазольних сполук для використання у малих 7/5 органічних бібліотеках.

Висока фармакологічна цінність зумовлює потребу у ліках з високою антивірусною активністю, бажано, селективною, проти вірусів родини Ріамімігідае, включаючи вірус гепатиту С, і проти вірусів родини Рісогпамідає"

Винахід стосується нових селективних антивірусних сполук. Ці сполуки є похідними імідазо|4,5-с|піридинів; було показано, що їм властива широка антивірусна активність. Інгібування зазнають члени родин Ріауімігідає і Рісотвмігідае. Показано, що ці сполуки інгібують реплікацію ВМОМ, НСМ і вірусу коксаки. Крім того, анти-ВМОМ активність сполуки базується на інгібуванні ензиму вірусної полімерази ВМОМ. Таким чином, ці похідні імідазо(4,5-с|піридину утворюють новий потужний клас антивірусних сполук, які можуть бути використані у лікуванні і профілактиці вірусних інфекцій у тварин, ссавців і людини, зокрема, для лікування і профілактики інфекцій, збуджених ВМОМ, НСМ і вірусом коксаки. сч

Винахід стосується похідних імідазо|4,5-с|піридину і сполук з антивірусною дією, зокрема, похідних імідазо(4,5-с|Іпіридину, які інгібують реплікацію вірусів. Винахід особливо стосується похідних (8) імідазо|(4,5-с|Іпіридину, які інгібують реплікацію вірусів родин Ріамімігідае і Рісотамігідає, а також, що найважливіше, сполук, що інгібують реплікацію ВМОМ, НСМ і вірусу коксаки. Винахід стосується також використання сполук як ліків, зокрема, антивірусних. Винахід також стосується способів приготування таких сч зо сполук і фармацевтичний композицій, що містять їх. Крім того, винахід стосується використання зазначених сполук у виготовленні медикаменту для лікування інфекцій, збуджених ВМОМ, НСМ або вірусом коксаки, а також со для лікування інших вірусних, ретровірусних або таких лентивірусних інфекцій, як НТМ. Винахід також « стосується способу лікування вірусних інфекцій через використання зазначених сполук. Одним з аспектів винаходу є похідні імідазо(4,5-с|Іпіридину формули (А), які мають потужні антивірусні властивості, зокрема, с зв проти членів родин Ріамімігідае і Рісотамігідае, а також проти ВМОМ, НСМ і вірусу коксаки, і тому можуть бути со використані для лікування пацієнтів, інфікованих ВМОМ, НСМ або вірусом коксаки.

Згідно з першим аспектом, винахід стосується використання |імідазо|4,5-с|Іпіридинових сполук як антивірусних сполук, зокрема, як сполук, активних проти ВМОМ, НСМ і вірусу коксаки, загальної формули (2), « 40. ; к до - с 4 ' » А / п

Шо ТУ «М ші кі 74 ем ч- ко ' є;

М ч 1: ж 7 г» З ра що "М

Е нн 4 я о х

Із ' де . (9 (Ф) в якій:

Ф - пунктирні лінії відповідають необов'язковим подвійним зв'язкам за умови, що жодні два подвійні зв'язки не є суміжними один до одного, і пунктирні лінії відповідають щонайменше 3, як варіант, 4 подвійним зв'язкам; во - В! вибрана серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше КО, гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше К 9, Сз хоциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше К5, і С. 4/оциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Кб; - М вибрано з фупи, яку складають одиночний зв'язок, ОО; (0) т; МА"; ї дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С. огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один бо або більше гетероатомів, вибраних з груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С 1-валкілену,

Со валкенілену, Со.валкінілену -Ф(СН2) в (СН) 4-0-(СНо)ї 47, «8-(СН2)і 5 (СН) 4 8-(СНо)з а, «МА (СНО) в, -(сн2г)АМА (СНО) 4 і Сзлоциклоалкілідену; - кожна з БК? і В"? незалежно вибрайа з групи, яку складають гідроген, С 4.4вапкіп; С» валкеніл; 95 С, «валкініл; С..4валкоксил; С..4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме в; ОС»; галогеноалкіл; сов; се;

ЗН; оарил; оарилокси, арилтіо; арилалкіл; С. в8гідроксиалкіл; С»з.оциклоалкіл; Сз оциклоалкілоксил;

Сз.лоциклоалкілтіо; Сз.оциклоалкеніл; Сз.оциклоапкініл; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; або, коли одна з К2», К26 не є гідрогеном, К?2 або В" вибрана серед (-0), (-5), і 70 (МАУ; - Х вибрано з групи, яку складають дивалентні, насичені або не насичені, заміщені або не заміщені

Сі. логідрокарбонові групи, які містять у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають о, 5, і М; наприклад, С 4 валкілен, (наприклад, -СНо, -СН(СНа5)-, -СНо-СНо-, -СНо-СНо-СНо-, -СН.-СНо-СНо-СНо), -«(СНао)».4-О-(СНо)о дл, 19. «(СНО)» у-З-(СНо) я, -(СН)» Ам 9-(СНо)» 4, Сзоцикпоалкіліден, Совалкенілен (наприклад, -СНА-СН-СН»),

С, валкінілен; - т - ціле, від О до 2; - ЕЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5-або 6б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилокси, арилтіо, арил-МК 7 10, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероцикпічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, заміщене одним або більше К/7; Сз зоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Сл /оциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; с - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С ччвалкіл; Сочвалкеніл; Со валкініл;

С. «валкоксил; С..4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме 8; осв»; галогеноалкіл; сов; се; ЗН; арил; о арилоксил; арилтіо; арилалкіл; С. 4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Сз 4оциклоалкілтіоСз 4оциклоалкеніл; Сзоциіслоалкініл; 5- або 6б- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; с - кожна з БК? ї К'"" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4 4валкіл; С»очвалкеніл; со

С. івалкініл; Сі.явалкоксил; Су валкілтіо; Сз.лоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або Сзоциклоалкініл; галоген; он; см; МО»; МеЕ/В8; ОС»; галогеноалкіл; С(-О)К8; С(-5)К8; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; ч арилалкілоксил (як варіант, окси-бензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне с гетероциклічне, оксигете-роциклічне або тіогетероциклічне кільце; С..48гідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо со (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше В; - кожна з К'/ і 8 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил; «

Са оциклоалкіл; С оциклоалкеніл; 5-6 членне гетероциклічне кільце; сов"; с(-8) В"7;. амінокислотний - с залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті, Б' і Б? разом з нітрогеном, до якого ч вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; ,» 9 вр18 . . сп. сп. сп. - кожна з КУ, К"" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С..валкіл; Со. валкеніл; Сз.оциклоалкіл;

С. зоциклоалкеніл; С. 1валкоксил; МЕ ЗВ 15; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; 10; р Я іл: іл: Іл: -кожна з К"7 і Кк" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..«валкеніл; Сз зоциклоалкіл; бо С, удоциклоапкеніл; арил; с(овг; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, приєднаний ко через його карбоксильну групу;

Чї» - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзчоциклоалкіл;

С. зуциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; со - кожна з КЗ, В"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил;

Ів» С. доциклоалкіл; Су «ооциклоалкеніл; сов; с(-5)К72; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - кожна з ВК, в незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 1лвалкіл; Со лвапкеніл; Со звалкініл; арил; Сз.лоциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу;

ГФ) - В? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 4валкіл, бажано, С. валкіл; С» чвалкеніл; т С. івалкініл; Сівалкоксил, бажано, Сівалкоксил; Сі валкілтіо; Сзлоциклоалкіл; С. оциклоалкеніл;

С. зоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАВ; ОСЕ5; сгалогеноалкіл; С(-О)В2; с(-85) ВН; во С(О)М(С, валкіл), МН)(ОХОХ (С. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл заміщений 1-2 галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; - кожна з БК20. Кк?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С .4.4валкіл, бажано, С. валкіл; 62 С. звалкеніл; Со валкініл; арил; Сз івциклоалкіл; С; лоциклоалкеніл; С(О)К 2 і с(-5)К 2;

- В? незалежно вибрано серед Н; ОН; С.ілвалкілу; Солвалкенілу; Сівалкоксилу; МВ?ЗВ?"; арилу;

С. удоцикпоалкілу; Са «оцикпоалкенілу; - кожна з КЗ, 224 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому

С. залкіл разом з М групи 22 може утворювати насичений гетероцикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, або амінокислотним залишком; - кожна з К?5 або К?Є вибрана з групи, яку складають Н, С 4 4валкіл, бажано, С. далкіл; Сз «оциклоалкіл, наприклад, С» обіциклоалкіл; Сзоциклоалкеніл; (Сз.вциклоалкіл)-С.4.залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або 0 б-членне гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; причому кожне Кк! зазначених

С. 4валкілу, бажано, Су далкілу, Сз 1оциклоалкілу, С» зоциклоалкенілу, (Сз вциклоапкіл)-С. залкілу,

Сь.обіцикло-алкілу, адамантилу, фенілу, піридилу і бензилу, як варіант, заміщений 1-4 С .4.валкілами,

Сі валкоксилами, галогенами, СНоОН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з 3-7 атомами карбону, бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(О) або 5(О) 5, відділені від атома /5 нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. За умови, що або 22», або 29 є гідрогеном. Звичайно 2? або К26 є циклопентилом або цик-логексилом; за умови, що, якщо ця сполука заміщена на КЕ? або К292 групою, В? або В", вибрано серед (50), (5), і (-МВ2; - В?" вибрано з групи, яку складають Н, С 4.1ваалкіл, Сз зоциклоалкіл, (Сз зоциклоалкіл)-С. валкіл; арил; арилалкіл, наприклад, бензил.

Згідно з другим аспектом, винахід стосується імідазо|(4,5-с|Іпіридинових сполук загальної формули (А) і їх фармацевтично прийнятних с сольватів, таутомерів і ізомерів:

Кк 2: : ' сч

Е

Ж ч - тя й іні ч - Ко (о) тат ще ха к ж 1 й З ря М р в со г

Кк Кк со (А) « - де: с - пунктирні лінії відповідають необов'язковим подвійним зв'язкам за умови, що жодні два подвійні зв'язки :з» не є суміжними один до одного, і пунктирні лінії відповідають щонайменше 3, як варіант, 4 подвійним зв'язкам; - Е! вибрано серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше 29, гетероциклічного 5 Кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше В 5, Са 1оциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного (се) одним або більше Р, С. 1оциклоапкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше во; з -М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, О; З(О) м; МА"; і дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С. огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один

Фщ» або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С /4.валкілену, о 20 Со.валкенілену, Со.валкінілену, -О(СН2) 57, «(«СНа)і4-О-(СНо)і а, -84(СН2) хв, (СНа)іа-84(СН2)14, «МА (СН) в, -(СН2)АМА 1-СНа) 4 ді Ся.1о циклоалкілідену;

Іі» - кожна з БК? і В"? незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген, С 44валкіл; С»валкеніл;

С, «валкініл; С..4валкоксил; С..4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; св;

ЗН; оарил; арилоксил, арилтіо; арилалкіл; С. вгідроксиалкіл; С»зоциклоалкіл; Сзоциклоалкілоксил;

Сз.лоциклоалкілтіо; Сз л/оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне о або тіогетероциклічне кільце; або, коли одна з К29, Б25 не є гідрогеном, В? або ВЕ" вибрано серед (50), (-5), і ко (-М2 2); - Х вибрано з групи, яку складають дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена 60 Сі логідрокарбонова група, яка, як варіант, включає у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають О, 5, і М; наприклад,

С. валкілен, (наприклад, -СН»-, -СН(СН»з)-, -СНо-СНео-, -«СНоСНо-СН»-, -СНо-СНо-СНо-СНао), -«СНао)».4-О-(СН2І) ол, -«СНо)». д-3-, -(СН2»)» 4 -, -(СН2)» 4-МА 9(СНа)» д7, Сз 1оциклоалкіліден, С. валкенілен (наприклад, 65 -Сн-сн-СН,), Со валкінілен; - т - ціле, від О до 2;

- ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МА 79-; 5-або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арил-МК"О-, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, заміщене одним або більше КК"; Сз зоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Са «оциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, апкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. .4валкіл; Со івалкеніл; Со звалкініл; Сі 1валкоксил;

Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; се; ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Сз.1оциклоалкілтіоС»з оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигєтероциклічне або тіогетероциклічне кільце; - кожна з БВ8 ії В!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл; /5 С, звалкініл; С4.1валкоксил; С..4валкілтіо; Сз лоцикпоалкіл, Сз лоциклоапкеніл або Сз оциклоалкініл; галоген; ОН; см; МО»; Ме'/В8; ОСЕ5; галогеноалкіл; С(-О)К"8; сС(-85)К"8; Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил (як варіант, оксибе-нзил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетеро-циклічне або тіогетероциклічне кільце; С..48гідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу (як варіант, ок-сибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-ч-ленного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше В; - кожна з К'/ і 8 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; С. оциклоалкеніл; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; сов; с(58)К 2; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; у іншому варіанті, Б/ і КЗ разом з нітрогеном, до якого с 29 вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; Ге) - кожна з К7, КЕ"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С. «валкіл; Со івалкеніл; Сз чоциклоалкіл;

С. зоциклоалкеніл; С. 1валкоксил; МЕ ЗВ 15; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з КК"? ії К'" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С чвалкіл; С»очвалкеніл; с 30 Са зоциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; арил; с(оОв 2; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; со - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзоциклоалкіл; чІ

С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу;" сч - кожна з В"З, В"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; 35 С. доциклоалкіл; Су (оциклоапкеніл; сов; с(-5)872; амінокислотний залишок, приєднаний через його со карбоксильну групу; - кожна з БК", КУ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 41валкіл; Сочвалкеніл; С» «валкініл; арил; Сз.1оциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; « 40 - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С ччвалкіл, бажано, С.валкіл; С»очвалкеніл; - с С. івалкініл; Сулвалкоксил, бажано, С. валкоксил; Сі. валкілтіо; Сзоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; ц С, лоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАО?! ОСЕ5; сгалогеноалкіл; С(-ОВ; с(-8); ВН; -» СЩ-О)М(С, валкіл), МІНУЗХОХОХ (С. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл, заміщений 1-2 45 галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, со кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; ка - кожна з БК20 В?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С .4.4валкіл, бажано, С. валкіл; їм. С, звалкеніл; Со валкініл; арил; Сзлоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; С(тО)В 2, С(-5)В 2; 50 - ВР? незалежно вибрано серед Н; ОН; С. валкілу; Сочвалкенілу; С. чвалкоксилу; МА?ЗЕ?Я; арил; со С. удоциклоалкілу; С чоциклоалкенілу;

Із - кожна з КЗ, 224 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому

С. залкіл разом з М групи 22 може утворювати насичений гетеро-цикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, або амінокислотним залишком; - кожна з К?? або К?9 вибрана з групи, яку складають Н, С 4.4валкіл, бажано, С. .далкіл; Сз.4оциклоалкіл,

ГФ! наприклад, Свь.обіциклоалкіл; Сз.оциклоалкеніл; (Сз вциклоалкіл)-С-.залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або б-членне гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; причому кожний з ле зазначених С..4валкілу, бажано, С. далкілу, Сз зоциклоалкілу, С» зоциклоалкенілу, (Сз вциклоалкіл)-С4 залкілу, Св 4обіцикло-алкілу, адамантилу, фенілу, піридилу і бензилу, як варіант, заміщений 60 1-4 Сі валкілами, С-.валкоксилами, галогенами, СНоОН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з 3-7 атомами карбону, бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(О) або 5(О) 5, відділені від атома нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. За умови, що або К2?, або 229 є гідрогеном. Звичайно КЕ? або 29 є циклопентилом або циклогексилом; дя За умови, що, якщо ця сполука заміщена на 225 або 22, то групу В? або В" вибрано серед (50), (-5), і (-МВ2 У; і - В?" вибрано з групи, яку складають Н, С /валкіл, Сзоциклоалкіл, (Сз «оциклоалкіл)-С. валкіл; арил;

арилалкіл, наприклад, бензил.

Зокрема, винахід стосується сполук загальної формули (7) і/або (А), визначених вище, за умови, що: - замісники Х, М, В", 2, КЗ, ВК", КО не є цефалоспорином або замісники Х, М, В", 2, КЗ, В, 5 не є азабіциклофупою, зокрема, не є 5-тіа-1-азабіцикпо|4,2,0|окт-2-ен-8-оном; - ця сполука не є 5-(2-піперидин-1-іл-етил)-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іум-бромідом (Х - етил, М - зв'язок, Б! - феніл, заміщений у пара-позиції ОН, В2-Н, ВЗ - не заміщений гетероцикл, в якому гетероатом є М, ВК", ВЗ - Н) (див. Приклад 52 у ЕР 1132381); - ця сполука не є 70. 4-І5-(2-А4-Ібіс-(4-рлуорфеніл)-метил/|-піперазин-1-іл)-етил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл)|френолом (Х - етил,

У т зв'язок, Б! - феніл, заміщений у пара-позиції ОН, К2 - Н, КЗ - гетероцикл з 2 М-гетероатомами, один з яких заміщений арилалкіом, що складається з СН(феніл)», причому кожний феніл має Е у пара-позиції (див. Приклад 54 у ЕР 1132381); - ця сполука не є 75 4-І15-(3-14-І(біс-(4-рлуорфеніл)-метилі|-піперазин-1-ілі-пропіл)-5Н-імідазо|4,5-сІпіридин-2-ілфренолом (х ж бутил, У - зв'язок, В! - феніл, заміщений у пара-позиції ОН, В - Н, В - гетероцикл з 2 М-гетероатомами, один з яких заміщений арилалкілом, що складається з СН(феніл) », причому кожний феніл має Е у пара-позиції) (див.

Приклад 55 у ЕР 1132381); - ця сполука не є 5-(фенілметил)-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридином, де феніл заміщений СОМЕ Ві, в є 7 розгалуженим Свалкіл і КУ є фенілом (Х - -СНо-; М - зв'язок; КБ - гідроген; К7- Н; КЗ- феніл, заміщений 1 сов", де КЗе МАВ, а вк 5 і 275 є розгалуженим Свалкілом; 7 - Н) (див. Приклад 35 у 5 5 302 601); - ця сполука не є 6-(5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл-метил)-М-(1метилетил)-М-феніл-З-піридинкарбоксамідом (Х--СНо-; У-зв'язок; В! - гідроген; К2 - Н, ВЗ - піридин, заміщений 1 Вб, де Кб - 10 5 ОК"? в є МАВ а с 25 В"Ре ізопропілом і К "5 є фенілом) (див. Приклад 6 у 5 4 990 518); о - ця сполука не є сполукою, в якій Х - -СН 2-5 М в Ззв'яЗоК; В! гідроген; 2 - Н, ВЗ є 5-6 членним гетероциклічним кільцем, зокрема, піридинілом або фуранілом, заміщеним 1 К"", де В"" є С(-О)К8, ВВ. є

МАВ 6 | 5 ЗВ є або Сі валкілом, зокрема, метилом, етилом або ізопропілом, Совалкенілом, зокрема, 2-метилалілом або Сз.оциклоалкілом, зокрема, циклопентилом або циклогексилом (див. ОЗ 4 990 518); сч 3о - ця сполука не є сполукою, в якій Х - -СН 2-; М - зв'язок; БО! - гідроген; БК? - Н, КЗ - 5-6--ленне 00 гетероциклічне кільце, зокрема, піридиніл або фураніл, заміщений 1 БК", де БК" - С(5О)ВК8, ВВ є «

С. доциклоалкілом або С. (оциклоалкенілом. - ця сполука не є 2,6-біс((1,1-диметилетил)-4-((2-(5Н-імідазо-І4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилігіо|-фенолгідратом сі

Зз5 або 2,6-біс(1,1-диметилетил)-4-(2-(5Н-імідазо-(4,5-с|Іпіридин-5-іл)пропіл)тіо|-фенолгідратом (Х - СН"А-СНУ; У с -зв'язок; В! - гідроген, ВК? - Н, ВЗ - тіоарил, заміщений ЗЕ, 5 - 2 розгалужені Слдалкіли у мета-позиції і ОН у пара-позиції) (див. Приклад б у М/096/12703); - ця сполук не є 5-(І2-(біфеніл-4-ілокси)-етилІ|-5Н-імідазо|4,5-с|піридином (Х - СНОСН», М - зв'язок БК! - « гідроген, К2 - Н, КЗ - фенокси, заміщений 1 К 7" у пара-позиції, КЕ" - бензил; Б4 - Н) (див. МУО96/11192); - ця сполука не є 5-І(2-(4-фенокси-фенокси)-етил)|-зН-імідазо|4,5-с|піридином (Х - СНоСН». М - зв'язок, в - о) с гідроген, В? - Н, З - фенокси, заміщений 1 В" у пара-позиції, Б!" - феноксил; БА - Н) (див. МУО96/11192); :з» - ця сполука не є 5-(5-бензил-2,3-дигідробензофуран-2-ілметил)-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридином (див.

Із метил, В! - В2 - Н, ВЗ - феніл, заміщений К" у пара-позиції, КЗ є Ез ВК" - Н, В? - Н) (див. ЕР76530); - ця сполука не є 2,6-біс(1,1-диметилетил)-4-((3-І5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-л)-пропіл|тіо|)фенолгідратом (Х - СнН.-СНо-СНо, М - зв'язок; БК - гідроген, К?- Н, КЗ - тіофеніл, заміщений З КЗ, де К9- 2 розгалужені

Салкіли у мета-позици і ОН у пара-позиції) (див. МУ/096/12703); - ця сполука не є 2,6-біс((1,1-диметилетил)-4-((2-(5Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилігіо|-фенолгідратом і) (Х - 8-СНо-СН») У т зв'язок; В - гідроген, ВК? - Н, В - тіофеніл, заміщений З Є, де Р - 2 розгалужені Слалкіли ко у мета-позиції і ОН у пара-позиції) (див. УУ096/12703); - ця сполука не є 2,6-біс(1,1-диметилетил)-4-((4-(5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)бутил/)гіо|-фенолгідратом 60 (х- 8-СНо-СНо-СН») У - зв'язок; К - гідроген, В? - Н, КЗ - тіофеніл, заміщений З КЗ, де 9 - 2 розгалужені

С алкіли у мета-позиції і ОН у пара-позиції) (див. УУО96/12703); - ця сполука .:не є ( З) 2,6-біс(1,1-диметилетил)-4-(2-гідрокси-3)-(5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)бутилігіо|-фенолгідратом (х ж дя З-СНоСНОН-СН», У - зв'язок; В - гідроген, Б? - Н,З - тіофеніл, заміщений З Б? де ВК? - 2 розгалужені

С алкіли у мета-позиції і ОН у пара-позиції) (див. УУО96/12703);

- ця сполука не є 5-(2-(4-фенілметилоксифенокси)-етил|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридином (Х - СН ОСН», М - зв'язок, БК - гідроген, К2,- Н, КЗ - феноксил, заміщений 1 КБ" у пара-позиції, де К"" - бензилоксил) (див.

У"096/11192); - ця сполука не є 5-ІЗ-(4-феноксифенокси)-пропіл|-5Н-імідазо|4,5-с|піридином (Х - СНоСНоСН», У - зв'язок, В! - гідроген, К2 - Н, КЗ - феноксил, заміщений 1 КЗ у пара-позиції, де КО - феноксил, заміщений у пара-позиції

Е; В" - Н) (див. УУ096/11192); - ця сполука не є 5-2-4-(4-флуорфенокси)-фенокси)-етил)-5Н-імідазо|4 у5-фіридином (Х - СНоСН», У - зв'язок, В! - гідроген, К2 - Н, КЗ - феноксил, заміщений 1 З у пара-позиції, де 29 - феноксил, заміщений Е у 70 пара-позиці; Б - Н) (див. УУО96/11192); - ця сполука не є 5-І3-(4-фенілметилфенокси)-пропіл|-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридином (Х - СН ОСНоСН», М - зв'язок, ЕК" - гідроген, Б? - Н, КЗ - феноксил, заміщений 1 К?9 у пара-позиції, де КО? - бензил; К7 - Н) (див.

УМ/096/11192); - ця сполука не є (1Н-індол-3-іл)-(3--2-метил-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоніл)-феніл|-метаноном (Х-(СО)- або 505, М-СН»о, К'-Н, К2-Н, ВЗ - феніл, заміщений 1 КЄ, де К9 є С(І-О)К 8, а В" є індолом) (див. ОЗ 5 486 525); - ця сполука не є алкілестером 4- або 3-Ї((2-метил-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил|-бензойної кислоти або 5-4 або 3-(алкоксикарбонілфеніл)-метил|-2-метил-5Н-імідазо|4,5-с|піридином, зофема, 4- або

З-МК2-метил-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил|-метиловим естером (Х - СН, М - СН, КК - НН, 2 Н, В г феніл, заміщений у пара- або мета-позиції 1 В", де К"" є (С - ОВ 8, і КВ - алкоксил) (див. О5 5 486 525) - ця сполука не є 5-Кфлуорфеніл)метилі-2-аміно-5-Н-імідазо(4,5-с|Іпіридином (ХЕ З-флуорбензил, М (-

МА" в - метил, В! - Н, 2, 23, В - Н) (див. 05 5137 896); - ця сполука не є метиловим естером с 29 ((5-І4-(флуорфеніл)метилі-5-Н-імадазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл)уметилкарбамату, (ХЕЗ - флуорбензил, М - С(-О)В/2 Ге) де К"2 - метил, КЕ! - Н, К2, ВЗ, В" - Н) (див. 5 5 137 896); - ця сполука не є ((5-І4-(флуорфеніл)метил!-5-Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл)уметилкарбамату, (ХК З - хлорбензил, У - -СН»о7, В! - піперидиніл) (див. Ливішв І ерідз Аппаіеп дег Спетіе (1971), 747,158-171); сч - сполука не є 5-(4-хлорфенілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-5Н-імідазо-І4,5-с|піридином (ХВЗ - хлорбензил, М - -СНо, БК! - піперазиніл, БО - метил) (див. Чдошгта! ої Ше СНетіса! Зосіеїу |зесіоп ВІ: оо

Рпузіса! Огдапіс (1966), 4,285-291); ЧЕ - ця сполука не є 5-|5-(5-азабензімідазоліл)метилі|-1-(4-ціанобензил)імідазолом (див. ММО99/27929):

Зокрема, винахід стосується сполук загальної формули (7) і/або описаних вище, у яких: с

Зо - якщо У - зв'язок і ВК! - арил, цей арил не є фенілом, заміщеним у пара-позиції ОН і, як варіант, заміщеним, 09 крім того, метилом, метоксилом, нітрогрупою, діетиламіном, СІ, Вг, Е; або, якщо М - зв'язок і К 1- арил, заміщений ОН у пара-позиції, і, як варіант, крім того заміщений метилом, метоксилом, нітрогрупою, діеєтиламіном, СІ, Вг, або Е, а Х є алкіленом, ВЗ не є гетероциклічним кільцем, що містить М; « і/або то - якщо У - зв'язок або (СН2)4-6, В - Н, Х - СН» і ВЗ - феніл з 1 К"", де К"" є С(І-О)В В, то В"? вибрано серед Н; не) с ОН; С. валкілу; Сочвалкеніл; Сі івалкоксилу; МЕ 'ЗВ9: арилу і амінокислотного залишку, приєднаного через ;з» його аміногрупу; тобто К "З не є Сз 4оциклоалкілом або Су зоциклоалкенілом; і/або - якщо М - зв'язок або (СН 5)416, то БК" - арил, не заміщений або заміщений однією або більше Б, (се) гетероциклічне кільце, не заміщене або заміщене однією або більше КУ, Сз хоциклоалкіл, не заміщений або з заміщений однією або більше К5, ії С. хоциклоалкеніл, не заміщений або заміщений однією або більше БК; тобто УВ' не є Н або С. валкілом; ї» і/або о 50 - якщо М - зв'язок або (СН 2)41-6, ВК - Н, і ВЗ є 5-членним гетероциклічним кільцем з однією В", де В"! є

ФО) 18, а ВВ є МВВ Є, то В5 | В 5 не є С. 4валкілом або цикло-алкілом; і або - якщо У - зв'язок або (СН2)4-6, В є Н, і ВЗ є 5-членним гетероциклічним кільцем з однією В", де В" є С(-О)В 18, то К"З вибрано серед Н; ОН; С. звалкілу; Со івалкенілу; Сз 4оциклоалкілу; Са зоциклоалкенілу; Сі валкоксилу; ариламінокислотного залишку, приєднаного через його аміногрупу; тобто КЗ не є МЕ" 8; (Ф, або ко - якщо У - зв'язок або (СНо)4-6, В - Н, Х - -СН»- і ВЗ - феніл, заміщений однією К"", то 2!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 44валкіл; С»очвалкеніл; С»очвалкініл; С. валкоксил; Сі валкілтіо; 60 Са лоциклоалкіл, Сз оциклоалкеніл або Сз оциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МА /В8; ОС»; галогеноалкіл; с(жх8)В 8;

ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкоксил (як варіант, оксибензил); арила-лкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце;

Сі. 1вгідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкоксилу (як бо варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного,

оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С 4 18гідроксиалкілу, як варіант, заміщене однією або більше В "У; тобто тоді ЕК" не є (С - О)В 8; і/або - якщо М - зв'язок або (СН 2)4-6, В! - Н і КЗ є 5-членним гетероциклічним кільцем з однією К"", де БК! є

Фб(2О)К18, то "8 вибрано серед Н; ОН; Су валкілу; арилу, МАЕ ЗВ 16; тобто ВЗ не є Сі 18алкоксилом; і/або - якщо М - зв'язок або (СН 2)4-6, В! - Н і КЗ є 5-членним гетероциклічним кільцем з однією К"", де БК! є

Ф(-О)К18, то В!8 вибрана серед ОН; С. звалкілу; С. івалкоксилу; арилу, МА 5816; тобто В"? не є Н; і/або то - якщо У - зв'язок, В - гідроген, Х - алкіл і ВЗ - арилтіо, заміщений З В" і 1 2" є ОН у пара-позиції, то решта

В" незалежно вибрані з групи, яку складають гідроген; С »очвалкеніл; С»очвалкініл; С. валкоксил;

С. звалкілтіо; Сз.лоциклоалкіл, Сз.лоциклоалкеніл або Сз.оциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МА 'В8; ОСЕ; галогено-алкіл; С(О)КУ; С(-5)К9; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил (як варіант, 75 оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; С. 48гідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С 4.4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене однією або більше КУ; тобто решта КК" не є С. 4валкілом; і/або - якщо У - зв'язок, В! - гідроген, Х - -««СНо-СНо)-, то ЕЗ вибрано серед арилу; арилоксилу; арил-МВО-; 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арил-МК"О-, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероцикпічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, заміщене одним або більше Б 77; с

С. доциклоалкілу, оксициклоалкілу або тіоциклоалкілу; С 1оцикпоалкенілу за умови, що подвійний зв'язок не (о) може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х - алкілен, алкенілен або алкінілен, то Х включає щонайменше 5 атомів карбону; тобто ВЗ не є арилтіо або, якщо Х є -"СНоСН».)-5, ВЗ не є арилом; і/або - якщо М - зв'язок, В! - Н, Х - алкілен і КЗ - феноксил, то Б" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С..4валкіл; Со валкеніл; Со чвалкініл; Сі чівалкоксил; С. «валкілтіо; Сз 43оциклоалкіл, Сз.оциклоалкеніл або Сзоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАУ; ОС»; галогеноалкіл; С(-О)КУ; С(-5)КУ; 5Н; арил; оо арилтіо; арилалкіл (виключаючи бензил); арилалкілоксил (виключаючи оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, ЧЕ бензилтіо)) 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце;

Сі 4вгідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилапкілу, арилалкілоксилу (як см варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, с о) оксигетероциклічного або тіогетероциклічно-го кільця, С 4.4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше В "У; тобто, якщо ВЗ є феноксилом, то В!" не є бензилом або феноксилом, або оксибензилом; і/або « - якщо ХЕ З - флуорбензил, Б, КЗ, В" є В'-Н і м - МАЕ", то ЕК"! вибрана серед Н; С. валкілу; 50 С. івалкенілу; Сзлоциклоалкілу; Суоциклоалкеніл; арилу; 5-б-членного гетероциклічного кільця; т с амінокислотного залишку, приєднаного через його карбоксильну групу, тобто ВК! не є метилом або СІВ 2; :з» - якщо Х - СН» і ВЗ є фенілом, заміщеним у пара-позиції СІ, і М - СН», то В не є піперазинілом, або - якщо Х - СН», КЗ - феніл заміщений у пара-позиції СІ, ії М - СНо, то КЕ" є ароматичним гетероциклічним

Го! кільцем; і/або о - якщо КЗ - арильна, арилоксильна або бензильна фупа, БК не є Н або Сз «ралкілом, т» або - якщо К 7 - Н або Суралкіл, то КЕ? вибрано серед гідрогену; С. звалкілу; Со,Івалкенілу;. Со звалкінілу: со С. валкоксилу; Сі.івалкілтіо; галогену; ОН; СМ; МО»; МАВ; ОС»; галогеноалкілу; С(-О)КУ; С(-8)АУ; ВН;

І» арилтіо; арилалкілу (виключаючи бензил); С..48гідроксиалкілу; Сзоциклоалкілу; Сз.оциклоалкілоксилу;

Сз 4оциклоалкілтіоСаз 4оциклоалкенілу; Сз зоциклоалкінілу; 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця; тобто ЕК? не є арилом, арилоксилом або бензилом;

Сполуками винаходу, як варіант, не є ті сполуки загальної формули (7) або (А), описані вище, в яких ХА" не

ГФ) є гідрогеном, не заміщеним Сз.1оциклоалкілом або С. валкілом. т Сполуками винаходу, як варіант, не є ті сполуки загальної формули (7) або (А), описані вище, в яких У В не є фенілом, у пара-позиції заміщеним ОН. во Сполуками винаходу, як варіант, не є ті сполуки загальної формули (7) або (А), описані вище, зяких Б" не є

Н, Ж не є МЕ" з Р"!С. валкілом або метилом, і/або УК" не є монометиламіном.

Сполуками винаходу, як варіант, не Е ті сполуки загальної формули (7) або (А), описані вище, в яких БК! є фенілом, заміщеним 1 РЕ, де КЗ є С(ХО)В "8, а "8 є і-бутоксилом.

Сполуками винаходу, як варіант, не є ті сполуки загальної формули (7) або (А), описані вище, в яких Б не є бо піперидинілом і не є піперазинілом, заміщеним метилом.

Сполуками винаходу, як варіант, не є ті, в яких ХЕ З є еквівалентом субструктури -«СНода-и-С(0)-М(В В») (див. від кол. 1, рядок 49 до кол. 2, рядок 38 у патенті США 5 302 601), де КК, 22 кожна незалежно вибрана серед гідрогену; лінійного або розгалуженого алкілу з 1 -15 атомами карбону; циклоалкілу з З - 8 атомами карбону; заміщеного циклоалкілу, який може бути заміщений одним або більше алкілами з 1 - 6 атомами карбону; біциклоалкілу з З - 8 атомами карбону у кожному кільці; гетероциклічного алкілу з 4 - 8 атомами карбону, як варіант, заміщеного алкілом з 1 - б атомами карбону; гетероароматичної сполуки з 5 або 6 атомами карбону, яка може бути, як варіант, заміщена алкілом з 1 - б атомами карбону; фенілу; заміщеного фенілу, який може бути заміщений одним або більше групами, незалежно вибраними серед алкілу з 1 - б атомами карбону 70 або галогену; лінійного або розгалуженого алкенілу з З -15 атомами карбону за умови, що подвійний зв'язок алкенільної групи не може бути суміжним до нітрогену; циклоалкенілу з 5 - 8 атомами карбону за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; і Кі Ко не можуть бути обидві гідрогеноми: Ж є фенілом або фенілом, заміщеним в одній або декількох з позицій 2, 3, 5 або 6 фенільного кільця одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають алкоксил з 1 - б атомами карбону; галоген, 75 вибраний серед брому, флуору або хлору; лінійний або розгалужений алкіл з 1 - 6 атомами карбону; заміщений лінійний або розгалужений алкіл, який може бути заміщений одним або більше галогенами; тіоалкіл, в якому алкіл має 1-6 атомів карбону; алкоксиапкіл, в якому алкільні групи мають кожна 1 - б атомів карбону; гідроксиалкіл, в якому алкіл має 1 - 6 атомів карбону; алкілтіоалкіл, в якому алкільні групи мають кожна 1 - б атомів карбону; ціаногрупа; меркаптоалкіл, в якому алкіл має 1 - б атомів карбону; гідроксил; аміно-групасалкіламін, в якому алкільна група має 1 - б атомів карбону; і діалкіламін, в якому алкільні групи мають кожна 1 - 6 атомів карбону; Н є цілим, від 1 до 5 (див. опис членів родини у патенті США 5 302 601, включеному посиланням).

Сполуками винаходу, як варіант, не є ті, в яких К з містить будь-який з замісників "Аг" у МО 00/39127 (включено посиланням), зокрема, арилу, арилфеноксилу або бензилу. с

У типовому випадку сполуками винаходу можуть бути сполуки Прикладу 35 у патенті США 5 302 601, о

Прикладу 6 у патенті США 4 990 518, Прикладів 1 - 5 у патенті США 4 988 707, Прикладів З і/або 11 у УМО 96/12703 і/або сполуки З40А. 347С, 349С, 351С, 355С і/або 356 С у МО 96/11192, і/або їх метиленові гомологи, опис яких включено посиланням.

Як варіант, сполуками винаходу також не є всі метиленові гомологи відомих сполук, які не входять в об'єм се винаходу. со

Сполуками винаходу, як варіант, не є ті, в яких ХЕ З є еквівалентом субструк-тури «СНо)-Нес(0)-М(К1ХА2) (див. від кол.1, рядок 41 до кол. 2, рядок 24 у патенті США 4 990 518 і порівняльний опис членів родини у «І цьому патенті, включеному посиланням. с

Звичайно сполуками винаходу можуть бути сполуки, описані у ЕР 76530, ЕР 1 162 196, ЕР 1132 381, 05 5 486

Зо 525,05 5 137 896, 05 5 227 384, 05 4 914 108, 05 5 302 601, 05 5 208 242, 05 4 990 518, 054 988707, 0Е 09 4211474, СЕ 4230464, МО 00/39127, МО 00/40586, УМО 00/40583, УМО 00/39127, МО 00/20416, УУ/О99/27929. СВ 2158440. МО 6111192, ЕР 3444414, МО 9516687, Спетіса! Арзігасів, 10:165603, Спетіса! Арзігасів, 132:222537 і будь-які члени родини у Спетіса! Абрзігасів, 1987:18435 і Спетіса! Абзігасів, 1983:594812 і перетинаються з « сполуками, описаними тут, і включені посиланням.

Звичайно сполуками винаходу можуть бути сполуки, описані у ЕР 76530, ЕР 1 162 196, ЕР 1132 381, 05 5 486 - с 525, 0555 137 896, 005 5227 384, 05 4 914 108, УМО 00/39127, МО 00/40586, МО 99/27929. В 2158440, МО "» 6111192, ЕР 3444414, МО 9516687, Спетіса! Арзігасів, 1987:18435., Спетіса! Арзігасів, 110:165603, Спетісаї! " Арзігасів, 132:222537 і Спетіса! Арзігасів, 1983:594812 і стосовно яких п.п. Формули цієї заявки не є новими або не мають винахідницького рівня; опис цих сполук включено посиланням.

Звичайно сполуками винаходу можуть бути сполуки, описані у ЧУивійз І іерідв Аппіаіеп дег Спетіе (1971), со 747, 158-171 або у (Ше Шоцгпа! ої (Ше СПетіса! БЗосіеу |зесіоп В): РНузісаї Огдапіс (1966), 4, 285-291 і з стосовно яких п.п. Формули цієї заявки не є новими або не мають винахідницького рівня; опис цих сполук включено посиланням. т. Як варіант, сполуками винаходу можуть бути лише ті, в яких УК1 не є будь-яким з замісників, позначених о 20 в13 у кол., рядки 22-38 у патенті США 5 486 525 і/або К2, і/або К5 не є жодним з замісників, позначених К14 і

КІ15 у кол. 5, рядки 38-53 патенту США 5 486 525, які включені посиланням в об'ємі, що визначається тими

Ів» замісниками, що описані тут.

Згідно з певним аспектом, винахід стосується сполук формули (7) і/або (А), описаних вище, в яких Б! є фенілом, як варіант, заміщеним бензилоксилом, К "У у мета-позиції є фенілом, як варіант, заміщеним галогеном 25 (зокрема, хлором) у пара-позиції, Б"! в орто позиції є Н, нітрогрупою, аміногрупою, аміногрупою, моно- або

ГФ) дизаміщеною С. валкілом, МНС(ОХ(Сі валкіл); метоксисульфонамідом або С(О)В??, де Е?? є МЕ?ЗВ?Я, як це з визначено вище. Як варіант, Б? ії Я аге С. валкілом, з яким вони разом утворюють б-ч-ленне насичене

М-гетероциклічне кільце, заміщене гідроксилом. во Одне з втілень, згідно з цим другим аспектом, стосується сполук загальної формули (І), їх фармацевтично прийнятних солей, таутомеріє і ізомерів: б5 в б рв ож ай де д-Нхт 70 1 М й М

В-Х де: - В' вибрана серед серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Б, гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше К9, Сз зоциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного одним або більше КЕ, і С, зоциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Кб; - М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, О; (0) т; МА"; ї дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С.-юГідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один. Сем або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С /4.валкілену, о

Со валкенілену, Со.валкінілену -ФО(СН2) 4-5 «(СН2)14-04(СН2) 47, «84(СН2)ів (СНа)іа-84(СН2) іа, «МА СН») во -(СН2) Аме (СНО) д- і Ся 1оциклоалкілідену; - кожна з БК? і В" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген, С 44валкіл; С»валкеніл; сч

С, «валкініл; С..4валкоксил; С. 4валкітіо; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме в8; Ос»; гало-геноалкіл; сов; се;

ЗН; оарил; оарилоксил, арилтіо; арилалкіл; С. в8гідроксиалкіл; Сз.оциклоалкіл; Сзоциклоалкілоксил; со

Сз.лоциклоалкілтіо; Сз.оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне « або тіогетероциклічне кільце; - Х вибрано з фупи, яку складають дивалентні, насичені або не насичені, заміщені або не заміщені с

Сі. логідрокарбонові групи, які містять у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що со гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають о, 5, і М; наприклад, С 4 валкілен, (наприклад, -Сн», -сСнН(СнНУ)-,СНо-СН»5, -Сно-СнНо-СнН», -Сн.-Сно-СНо-СН»), -«СНа)». А-О-(СН 2)» д-, -(СН)» 4-5-(СНо)» дл, «(СНо)» ад МА 94(СНо)» 4, Са. лоцикпоалкіліден, Со валкенілен (наприклад, -СН - СН-СН»), «

С. далкінілен; - т - ціле, від 0 до 2; - с - ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5- або 6б-членне гетероциклічне, "» оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, п . . . . . арил-МА"О-, 5- або б-членного гетероциклічного, окси-гетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, як 15 варіант, заміщене одним або більше К77; Су 4оциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл со за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону, іо) - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С.4.4валкіл; Со валкеніл; Со.звалкініл; Сі івалкоксил; їх Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; 5о арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил; со Сз.1оциклоалкілтіоСз оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6б- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне

Із або тіогетероциклічне кільце; - кожна з БК? ії В'"" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4 4валкіл; С»очвалкеніл;

С. івалкініл; Сі.явалкоксил; Су валкілтіо; Сз.лоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або Сзоциклоалкініл; галоген; 25 ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; свв; ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; о арилалкілоксил (як варіант, оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо) 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; С..48гідроксиалкіл; причому кожне з кз зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероцикпічного або тіогетероциклічного 60 кільця, С. «вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше К "9; - кожна з К'/ і 8 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су оциклоалкеніл; 5-6 членне гетероциклічне кільце; сов"; с(58)г;. амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті К/ і КЗ разом з нітрогеном, до якого б5 ВОНИ приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; - кожна з БО, В'З незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С 4валкіл; Сочваалкеніл;

С. зоцикпоалкіл; С. 1оциклоалкеніл; С. «валкоксил; МА ов 6; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з КК"? ії К'" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С чвалкіл; Сі чвалкеніл;

С. доциклоалкіл; С. зоциіслоалкеніл; арил; с(О)"г; 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзоциклоалкіл;

С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; 70 - кожна з В"З, В"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; сов; с(-5)8"7; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - кожна з БК", КУ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 41валкіл; Сочвалкеніл; С» «валкініл; арил; Сз.1оциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; 19 - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С чвалкіл, бажано, С. валкіл; С»очвалкеніл;

С. хвалкініл; Сувалкоксил, бажано, Сівалкоксил; Сівалкілтіо; Сзоциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл;

С, лоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МА?ОВ?!; ОсСЕ»5; галогеноалкіл; . С(-О)К?; с(-8)К; ВН;

СЩ-О)М(С, валкіл), ЩН)І(ОХОХ С. валкіл); арил; арилоксил; арил-тіо; арилалкіл; причому кожний з зазначених 2р арилу, арилоксилу, арилтіо, арил-алкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл заміщено 1-2 галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б--ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогете-роциклічне кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; - кожна з КО, вк?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С /валкіл, бажано, С. валкіл;

С. валкеніл; Со.івалкініл; арил; Сз лоциклоалкіл; С; оциклоалкеніл; С(О)В 7, С(-8)В7; сч - В? незалежно вибрано серед Н; ОН; С.ілвалкілу; Солвалкенілу; Сівалкоксилу; МВ?ЗВ?"; арилу; о

С. удоциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; - кожна з КЗ, 224 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому

С. залкіл разом з М фупи 222 може утворювати насичений гетероцикл, як варіант, заміщений ОН або ари лом, сч або амінокислотним залишком;

Згідно з іншим втіленням, винахід стосується сполук загальної формули (І), їх фарма- . цевтично со прийнятних солей, таутомеріє і ізомерів: «з

В с 35 . (ге) я оці дить ря р, у І: шщ с 1 М т :з» І: щ ХУ з ВЕ со т І

ФТ» со 50 Де - В вибрано серед гідрогену; фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 б; 5-або б-членного і» гетероциклічного кільця, як варіант, з бензогрупою, яке має 1-3 гетеро-атоми, вибрані з групи, яку складають

О, М, і 5 і не заміщені або заміщені 1-2 9; 1-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 К9; 2-нафтилу, не ов Заміщеного або заміщеного 1-3 Кб; Сз зоциклоапкілу, зокрема, Сз /цикпоалкілу; С» 7циклоалкенілу за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; (Ф) - М вибрано з групи: -««СНо)о-в; 0; 5; МА -СН(СН)-; -ОСН»-; -СНьЬО-; -ОСНо СНо-; -«СНо-СН»О-; -СНо-О-СН»-; ко «(СН2)о-в-8-; -8-(СН2)ов-; «(«СНа)ог-8-(СНо)оа; «МА 4(СНо)ов-; «СНо)ювМА; «СНо-МА 1 -СНЬ»-; -«С(СНз)»-; (цис або транс) -СН.-СНАСН-; (цис або транс) -СНАСН-СН»о-; 6о - кожна К?, БК" ії КЗ незалежно вибрана серед гідрогену; лінійного або розгалуженого С. валкоксилу, зокрема, Сі валкоксилу; лінійного або розгалуженого С..41валкілу, зокрема, С. .валкілу; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»;

Ме 8; ОСЕ8; СЕ5; СХОВУ; фенілу; феноксилу; бензилу; гідроксиметилу; - Х вибрано з групи -СНо-; -СН(СНа»)-; -СНо-СНо-;. -СНо-СНо-СНо-;. -СНо-СНо-СНо-СНо;. -ОСНо-СН»о-; -ВСНо-СНо-; /-МВ'О-СНо-СНо; Са циклоалкіліден; -С(СНа)»-; -СНо-СН(СНІ)-СНо-; 0 -«СН(СНІ)-СНо-СН»; 65 сн СНУ СН(СНа)-; "СНЕСН-СНЬ-;

- ВЗ вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 Б"; 5- або б-членного гетероциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи О, М і 5, не заміщеними або заміщеними 1-2 В 77; 1-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 К""; 2-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 К'7; Са оциклоалкілу, зокрема, Сз. 7циклоалкілу; Св 7/Уциклоалкенілу за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; - кожна КК? ї К"/ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкоксил; лінійний або розгалужений С. валкіл; Е; СІ; Вг, І; ОН; СМ; МО»; МА Зв; ОСЕ5; СЕз; С(ХО)В 8; не заміщений феніл або феніл, заміщений 1-3 ВУ; 5- або б--ленний гетероцикл, як варіант, з бензогрупою і з 1-3 гетероатомами вибраними /о беред О, М і 8, не заміщеними або заміщеними 1 або 2 В"?; 2-нафтил, не заміщений або заміщений 1-3 ВУ;

С. /цикпоалкіл; С» /циклоалкеніл, феноксил; бензил; гідроксиметил; - кожна К/ ії КЗ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл, бажано, С. валкіл; феніл; С(-О)В 2; в іншому варіанті В" і 28 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6 членне кільце; - кожна ВЗ і 2"? незалежно вибрана з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл, бажано, С- валкіл; лінійний або розгалужений С. 18алкоксил, бажано, Сі валкоксил; МАВ 6: феніл; - кожна КО незалежно вибрана з групи: Н; С. валкіл, бажано, лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; - кожна К "2 вибрана з групи: Н; С. звалкіл, бажано, лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; - кожна К"З ї К"" незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл, бажано, С. валкіл; феніл; СІВ 2; - кожна К "5 ії КУ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. звалкіл; феніл; - ВЗ вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкоксил; лінійний або розгалужений С. валкіл; Е;

СІ, В; ОН; МО»; МА?ОВ?!; ОСЕ»5, (ОВ; феніл; феноксил; бензил; гідроксиметил; с - кожна В29 | ВК?! незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений Сі валкіл, бажано, С. валкіл; Ге) феніл; С(І-О)В 2; - Е?2 вибрано з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл; лінійний або розгалужений С. звалкоксил, бажано, Сі валкоксил; МА?ЗЕ2Я; феніл; сч зо - кожна КЗ ії Е?? незалежно вибрана з групи. Н; С. валкіл, бажано, лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл. со

Ще одне втілення винаходу стосується сполук формули (ІІ), які є варіантом загальної формули (І), але в « яких ВК" має прямий зв'язок з імідазо|(4,5-с|Іпіридиновою кільцевою структурою, їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і ізомерів, і їх використання у лікуванні вірусної інфекції або у виготовленні медикаменту с 3Зз5 проти вірусних інфекцій: со 3 « 4 0 Кк М но с й вин ї

І» М НВ в ВіХ ОЙ ТМ о '

ФТ» со 50 ц о) де - В вибрано серед фенілу, 0-3 К9; 5- або 6б--ленного гетероциклічного кільця, яке має 1-3 гетероатоми, вибрані з групи О, М, і 5 і заміщені 0-2 К9; 1-нафтилу, заміщеного 0-3 К9; 2-нафтилу, заміщеного 0-3 Ко;

С. уциклоалкілу; Са5-7.л1оциклоалкенілу за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; (Ф) - В7, В" ії КЗ незалежно вибрані серед гідрогену; лінійного або розгалуженого С. валкоксилу; лінійного або

Го) розгалуженого С. валкілу; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОСЕ»; СЕ»; сов, фенілу; феноксилу; бензилу; гідроксиметилу; 60 - Х вибрано з групи: -СНо-; -СН(СНУ»)-; -СНо-СНо-; -СН.-СНо-СНо-; -СНо-СНо-СНо-СНо;. -ОСНо-СНь-; -5СНо-СНо-; -МВ'9-СНо-СНої Са циклоалкілщен; -С(СНа)»-; /-«СНо-СН(СНУІ-СНо-; /-«СН(СНІ)-СНо-СН»; -сн.-сСнН.сСН(СН»з)-; -«СНАСН-СН»-; - ВЗ вибрано серед фенілу, заміщеного 0-3 Б"; 5- або б-членного гетероциклічного кільця з 1-3 в гетероатомами, вибраними з групи: О, М і 8, заміщені 0-2 В"; 1-нафтил, заміщений 0-3 2"; 1-нафтил, заміщений 0-3 В"; Сз 7циклоалкіл; Су «оциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; - ВУ "7 незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений Сі валкоксил; лінійний або розгалужений

С. валкіл; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; МЕ Зв"; ОСЕ»; СЕ8; С(-О)К 8; феніл, феноксил; бензил; гідроксиметил; - В" ї 8 незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; С(І-О)В "2; або В і 8 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6 членне кільце; - ВЗ ї в" незалежно вибрані з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений Сівалкіл; лінійний або розгалужений С. валкоксил; МЕ 'УВ 5; феніл; -В'ОЇ В" незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; - В"? вибрано з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; - ВЗ ї В"" незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; СІВ 2; - ВЗ ї В" незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл;

Інше втілення стосується сполук формули (ІІ), їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і ізомерів, і 75 їх використання у лікуванні вірусної інфекції або у виготовленні медикаменту проти вірусних інфекцій: й 7 КЕ пі ше

МВ

3 М шт с звіль. М

В-шК о с й со де чІ - КВ" вибрано серед фенілу, заміщеного 0-3 29; 5- або б--ленного гетероциклічного кільця, яке має 1-3 с з5 Гетероатоми, вибрані з групи: О, М, і 5, заміщені 0-2 9; 1-нафтил, заміщений 0-3 Б; 2-нафтил, заміщений 0-3 со

Вб; Са 7циклоалкіл; Су 5 710 циклоалкеніл; - В2, В" ії 5 незалежно вибрані серед гідрогену; лінійного або розгалуженого С. валкоксилу; лінійного або розгалуженого С. валкілу; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; Ме в; ОС»; СЕ»; сов; фенілу; феноксилу; бензилу; « гідроксиметилу; - Х вибрано з групи: -СН»-; -СН(СН»)-; -«СНо-СНо-СнНое-; -«ОСНо-СНо-; -СНАСН-СН»-; 8 с - ВЗ вибрано серед фенілу, заміщеного 0-3 Б"; 5- або б-членного гетероциклічного кільця з 1-3 "» гетероатомами, вибраними з групи: О, М і 8, заміщені 0-2 В"; 1-нафтил, заміщений 0-3 Б"; 2-нафтил, " заміщений 0-3 7; Сз 7циклоалкіл; С; /циклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; со 15 - ВУ "7 незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений Сі валкоксил; лінійний або розгалужений

С. валкіл; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; МЕ Зв"; ОСЕ»; СЕ8; С(-О)К 8; феніл, феноксил; бензил; гідроксиметил; ко - В" ї 8 незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; С(І-О)В"?, або В і 8 їх разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6 членне кільце; - ВЗ ї КЗ незалежно вибрані з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл; лінійний або розгалужений со С. валкоксил, МАВ 5; феніл;

І» - В"? вибрано з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валгал; феніл; - ВЗ ї В" незалежно вибрані з групи: Н, лінійний або розгалужений С. валгал; феніл; СІВ "2; - ВЗ ї В" незалежно вибрані з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; 25 Ще одне втілення винаходу стосується сполук формули (ІІ), їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів

ГФ! і ізомерів, і їх використання у лікуванні вірусної інфекції або у виготовленні медикаменту проти вірусних інфекцій: ко 60 б5 й 5

В -М й У-В. нс:

Кк 2 де - В' вибрано серед фенілу, заміщеного 1-3 Б; 5- або б-членного гетероциклічного кільця, яке має 1-3 гетероатоми, вибрані з групи О, М, і 5 і заміщені 1-2 К9; 1-нафтилу, заміщеного 1-3 К9; 2-нафтилу, заміщеного с 1-3 КУ; Сз 7/циклоалкілу; Св 7циклоалкенілу; о - К2, В і В? є гідрогеном; - Х вибрано з групи: -СН»-; -СН(СНа)-; -«СНо-СНо--СНь-; -«ОСНо-СНо-; -СНАСН-СНо-; - ВЗ вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 2/7; (бензовмісного) 5- або б-членного ароматичного гетероциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи О, М і 5, заміщеними 1-2 В 17; с 1-нафтилу, заміщеного 1-3 В"; 2-нафтилу, заміщеного 0-3 К 17; Сз 7циклоалкілу; Сл 7циклоалкенілу за умови, що с подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; - кожна КК? ї К"/ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкоксил; лінійний або - розгалужений С. валкіл; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; МА"ЗВ'Я; ОС»; СЕ5; С(2О)К'8; феніл, феноксил; бензил; СМ гідроксиметил; со - ВЗ вибрано з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл; лінійний або розгалужений С. валкоксил;

Ме Рв 5: феніл; - кожна КЗ ї ЕК"? незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; СІВ 2; « - кожна К "5 ії КЗ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; інше втілення винаходу стосується сполук формули (ІІ), їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і - с ізомерів, і їх використання у лікуванні вірусної інфекції або у виготовленні медикаменту проти вірусних інфекцій: . й ІЗ й со В » Й-- в ВХ о ї ко - В' вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 БУ; 5- або б-членного гетероциклічного 60 кільця, яке має 1-3 гетероатоми, вибрані з групи О, М, і 5 і заміщені 1-2 Б 5: 1-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 Бе; 2-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 Ко; - К2, В і В? є гідрогеном; - Х вибрано з групи: -СН»-; -СН(СНа)-; -«СНо-СНо-СНо-; -«ОСНо-СНо-; -«СНАСН-СН»о-; 65 - ВЗ вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 К""; 5- або б-членного ароматичного гетероциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи О, М і 5, заміщеними 1-3 ВК 77; 1-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 В"; 2-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 В 17; - кожна К9 ї КЕ!" незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений Сі валкоксил; лінійний або розгалужений С. валкіл; Е; СІ; Вг, І; ОН; СМ; МО»; МА"ЗВ'Я; ОосСЕ»; СЕ5; С(О)К8; феніл, феноксил; бензил; гідроксиметил; - В? вибрано з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл; лінійний або розгалужений С. валкоксил;

МАК: феніл; - кожна КЗ ії В"? незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений Сі валкіл; феніл; СІВ 2; 70 - кожна КЗ і 279 незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл;

Зокрема, друге втілення винаходу включає сполуки формули (ІІ), їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і ізомери, і їх використання у лікуванні вірусної інфекції або у виготовленні медикаменту проти вірусних інфекцій.

В. М і й- Кк к-х с і" о с

Де со - В" вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 Кб; 5- або б-членного гетероциклічного « кільця, яке має 1-3 гетероатоми, вибрані з групи О, М, і 5 і заміщені 1-2 Б 6; 1-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 9; 2-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 Ко; с - К2, В і В? є гідрогеном; со - Х вибрано з групи: -СНо-; -СН(СНз)-; - СН»-АСНо-СН»е-; -ОСНо-СНо-; -«СНАСН-СН»о-; - ВЗ вибрано серед фенілу, не заміщеного або заміщеного 1-3 БК"; 5- або б-членного ароматичного гетероциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, вибраними з групи О, М і 5, заміщеними 1-3 ВК 77; 1-нафтилу, не « заміщеного або заміщеного 0-3 К 77; 2-нафтилу, не заміщеного або заміщеного 1-3 К 17; 70 - кожна КК? ї К"/ незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкоксил; лінійний або о, с розгалужений С. валкіл; Е; СІ; Вг; І; ОН; СМ; МО»; МЕ'ЗВ' ОосСЕ»5; СЕз; С(-О)ВУ; феніл, феноксил; бензил; "з гідроксиметил; - ВЗ вибрано з групи: Н; ОН; лінійний або розгалужений С. валкіл; лінійний або розгалужений С. валкоксил; 415 Ме Рв 5: феніл; со - кожна КЗ ї ЕК"? незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; СІВ 2; - кожна К "5 | К"5 незалежно вибрана з групи: Н; лінійний або розгалужений С. валкіл; феніл; ді Ще одне втілення винаходу стосується сполук формули ПП:

ФТ» со о)

Ф) ко 60 б5

Що 25

В

/ ря ри М - 1 70 | т е вк М

Ї. інннтй 15 . й ши або їх фармацевтично прийнятних кислото-адитивних солей, де - В вибрана серед серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Б, гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше В 5; Сз зоцикпоалкілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше ЕК; і С. 3оциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше с

В, (о) - М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, О; (0) т; МА"; ї дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С..4огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С 34 валкілену,

Со.валкенілену, Со.валкінілену -О(СН2)4.в7; («СН») 4-0-(СН2) 447; «8-(СН2) і в, (СНо)ї4-8-(СНо)і я, «МА (СНо)ів ЄМ дено АМА 14 (СН») у д- і Сзлоциклоалкілідену; со - Х вибрано з групи, яку складають дивалентні, насичені або не насичені, заміщена або не заміщена

Сі. логідрокарбонова групи, які містять у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що в гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають 0, 5 і М; наприклад, С 4.валкілен, сч (наприклад, -СНо, -СН(СНаз)-, -СН.-СНо, -СН.-СНо-СНо-, -СН.-СНо-СНо-СНо), -««СНо)».4-О-(СН 2). л-, (СНо)»а-8-(СНо)»я, «(СН)» д-МАО-(СНо)»4, Сз,оциклоалкіліден, Совалкенілен (наприклад, -СНСН-СНо), 99

С. далкінілен; - т - ціле, від О до 2; - ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5-або б-членне гетероциклічне, « оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилокси, арилтіо, арил-МК з с 10. 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, ц заміщене одним або більше К/7; Сз зоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Сл /оциклоалкеніл за умови, "» що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; - В? незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил; (ог) Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; т арилтіо; арилалкіл;

С. 4вгідроксиалкіл; Сз зоциклоалкіл; Сз 1оциклоалкілоксил; Сз 1оциклоалкілтіоС»з 4оциклоалкеніл; т. Сз.1оцикло-алкініл; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; оо 250 - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил;

С..івалкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме в; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; і» арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Сз.1оциклоалкілтіоС» оциклоапкеніл; Сз 4оцикло-алкініл; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигетероцикліч-не або тіогетероциклічне кільце; - кожна з К5 і В!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл;

ГФ) С. «валкініл; Сі-валкоксил; С.-валкілтіо; Сзлоциклоалкіл, Сз.оциклоалкеніл. або сЗлоциклоалкініл; галоген; з он; СМ; МО»; МеВ; ОСЕ»; галогеноалкіл; С(-О)В8; с(-8) 8; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилапкілоксил (як варіант, оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо) 5- або б-членне 60 гетероциклічне, оксигетеро-циклічне або тіогетероциклічне кільце; С..48гідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксил (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше в'я; - кожна з В'/ і ВЗ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил; бо С. доциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; 5-6 членне гетероциклічне кільце; сов; с(-8) В"; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті Б" ії КЗ разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; - кожна з КУ, ЕК"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С. звалкіл; Со івалкеніл; Сз «оциклоалкіл;

С, зоциклоалкеніл; С. «валкоксил; МЕ ОВ 15; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; -кожна з КО і ЕК"! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.1валкіл; С. «валкеніл; Сз зоциклоалкіл;

С, удоциклоалкеніл; арил; с(овг; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; 70 - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзоциклоалкіл;

С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з КЗ, В"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су (оциклоапкеніл; сов; с(-5)872; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; 19 - кожна з БК", КУ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 41валкіл; Сочвалкеніл; С» «валкініл; арил; Сз.1оцикпоалкіл; Су. оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - В? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 4валкіл, бажано, С. валкіл; С» чвалкеніл;

С. івалкініл; Сулвалкоксил, бажано, С. валкоксил; Сі. валкілтіо; Сзоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл;

С. зоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАВ; ОСЕ5; сгалогеноалкіл; С(-О)В2; с(-85) ВН;

С(-О)М(С, валкіл), МЩН)(ОХОХС. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; і кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл заміщений 1-2 галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; сч - кожна з БК20. Кк?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С .4.4валкіл, бажано, С. валкіл; о

С, звалкеніл; Со валкініл; арил; Сзлоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; С(тО)В 2, С(-5)В 2; - ВР? незалежно вибрано серед Н; ОН; С. валкілу; Сочвалкенілу; С. чвалкоксилу; МА?ЗЕ?Я; арил;

С. удоциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; сч зо - кожна з КЗ, 224 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому

С. залкіл разом з М фупи 22 може утворювати насичений гетеро-цикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, 09 або амінокислотним залишком; «У - 7 вибрано серед (50), (-5) і (-МАВ2); - 5 вибрано з групи, яку складають Н, С 44валкіл, бажано, С..алкіл; Сзоциклоалкіл, наприклад, с

С обіциклоалкіл; Сз.оциклоалкеніл; (Сз.вциклоалкіл)-С.і залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або б-членне («9 гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; і кожний з зазначених С..валкілу, бажано, С.ідалкілу, Сзлоциклоалкілу, Свьоциклоалкенілу, (Сз вциклоалкіл)-С-.залкілу, Св обіциклоалкілу, адамантилу, фенілу, піридилу і бензилу, як варіант, заміщений 1-4 С. валкілами, С. валкоксилами, галогенами, «

СНоОН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з З -7 атомами карбону, бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(О) або 5(О)», відділені від атома нітрогену імідазопіридильного кільця - с щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. Звичайно КЕ? є циклопентилом або циклогексилом;

Із» - В?/ вибрано з групи, яку складають Н, С 41.1валкіл, Сз чоциклоалкіл, (Са .1оциклоалкіл)-С.і валкіл; арил; арилалкіл, наприклад, бензил.

Г їх фармацевтичні композиції як антивірусні ліки.

Інше втілення винаходу стосується сполук формули ЇМ со н ю до 4 з й ху--д й

З - 0000-х М ко ет 60 або їх фармацевтично прийнятних кислото-адитивних солей, б5 де - В' вибрана серед серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Б,

гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше В 5, С. зоциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше ЕК; і С. 3оциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше во; - М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, О; (0) т; МА"; ї дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С..4огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С 34 валкілену,

Со валкенілену, Со.валкінілену -О(СН2)-в-, «(«СНо)ї4-О(СНо)іл-; «8-(СНо) 57, (СНо)ї 4-8-(СНо)ї я, «МА (СН) в -(СН2)ї Ам 11-(СНо) 4 д- і Сз лоциклоалкілідену; - Х вибрано з групи, яку складають дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена

Сі. логідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають О, 5, і М; наприклад,

С. валкілен, (наприклад, -СН»о, -СН(СН»)-, -«СНо-СНо-, -СНо-СНо-СНо-, -«СНо-СНо-СНо-СНео-), -««СНао)».4-О-(СНо)».д-, -(СН)» 4-5-(СНо)» я, «(СНао)» 4-МА 94(СНо)» 4, Сзлоциклоалкіліден, С»овалкенілен (наприклад, -СН-СН-СН»),

С. далкінілен; - т - ціле, від О до 2; - ЕЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5-або 6б-членне гетероциклічне, оксигетероцикпічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилокси, арилтіо, арил-МК 79-, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, заміщене одним або більше К/7; Сз зоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Сл /оциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; - В? незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил; с

Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; Ге) арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Сз.1оциклоалкілтіоСз оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6б- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; зо - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил; см

Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме в; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; 09 арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Сз.1оциклоалкілтіоСз оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6б- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне ч або тіогетероциклічне кільце; Ге - кожна з К5 і В!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл; со

С. «валкініл; С. «валкоксил; Сзоалкіптіо; Сз.лоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або Сз.оциклоалкініл; галоген;

ОН; СМ; МО»; МА'"ВУ; ОСЕ»; галогеноалкіл; С(-О)К8; с(-8)2"8; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил (як варіант, оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо) 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; С..48гідроксиалкіл; причому кожне з « зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксил (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо (як шщ с варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного ч» кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше в'я; " - кожна з К'/ і 8 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су (оцикпоалкеніл; 5-6 членне гетероциклічне кільце; сов; с(-8) В; амінокислотний 175 залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті К/ і КЗ разом з нітрогеном, до якого бо вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; ко - кожна з КУ, ЕК"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С. звалкіл; Со івалкеніл; Сз «оциклоалкіл;

Чї» Су зоциклоалкеніл; С. 1валкоксил; МЕ ОВ 15; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з КО ії в" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; С/валкеніл; со С. удоциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; арил; с(оОв 2; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок,

Ів» приєднаний через його карбоксильну групу; - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 4 4валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзчоциклоалкіл;

С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з В'"З. ВК"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.валкіл; Созвапкеніл; арил;

ГФ) Сзлоциклоалкіл; Су оциклоалкеніл; С(-О)К?; С(-8)К7; амінокислотний залишок, приєднаний через його з карбоксильну групу;, - кожна з К"?, К!9 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С /4валкіл; Со валкеніл; С» валкініл; 60 арил; Сз 4оциклоалкіл; Су; у3оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С чвалкіл, бажано, С. валкіл; С»очвалкеніл;

С. 1ваалкініл; С.іявалкоксил, бажано, Сувалкоксил; С/івалкілтіо; Сзлоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл;

С-О)М(С, валкіл), МН)(ОХОХС. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; і кожний з зазначених арилу, бо арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, фенілу заміщеного 1-2 галогенами; гідроксиалкілу; 5- або б-членне гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; - кожна з БК20. Кк?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С .4.4валкіл, бажано, С. валкіл;

С. звалкеніл; Со валкініл; арил; Сз.лоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; С(тО)В 2, С(-5)В 2; - ВР? незалежно вибрано серед Н; ОН; С. валкілу; Сочвалкенілу; С. чвалкоксилу; МА?ЗЕ?Я; арил;

С. доциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; - кожна з КЗ, 1?Я незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому 70 С. залкіл разом з М групи 2? може утворювати насичений гетеро-цикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, або амінокислотним залишком; - 7 вибрано серед (50); (-5) і (-МАВ2); - 26 вибрано з групи, яку складають Н, С 44валкіл, бажано, С..алкіл; Сзоциклоалкіл, наприклад,

Св зобіциклоалкіл; Сзоциклоалкеніл; (Сз.вциклоалкіл)-Сі залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або б-членне гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; і кожний з зазначених С..валкілу, бажано, С.іалкілу, Сзоциклоалкілу, Своциклоалкенілу, (Сз.вциклоалкіл)-С:і залкілу, Св обіциклоалкілу, адамантилу, фенілу, піридилу і бензилу, як варіант, заміщеного 1-4 С. валкілами, Сі валкоксилами, галогенами,

СНоОН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з 3-7 атомами карбону, бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(0) або 5(О)», відділені від атома нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. Звичайно КЕ? є циклопентилом або циклогексилом; - В?" вибрано з групи, яку складають Н, С /валкіл, Сзоциклоалкіл, (Сз «оциклоалкіл)-С. валкіл; арил; арилалкіл, наприклад, бензил.

І їх фармацевтичні композиції як антивірусні ліки.

Ще одне втілення винаходу, як варіант, стосується сполук формули У: с о

І 5

В 25 їй сч

Й М о 4 «І р-к сч ві М нт М (ее) -К в іх - с :» М або їх фармацевтично прийнятних кислото-адитивних солей, де (о е| - В вибрано серед серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Б, з гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше К9, Сз зоциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше К; і С. хоциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше т» по о 50 - М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, О; (0) т; МА"; ї дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена С..огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один

І або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С /4.валкілену,

Со-валкенілену, Совеалкінілену /-О(СНо)їв» 00 (СНо)ї4-О-4(СНо)яь 00 -ЗЯСНо)вь 0 СНа)і-4-З-(СН2) 4-47, вво МА СН») в (СНо)АаМА (СН) д- і Сзлоциклоалкілідену; - Х вибрано з групи, яку складають дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена

ГФ) Сі логідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови,

Ф що гетероатом не має зв'язку з атомом М ядра), вибраних з групи, яку складають О, 5, і М; наприклад,

С. валкілен, (наприклад, -СНо, -СН(СН»з)-, -СНо-СНе-, -СН.-СНо-СНое-, -СН.-СНо-СНо-СНое-), -««СНо)».4-О-(СНо)»д-, во 0 (СНо)»А-5-(СНо)» а, -СНао)» А-МА 94(СНо)»4, Сзлоцикло-алкіліден, Совалкенілен (наприклад, -СНеСН-СН»),

С. далкінілен; - т - ціле, від О до 2; - В? вибрано з групи, яку складають гідроген, С 4.валкіл; Сочвалкеніл; С»очвалкініл; Сі 4валкоксил;

С, валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; свв; ЗН; арил; арилоксил, бо арилтіо; арилалкіл; С. «вгідроксиалкіл; Сз хоциклоалкіл;

Сз.оциклоалкілоксил; / Сз.оциклоалкілтіо; Са оциклоалкеніл; Сзоцикпоалкініл; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; - ЕЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5-або 6б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилокси, арилтіо, арил-МАК 10. 5Б- або б-чпенного гетероциклічного, оксигетероцикпічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант, заміщене одним або більше К 7; Сз 4оциклоалкіл, оксициклоапкіл або тіоциклоалкіл; С; 43оциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С чвалкіл; Сочвалкеніл; Со чвалкініл;

С. «валкоксил; С..4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме 8; осв»; галогеноалкіл; сов; се; ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; С. лвгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз зоциклоалкілоксил;

Сз.1оциклоалкілтіоСз оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або 6б- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; то - кожна з К5 і В!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл;

С. звалкініл; С. валкоксил; С..валкілтіо; Сз.лоциклоалкіл, Сз.лоциклоалкеніл або Сз.оциклоалкініл; галоген; ОН; см; МО»; Ме'/В8; ОСЕ5; галогеноалкіл; С(-О)К"8; сС(-85)К"8; Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил (як варіант, оксибе-нзил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; С. «8гідроксиалкіл; причому кожне з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксил (як варіант, окси-бензилу), арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщене одним або більше В; - кожна з БК'/ і КЗ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 1валкіл; Стічвалкеніл; арил; С

С. доциклоалкіл; Су лоциклоалкеніл; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; сов"; с(-8) В"; амінокислотний ге) залишок, приєднаний через його карбоксильну фупу; в іншому варіанті В' і БЕЗ разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; - кожна з КУ, ЕК"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С. звалкіл; Со івалкеніл; Сз «оциклоалкіл; с Саллоциклоалкеніл; С..івалкоксил; Ме зе 8; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з КК"? ії К'" незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С чвалкіл; Сі чвалкеніл; со

С. доциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; арил; с(ховВ г; 5-в6-членне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, ЧЕ приєднаний через його карбоксильну групу; сч - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзоцикпоалкіл; 3о С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; (ге) - кожна з КЗ, В"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; сов"; с(-5)87!7; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; « - кожна з КЕ", Б'9 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.18залкіл; Сочвалкеніл; С» валкініл; - с арил; Сз.1оциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; ц - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С чвалкіл, бажано, С. валкіл; С»очвалкеніл; "» С. івалкініл; Сулвалкоксил, бажано, С. валкоксил; Сі. валкілтіо; Сзоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл;

С(-О)М(С, валкіл), МЩН)(ОХОХС. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; і кожний з зазначених арилу, со арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл заміщений 1-2 ка галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; т. - кожна з БК20. Кк?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С .4.4валкіл, бажано, С. валкіл;

Го с) 20 С, звалкеніл; Со івалкініл; арил; Сз оциклоалкіл; Су «оцикпоалкеніл; С(О)В"?, С(-5)В 2;

Із - В? незалежно вибрано серед Н; ОН; Січвалкілу; Сочвалкенілу; Січвалюкоксилу; МА?ЗЕ?Я; арилу;

С. доциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; - кожна з КЗ, 1?Я незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому 59 С. залкіл разом з М групи 2? може утворювати насичений гетеро-цикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, о або амінокислотним залишком; - 7 вибрано серед (50), (-5) і (-МАВ2); дні - 5 вибрано з групи, яку складають Н, С 44валкіл, бажано, С..алкіл; Сзоциклоалкіл, наприклад, во Св зобіциклоалкіл; Сзоциклоалкеніл; (Сз.вциклоалкіл)-Сі залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або б-членне гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; причому кожний з зазначених

С. 4валкілу, бажано, Су далкілу, Сз 1оциклоалкілу, С» зоциклоалкенілу, (Сз вциклоалкіл)-С. залкілу,

Сі валкоксилами, галогенами, СНООН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з З - 7 атомами карбону, 65 бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(О) або 5(О) 5, відділені від атома нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. Звичайно В 29. є циклопентилом або циклогексилом; - В?/ вибрано з групи, яку складають Н, С 41валкіл, Сз чоциклоалкіл, (Са оциклоалкіл)-С. валкіл; арил; арилалкіл, наприклад, бензил.

Ще одне втілення винаходу, як варіант, стосується сполук формули МІ:

Ко зем

У-ї: в ЯМ мл М -Х у де" с або їх фармацевтично прийнятних кислото-адитивних солей, де - В' вибрана серед серед гідрогену; арилу, не заміщеного або заміщеного однією або більше Б, о гетероциклічного кільця, не заміщеного або заміщеного одним або більше К9, Сз зоциклоалкілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше К; і С. хоциклоалкенілу, не заміщеного або заміщеного однією або більше ве, се

У ' , , 11. - М вибрано з групи, яку складають одиночний зв'язок, ОО; 5(О) п; МК; і дивалентна, насичена або не с насичена, заміщена або не заміщена С..4огідрокарбонова група, яка, як варіант, має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів, вибраних серед груп, які складаються з О, 5, і М; наприклад, С /4.валкілену, ч

Со валкенілену, Со-валкінілену -О(СН2) 4-57. (СН) -4-04(СН2)1 47, «84(СН2) 1-87, (СНо)ї4-8-(СН2)1 4, «МА (СНо) в М зв СНо)аМА СН») 4- і Сз лоциклоалкілідену; со - Х вибрано з групи, яку складають дивалентна, насичена або не насичена, заміщена або не заміщена

С. валкілен, (наприклад, -СН»о, -СН(СН»)-, -«СНо-СНо-, -СНо-СНо-СНо-, -«СНо-СНо-СНо-СНео-), -««СНао)».4-О-(СНо)».д-, « 40. ««СНо)»-4-5-(СН2)».-4 -(СНзю 4-МВ9-(СНо)» 4, Са, оциклоалкіліден, Совалкенілен (наприклад, -СНА-СН-СН»), - с С. далкінілен; ц - т - ціле, від О до 2; я - В? вибрано з групи, яку складають гідроген, С 44валкіп; Сочвалкеніл; Сочвалкініл; С. «валкоксил;

С. звалкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; ОС»; галогеноалкіл; сов; се; ЗН; арил; арилоксил, арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил; Сз зоциклоалкілтіо; со Сзлоциклоалкеніл; Сзоциклоалкініл; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або ка тіогетероциклічне кільце; - ЕЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5-або 6б-членне гетероциклічне, те 50 оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожне з зазначених арилу, арилокси, арилтіо, арил-МК (се) 10, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, як варіант,

Із заміщене одним або більше В"; Сзлоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Са лоциклоалкеніл за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; Н за умови, що, якщо Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х містить щонайменше 5 атомів карбону; - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил;

Су валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме в; ОС»; галогеноалкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил;

Ф) арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксиалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 4оциклоалкілоксил;

Го) Сз 4оциклоалкілтіоСз 4оциклоалкеніл; Сз 4оциклоалкініл; 5- або б--ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; 60 - кожна з К5 і В!" незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл;

С. івалкініл; Сі.явалкоксил; Су валкілтіо; Сз.лоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або Сзоциклоалкініл; галоген; он; см; МО»; МеЕ/В8; ОС»; галогеноалкіл; С(-О)К8; С(-5)К8; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил (як варіант, оксибензил); арилалкілтіо (як варіант, бензилтіо); 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або. тіогетероциклічне кільце; С. в8гідроксиалкіл; причому кожне з бо зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу (як варіант, оксибензилу), арилалкілтіо

(як варіант, бензилтіо), 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця, С..4вгідроксиалкілу, як варіант, заміщеного одним або більше я; - кожна з К'/ і 8 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

С. оциклоалкіл; Су оциклоалкеніл; 5-6 членне гетероциклічне кільце; сов"; С(-8)А2;. амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті КБ" ії КУ разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне кільце; - кожна з ВУ, 2"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; ОН; С. валкіл; Со івалкеніл; Сз чоциклоалкіл; 70 С. лоциклоалкеніл; Сі 4валкоксил; МА РЕ 75; арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; -кожна з КО і ЕК"! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.1валкіл; С. «валкеніл; Сз зоциклоалкіл;

С, удоциклоалкеніл; арил; с(овг; 5-6--ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - В"? незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сзоциклоалкіл; 75 С, (уциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожна з Б"З, в"? незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Сочвалкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; сов; с(-5)8"7; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу;, - кожна з БК", КЗ незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 41валкіл; Сочвалкеніл; С» «валкініл; арил; Сз.1оциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - ВЗ незалежно вибрано з групи, яку складають Н; С чвалкіл, бажано, С. валкіл; С»очвалкеніл;

С. хвалкініл; Сі-валкоксил, бажано, Сівалкоксил; Сі-валкілтіо; Сзоциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл;

Са зоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МеВ? ОСЕ»5; сгалогеноалкіл; С(-ОВ; с(5); вн; Є

С(ОЇЧ(С, далкіл), ЩН)ІБ(ОХОХС. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; і кожний з зазначених арилу, о арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше галогенами, зокрема, феніл заміщений 1-2 галогенами; гідроксиалкіл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких не заміщене або заміщене одним або більше галогенами; - кожна з БО, В?! незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4 4валкіл, бажано, Сі валкіл; с

С. валкеніл; Со.івалкініл; арил; Сз лоциклоалкіл; С; оциклоалкеніл; С(О)В 7, С(-8)В7; с - В? незалежно вибрано серед Н; ОН; С.ілвалкілу; Солвалкенілу; Сівалкоксилу; МВ?ЗВ?"; арилу; «

С. удоциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; - кожна з КЗ, 224 незалежно вибрана з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл, бажано, Созалкіл, причому с

С. залкіл разом з М групи 22 може утворювати насичений гетероцикл, як варіант, заміщений ОН або арилом, 00 або амінокислотним залишком; - 7 вибрано серед (50); (-5) і (-МАВ2); - Вб вибрано з фупи, яку складають Н, С 4валкіл, бажано, Сіалкіл; Сзчоциклоалкіл, наприклад, « дю Св зобіциклоалкіл; Сз.лоциклоалкеніл; (Сз.лоциклоалкіл)-С. залкіл; арил, наприклад, феніл; 5- або б-членне З гетероциклічне кільце, наприклад, піридил; алкіларил, наприклад, бензил; причому кожний з зазначених с С. валкілу, бажано, С. лалкілу, Сз оциклоалкілу, С» зоциклоалкенілу, (Сз вциклоалкіл)-С. залкілу, :з» Сь.обіцикло-апкілу, адамантилу, фенілу, піридилу і бензилу, як варіант, заміщений 1-4 С 4 валкілами,

Сі валкоксилами, галогенами, СНООН, оксибензилами і ОН; і гетероциклічне кільце з 3-7 атомами карбону, бажано, насичене гетероциклічне кільце, в якому гетероатомами є 5, 5(О) або 5(О) 5, відділені від атома со нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону гетероциклічного кільця. Звичайно Б 29 є циклопентилом або циклогексилом; ко - В?/ вибрано з групи, яку складають Н, С 41валкіл, Сз чоциклоалкіл, (Са оциклоалкіл)-С. валкіл; арил; чї» арилалкіл, наприклад, бензил.

І їх фармацевтичні композиції як антивірусні ліки. со Винахід, крім того, стосується використання сполук формули (7), як варіант, формул (А), (І),.(І), (ПІ,

Із (ІМ), (М) ї (МІ), як ліків, використання таких сполук у лікуванні вірусних інфекцій або для виготовлення медикаменту для лікування або профілактики цих вірусних інфекцій. Винахід також стосується використання сполук формули (2), як варіант, формул (А), (І), (І), (1, (ІМ), (М) ї (МІ), як фармацевтично активного інгредієнта, зокрема, як інгібітора реплікації вірусів, бажано, як інгібітора реплікації вірусу родини

Камімігідае або Рісогтамігідае, більш бажано, як інгібітора реплікації ВМОМ, НСМ або вірусу коксаки. Винахід (Ф) також стосується використання сполук формули (7), як варіант, формул (А), (І), (1), (1), (М), (М) ї (М), з для виготовлення ліків або фармацевтичних композиції, які мають антивіру-сну активність, для профілактики і/або лікування вірусних інфекцій у людей і тварин. во Винахід також стосується способу лікування інфекцій у ссавців, включаючи людину, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (7), зокрема, формул (А), (І), (І), (ПО, (ІМ), (М) ї (МІ), як активного інгредієнта, як варіант, у суміші з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм.

Винахід також стосується композицій для індивідуального, комбінованого або послідовного застосування у 65 лікуванні або профілактиці вірусних інфекцій, які включають: а) одну або більше сполук формули (7) або, як варіант, формул (А), (І), (1), (1, (М), (Мі (МІ),

Б) одну або більше сполук ефективних у лікуванні або профілактиці вірусних інфекцій, включаючи ензимні інгібітори вірусів Камуімігідае або Рісогтамігісіде; у пропорції, наприклад, достатній для створення синергічної дії при зазначених лікуванні або профілактиці.

Винахід, крім того, стосується способів приготування сполук формули (7), як варіант, сполук формул (А), (3, (13, (ПО, (М) (М), (МІ), описаних вище, зокрема, способів приготування описаних тут сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх у суміші з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, з концентрацією активного інгредієнта, як варіант, у межах приблизно 0,1-10095 за масою, і використання цих похідних як антивірус-них ліків, зокрема, ліків для лікування пацієнтів, що страждають від інфекцій, 7/0 викликаних НСУ, ВМОМ або вірусом коксаки.

Отже, винахід включає спосіб приготування сполук формули (7), зокрема, формул (А), (І), (Н), (ПІ, (ІМ), (М) і (МІ), який включає такі суттєві операції: а) реакція, (заміщення) 3,4-діамінопіридину (А) з В (У-К 7) для одержання імідазо|4,5-с|Іпіридинів (С);

Ь) введення подальших замісників (Б 2, МК" і/або БК? ж Н) а) циклізацією належним чином заміщеного 75 З,4-діамінопіридину (А) або Б) введенням замісників в імідазо|4,5-с|піридин (С); с) реакція імідазо|4,5-с|Іпіридинів (С) алкілювальним агентом (0) (БК З-Х-КБ9У) у належному розчиннику з доданням основи при зовнішній температурі; як варіант, у випадку гідроксильного, меркапто- або аміно-замісників у позиції 4 або 6 імідазопіридину І (7 - 0, 5 або МК); 4) введення подальшого замісника (К2? або К2Є) у позиції 1 або З імідазо|4,5-сІпіридину.

Винахід також стосується способів скринінгу антивірусних сполук, які включають а) приготування сполук формули (2), або як варіант, формул (А), (І). (І), (ІМ), (М) або (МІ), ії Б) визначення антивірусної с ов активності цих сполук

Нумеровані приклади сполук. (8)

Як приклад, але без обмеження, втілення винаходу перелічені нижче у формі таблиці (Таблиця 7). Кожне втілення у Табл. 7 описане як заміщене ядро (Зс), в якому це ядро позначене номером, а кожному з замісників призначено подальші порядкові номери. Таблиця 1 містить ядра, що використовуються для формування втілень. с зо Кожному ядру (Зс) призначено номер з Табл. 1, і це призначення з'являється першим у кожному номері втілення.

Подібним чином Табл. 2, 3, 4, 5 і 6 містять вибрані замісники, згідно з призначеними номерами. с

Отже, кожне позначене втілення у Табл. 7 визначається призначеним номером ядра з Табл. 1, якщо ядро має « формулу 1 (з Табл. 1), то літера і нумерований замісник відповідають порядку: В (Табл. 3), ЕЗ (Табл. 3), В" (Табл. 4) і Х (Табл. 6). Якщо ядро має формулу 2 (з Табл. 1), то літера і нумерований замісник відповідають се порядку: ВК (Табл. 2), ВЗ (Табл. 3), В" (Табл. 4), 226 (Табл. 5), і Х (Табл. 6). Ті ж втілення винаходу існують о для ядра формули 2 (Табіе 1), де М у позиції 1 заміщено К 29 (відповідно до втілень К29 у Табл. 5), і одиночні і подвійні зв'язки імідазопіридиновому кільці коригуються відповідним чином.

Кожна група показана з однією або більше тильдами ("-"), які позначають точки ковалентного приєднання « груп. - с ;» со ко

ФТ» со

І»

Ф) ко 60 б5

Таблиця 1 до т; ання ДЮ ві М й у ай М і її й М | у-х о

В М у х сч у со є; дао їй 7 Ге со « - с з со 45 т їх со 50 пе (Ф. т

Таблиця 2 - В! Замісники

Мишнннокх В пи 4

Кк ри и Шк, ї; і 2

ГАПпПОГЕН -к 0 ДМЮГЕН сну і- у і-а 7 о в у іх о) я й Х й см з 4 со ч см р 775-чпенне беніовмісне кільце з 1-2 акомами нітрогену і 1-2 групами во со 5 « р тиб-чяенне бензовмісне кільше з 1.2 атомами нісротену ії 1-2 групами це - с б ;» зе нафтия з 1-2 групами я со 45 7 о ї» со

ПО

Ф) о бо б5

Таблиця З - замісники В" , сих в речення хї р / р: х і / / їй де 1 з уетит, ,ГАПОГЕН Бан р-ф У І--000-н

Х Я р хх / з ' с (о) ; гл ит у й інн У; (ге) 5 І. « - с з со т їх со 50 із (Ф) т бо б5

Таблиця 4 - замісники В" 1-х - й ди 1 2

Таблиця 5 - замісники в о се со

І инші х )--с1-С4 циклоалкіл « се 1 2 со « - с з со 45 ке

Фщ» со 50 ів: т ке

Таблиця 6 - замісники хХ - ю і ТУ і че 2 т 4 2 20 . і-с «саапілен--я і дв фен с4-0о алкоксналкілен-яя і збо о

Де--0403 йоалкілен--яя ) мч , со

З « се ге) « - с з (ее) ке

Фщ» со 50 ів: т! ке бо 65

Таблиця 7-Вибрані. втілення винаходу й Втілення формули 1.14.1.1:1.1.1.1.0511.1.1.351.1.1.2.151.1.1.2.:1.1.1.2.3;1.1.2.1.1;1.12.1.2:1.1.2.1.3; 1.122.2.151.1.72.2.253.1.2,2.3; 1.1.5.1.1; 1.1.3.1.2;1.1.3.1.3; 3.1.3.2.1;1.1.3.2.25 1.1.3.2.3; 1.1.4.1.1;1.1.4.1.51.1.4.1.3; 1.1,4.2.1;1.1.8.2.2;1.1.4.2.3; 1.1.5.1.1;1.1.5.1.2:1.1.5.1.3;

70 1.1.5.2.151.1.5.2.251.1,5.2.3;1.1.6.1.1; 1.1.6,1.2:1.1.6.1.35; 1,1.6.2.1; 1.1.6.7,25 1.3.6.2.3; 12.4141.1:512.1.1.2:123.1.1.3; 2.12.1;1.2.1.2.2:1.2.1.2.3;1.22.1.1,1.2.2.122:1.22.1.3; 1222: 1.222.2.2:1.72.3.3.351.2.3.1.1; 1.7.5.1.2:1.2.3.1.351.2.3.2.1,1.2.3.2.25 12.35.23; 124.141:124.1.2:1274.1.:13421:1.24.5.251.24У,1.2.5.1.1;5 1.2.5.1.251.2.5.1.3,

і 12.5.2.1:1.2.5.2.251,2.5.2.35 1.7.6.1.15 1.2.6.1.2: 126.13; 1.2.62.1; 1.262225 1,262; 1.3.1.1.15 1.3.1.1.2; 1.3.1.1.35 1,35.1,2.1; 1.3.1.2-2:1.3.1.2.3;1.3.241.1;132151.3.2.13; 1.3.2.2.1; 1.322.2.251.3.2.2.3; 1.3.3.1.1; 1.3.3.1.751,3.3.1.3; 1.3.3.2.1;1.3.3.2.7251.3.3.2.3; 1.3,4.1.1;1.3.4.1.251.3.4.1.3; 1.3,4.2.1;1.3.4.2.251.3.4.2,351.3.5.1.1; 1.3.5.1.251.3.5.1.3;

1.3.5.2.1;1.3.5.2.2;5 1.3.5.2.35 1.3.6.1.1;1.3.6.1.251.3.6.1.351.3.62.1; 1.3.6.2.251.3.6.23; 1.4.1.1.1:1.А1.1.251.4.1.1.3; 1.4.1,2.1:1.4.1.2.251.4.1.2.35 14.22.11: 142.12: 1.4.2.1.3; 142.3.151.4.2.2.2:1,4.2.2.351.4.3.1.1;1,4.3.1.2:;1.4.3.1,3;1.4.3.2.1;1.4.3.2.2;51.4.3.2.3; 1.4.4.1.1;1.4.4.12:1.4.4.1.3;1.4.4.2.1:1.4.4.2.2:14.4.2.3;1.4.5.1.1;1.4.5.1.2;1.4.5.135..... сч

1.4.5.2.151.4.5.2.2; 14.52.35 1.4.6.1.1;1.4.6.1.22:1.4.6.13;1462.1:1462-5146235 (у 1.5.4.4.1:1.5.1.1.25 3.5,1.1.3; 1.5.1.2.151.5.1.2.251.5.1.2.35 1.5.2.1.1; 1.5.2.1.251.5.2.1.3; 1.5.2.2.15 1.5.9.2.2: 1.5.2.2.35 1.5.3.1.1; 1.5.3.1.25; 1.5.3.1.3; 1.5.3.2.1;1.5.3.2.7; 1.5.3.2.3; 1.5.4.1.1:1.5,4.1.2;1.5.4.1.3; 1.5.4.2.1;1.5.4.2.2:1.5.4.2.351.5.5.1.1;1.5.5.1.251.5.5.13;.....сч зо 1.5.5.2.15 1.5.5.2.25 1.5.5.2.3; 1.5.6.1.15; 1.5.6.1.2;1.5.6.1.3; 1.5.6.2.1;1.5.6.2.251.5.6.235.... 00 1.6.1.1.1; 1.6.1.1.251.6.1.1.3; 1.6.1.2.1; 1.6.1.2.2:1.6.1.2.3;1.6.2.1.1; 1.6.2.1.2;1.6.2.13; 1.6.2.2.1;1.6.2.2.2:1,6.2.2.3; 1.6.3.1.1;1.6.3.1.2;1.6.3.1.3;1.56.3.2.1;1.63.2.:16.3.23;.... 74 1.6.4.1.1;1.6.4.1.2;1,6,4.1.3;5 1,6.4.2.1;1.6.4.2.2;1.6.4.2,351.6.5.1.1;1.6.5.1.2:1.6.5.13;..... см зв 1.6.5,2.1;1,6.5.2.2:1.6.5.2.3; 1,6.6.1.1; 1.6.6.1.25 1.6.6.1.3:1.6.6.2.1;1.6,6.2.251.6.6.23;....со 17.21.11: 127.1.1,25 .7.1.1.3:1.7.1.2.1:1.7.1.2.251.7.12.3;1,72-11;1.72.1.2:1.7.2.1.3; 1.722.4:1.7232.22:1.7.22.3; 1.7.3.1.1; 3.7.3.1.251.7.3.1.351.7.3.2.415 1.7.3.2.2:1.7.3.23; 17.А.1.1:17.4,1.2:1.7.4.1.3: 1.7.4.2.1:1.7.5.22,251.7.4.2.351.7.5.1.153.7,5.125:1.7.5.13;....ДЦЙ

1.7.5.2.1:1.7.5.2.2:1.7.5.2.35 1.7.6.1.1:1.7.5.1.251.7.6.1.351.7.6.2.1;1.762.2517623. - З

- Втіпення формули 2 2.1.1.1.1.1:2.1.1.1.1.252.1.1.1.1.3; 2.1.1.1.21:241.1.1.23.252.1.1.1.2.35 2.1,1.2.1.1; я-5 02412234: 2.1.1.2.1.3;2.1.1.2.2.1; 2.1.1.2.2.252.1.1.2.23:2.12.1.1.15 2.121125 со 2.12.1.1.3:2.12.12.1;2.1.2.1.2.2;21.2.1.2.3:2.13.2.1.35 22.12.21: 2.122913; ле; 2.12.2.2.1:2.1.2.2.2.2:7.1.2.2.2.3;72.1.3.1.1.152.1.3.1.123:2.1.3.1.1.3:2.1.3.1.2.1; г 2.1.3.1.2.2:2.1.3.1.2.352.1.3.2.1.1;2.1.3.2.1.2:2.1.3.2.13;52.1.3.2.2.1;2.1.3.2.2.2; се 7 0009.4,3.2.2.352.1.4.1.1,1:2.1.4.1.1.2; 2.1.4.1.1,3;2.14.1.2.1;2.41,4.1.2.2524.5.1.2.3; із 2.1.4.2.1.1;2.1.4.2.1.2:2.1.4.2.1.3; 2.1.4.2.2.1;72-1.9.2.2.352.1.4.2.2.3,2.1.5.1.1.1; 2.1.5.1.1.252.1.5.1.1.322.1.5.1.2.1: 2.1.5.1.2.25,72.1.5.1.3.35 2.1.5.2.1.1;2.1.5.2.12;

яв 0 2.1.3.2.1.352.1.5.2.2.1;2.1.5.2.2.252.1.5,2.2.3; 2.1.6.1.1.1;2.1.6.1.1,25 2.1.6.1.1.3;

о 2.1.6.1.2.1;2.1.6.1.2.2; 2.1.6.1.3.3; 2.4.6.2.1.1; 2.1.6.2.1.72:2.1.6.2.1.3; 2.1.6.2.2.1; ю 2.1.8.2.2.2:2.1.6.2.2.3:2.2.1,1.1.1; 2.2.1.1.12:2.2.1.1.1.5; 3.2.1.1.2.1; 221.12; 2.2.1.1.2.352.2.1.2.1.152.2.1.2.1.2;222.1.2.1.3:2.2.1.2.2.1;22.1.22.2Х22.1.7.2.3,

бо 22.21.1.1:2.22.1.1.2:2.2.3.1.1.3; 3.22.12.1;2.2.2.1.2.2:2.22.1.7.3; 20.22.11; 2.222.1.252.32.2.2.1.3;2.2.2.2.2.15 2.2.2.2.2.212.2.2.2.2.3,2.2.3.1.1.1; 2.2.3.1.1.5; 2.2.3.1.1.3;2.3.3,1.2.1;72.2.5.1.2.257.2.3.1.2535 2.2.3.72.1.1; 22.32.12; 22.32.13;

й 2.2.3.2.2.1;72.2.3.2.2.23;2.2,5.2.2.3; 23.4.1.1.15; 2.2.8.1.1.25 2.2.4.1.1.35 2.0.4.1.5.1;

224.1.2252324.12.3,3.2.4.2.1.1;2.2.4.3.12:22.42.1.3;224221:272А222; 224.23.3529.5.1.1.15 2.2.5.1.1.2:2.2.5.1.1.5:2.2.5.1.2.12:2.2.5.1.2.252-2.5.1.2.3;

223.5.2.1.152.2.5.2.1.252.2.5.2.5.3:2.2.5.2.2.1;23.2.5.2.2.252.9.5.2.2.35 3.2.6.1.1.1; 2.2.6.4.125 2.2.6.1.1.35 2.3.6.1.2.1;2.2.6.1.2.252.2.6.1.2.3; 2.2.6.3.1.1; 2.2.65.2.1.5 22-8.2.1.3;22.6.2.2.1, 3.2.65.,2.2.2:2.2.5.2.2.3.2.3.1.1.1.1; 2.3.1.1.12:2.3.1.1.1.3; 2.3.1.1.5.152.3.1.1.2.25 2.3.3.1.2.352.3.1.2.1.1;3.3.1.2.1.252.3.1.2.1.3; 2.3.1.22.2.1;

ою 33422и231223;2321.1.1;232.1.120:2.3.21.1.3;2.32.1.21;2.322.1.2.3 2.3.2.12.352.3.2.2.1.4; 2-3.2.2.1.2;2.3.2.2.1.3, 2.3.2.2.2.1;2.3.2.2.2.252.3.22.2-3,, 23.3.14.1.:2.3.3.1.1.2: 2.3.3.1.1.3;2.3.3.1.7.1;2.3,3.1.2.2:2.3.3.1.2.3;72.3.32.1.1; 2.3.3.2.1.2523.3.2.1.35 2.3.3.2.2.1; 2.3.3.2.2.2;2.3.3.2.2.352.3.4.11.1;2.3.4.1.1.2; 2.3.4.1.1.352.3,4.1.2.1;2.3.4.1.2.2; 2.3.4.1.2.3;2.3.2.2.1.1;2.3.42.1.25 2.3.42.1.8,

2» 23432: 234222:234272.3;2.3.5.1.1.1;2.3.5.1.1.252.3.5.1.1.3: 23.51.21; 2.3.5.1.2.25 2.5.5.1.2.3; 25.3.5.0.1.1;2.3.5..1252.3.5.2.1.3; 2.3.5.2.2.152.3.5.2.2.2; 2.3.5.2.2.352.3,6.1.1.1; 2.3.6.1.1.212.3.6.1.1.3;2.3.6.1.2.1; 2.3,6.1.2,252.3.6.1.2.3; 2.3.6.2.1.1:2.3.8.2.1.2: 2.3.5.2.1.3;2.3.6.2.2.1;2.3.6.2.2.2572.3.6.2.2.3;2.4.1.1.1.1;

20. 24412: 2К1,1.1.3;2.4.1.1.2.2;2.8.1.12.2; 2.4.1.1.2.3;2.4.12.1.1;24.12.12; 2.4.1.2.13;2.4.1.2.2.1;2.4.1.2.2.2:2.4.1.2.22; 3.4.2.1.1.157.4.2.1.1.25.2.4.2.1.1.3; 2.4.2.1.2.1:2.4.2.1.2.2;2.4.2.1.2.3;2.4.2.3.1.3;3.4.2.2.1.2;72.4.2.2.1.3:2.А322.1; 24.222.2.2:2.4.2.2.2.3. 2.4.3.1.1.1:7.4.3.1.1.2:2.4.3.1.1.352.4.3.12.1:2431205. сч в 0 34А3123:243.2.1.1;7.43.2.1.2:2.4.3.2.1.3;24.3.2.2.1; 2.4.3.2.2.2;2.5.322.2.3; 2ААЛЛ;2АА1.125244.1.1.3;2.44.12.1;2.44.1.2.2:2.44.13.3;74421 1; о 2442.12;2А4.2.1.3;2.АА.2.2.1;2.А.А.2.2.2: 2.А.А.2.2.35 3.4.5.1.1.1: 2.4.5.1.1.2; 2.4.5.1.1.3:2.4.5.1.2.1;2-4.5.1.2.2;2.4.5.1.2.3; 2.4.5.2.1.1; 2.4.5.2.1.2;7.А.5.22.1.3,

з 2.А.5.2.2.1;2.4.5.2.2.212.4.5.2.2.352.4.6.1.1.1; 2.4.5.1.1.2; 2.4.6.1.1.3;2.4.6.1.2.1; сі 24.6.1.2.2:2.4,6.1,2.37 2.А,6.2.1.152.4.6.2.1.2,2.4.5.2.1.3;2.4.6.2.2.1;2.462.2.2; со 2.4,6.2.2.3;2.5.1.1.1.1; 2.5.1.1.1.25 2.5.1.1.1.3; 2.5.1.1.2.1;2.5.1.1.2.2; 2.5.1122.3; « 2.5.1.2.1.1;2.5.1.2.1.2;2.5.1.2.1.357.5.1.2.2.1;72.5.1.2.2.252.5.12.2.312.5241.1.1; 2.5.2.1.1.2:2.5.2.1.1.3;2.52.1.2.1;2.5.2.1.3.2: 9.5.2.1.2.3;2.5.2.2.1,1; 7.5.2.2.12; с з5 0 252.213525.2.2.2.1;57.52.2.2.252.5.2.2.2.3, 2.5.3.1.1.1; 2.5.3.1.1.252.5.3.1.13; со 2.5.3.1.2.1;2.5.3.1.2.2;2.5.3.12.3; 72.5.3.2.1.1; 2.5.3.2.1.2;,2.5.3.2.1.352.5.32.2.1; 2.5.3.2.2.252.5.3.2.7.35 2.5.4.1.1.1572.5.4.1.1.2, 2.5.4.1.1.3; 2.5.4.1.2.1; 2.5.4.1.2.2;, 2.5.4.12.3;25.4.2.1.152.5.4.72.1.2:2.5.4.2.1.352.5.4.2.2.1;52.5.4.0.2.2;2.5,42.2.3;, «

2.5.5.1.1.1;2.5.5.1.1.2:2.5.5.1.1.3; 32.5.5.1.2.1; 2.5.5.1.2.252.5.5.1.2.352.5.5.2.1.1; З с 2.5.5.2.1.2;3.5.5.2.1.3; 2.5.5.2.2.157.5.5.2.2.2;2.5.5.2-2.3,7.5.6.1.1.1;2.5.6.1.1.;; з» 2.5.6.14.3;2.5.6.122.1;2-5.5.1.2.2,2.5.6.1.2.3,3-5.6.2.1.1;72.5.6.2.12;2.5.62.1.3; " 25.6.2.2.1;2.5.6.2.2.2:2.5.5.2.2.3;7.6.1.1.1.1572.6.1.1.1.25 2.6.1.1.1.3; 2.6.1.12.1;

й 26.1.4.2-2:2.6.1.1.2.3; 3.6.1.2.5.1; 2.6.1.2.3.2:3.6.1.2.1.3;2.6.1.2.2.1;2.6.12.2.2;;

со 26.1.22.3;2,6.2.4.1.1;2.6.2.1.1.2;2.6.2.1.1.3;2.6.2.1.2.1;2.6.2.12.2;2.6.2.12.3; 26.2.224.1;2.6.222.125 2.622133; 2-6.2.2.2.1;2.62.24.2.252.6.2.2.2.3, 2.6.3.11.1; з 26.3.1.1.252.5.3.1.1.3; 2.6.3.1.2.1; 72.6.3.1.2.25 2.6.3.1.2.3; 2.6.3.2.1.1; 2.6.3.2.1.5, » 2.8.32.1.3;2.6.3.2.2.1:.2.6.3.2.2.25; 2.6.3.2.2.3; 72.5.4.1.1.1, 2.6.5.1.1.25 2.6.441.1.3; со 2.6.4.123.152.6.4.1.2.25 2.6.4.1.2.3; 2.6.4.2.1.1; 2.6.5.2.1.2; 2.6.5.2.1.35 26.42.21; ще 26.4.22.2;26.4.2.2.3; 3.6.5.4.1.1; 2.6.5.1.1.2; 2.6.5.1.1.3; 2.6.5.1.2.1; 2.6.5.1.2.25 2.5.5.12.35 2.6.5.2.1.35 2.6.5.2.1.2; 3.6.5.2.1.35 2.6.5.2.2.1; 2.6.5.2.2.5 2.5.5.2.2.3; 2,5.8.1.1.1:2.6.6.1.1.2; 2.6.6.1.1.357.6.5.1.2.1; 2.6.6.1.2.2;, 2.6.6.1.2.3; 2.6.62.1.1; 23,5.6.2.1.23.6.6.2.1.35,72.6.6.2.2.1;2.65.6.2.2.222.6.6.2.7.3, 2.7.1.1.1.15 27.11.15 о 27.11.13; 2.7.1.1.2.1;27.11.2.252.7.1.12.3;2.7.1.2.1.1:2.7.1212527.12.1.3; з7422.1:2.7.12.2.25 31.12.23; 2.1.2.1.11;2.1.2.1.125372.1.135 3713121, йо 2724225 124235212024,2722.1252122.3.1.352.12.23.1,21.2.25.9, бо 2.7.2.2.3.352.7.3.1.3.2; 257.3.1.1.252.7.3.1.1.352.7.3.1.2.1;2.7.3.1.2.05 2.7.3.1.5.3; б5 -3А-

2,7,3,251,1; 257,31 313 Же; ду уз 21; 2,7,4,1,1,252,7,8,1,1,35 7,21: 271,22: 2,7,4,1,23; 2,211; 2,722, 2,7,4,2,1,35 271 те 223 2,111; 2751,1,25 27,51,1,3; 257,5,1,2,152,7,5,1,2 2: Те ди зе 2ву 2 а я; тю зе вузі тб, 2,7,6,1,1,25 2,7,6,1,1,3; 2,7,8,1,2,1; 2,7,6,1,2,2; 2.7,6,1,2,352,7,6,2,1,152,7,5,2,1,25 2,7,6,2,1,3; 276,21; 2762 2.7.6.

У наведених далі визначеннях кількість атомів карбону є максимальною кількістю цих атомів, оптимальною взагалі у заміснику або зв'язку. Отже, якщо не вказано інше, у цій заявці кількість атомів карбону є 75 максимальною кількістю, оптимальною для даного замісника або зв'язку.

Термін "С..4валкіл" означає С4-Сі8 нормальний, вторинний або третинний гідрокарбон, прикладами є метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-метил-1-пропіл(і-Ви), 2-бутил (5-Ви) 2-метил-2-пропіл (Ви), 1-пентил (п-пентил), 2-пентил, З-пентил 2-метил-2-бутил, З-метил-2-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, З-гексил, 2-метил-2-пентил, З-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, З-метил-З-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3З,3-диметил-2-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Цей термін включає також С..4вгалогеноалкіли, тобто С..4валкіл, якій містить щонайменше один галоген.

Якщо не визначено інше, термін "Сз оциклоалкіл" означає моноциклічний насичений гідрокарбоновий моновалентний радикал з 3-10 атомами карбону, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил тощо, або С. 1о0поліциклічний насичений гідрокарбоновий моновалентний «М радикал з 7-10 атомами карбону, наприклад, норборніл, фенхіл, триметилтрициклогептил або адамантил. (5)

Якщо не визначено інше, термін "Сз.оциклоалкілен" означає циклічний гідрокарбоновий радикал з 3-10 атомами карбону і з двома моновалентними радикальними центрами, утвореними видаленням двох атомів гідрогену від одного або двох різних атомів карбону вихідного алкану; тобто дивалентний гідрокарбоновий радикал, що відповідає визначеному вище Сз.оциклоалкілу. се

Терміни "Совалкеніл" і "Сз.оциклоалкеніл" означають Со-Сія нормальний, вторинний або третинний і, відповідно, Сз.4оциклічний гідрокарбон з щонайменше одним центром (звичайно 1-3, бажано 1) не насичення, со тобто з карбон-карбоновим подвійним зв'язком зр2. Необмежуючими прикладами є етилен або вініл (-СН-СН.), чЕ аліл (-СНЬСН:СН»), циклопентеніл (-СвіН7) і 5-гексеніл (-СНЯСНоСНоСНоСНІСНн»). Подвійний зв'язок може бути у цис- або транс- конфігурації. см

Терміни "Со звалкініл" і "Сз.оциклоалкініл" означають, відповідно, Со-Сів нормальний, вторинний, третинний «є або С3-С4о циклічний гідрокарбон з щонайменше одним центром (звичайно 1-3, бажано 1) не насичення, тобто з карбон-карбоновим потрійним зв'язком зр. Необмежуючими прикладами є ацетиленіл (-СІСН) і пропаргіл (-СНЬСЗСН). «

Термін "С. 1валкілен" означає насичений, розгалужений або лінійний гідрокарбоновий радикал з 1-18 атомами карбону і з двома моновалентними радикальними центрами, утвореними видаленням двох атомів - с гідрогену від одного або двох різних атомів карбону вихідного алкану. Типовими алкіленовими радикалами є и метилен (-СН»-) 1,2-етил (-СНЬСН»-), 1,3-пропіл (-СНЬСНЬСН»5-), 1,4-бурил (-СНЬСНЬСНЬСН»-) тощо. ,» Терміни "Со звалкенілен" і "Сз уоуциклоалкенілен" означають не насичений розгалужений або лінійний ланцюг і, відповідно, циклічний гідрокарбоновий радикал з 2-18, відповідно, з 3-10 атомами карбону, з двома моновалентними радикальними центрами, утвореними видаленням двох атомів гідрогену від одного або двох (се) різних атомів карбону вихідного алкану, тобто є подвійним карбон-карбоновим зв'язковим компонентом. Типовим алкеніленовим радикалом є 1,2-етилен (-СН:СН-). о Терміни "Со валкінілен" і "Сз з/оциклоалкінілен" означають, відповідно, не насичений, розгалужений або т» лінійний ланцюг з 2-18 атомами карбону або циклічний гідрокарбоновий радикал з 3-10 атомами карбону, відповідно, і з двома моновалентними радикальними центрами, утвореними видаленням двох атомів гідрогену со від одного або двох різних атомів карбону вихідного алкану, тобто є потрійним карбон-карбоновим зв'язковим

Із компонентом. Типовими алкініленовимм радикалами є ацетилен (-С2б-), пропаргіл (-СНЬСеС) і 4-пентиніл (-СнНосСнНьЬсСНнЬСеСН.-).

Термін "арил" означає ароматичний гідрокарбоновий радикал з 6-20 атомами карбону, утворений 22 видаленням гідрогену від атома карбон вихідної ароматичної кільцевої системи. Типові арильні групи включають о (без обмеження) 1- або 2-, або З-кільцеві (з злиттям) радикали, отримані з бензолу, нафталіну, спіро, антрацену, біфенілу тощо. іо) "Арилалкіл" є алкільним радикалом, в якому один з атомів гідрогену, зв'язаний з атомом карбону, звичайно кінцевим або зр3, заміщений арильним радикалом. Типовими арилалкільними групами є з іпсіцде, (без 60 обмеження), бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл тощо. Арилалкільна група включає 6-20 атомів карбону, наприклад, алкільний компонент, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи в арилалкільній групі мають 1-6 атомів карбону, а арильний компонент має 5-14 атомів карбону.

Термін "гетероциклічне кільце" означає піридил, дигідропіридил, тетрагідро-піридил (піперидил), тіазоліл, бо тетрагідротіофеніл, окислений сульфуром тетрагідро-тіофеніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініл, індоліл, індолініл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл,

піперидиніл, 4-піперодоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрапдрофураніл, біс-тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, біс-тетрагідропіраніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,бН-1,5,2-дитіазиніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, ІН-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафторидиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, преридиніл, 4анН-карбазоліл, карбазоліл, б-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, фураззніл, фенсксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідініл, імідазолініл, піразолідініл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, 70 ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідініл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, охіндоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензотіазоліл і ізатиноїл.

Гетероарил означає піридил, дигідропіридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 5-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл, і піроліл.

Наприклад, зв'язані карбоном гетероциклічні кільця є зв'язками у позиціях 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, у /5 позиціях З, 4, 5 або 6 піридазину, у позиціях 2,4, 5 або б піримідину, у позиціях 2, З, 5 або 6 піразину, у позиціях 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, у позиціях 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, у позиціях З, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, у позиції 2 або З азиридину, у позиціях 2, З або 4 ацетидину, у позиціях 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або у позиціях 1, З, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Типовими гетероциклами з карбоновими зв'язками є 2-піридил,

З-піридил, 4-піридил, 5-піридил, б-піридил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, б-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, б-піримідиніл, 2-піразиніл, З-піразиніл, 5-піразиніл, б-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, або 5-тіазоліл.

Наприклад, гетероциклічні кільця з нітрогеновими зв'язками мають зв'язки у позиції 1 азиридину, ацетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, с ов З-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1

Н-індазолу, у позиції 2 ізоїндолу або ізоіндоліну, у позиції 4 морфоліну і у позиції 9 карбазолу або (8)

В-карболіну. Зокрема, гетероцикли з нітрогеновими зв'язками включають 1-азидирил, 1-ацетидил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл і 1-піперидиніл. "Карбоцикл" означає насичену, не насичену або ароматичну кільцеву систему з 3-7 атомами карбону як с

Зр МоноциИКл або 7-12 атомів карбону біцикл. Моноциклічні карбоцикли мають 3-6 кільцевих атомів, частіше 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли мають 7-12 кільцевих атомів, наприклад, у вигляді біцикло-(4,51, со

ІБ,5), І5,6Ї або Іб,б|-системи або 9 або 10 кільцевих атомів у вигляді біцикло-|5,6)| або (6,6|-системи. «У

Прикладами моноциклічних карбоциклів є циклопропіл, цикпобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-З3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, с 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил і нафтил. Отже, карбоцикпи включають деякі арильні групи. со

Якщо не визначено інше, терміни "С. увалкоксил", " Сз л3оциклоалкоксил", "арилоксил", "арилалкілоксил", "оксигетероциклічне кільце", "тіоС. 7алкіл", "тіоСз 40 циклоалкіл", "арилтіо", "арилалкілтір" і "тіогетероциклічне кільце" стосуються замісників, в яких С 4.18валкільний радикал, відповідно, Сз зоциклоалкіл, арил, арилалкіл або гетероциклічний кільцевий радикал (наприклад, ті, що визначені тут), приєднані до атома « оксигену або сульфуру одиночним зв'язком, наприклад (без обмеження), метоксилом, етооксилом, - с про-поксилом, бутоксилом, тіоетилом, тіометилом, фенілоксилом, бензилоксилом, меркапто-бензилом тощо.

Якщо не визначено інше, термін галоген означає будь-який атом, вибраний з групи, яку складають флуор, :з» хлор, бром і йод.

Замісники, що знаходиться у декількох позиціях сполуки винаходу, вибирають незалежно.

Якщо не визначено інше, термін "амінокислота" стосується радикалу, породженого молекулою формули

Го! НьМ-СНЕ?8-СООН, де К28 - бічна група атомів амінокислотного типу; причому ця молекула може бути однією з 20 природних амінокислот або будь-якою неприродною амінокислотою. Естери таких амінокислот заміщені в де одній або більше карбоксильних групах Сі валкілом. Тоді навіть коли амінокислота має зв'язок через чї» карбоксил, оскільки деякі амінокислоти містять декілька карбоксильних груп, незв'язаний карбоксил, як

Варіант, естерифікують. со 228 є С.і-Св алкілом або С.-Се алкілом, заміщеним аміном, карбоксилом, амідом, карбоксилом (а також

Із естерами, як було відзначено), гідроксилом, С 65-С; оарилом, гуанідинілом, імідазолілом, індолілом, сульфогідрилом, сульфоксидом і/або алкілфосфатом. Крім того, К28 разом з нітрогеном амінокислоти утворює проліновий залишок (27 є -(СНо)з-). Однак, взагалі КБ? є бічною групою природних амінокислот наприклад, Н, -СНа, -СН(СНІ)», -«СНо-СН(СНУІ)», -«СНОСНА-СНо-СНу, «СНо-СеНь, -«СНоСНо-8-СНз, -«СНоОН, -СН(ОН)-СНа, -«СНо-5Н, о -Сн.-СенН,;ОнН, -Сн.-Со-МН», -бСн.-сн.-СОо-МН», -бнН.-сСоон, -бн.-сн.-сСооНн, -«СНІ)А-МНо і -(СН2)З-МН-С(МН.)-МН». 228 також включає 1гуанідинопроп-3-іл, бензил, 4-гідроксибензил, імідазол-4-іл, ко індол-3-іл, метоксифеніл і етоксифеніл.

Як варіант, амінокислотний залишок є гідрофобним залишком, наприклад, моно- або діалкільних або 60 арильних амінокислот, циклоалкіламінокислот тощо. Залишок може не містити сульфогідрилового або гуанідинового замісника.

Природними є ті амінокислотні залишки, які находять звичайно у рослинах, тваринах або мікробах, зокрема, в їх протеїнах. Поліпептиди звичайно складаються, по суті, з таких природних залишків таких амінокислот, як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, глутамова кислота, аспарагинова бо кислота, лізин, гідроксилізин, аргінін, гістидин, фенілаланін, тирозин, триптофан, пролін, аспарагин,

глютамін і гідроксипролін. Крім того, включені також неприродні амінокислоти, наприклад, валанін, фенілгліцин і гомоаргінін.

Звичайно лише один центр батьківської молекули заміщується амінокислотою, хоча винахід включає введення амінокислоти у декількох центрах. Взагалі до решти молекули приєднуються А-аміно- або

А-карбоксильна група амінокислоти, тобто карбоксильні або аміногрупи в амінокислотному бічному ланцюгу звичайно не використовуються для утворення амідних зв'язків з батьківською сполукою (ці групи можуть потребувати захисту під час синтезу кон'югату).

Амінокислотні естери, як варіант, можуть бути гідролізовані іп мімо або іп мйго у кислотному (рН «3) або 7/0 основному (рН 210) середовищі. Як варіант, вони є суттєво стабільними у шлунковокишечному тракті людини, але гідролізуються ензимно у крові або у внутрішньоклітинному середовищі.

Замісник позначено з зв'язками або без них. Незалежно від цього, якщо замісник є полівалентним (згідно з його положенням у структурі, що розглядається), то це зумовлює будь-які можливі орієнтації замісника.

Формули (7) і (А) мають необов'язкові одиночні або подвійні зв'язки. Зрозуміло, що існуючі зв'язки зберігають ароматичну природу ядра формули (7) або (А), тобто ці формули охоплюють всі можливі таутомери.

Наприклад, 225 або К25 будуть відсутніми, якщо кільцевий атом М, до якого вони приєднуються, як це показано у формул, з'єднані з бічним кільцевим атомом карбону подвійним зв'язком. З іншого боку, К29 або Б29 може бути присутня, якщо атом М, до якого вони приєднані, має лише одиночний зв'язок з бічним кільцевим атомом карбону; у цьому випадку ароматичність забезпечується іншими замісниками, наприклад, коли К 2 або В" є оксогрупою.

Сполуки винаходу, як варіант, мають ковалентний зв'язок з розчинною матрицею, імпульсна характеристика можна піддавати хроматографії (сепарації), залежно від природи групових сполук, наприклад, сполуки з висячим арилом можуть бути використані при сепараціях з використанням гідрофобної афінності.

Сполуки винаходу використовують для профілактики і лікування хвороб, викликаних вірусними інфекціями, с зокрема, вірусами Ріамімігідае і Рісогпамігідае, а саме, НСМ ії ВМОМ. При використанні однієї або більше о похідних формули (2): - активні інгредієнти сполук можна вводити пацієнту (включаючи людину), що підлягає лікуванню, будь-якими відомими засобами, тобто орально, через ніс, підшкірно, внутрішньом'язово, черезшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, парентерально або катетеризацією. с - вводять терапевтично ефективну кількість препарату сполуки, зокрема, для лікування від вірусної со інфекції у людині і інших ссавців, бажано, у кількості, що інгібує флавівірусні або пікорнавірусні ензими.

Бажано, щоб кількість похідних формули (7), що інгібує реплікацію або ензими вірусів Ріаміміідає і чш

Рісогпамігідаеіз, відповідала рівню у плазмі у межах від мкг/мл до 100 мг/мкл, бажано, 10 мг/мл. Цього можна досягти введенням пацієнту доз від 0,001 мг до 20 мг, бажано, від 0,01 мг до 5 мг, найкраще від 0,1 мг до 1 см мг на кг маси тіла людини щоденно. Залежно від патологічного стану пацієнта зазначена ефективна кількість 09 може бути розділена на декілька субодиниць на день або її можна вводити з інтервалом, більшим за денний.

Винахід також стосується способу профілактики або лікування вірусних інфекцій шляхом введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості похідних імідазо|4,5-с|Іпіридину згідно з винаходом. «

Терапевтично ефективна кількість композиції сполуки чи сполук, особливо для лікування вірусних інфекцій людини та інших ссавців, переважно є такою, що пригнічує ферменти Ріамімігідає і Рісогпамігідаєїз. Більш й с переважно, це є саме така кількість, що пригнічує реплікацію Ріамімігідає і Рісогпамігідаєіїз або така ч кількість похідного чи похідних формули 7, як визначено в цьому контексті , що пригнічує ферменти є» Ріамімігідае і Рісогпамігідаєїз. Прийнятна доза звичайно складає 0,001 мг до 60 мг, як варіант, від 0,01 мг до 10 мг або 0,1 мг до 1 мг на 1 кг маси тіла людини щоденно. Залежно від патології та стану пацієнта ефективну кількість можна розділити на декілька денних доз або приймати з інтервалом більшим як день. о Як відомо фахівцям, оцінити синергічний ефект комбінації ліків можна, аналізуючи кількісні оцінки з взаємодії між окремими ліками, з використанням принципу медіани ефекту (див. Спои еї аі., Аах. Ензим Кеад. (1984) 22:27). Цей принцип встановлює, що ця взаємодія (синергія, адитивність, антагонізм) між двома ліками т» може бути оцінена через комбінаційний індекс (далі - СІ) згідно з рівнянням: со 20 СІХА(ЕОХ С/ЕВ, 2)3(ЕО, ЕД, 28), де ЕЮОу - доза перших або других ліків при індивідуальному застосуванні (Та, 2а, відповідно) або у 05) комбінації (1с, 2с), необхідна для одержання даного ефекту. Зазначені перші і другі ліки створюють синергічний, адитивний або антагоністичний ефект залежно від СІ « 1, СІ - 1, або СІ » 1, відповідно.

Синергічна дія фармацевтичних композицій або комбінованих препаратів винаходу проти вірусної інфекції 22 Можна також лего визначити одним або більше тестами, наприклад (без обмеження), методом ізоболограм

ГФ! (див. ЕМоп еї аї., У. Віої. Спет. (1954) 208:477-488 і Вара еї аї., Апійтісгор. Адепів СПпетоїПег. (1984) 25:515-517, використовуючи показник ЕСво для обчислення часткової концентрації інгібітора (РІС). Коли ко мінімальне значення індексу РІС для комбінації сполук (наприклад, РІС УнРІСу) дорівнює 1,0, комбінацію вважають адитивною, якщо дорівнює від 0,5 до 1,0, комбінація вважається субсинергічною, а коли є меншою 0,5 60. синергічною. Якщо мінімальне значення РІС лежить між 1,0 і 2,0, комбінацію вважають субантагоністичною, а якщо воно перевищує 2,0 - антагоністичною.

Цей принцип можна застосувати до комбінацій різних антивірусних ліків винаходу або до комбінацій антивірусних ліків винаходу з іншими ліками, що виявляють анти-ВУОМ або анти-НСМ дію.

Отже, винахід стосується фармацевтичної композиції або комбінованого препарату, який створює бо синергічний ефект проти вірусної інфекції і містить: або:

А) (а) комбінацію двох або більше похідних імідазо|4,5-с|Іпіридину згідно з винаходом, і (Б) як варіант, один або більше фармацевтичних наповнювачів або фармацевтично прийнятних носіїв, для одночасного, індивідуального або послідовного застосування у лікуванні або профілактиці вірусної інфекції, або

В) (с) один або більше антивірусних агентів і (4) щонайменше одну похідну імідазо|4,5-с|Іпіридину винаходу, і як варіант, один або більше фармацевтичних 7/0 наповнювачів або фармацевтично прийнятних носіїв, (е) для одночасного, індивідуального або послідовного застосування у лікуванні або профілактиці вірусної інфекції,

Антивірусні агенти, придатні для використання у синергічних антивірусних композиціях або комбінованих препаратах включають, наприклад, інтерферон-альфа (пегілований або ні), рибавірин і інші селективні 7/5 інгібітори реплікації ВУОМ або НСУ.

Фармацевтичні композиції або комбіновані препарати з синергічною активністю проти вірусної інфекції згідно з винаходом можуть містити похідні імідазо|(4,5-с|Іпіридину винаходу у різних концентраціях залежно від запланованого використання і очікуваного результату. Взагалі вміст похідних імідазо|4,5-с|Іпіридину винаходу у комбінованих препаратах лежить у межах від 0,1 до 99,995 (за масою), бажано, від 1 (о 9995 (за масою), найкраще від 5 до 9595 (за масою).

Згідно з одним з втілень винаходу, сполуки винаходу можна використовувати у комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування або профілактики флавівірусних або пікорнавірусних інфекцій, як варіант, НСМ і ВМОУ. Отже, винахід стосується використання композицій, які містять: - одну або більше сполук формули (7), і сч - один або інгібіторів ензиму флавівірусів або пікорнавірусів як біоактивних агентів у відповідних пропорціях, наприклад, для створення синергічного ефекту проти вірусної інфекції, зокрема, флавівірусних або (8) пікорнавірусних інфекцій у ссавця, у формі, на приклад, комбінованого препарату для одночасного, індивідуального або послідовного застосування у терапії вірусних інфекцій, наприклад, НСМ, ВМОМ і вірусу коксаки. сч зо Прикладами таких терапевтичних агентів, придатних для комбінованого використання, є агенти, ефективні для лікування або профілактики цих інфекцій, включаючи інтерферон-альфа, рибавірин, сполуки, описані у со

ЕР1162196, МУО 03/010141, МУО 03/007945 і УМО 03/010140, сполуки, описані у МО 00/204425 і інших патентах « або заявках на патент, у межах патентних родин або всі згадані вище сполуки і/або інгібітори флавівірусної протеази, і/або один або більше додаткових інгібіторів полімерази флавівірусу с

При використанні комбінованого препарату (а) і (Б): со - активні інгредієнти (а) і (Б) можна вводити ссавцю (включаючи людину), що проходить лікування, добре відомими засобами, тобто орально, через ніс, підшкірно, внутрішньом'язово, черезшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, парентерально або катетеризацією. - терапевтично ефективна кількість комбінованого препарату (а) і (Б), зокрема для лікування вірусних « інфекцій у людини і інших ссавців, зокрема, є кількістю, потрібною для інгібування флавівірусного або з с пікорнавірусного ензиму, бажано, є кількістю похідної (а), яка інгібує реплікацію флавівірусів або пікорнавірусів і кількістю інгібітора (Б), флавівірусного або пікорнавірусного ензиму. Зокрема, коли з інгібітор (Б) флавівірусного або пікорнавірусного ензиму є інгібітором полімерази, його ефективною кількістю є кількість, що інгібує полімеразу. Коли інгібітор (Б) флавівірусного або пікорнавірусного ензиму є інгібітором протеази, його ефективною кількістю є кількість, що інгібує протеазу. Інгредієнти (а) і (5) можна оо вводити одночасно, індивідуально або послідовно, наприклад, протягом відносно короткого періоду часу (наприклад, 24 год.) для досягнення їх функціонального інтегрування у тіло пацієнта. ко Винахід також стосується використання сполук формули (7) для інгібування проліферації вірусів, відмінних їх від ВМОМ, НСМ або вірусу коксаки, зокрема, для інгібування інших флавівірусів або пікорнавірусів, зокрема, 5о Вірусу жовтої лихоманки, вірусу Денге, вірусу гепатиту В, вірусу гепатиту С, вірусу класичної свинячої со лихоманки або вірусу хвороби Бордера, а також для інгібування ВІЛ і інших ретровірусів або лентивірусів.

Із Винахід також включає ветеринарні композиції, які включають щонайменше один активний інгредієнт, визначений вище, разом з ветеринарним носієм, наприклад, для лікування ВМОМ. Ветеринарними носіями є матеріали, що використовуються для введення композиції і можуть бути твердими, рідкими або газоподібними. дв Вони є інертними або загальноприйнятими у ветеринарії і є сумісними з активним інгредієнтом. Ці ветеринарні композиції можна вводити орально, парентерально або у інший спосіб.

ГФ) Взагалі винахід стосується використання сполук формули (7) як біоактивних агентів (зокрема, з т антивірусною активністю) або як діагностичних агентів. Будь-яке з згаданих застосувань може бути обмежене немедичним, нетерапевтичним, недіагностичним використанням або виключно для використання іп міїго, або з во клітинами, відокремленими від тварини.

Фахівцю зрозуміло, що сполуки винаходу можуть існувати у багатьох різних станах протонування залежно, між іншим, від рН довкілля. Хоча наведені тут структурні формули відповідають лише одному з декількох можливих станів протонування, зрозуміло, що ці структури є лише ілюстраціями і не обмежують винаходу, який включає всі стани протонування. 65 Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає терапевтично активні нетоксичні сольові форми, які можуть утворювати сполуки формули (7). Отже, сполуки винаходу, як варіант, включають солі цих сполук, зокрема,

фармацевтично прийнятні нетоксичні солі, що містять, наприклад, Ма-к, І і-ї, Кк, Са? і Мд2. Такі солі можуть включати одержані комбінуванням відповідних катіонів, наприклад, іонів лужних і лужноземельних металів або амонію і четвертинних іонів аміну з аніонним компонентом кислоти, звичайно карбонової. Сполуки винаходу

Можуть нести численні негативні і позитивні заряди. Сумарний заряд сполук винаходу може бути негативним або позитивним. Будь-які асоційовані контр-іони визначаються в залежності від методів синтезу і/або відокремлення сполук. Типовими контр-онами є (без обмеження) іони амонію, натрію, калію, літію, галогенідів, ацетатів, трифлуорацетатів тощо і їх і суміші. Вибір конкретного контр-іона не є важливим для винаходу, який включає сполуки, асоційовані з будь-яким контр-іоном. Оскільки сполуки можуть існувати у різних формах,, винахід 7/0 Включає не лише форми, пов'язані з контр-іонами (наприклад, сухі солі), але й також форми, не пов'язані з контр-іонами (наприклад, водні або органічні розчин). Солі металів звичайно приготовляють реакцією гідроксиду металу з сполукою винаходу. Прикладами солей металу, які можна приготувати у такий спосіб, є солі, що містять

Гі, Мак, і Кк. Менш розчинні солі металів можуть бути осаджені з розчину більш розчинної солі доданням відповідної сполуки металу. Крім того, солі можна утворити доданням певних органічних і неорганічних кислот /5 до базових центрів, звичайно амінів або до кислотних груп. Прикладами таких кислот є неорганічні кислоти, наприклад, гідрогалогенові кислоти, зокрема, гідрохлорна або гідробромна кислоти, сульфурова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, 2-гідроксипропіонова, 2-оксопропіонова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензол-сульфонова, р-толуолсульфонова, циклогексансульфамова, саліцилова (тобто 2-гідроксибензойна), р-аміносаліцилова тощо.

Крім того, цей термін включає також сольват, які сполуки формули (7) можуть утворювати, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо. Зрозуміло також, що композиції включають сполуки винаходу в їх неіонізованій, а також цвітеріонній формі і їх комбінації з стехіометричною кількістю води, як у гідратах.

Винахід включає також солі первісних сполук однієї або більше амінокислот, зокрема, природних с ов амінокислот, що знаходяться у протеїнових компонентах. Звичайно амінокислота має один бічний ланцюг з основною або кислотною групою, наприклад, лізинова, аргинінова або глутамова кислота, або з нейтральною о групою, наприклад, гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин.

Сполуками винаходу є також їх фізіологічно прийнятні солі. Прикладами таких солей можуть бути солі, одержані з відповідної основи, наприклад, з лужним металом (наприклад, натрієм), лужноземельними металами с

Зо (наприклад, з магнієм), амонієм і МХАк (де Х є С.-С; алкілом). Фізіологічно прийнятні солі атому гідрогену або аміногрупи включають солі органічних карбонових кислот, наприклад, оцтової бензольної, молочної, фумарової, со винної, малеїнової, малонової, яблучної, ізетіонової, лактобіонової і бурштинової кислот; органічних і « сульфонових кислот, наприклад, метансульфоно-вої, етансульфонової, бензолсульфонової і р-толуолсульфонової кислот; і неорганічних кислот, наприклад, гідрохлорної, сульфурової, фосфорної і Є сульфамової кислот. Фізіологічно прийнятні солі сполук, що містять гідроксигрупу, включають аніони цих сполук со у комбінації з придатним катіоном, наприклад, Мат і МХ4- (де Х незалежно вибрано серед Н або С.-Су, алкільної групи). Солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, у приготуванні або очищенні фізіологічно прийнятних сполук. Винахід включає всі солі, незалежно від того, чи були вони одержані з фізіологічно прийнятної кислоти або основи. «

Якщо не визначено інше, термін "енантіомер" означає кожну індивідуальну оптично активну форму сполуки з с винаходу, що має оптичну чистоту або енантіомерний надлишок (визначений стандартними методами)) щонайменше 8095 (тобто щонайменше 9095 одного енантіомера і щонайбільше 1095 іншого енантіомера), з бажано, щонайменше 9095, найкраще щонайменше 98965.

Термін "ізомери" означає всі можливі ізомерні форми, включаючи таутомерні і стереохімічні форми, які

Можуть мати сполуки формули (2), але без позиційних ізомерів. Звичайно наведені тут структури є прикладами со лише однієї таутомерної або резонансної форми сполук, але винахід включає і інші конфігурації Якщо не визначено інше, хімічні позначення сполук означають суміш всіх можливих ізомерних форм, всіх діастереомерів і ко енантіомерів (оскільки сполуки формули (7) можуть мати щонайменше один хіральний центр) основної їх молекулярної структури, а також стереохімічно чистих або збагачених сполук. Зокрема, стереогенні центри 5р Можуть мати К- або 5-конфігурацію, а множинні зв'язки можуть мати цис- або транс-конфігурацію. со Чистими ізомерними формами зазначених сполук є ізомери, суттєво вільні від інших енантіомерних або

Із діастереомерних форм тієї ж базової молекулярної структури. Зокрема, термін "стереоізомерно чистий" або "хірально чистий" стосується сполук, що мають стереоїзомерний надлишок щонайменше приблизно 80905 "(тобто щонайменше 9095 одного ізомеру і щонайбільше 1095 іншого), бажано, щонайменше 9095, краще щонайменше в ЗаАто, найкраще щонайменше 9795. Терміни "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" розглядаються подібним чином і стосуються енантіомерного надлишку і, відповідно, діастереомерного надлишку у суміші.

ГФ) Сепарацію стереоізомерів проводіть стандартними методами. Один енантіомер сполуки винаходу може бути т відділений суттєво чистим від протилежного енантіомеру методом, наприклад, утворення діастереомерів з використанням оптично активного розрізняючого агента (див. "З(егеоспетівзігу ої Сагроп Сотроипавз," (1962), Є. во М Бе), МеОгам НІЇ; ГосптиПег, С Н., (1975) У. Спготайодг., 1133) 283-302). Розділення ізомері у суміші може бути здійснене будь-яким придатним методом, включаючи: (1) утворення іонних діастереомерних солей з хіральними сполуками і розділення фракційною кристалізацією або (2) утворення діастереомерних сполук з хіральними породжуючими реагентами, розділення діастереомерів і перетворення у чисті енантіомери, або (3) енантіомери можуть бути розділені безпосередньо в хіральних умовах. Згідно з (1), діастереомерні солі можуть 65 бути утворені реакцією енантіомерно чистої хіральної основи, наприклад, бруцину, хініну, ефедрину, стрихніну, о-метил-р-фенілетиламіну (амфетаміну), і подібної сполуки з асиметричними сполуками, що несуть кислотну функціональність, наприклад, карбоновою і сульфоновою кислотами. Діастереомерні солі можуть бути використані для розділення фракційною кристалізацією або іонною хроматографією. Для відділення оптичних ізомерів від амінових сполук додання хіральних карбонових або сульфонових кислот, наприклад, камфорсульфонової, винної, манделової кислоти або молочної кислоти може призвести до утворення діастереомерних солей. У іншому варіанті (метод (2)) субстрат, що підлягає розрізненню, може бути введений в реакцію з одним енантіомером хіральної сполуки для утворення діастереомерної пари (див. ЕїЇіеї, Е. і УМіеп, 5. (1994)) Є(егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпаз, дойп УМіПеу б опе, Іпс., р. 322). Діастереомерні сполуки можна одержувати реакцією асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, /о наприклад, похідними ментилу, з подальшим розділенням діастереомерів і гідролізом і одержанням вільного енантіомерно збагаченого ксантену. Спосіб визначення оптичної чистоти включає приготування хіральних естерів, наприклад, ментилового естеру або естеру Мошера, а-метокси-а--трифлуорметил)фенілацетату (дасор

Ш, (1982) У. Огд. Спет. 47:4165) рацематної суміші і аналіз спектра ЯМР на наявність двох атропізомерних діастереомерів. Стабільні діастереомери можна розділяти і ізолювати нормально- і зворотно-фазовою 7/5 Ххроматографією згідно з методом розділення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (див. Ноуе, Т., УМО 96/15 111).

Згідно з методом (3) рацемічну суміш двох асиметричних енантіомерів розділяють хроматографією з використанням хіральної стаціонарної фази. Придатними хіральними стаціонарними фазами є, нафазами є, наприклад, полісахариди, зокрема, похідні целюлози або амілози. Комерційно доступними полісахаридними хіральними стаціонарними фазами є СПігаІСеїтм СА, ОА, ОВ5, ОС5, ОО, ОРГ, Об, 0) і ОК, і Спігарактм АЮ, АБ,

ОР(к) і ОТ(Ж). Придатними елюентами або мобільними фазами для використання у комбінації з зазначеними полісахаридами є гексан тощо, модифікований спиртом, наприклад, етанолом, ізопропанолом тощо ("Спіга!

Цацій Спготайодгарпу" (1989) МУ. 9. Гоцди, Еа. Спартап і НаїЇ Меж/ ЖМогкК; ОКатою, (1990) "Оріїса| гезоЇшіоп ої аінуайгорігіділе епапіотеге Бу Нідп-репогтапсе Іїдсідй спготайдгарпу ивіпд рпепуісаграта(ев ої роїузасспагідев аз сПпіга! віайопагу рпазе", !, СПпготаїсог 513:375-378). Терміни цис- і трансе- су

Використовуються згідно з номенклатурою Спетіса! Абрзігасів і включають залежність від позиції замісників на кільцевому компоненті. Абсолютну стереохімічну конфігурацію сполук формули (1) може легко визначити і) фахівець з використанням відомих методів, наприклад, рентгенівської дифракції.

Сполуки винаходу можуть утворювати рецептури з звичайними носіями і заповнювачами, вибраними згідно з звичайною практикою. Таблетки містять наповнювачі, гліданти, заповнювачі, зв'язуючі тощо. Водні рецептури Га зо приготовляють як стерильні форми і у випадку введення неоральним шляхом є ізотонічними. Рецептури, як варіант, містять наповнювачі, наприклад, описані у "НапаросокК ої Рпаптасеціїса!| Ехсіріепів" (1986) і включають со аскорбінову кислоту і інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, наприклад, ЕОТА, карбогідрати, наприклад, «г декстрин, гідроксиалкілцелюлозу, гідроксиалкілметилцелюло-зу, стеаринову кислоту тощо.

Отже, термін "фармацевтично прийнятний носій" означає будь-який матеріал або речовину, з якими активний с

Зз5 інгредієнт утворює рецептуру для застосування або розповсюдження у локусі, що підлягає лікуванню, со наприклад, через розчинення, диспергування або дифузію зазначеної композиції, і/або для зберігання, транспортування або підготовки без зниження її ефективності. Фармацевтично прийнятний носій може бути твердим або рідким, або у вигляді зрідженого під тиском газу, тобто композицію згідно з винаходом можна використовувати як концентрати, емульсії, розчини, грануляти, пил, спреї, аерозолі, суспензії, мазі, креми, « таблетки, гранули або порошки. -в с Придатні фармацевтичні носії для цих фармацевтичних композицій і рецептур добре відомі фахівцям, і . винахід не обмежує їх вибору. Вони можуть включати добавки, наприклад, зволожувачі, диспергенти, адгезиви, «» емульгатори, розчинники, покриття, антибактеріальні | антигрибкові агенти (наприклад, фенол, сорбітова кислота, хлорбутанол), ізотонічні агенти (наприклад, цукри або хлорид натрію) тощо, якщо вони відповідають фармацевтичній практиці, тобто носії і добавки, які не створюють тривалої шкоди ссавцю. Фармацевтичні

Го! композиції винаходу можуть бути приготовлені у будь-який відомий спосіб, наприклад, гомогенним змішуванням, з покриттям і/або меленням активних інгредієнтів за одно- або багатостадійною процедурою, з доданням за ко потреби носія і інших добавок, наприклад, ПАР, а також можуть бути приготовлені подрібненням, наприклад, для їх отримання їх у формі мікросфер з діаметром 1-10 мкм, а саме, для виготовлення мікрокапсул з контрольованим 5р або затриманим вивільненням активних інгредієнтів. со Відомими ПАР, які називають також емульгаторами і використовують у фармацевтичних композиціях

Із винаходу, є нетоксичні катіонні і/або аніонні речовини з високими емульгуючими, диспергуючими і/або зволожуючими якостями. Придатні аніонні ПАР включають водорозчинні мила і синтетичні ПАР. Придатними милами є солі лужних і лужноземельних металів, не заміщені або заміщені амонійними солями вищих жирних 5Б кислот (С10-Со»), наприклад, натрієві або калієві солі олеїнової або стеаринової кислоти, або суміші природних жирних кислот у формі кокосового масла твердого жиру. (Ф) Синтетичні ПАР включають натрієві або кальцієві солі поліакрилових кислот; жирні сульфонати і сульфати; т сульфоновані похідні бензімідазолу і алкіларилсульфонати. Жирні сульфонати або сульфати є звичайно солями лужних і лужноземельних металів, амонієвими солями, не заміщеними або заміщеними алкільним або ацильним бо радикалом з 8-22 атомами карбону, наприклад, натрієвими або кальцієвими солями лігносульфонової кислоти або додецилсульфонової кислоти або суміші жирних спиртових сульфатів, одержаних з природних жирних кислот, є солями лужних або лужноземельних металів естерів сульфурової або сульфонової кислоти (наприклад, лаурилсульфатом натрію) і сульфонових кислот - продуктів приєднання жирних спирт/етиленових оксидів. Придатні сульфоновані похідні бензімідазолу, бажано, містять 8 - 22 атомів карбону. Прикладами б5 алкіларилсульфонатів є натрієві, кальцієві або алканоламінові солі додецилбензолсульфонової кислоти або дибутилнафталінсульфонової кислоти, або нафталінсульфонової кислоти/продукту конденсації формальдегіду.

Придатними є також відповідні фосфати, наприклад, солі естеру фосфорної кислоти і продукти приєднання р-нонілфенолу з етиленом і/або пропіленоксидом, або фосфоліпідами. Придатними для цього фосфоліпідами є природні (від клітин тваринного або рослинного походження) або синтетичні фосфоліпіди типу цефаліну або лецитину, наприклад, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфати-дилгліцерин, лізолецитин, кардоліпін, діоктанілфосфатидилхолін, дипальмітоїлфосфатидилохолін і їх суміші.

Придатними неіонними ПАР є поліетоксиловані і поліпропоксиловані похідні алкілфенолів, жирних спиртів, жирних кислот, аліфатичних амінів або амідів, що мають щонайменше 12 атомів карбону у молекулі, алкіларенсульфонатів і діалкілсульфосукцинатів, наприклад, полігліколеві етерні похідні аліфатичних і 7/0 Чциклоаліфатичних спиртів, насичених і не насичених жирних кислот і алкілфенолів, які містять 3-10 глікольних екерних груп, 8-20 атомів карбону в (аліфатичному) гідрокарбоновому компоненті і 6-18 атомів карбону в апкільному компоненті алкілфенолу. Придатними неоонними ПАР є також водорозчинні продукти приєднання поліетиленоксиду до поліпропіленгліколю, етилендіаміно-поліпропіленгліколю, які мають 1-10 атомів карбону в алкільному ланцюгу і 20-250 етиленглікольетерних груп і/або 10 - 100 пропіленглікольетерних груп. Такі 7/5 бполуки звичайно містять 1-5 етиленгліколевих одиниць на пропіленгліколеву одиницю. Прикладами неіонних

ПАР ааге нонілфенолполіетоксиетанол, полігліколеві естери касторового масла, продукти приєднання поліпропілен/поліетиленоксиду, трибутилфеноксиполіетоксиетанолу, поліетилен-гліколю і октилфеноксиполіетоксиетанолу. Поліетиленсорбітанові естери жирної кислоти (наприклад, поліоксиетиленсорбітантриолеат), гліцерол, сорбітан, цукроза і пентаеритритол також є придатними неіонними

ПАР.

Придатні катіонні ПАР включають четвертинні амонієві солі, зокрема, галогеніди, з 4 гідрокарбоновими радикалами, як варіант, заміщеними галогеном, фенілом, заміщеним фенілом або гідроксилом; наприклад, четвертинні амонієві солі як М-замісник щонайменше одного С 8-Со»о алкільного радикалу (наприклад, цетил, таурил, пальмітил, міристил, олеїн тощо) і як додаткові замісники не заміщених або галогенованих нижчого с ов алкілу, бензилу і/або гідрокси-нижчого алкілу.

Детальний опис придатних ПАР можна знайти, наприклад, у "МеСціспеоп'з ЮОе(егдепів і ЕтиїзШегв Аппиаї!" (о) (МС Рибіїзпіпу Стгор., Кіддежоод, Мем Оегвеу, 1981), "Тепвіа-Тазспеприсм!, 2-4 ей. (Напзег Мегіад, Міеппа, 1981) і "Епсусіораєдіа ої Зипасіапів, (Спетіса! Рибіївпіпд Со., Мем МогК, 1981).

Сполуки винаходу і їх фізіологічно прийнятні солі (активні інгредієнти) можна вводити пацієнту будь-яким сеч шляхом залежно від стану пацієнта, придатними шляхами є оральний, ректальний, носовий, локальний (очний, щічний і під'язичний), вагінальний і парентеральний (підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, со черезшкірно, інтратекально і епідурально). Бажаний шлях може залежати, наприклад, від стану пацієнта. чЕ

Активний інгредієнт можна вводити індивідуально, але бажано це робити у формі фармацевтичної композиції, яка як для ветеринарного, так і для людського застосування включає щонайменше один активний с інгредієнт разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями і, як варіант, з іншими со терапевтичними інгредієнтами. Носій вважається прийнятним, якщо він є сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не є шкідливим для пацієнта. Є композиції, придатні для орального, ректального, носового, локального (очного, щічного і під'язичного), вагінального і парентерального (підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, черезшкірно, інтратекально і епідурально) введення. Композиції звичайно виготовляють як « 70 одиничні дозовані форми будь-яким відомим методом. Такі методи включають операцію змішування активного - с інгредієнта з носієм, утвореним одним або більше допоміжними інгредієнтами. Взагалі композиції приготовляють й однорідним і тісним змішуванням активного інгредієнта рідким або тонкомеленим носієм або з обома з "» подальшим наданням форми продукту. Композиції винаходу, придатні для орального введення можуть мати форму дискретних одиниць, наприклад, капсул, облаток або таблеток, кожна з яких містить заздалегідь 5 визначену кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або гранул; як розчин або суспензія у водній або

Го! неводній рідині або масло-водяна або водо-масляна рідка емульсія. Активний інгредієнт може також мати форму болюса, електуарію або пасти. Таблетки виготовляють пресуванням або відливанням, як варіант, з одним або де більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки виготовляють пресуванням у відповідній машині чї» активного інгредієнта у сипучому стані, наприклад, у вигляді порошку або гранул, як варіант, змішаного з Ззв'язуючим агентом, змащувачем, інертним розріджувачем, консервантом, ПАР, або диспергуючим агентом. со Таблетки також відливають у відповідній машині з суміші порошку сполуки, зволоженого інертним

Із розріджувачем. Таблетки можуть мати покриття або рифлення і бути виготовлені таким чином, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта. Для лікування інфекцій ока або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота і шкіри композицію застосовують у формі топікальної мазі або крему, які містять активний інгредієнт у кількості, наприклад, 0,075-20956 за масою (включаючи активний інгредієнт у межах 0,195-2095 кроками 0,195 за масою, наприклад, 0,695 за масою, 0,795 за масою і т. д.), бажано, 0,2-1595 за масою, (Ф) найкраще 0,5-1095 за масою. Як мазь активні інгредієнти можуть використовуватись у суміші з парафіновою або з змішаною з водою мазевою основою. У іншому варіанті активні інгредієнти можуть бути виготовлені як крем і масло-водяною кремовою основою. Водна фаза кремової основи може включати, наприклад, щонайменше 3095 бо за масою полігідратного спирту, тобто спирту з двома або більше гідроксильними групами, наприклад, пропіленгліколю, бутан-1,3-діолу, манітолу, сорбітолу, гліцеролу і поліетиленгліколю (включаючи РЕС400) і їх сумішей. Композиції для локального застосування включають сполуки, які сприяють абсорбції і проникненню активного інгредієнта через шкіру або іншу уражену тканину. Прикладами таких сполук, що сприяють проникненню, є ди-метилсульфоксид і його аналоги. 65 Масляну фазу емульсій винаходу виготовляють з відомих інгредієнтів відомими методами. Ця фаза може включати лише емульгатор, але бажано використовувати суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або олією. Як варіант, змішують гідрофільний емульгатор з ліпофільним, який діє як стабілізатор. Бажано також змішувати олію і жир. Емульгатор з стабілізатором (або без) утворюють так званий емульсійний віск, який змішують з олією і жиром, одержуючи так звану емульсійну мазь, яка є основою масляних дисперсійних кремових композицій.

Вибір придатних олій і жирів базується на бажаних косметичних якостях, оскільки розчинність активної сполуки у більшості придатних масел є дуже низькою. Отже крем, як . варіант, має бути нежирним продуктом, що не залишає плям і легко змивається і має потрібну консистенцію, яка відвертає виливання з тюбиків і інших резервуарів. Можуть бути використані лінійні або розгалужені моно- або диосновні алкільні естери, наприклад, 70 Діїзоадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діестер кокосових жирних кислот, |ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш розгалужених ланцюгових естерів, відомі як Сгодато! САР, бажаними є останні три естери. їх можна застосовувати поодинці або у комбінації залежно від бажаних якостей. У іншому варіанті можуть бути використані ліпіди з високою точкою плавлення, наприклад, білий м'який і/або рідкий парафін або інші мінеральні масла.

Композиції, придатні для локального введення в око, включають очні краплі, в яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у придатному носії, зокрема, водному розчиннику для активного інгредієнта.

Активний інгредієнт, як варіант, присутній у таких композиціях у концентрації 0,5 - 2095, бажано 0,5-10905, зокрема, приблизно 1,595 за масою. Композиції для локального введення у рот включають льодяники, що містять активний інгредієнт у смаковій основі, звичайно сахарозі з гуміарабіком або трагакантом; пастилки, які

Містять активний інгредієнт в інертній основі, наприклад, желатині і гліцерині або сахарозі з гуміарабіком; і полоскання для рота, яке містить активний інгредієнт у придатному рідкому носії. Композиції для ректального введення можуть мати форму супозиторіїв з придатною основою, що містить, наприклад, масло какао або саліцилат. Композиції для введення через ніс з твердим носієм включають грубий порошок з частками розміром 20-50О0мкм (включаючи частки розміром 20 і 500мкм інкрементами 5мкм, наприклад, ЗОмкм, З5мкм і т. д.), який с

ВВОДЯТЬ швидкою інгаляцією через ніс з резервуару з порошком, підносячи близько до носа. Придатні композиції, в яких носій є рідким, для введення у ніс, наприклад, як розпилений аерозоль або носові краплі, включають о водні або масляні розчини активного інгредієнта. Композиції, придатні для аерозольного введення, можуть бути приготовлені звичайними методами і вводитись з іншими терапевтичними агентами.

Композиції для вагінального введення можуть мати форму песаріїв, тампонів, кремів, желе, паст, пін або Га

Зо аерозолів, які на додаток до активного інгредієнта містять відомі носії.

Композиції для парентерального введення включають водні і неводні стерильні розчини для ін'єкцій і можуть со містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати і розчинені речовини, які надають композиції ізотонічності з «г кров'ю пацієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі агенти і загущувачі.

Композиції можуть бути приготовлені у одно- або багатодозових контейнерах, наприклад, у герметичних ампулах се і пляшках і можуть зберігатись висушеними заморожуванням. Безпосередньо перед використанням імпульсна со характеристика розбавляють стерильним водним носієм, наприклад, водою для ін'єкцій. Для негайної ін'єкції розчини і суспензії можна приготувати з стерильних порошків, гранул і таблеток, описаних вище. Бажаними одиничними дозованими композиціями є такі, що містять денну дозу або субдозу, або належну її частину активного інгредієнта. Зрозуміло, що на додаток до інгредієнтів, згаданих вище, композиції винаходу можуть « 70 Включати інші агенти залежно від типу композиції, наприклад, придатні для орального введення можуть містити -о с смакові добавки. . Сполуки винаходу можуть бути використані для забезпечення контрольованого вивільнення фармацевтичних «» композицій, що містять як активний інгредієнт одну або більше сполук винаходу ("композиції з контрольованим вивільненням"), в яких вивільнення активного інгредієнта може бути контрольованим і регульованим для

Зниження доз або поліпшення фармакокінетичного або токсичного профілю певної сполуки винаходу. Композиції

Го! з контрольованим вивільненням, адаптовані до орального введення одиницями, що містять одну або більше сполук винаходу, можуть бути приготовлені звичайними методами. ко Для контролю тривалості дії активного інгредієнта в композицію можуть бути введені додаткові інгредієнти. ї» Контрольованого вивільнення можна досягти вибором належного полімерного носія, наприклад, поліестерів, 5р поліамінокислот, полівініл пі-ролідону, співполімерів етиленвінілацетату, метилцелюлози, со карбоксиметил-целюлози, протамінсульфату тощо. Швидкість вивільнення ліків і тривалість дії можна також

Із контролювати введенням активного інгредієнта у частинки, наприклад, мікрокапсули з полімеру, наприклад, гідрогелю, полімолочної кислоти, гідроксиметилцелюлози, полі-метилметакрилату та ін. Такі методи включають колоїдні системи доставки ліків з використанням ліпосом, мікросфер, мікроемульсій, наночасток, нанокапсул тощо. Залежно від шляху введення фармацевтичні композиції можуть мати захисне покриття. Фармацевтичні форми, придатні ін'єкцій включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для негайного (Ф) приготування. Типовими носіями для цього є біосумісні водні буфери, етанол, гліцерол, пропіленгліколь, т поліетиленгліколь тощо і їх суміші.

Беручи до уваги те, що, коли декілька активних інгредієнтів використовуються комбіновано, вони не бо обов'язково проявляють свою терапевтичну дію безпосередньо і одночасно у ссавця, що проходить лікування, відповідні композиції можуть бути виготовлені у формі медичного комплекту або пакету, що містить два інгредієнти в окремих суміжних контейнерах або відділеннях. В останньому випадку кожний активний інгредієнт може мати форму, придатну для введення інакше, ніж інший інгредієнт, наприклад, один з них може мати форму для орального або парентерального введення, а інший - в ампулах для внутрішньовенних ін'єкцій або у формі б5 аерозолю.

Сполуки формул (2), (А), (3, (13, (ПО, (ІМ) (М) ї (МІ) можуть бути приготовлені проведенням послідовності хімічних реакцій, відомих фахівцям, тобто за допомогою процесу приготування зазначених сполук, ілюстрованого прикладами. Описані далі процеси є лише прикладами і не обмежують об'єму винаходу.

Загальні способи і матеріали для приготування сполук винаходу Сполуки згідно з винаходом зручно приготовляти у дві стадії, відомі фахівцям. Спочатку (заміщений) 3,4-діамінопіридин (А) вводять в реакцію з В і одержують імідазо|(4,5-с|піридини С (Схема 1). Якщо М є СООН, то циклізацію проводять з кислотним каталізатором (бажано, у поліфосфорній кислоті при температурі між 90 і 20022); інші способи передбачають реакцію у 4М гідрохлорній кислоті при температурі флегми або у чистих умовах при температурі між 90 і 180260 (для аліфатичних карбонових кислот). У випадку таких чутливих до кислоти груп, як алкоксильна або тіофенова, 70 реакцію можна проводити у фосфороксихлориді при температурі між 70 ії 12020. У іншому варіанті реакція з альдегідами (У-СНО) або їх продуктами з'єднання з бісульфітом в окислювальних умовах (нітро, ОБО), ацетат міді(), ОО», сульфур тощо) дає імідазо|4,5-с|піридини С. Інші способи включають реакцію (заміщених) 3,4-діамінопіридинів (А) з ортоестерами (Х-С(ОК)З), ангідридами (УхОСООК) або кислотними галогенідами (У-СОХ) тощо. й Схема 1: т в 4 Кк !

К Мн, .

В: . В зе и е : Н с

А с | | о

Імідазо(4,5-сІпіридини С можуть існувати у трьох таутомерних формах (1М, ЗН або сч :

БН, схема 2); со

Схема 2: «г 5 г; Е ет вн В в ся ї т А і в М в М в М со ч«6зхХ Ех 1 й ще 4 г вант ит , ри

М М М «М и М н «

Кк: в: н в: - І: с ч Й -

І» зе зн | Бо

Замісники (ВЕУ, 27 і/або Е?»Н) можна вводити двома шляхами: ії) або циклізацією належним чином заміщеного со 395 3,4-діамінопіридину, або ії) введенням замісника (ІІ) в імідазо|(4,5-с|Іпіридин С. Наприклад, галогени можуть бути введені у позиції 7 імідазо|(4,5-с|Іпіридину С прямим галогенуванням (В З - Вг, з бромом в оцтовій кислоті ко або з МВС в оцтовій кислоті; ВР-СІ: з хлором в оцтовій кислоті або з МС5 в оцтовій кислоті). Іншим прикладом т» є пряме нітрування (КЕ 5-МО»), з подальшим відновленням і одержанням аміногрупи (Б 9-МН»). Замісник у позиції 4 імідазо|(4,5-с|піридину С може бути введений, наприклад, через МО-оксиди відповідного со імідазо|4,5-с|Іпіридину.

Із Заміщені 3,4-діамінопіридини можна, наприклад, приготувати за Схемою 3: Нітрування (НМОз/НьзО,) 2- або

З-заміщеного піридин-М-оксиду дає відповідний 4-нітропродукт. Подвійне відновлення М-оксиду і нітрогрупи залізом в оцтовій кислоті дає 2- або 3-заміщений 4-амінопіридин. Подальше нітрування (НМО 5/НьзОХ) і відновлення нітрогрупи залізом у суміші концентрованої гідрохлорної кислоти і етанолу дає бажані заміщені

З,4-діамінопіридини.

Ф) ко 60 б5

Схема З

Мо, МН, МН, мн, с с с МО, с нн,

І , я Ї нання ні Е с | Кк и ів | і інн І й я - ле -о ї І. М М в) о

Якщо вихідним матеріалом є 3-заміщені піридини, утворюється 5-заміщені 3,4-діамінопіридини. Нітрування 2-заміщен 4-амінопіридинів дає суміші 3- і 5-нітропіридинів, з З-нітруванням як переважаючою реакцією. 4-аміно-2-метокси-З-нітропіридин можна приготувати реакцією 4-аміно-2-хлор-З-нітропіридину з метоксидом натрію. З-заміщені 4-амінопіридини можна приготувати електрофільним заміщенням 4-амінопіридинів (наприклад, хлоруванням, бромуванням тощо.). 4-аміно-3-бром-5-нітропіридин можна одержати бромуванням 4-аміно-З-нітропіридину.

Другою, фінальною стадією є реакція імідазо|4,5-сІпіридинів С з алкілювальним агентом О (ВК 9-СІ, Вг тощо) у належному розчиннику (бажано, ДМФ) з доданням основи (бажано, водного гідроксиду натрію) при зовнішній температурі (Схема 4).

Схема 4: х с " . г» (8)

Кк

В. М 4 7, 1 й: І 1 з в М р г Кк с зо ож АХА -к ов М "ДИ | чі вв ж см -6 со

Ця реакція дає суміші трьох продуктів (алкілування на М 7", МУ або М? імідазо|4,5-сІпіридину С, відповідно).

Наприклад, реакція імідазо|4,5-с|Іпіридину (о; (в 1-2,6-дифлуорфеніл, к2г-вл-Ко-Н) З 2,6-дифлуорбензилборомідом дає суміш (Схема 5): « с Схема 5 З їз» Е | Е Е пи З

Ос М. М М в. 9-9) - -О .О0-О). -О со М М вк:

НЕ Е Е Ж Ж Е о КА Е Е те т со із 1695 1496 СІРНАТІ-8 (65 95)

Цю суміш можна розділити колонною хроматографією (силікагель, елюент: суміш дихлорметану і метанолу).

Структури ізольованих компонентів можна визначити ЯМР-спектроскопією (наприклад, методом одномірної МОЕ:

ГФ) опромінювання на резонансній частоті СН 5; застосування до ОРКТІ-8 дає поліпшення сигналу протонів у т позиціях 4 і 6 імідазо|4,5-с|Іпіридинової кільцевої системи) або однокристальним рентгенівськми аналізом.

В іншому варіанті сиру реакційну суміш можна рекристалізувати з належного розчинника (суміші), наприклад, бо З суміші діїзопропілового етеру і етилацетату і одержати чисті М? алкіловані продукти. (Гетеро)дароматичні замісники на (гетеро)дароматичних кільцях (Б 2, 7, В, В, в", в") можна ввести реакцією перехресного сполучення, наприклад, сполученням Сузуки.

У випадку гідрокси-, меркапто- або аміно-замісників у позиції 4 або б імідазопіридину І (7 - г, 5 або

МК), можна репрезентувати як таутомери: б5

У 5 | ї й ї г в г й її

Кк М Е Кк

Днях дн ден

Я однин 1 '

М р, Кк дл | ИНА сп и | 5-4 во М ді-у в щ- М . ЇХ Я І Н 10 .

Е до н Во

НЕ і, се За ' М м ДВА пеннках НЯ спали» й У-.« т ден

Отже, можна ввести додатковий замісник (227) у позиції 1 або З імідазо|4,5-с|Іпіридину: до ро во ! й Ге М в. М сч пай й о " ь 1 м тк у. й й ши З у ех М 3-х М с " - 2 2 К | со " «І

Е | Е сч , " со

Ж де є / « чая М є чо М о) с І - У-я! ;» НЕ " 3 М ок

Ж М йд-Ху М нав со ія в: ко » с 2. Н со Сполуки загальної структури Е, Е, о і Н можна приготувати алкілуванням (наприклад, (цикло)алкілбромідом

Із (цикло)далкілиодидом тощо) відповідних 1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-онів (7-0) або -тіонів (7-5), або -он-імінів (7-МК), або 1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-б-онів, або -тіонів, або -он-імінів, відповідно (Схема 6).

Одержані суміші можна розділити колонною хроматографією. Бажані 1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-они або -тіони, або -он-іміни, або 1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-б-они або -тіони, або -он-іміни можна, наприклад, приготувати з . відповідних 4- або б-хлор-імідазо|4,5-с|піридинів нуклеофільним заміщенням. іФ) 1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-они або -6-они можна також приготувати етерним розщепленням відповідних 4- або ке б-алкоксил-імідазо|4,5-с|Іпридинів. 60 б5

Схема 8:

Вон де 70 в! і й ай М ч Кк т ! д | В спеттех и | -д

В-х ді-х7 М ' | х : | | ' І в п? . в? 4 і 4

Кк й й Кк и а . с

Й. | див Ж в | У-а о 3-Х М ві-х7 2 . 2 | 4 с ' о со «І с (ге) т вн во. й; ' ЗМ 4 - с К) М й М М. ї» К-х ВХ М в о, я со ко . .

ФТ» се ро пе т

Й 1 а. 1 -Х М діхи п м о си

ЕЕ ю ке 60

У іншому варіанті загальні структури Е і б (2-0) можна синтезувати, починаючи з (заміщеного) 2,4-дигідрокси-З-нітропіридину (Схема 7) або (заміщеного) 2,4-дигідрокси-5-піридину, відповідно. Введення замісника у позиції 1 піридину (наприклад, алевіацією), з подальшими реакцією з РОСІ»з і відповідним аміном, 65 відновленням нітрофункції і циклізацією дає бажані імідазо|4,5-с|Іпіродони Е або Сб. Вони можуть бути перетворені у відповідні тіони реакцією з фосфор(М)-сульфідом або реагентом Лоусона, або у відповідні он-ітіни реакцією з фосфор(П!)-хлорид/аміном.

Схема 7: с д он - а . М до з А а М 70 е МО, кох МО, . Кк Ж . | . м . їй де з

НІ й 20 . 7 4 7 | Б зано

М. и-в ховз гий як мо

В М -х МН, 2 о о й ій

Інший спосіб введення Б 2? або 2?9 полягає у відновлювальному амінуванні карбонільним реагентом і і) ціаноборгідридом натрію (Схема 8): с со «І с (ге) « - с ;» со ко

ФТ» со

І»

Ф) ко 60 б5

Схема 8: й Е

Ок о У--

МН. |; ж Н п г: лин міч х-- й тя 70 є й

Чи г шн ; , Я. Ме4. Спет. й 1890, 33,2231-2238 2

Е шк н У / у щ-2-ї З

Ох у; чину; - ке му часювну Май ту М с т З

Осн» г о)

Е З я М - с 3о пн | -е р со осн . Н 4 се

Ся со ні Е «

ВІ. - М -е- шо с р З-- 5 ;» к-0 У сна ї" рн с. У мн Я Сн, пиши З | і со би ни тю К 5 й

ФТ» со Е а ж

Із ще У я- й р ак Си рт о Мк юю ди що 60 Е

Монобензоїлювання (заміщеного) 3,4-діамінопіридину з подальшими відновлювальним амінуванням і циклізацією дає 1- або З-заміщений імідазо|4,5-с|Іпіридин. Кватернізація, наприклад, бензилбромідом з подальшим розщепленням 4-метокси-функції дає бажаний імідазої|4,5-с|Іпіридинон. 65 Введення карбонової функції (естеру, аміду карбонової кислоти) у позиції 6 імідазо|4,5-с|Іпіридину можна здійснити різними шляхами. Один з них полягає у тому, що М ?-оксид імідазо|4,5-сІпіридину (наприклад,

одержаний М-окислюванням відповідного імідазо|(4,5-с|Іпіридину метахлорпербензойної кислоти (МСРВА) або

НьО»о/метил-триоксоренієм), який може бути бромінований у позиції 6. Видалення М-оксигену (наприклад, залізом в оцтовій кислоті), заміна бром/літій, наприклад, п-Виї і, з подальшою реакцією з карбондіоксидом, дає бажані б-карбокси-сполуки. Інший спосіб полягає у перетворенні замісника б-бром у карбонову естерну функцію реакцією з карбонмонооксидом у спирті з ацетатом паладію як каталізатором. Іншим варіантом є реакція 4-заміщеного М?-оксиду триметилсилілціанід/Мм,М-диметилкарбамоїлхлоридом з одержанням б-ціано продукту, який може бути гідролізований до відповідної б-карбонової кислоти.

Схема 9:

Е | ' . Е ен М ! У-07 МСРВА и,

Ме М я Мт М о

ОМе ОМе

Ве шо (СН)),МсОсу 2 . (снуВюМ сч й . (8) . Е К с

См у; І р «

Ам й тм сч ; ОоМме СУ ОМе ОО (ге) « - - с . . г» х, со . т Е се . . | х й М

І» о -

Ф) ко й є Е 60 - РР - 1 - : 5-заміщені імідазоЇї4,5-Ссіпіридин-б-они можна приготувати у подібний спосіб (Схема 10). б5

Схема 10; | ит СНУ. сл МН, снУо Мн» о) т тр ши Ми МН

Ме нн, масмвн»

Е сно м 7 М. ше с, о . Е с 7 Е 5. -Су 2-3

НоОВг " г - ' М се нн о й ч

Е | са ш- « 6 со б-карбоксигрупу можна легко перетворити в амідну функцію реакцією з аміном з використанням 0ОС (циклогексилкарбодіїміду): « - с ;» со о) ї» со о (Ф. о) бо б5

Схема 11 - 2 6.

Е нос ---й М 7 70 М | іа / їх ЕЮС МН 2-7 | .

Хе піна па пооть піт отут обо

Е и ді. а! з пн мої о зо Ми Сай т 7 маон т Шо ! 2) НОЇ сі о с

ОЗ : с | КЕ со , « - с о ні ;

НО ни М. й со 45 У М : ної

ФТ» со 50 . -

Пе І

Е

5 В іншому варіанті карбоксильну групу можна ввести окислюванням (наприклад, КМпО )) відповідних

ГФ) аналогів метилу (Схема 12) ко 60 б5

Схема 12: о чн о -ч-

Й | зи,

М попромнння

МН, масмчан, М ши м 7 сон

Е

Е сі

Й же М о пипнполиннаннананння но | іх

РРА М и-ю с іш со о / з с (ге) « - с з со Е щі НООС с ю ї» роз со 50 М М

І» о о к з Е 60

Схема 13 містить додаткові приклади синтезу сполук з заміщеним (гетларилом у позиції 2 імідазо|4,5-с|Іпіридинової кільцевої системи. б5

Схема 13: о до но Е ' 3-0.

ОН. чо и " гай Ї н но Б о с о

Ма

М. а зо мн, Див. Схему 1 со

І «І с (ге) зни Е;

ІІ х,

У і, ж

М н ; ій я чл « г 7 Де С2О-53-79 з

М А КОїВи. ЯМ? М А

І» в шт в В

А чне со Ван,

Аг д-н св іо)

Фщ» о п с М с- Мт, " зо СДо-75 я: реа щи шо

Водна МзОН, ДМФ : 8 т ден, и (Ф) шт іо) и бо г

Аналогічні сполуки синтезують згідно з наведеними схемами, але з іншими вихідними матеріалами, інтермедіатами, розчинниками, в умовах, відомих фахівцям.

ПРИКЛАДИ

65 Наведені далі приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму. Частина А стосується приготування сполук, частина В містить фармакологічні приклади.

Таблиця 8: Структури прикладів і їх відповідні коди ві

Кк й до І

Й Й-х-в 3 ря -х в2

ВМ МБ МБ ПИШИ Мій НО НО ПАХ В й сте се рубаюлорфеня тбдюрлурфени нн беж бе 17 рфобаєломей | нови ЇНИ реж бе 07 фоблаєлуютьни фен 2о ка ур ре улбаєфлююьи ГНН 5 уретрі рве рН брекети рр лофеи рН я урн й. о яке рек ркфеяне 16 зоря я реф Ю як ля рол 1001 зо піорвнє тя оре 00171 рептяненненйво є якорі рктевня орех ре 1 ре реко 011 ю Пряжа ря рек ев я т» яке р лення рю 7 - 7 ше бога ре рр 000 1Ю ю СЕЗ СНИ НОВ ПАНИ НС Ен

Ф) ко 60 б5 ни М и п МК о ВА ли сссхзн сти НБН Є ВСЯ ЕВ НСС орех я лек фено 16 о сРІМ-Я5 СН і е рогянх ля рот 7 рю ОЗТЮю зоря ря 1 ре лю рен 16

СОЛИТИ НБН ЄВ НЯ СН С ВКНЯ вхях рок 1010 обанненя 1 ебуення оореяжю я 017 раю коня 11 ас е 1р7 фееяююй рення Кр зоре ре оре кре рю зорях тя 1 ре 7 лю ре 1 Я поря ре рр ре 1 зоресуяях іо | ре 7000001 бере Ко яка т рр 000117 ббнбявенвня юр ню Гоян» ек ро не 01 ее ОККО : : сч

ОРІМ-52 2-флуорфеніл 4-бромфеніл 35 щі сн НІ - (ее) сРІМ-вА 1 СН 2: і 4-Бромфені орел вер ран р лей зоряне | 1 рено 0 креежно рю я шосте ре ро рбюей опе рю з тях ре ря 0 1 ле Ор в З отр клен ОО 1 КО (Ф; феніл т бо 65 поряжи ія оре 1 рин ЗТ зорею рек соте 2 лю ле 22 2 р о лю в (Ж тяж ск слнннй НИ КЕсЯ ото режі я орле 1К Я ю тя роя ря фени 1 теоре терен обже ОО 1Ю1 73 СРОМ.-8 СН СНеС / феніл НО А бромфенілп НН

Н сч з Пеяне рер оветн ре лення о б сссслнвн сли

Й шк ромфені ЩИ дихлорфеній с

В сере 7 рен Юр кає ек 00 бентннк ря обюфно 161 К) з

АООНЙ Б НИЖНІ Ей феніл сі «тя Б ороренння а зе тен реа 4 в тер ро ре 00 рю 1605 шо 1 рек реженни З 1ю1Ю з я ря 170 16 зок о оре 0 рен 1 ш " (Еотекає ях т ек 2 2 о ле ОО 161 ю бле ре 1 ря яв 1

Щі СН - -- й т ф нс я ловите 1 лек кове ОО 16153 са 9 СРІМ-104 ти а н го фені ну сн

СНО сс ЗНО ООН САН ВСЯ сс ОВНА ЗЕ

Іо ж Р й Й є і Н н я оте рек рю 11 (Ф. ко 60 б5 -58в-

й 1 М козел 177 рбанеяен перетво 07 фр обяеей 1161

Б сесое в с; НИ МЕНІ ЕС в ри фежт вк 017 френеет Кт тянечен оре се 17 рочлуорметия сітифпюрюря НК. сере ее розетки | о біенбнювіня

ЧАСТИНА А см

Приклад 1 - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину Го)

Суміш 3,4-діамінопіридину (2,00г), 2,6-дифлуорбензойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (50Гг) гріють при 1802С 4 год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду. Одержану суміш нейтралізують доданням твердого Ма»СОз, сирий продукт збирають фільтруванням, сч зр промивають водою, сушать і використовують у наступній операції без подальшого очищення.

Рекристалізація з води дає коричнюваті кристали; точка плавл. 189-1902С; вихід: 6090; ІН яЯМР (200 МГЦ, (ге)

ДМСО-сіІв) 5 13,20 (рг 5, 1Н, МН), 9,04 (Бг 85, 1Н, НЯ), 8,37 (бг а, їн, Нб, 0 - 54 Гц), 7,76-7,61 (т, 2Н, «

НІХ, 7,42-7,30 (т, 2Н, НЗУ/5).

Приклад 2 - приготування 2-феніл-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (СРУМ-10) сі

Суміш 3,4-діамінопіридину (2,00 г), бензойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (50 г) гріють при 19026 со г З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду.

Одержану суміш нейтралізують доданням твердого Ма 2СбО3. Сирий продукт збирають фільтруванням, промивають водою, сушать і використовують у наступній операції без очищення.

Рекристалізація з води дає білуваті кристали; точка плавл. 229-230 С; вихід: 96905; ТН яЯМР (200 МГц, «

ДМСО-ав) 5 8,95 (а, 1Н, Н4, 9-1,0Гц), 8,31 (й, їн, НЄ, 9У-5,4Гц), 8,28-8,17 (т, 2Н, аром. Н), 7,64-7,50 (т, -е) с 4Н, аром. Н). и Приклад З - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-((2,6-дифлуорфеніл)метил/|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину и? (ОРКТІ-8) 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,500г) розчиняють у сухому ДМФ (Б5мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 5095-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 о хвил. Потім додають порціями 2,6-дифлуорбензилоборомід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують протягом 24 з год. при кімнатній температурі. Додають воду (50 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи суміш сирих продуктів.

Т- Рекристалізація з етил ацетату дає безбарвні кристали; точка плавл. 195-1972С; вихід: 6596; "Н ЯМР (200 о 20 Мгц, ДМСО-йв) 5 9,08 (Бг 8, ІН, НА), 8,09 (да, їн, НЄ, 9У-6,6, 1,7 Гц), 7,82 (9, ІН, Н7, У-6,6Гц), 7,63-7,46 (т, 2Н, На/л"), 7,29-7,13 (т, 4Н, НЗ/57375"), 5,87 (в, 2Н, СН»); М5 (ЕЇ, 70 ем) т/2 357 (МУ, 7790), 338 (490), 230 05) (1190), 127 (10096);

Анал. (С19Н44РАМ») обчисл.: С 63,8790, Н 3,10905, М 11,7695, одержано: С 63,8395, Н 3,15905, М11,63965.

Приклад 4 - приготування 5-бензил-2-(2,6-дифлуорфеніл)-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (СР.УОМ-1) 29 Готують як у Прикладі З з 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,500 г) і бензилброміду о (0,444 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру і етилацетату дає білуваті кристали, точка плавл. 180-18120 дні (розкл.); вихід: 3096; "ЯН ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,24 (рг а, 1Н, НА, 9-1,5Гц), 8,25 (ад, 1Н, Нв, 9-69, во 1,5Гц), 7,81 (а, 1нН, Н7, У-6,9 Гц), 7,60-7,33 (т, 6Н, НА/2"773"7А"5"76"), 7,26-7,13 (т, 2Н, НЗ/5У, 5,71 (в, 2Н, СН»).

Приклад 5 - приготування 5-((2,6-дифлуорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-3)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (0,500 Ж Іг) і 2,6-дифлуорбензилбороміду (0,636 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (25 мл) і етилацетату (60 мл) дає безбарвні кристал; б5 точка плавл. 214-2162С; вихід: 6495; "ЯН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 8,91 (ргв, 1Н, На4), 8,39-8,32 (т, 2Н, аром.

НУ, 8,01 (ад, тн, НЄ, 9У-6,91,5 Гу), 7,72 (а, їн, Н7, 2-6,9Гц), 7,63-7,37 (т, 4Н, аром. Н), 7,30-7,16 (т, 2Н,

НЗ/5), 5,81 (в, 2Н, СНе).

Приклад 6 - приготування 5-бензилфеніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-4)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,500 г) і бензилброміду (0,526

П.1,2 екв.)

Рекристалізація з суміші дізопропілового етеру (25 мл), етилацетату (50 мл) і метанолу (4 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 214-2162С; вихід: 3390; "ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,09 (а, тн, Н4, у - 1,4 Гу), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,18 (да, 1Н, Нб6, у) - 6,9914 Гу), 7,73 (а, тн, НІ, у - 6,9 Гу), 7,52-7,32 (т, 8Н, аром. Н), 5,66 (в, 2Н, СН»5). 70 Приклад 7 - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-(2-фенілетіл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-2)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|-ппіридину (0,500 г), і 2-фенілетилброміду (0,480 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (50 мл) і етилацетату (40 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 184-1862С (розкл.); вихід: 1490; "Н яЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 56 9,02 (Бг а, Ін, нН4, у - 1,4 Гу, 75 8,09 (а9, їн, Нб, 2. - 6,7, 1,4 Гц), 7,74 (а, їн, НО, у - 6,7 Гц), 7,60-7,45 (т, ІН, НА), 7,34-7,12 (т, 7Н,

НЗУБ2"73"7А4"І5"16"), 4,74 (, 2Н, М-СН», У - 7,4 Гу), 3,26 (0, 2Н, СН», У - 7.4 Гц).

Приклад 8 - приготування 2-феніл-5-(З-фенілпропіл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-14)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 1-бром-3-фенілпропану (0,367 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (7 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 44-462С; вихід: 4495; "ЯН ЯМР (200 МГц, ДМСО-йдв) 5 8,95 (а, 1Н, НА, у - 1,4 Гц), 8,40-8,33 (гл, 2Н, аром. Н), 8,09 (аа, 1Н, Нб, у) - 6,8, 1,4 Гц), 7,71 (а, 1Н, НО, у. - 6,8 Гц), 7,52-7,13 (т, 8К аром. Н), 4. 84 (її, 2Н,

М-СН», У - 7,2 Гц), 2,65-2,57 (т, 2Н, СН»), 2,31-2,16 (т 2Н,СН»5).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (25 мл) і етилацетату (65 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 224-2252С; вихід: 52950; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 8,99 (дн, НА, у - 1,6 Гц), 8,40-8,33 (т, зо 2Н, аром. Н), 8,10 (аа, їн, Нб, 0 - 6,7,1,6 ГЦ), 7,75 (9, ЯН, НО, У - 6,7 Гц), 7,59-7,34 (т, 6Н, аром. Н), см 7,18-7,12 (т, 1Н, аром. Н), 5,80 (в, 2Н, СН»5). с

Приклад 10 - приготування 5-((З-хлорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-8)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і З-хлорбензилброміду ча (0,379 г, 1,2 екв.). Га

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (27 мл) дає безбарвні кристали; со точка плавл. 210-2122С; вихід: 5496; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,12 (8, 1Н, НА, у - 1,5 Гц), 8,39-8,32 (т, 2Н, аром. Н), 8,20 (да, тн, Нб, з - 6,7, 1,5 Гу), 7,74 (а, 1Н, НО, у. - 6,7 Гц), 7,61-7,38 (т, 7Н, аром, Н), 5,66 (5, 2Н, СН»).

Приклад 11 - приготування 5-((4-хлорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-9) «

Готують, як у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-хлорбензилхлориду (0,297 з с г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (24 мл) дає безбарвні кристали; ;з» точка плавл. 211-2122С; вихід: 5595; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9.09 (а, 1Н, 34, у - 1,5 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,17 (а4, їн, Нб, у - 6,9, 1,5 Гц), 7,73 (й, їн, НО, ї - 6,9 Гц), 7,52-7,40 (т, 7Н, аром. Н), 5,66 (в, 2Н, СН»). о Приклад 12 - приготування 5-|(2-метоксифеніл)метилі|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-11)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і де 2-метоксибензилхлориду (0,288 г, 1,2 екв.). т» Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (ЗО мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 182-1842С; вихід: 6096; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 8,94 (а, 1Н, НА, у - 1,6 Гц), 8,39-8,32 (т, со 2Н, аром. Н), 8,08 (449, ІН, Нб, у - 6,7, 1,6 Гц), 7,69 (а, 1Н, НО, у - 6,7 Гц), 7,51-7,29 (т, 5Н, аром. Н),

Із 7,10-6,94 (т, 2Н, аром. Н), 5,61 (8, 2Н, СН»), 3,84 (ЗН, ОСНУ»).

Приклад 13 - приготування 5-((З-метоксифеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-12)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 2о З-метоксибензилхлориду (0,288 г, 1,2 екв.)

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (23 мл) дає безбарвні кристал; о точка плавл. 157-1582С; вихід: 6296; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9.10 (8, 1Н, НА, У - 1,7 Гц), 8,40-8,33 (т, ко 2Н, аром. Н), 8,18 (а49, їн, Нб, 0. - 6,7,1,7 Гц), 7,72 (й, ЯН, НЯ, у - 6,7 ГЦ), 7,52-7,27 (т, 4Н, аром. Н), 7,10-6,89 (гл, ЗН, аром. Н), 5,61 (5, 2Н, СН»), 3,75 (в, ЗН, ОСН»). 60 Приклад 14 - приготування 5-((4-метоксифеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-13)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-метоксибензилхлориду (0,288 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (31 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 211-2122С; вихід: 5296; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,07 (8, 1Н, НА, У - 1,5 Гц), 8,39-8,32 (т, 65 2Н, аром. Н), 8,16 (да, 1Н, Нб, 2 - 6,951,5 Гц), 7,70 (а, ЯН, НО, у. - 6,9 Гц), 7,51-7,37 (т, 5Н, аром. Н),

6,99-6,92 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 5,57 (5, 2Н, СН»), 3,73(85,3Н,.ОСН»).

Приклад 15 - приготування 5-((2-метилфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ОРУМ-20)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 2-метилбензилхлориду (0,259 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (44 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 223-2242С; вихід: 6095; "Н ЯМР (200 МГЦ, дмМсо-ав) 6 8,93 (а, 1Н, Н4, 92-1,6 Гу), 8,41-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,04 (аа, їн, Нб, 9 - 6,7, 1,6 Гу), 7,75 (а, 1Н, НО, у - 6,7 Гц), 7,53-7,15 (т, 5Н, аром. Н), 6,92 (Бг 4, 1Н, аром. Н, У - 7,0 Гу), 5,73 (в, 2Н, СН»), 2,32 (в,ЗН,СН»). 70 Приклад 16 - приготування 5-((З-метилфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-21)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і З-метилбензилхлориду (0,259 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (15 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 183-1852С; вихід: 4696; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,08 (4, 1Н, НА, У - 1,5 Гц), 8,40-8,33 (т, 12 2Н, аром. Н), 8,16 (да, ІН, Нб6, 2. - 6,7, 1,5 Гц), 7,72 (а, їн, НЯ, у - 6,7 ГЦ), 7,52-7,14 (т, 7Н, аром. Н), 5,61 (5, 2Н, СН»), 2,29 (в, ЗН, СНУ»).

Приклад 17 - приготування 5-((4-метилфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-15)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-метилбензилхлориду (0,259 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (32 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 206-2082С; вихід: 5796; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9,07 (9, 1Н, НА, у - 1,5 Гц), 8,39-8,32 (гл, 2Н, аром. Н), 8,15 (да, їн, НЄ, у) - 6,7, 1,5 Гц), 7,71 (а, їн, НЯ, у - 6,7 Гц), 7,52-7,17 (т, 7Н, аром.

Н), 5,60 (5, 2Н, СН»), 2,28 (8, ЗН, СН»).

Приклад 18 - приготування 5-(2-флуорфеніл)метилі|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-17) с

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 2-флуорбензилброміду ге) (0,349 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (37 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 209-211 С; вихід: 6795; "НН ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9,01 (рг 8, 1Н, На), 8,41-8,33 (т, 2Н, зр ВрОМ. Н), 8,06 (ад, 1Н, Нб, У - 6,8, 1,6 Гу), 7,74 (4 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,52-7,21 (т, 7Н, аром. Н), 5,76 (в, 2Н, СН»). см

Приклад 19 - приготування 5-(З-флуорфеніл)метилі|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУОМ-18) с о)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і З-флуорбензилброміду (0,349 г, 1,2 екв.). -

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (34 мл) дає безбарвні кристал; Га

З5 Точка плавл. 228-2302С; вихід: 5596; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,12 (8, 1Н, НА, У - 1,5 Гц), 8,41-8,33 (т, со 2Н, аром. Н), 8,20 (аа, ЯН, Нб, у - 6,7, 1,5 Гу), 7,74 (а, їн, НІ, у - 6,7 Гц), 7,52-7,15 (т, 7Н, аром. Н), 5,67 (5, 2Н, СН»).

Приклад 20 - приготування 5-(4-флуорфеніл)метилі|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУОМ-19)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-флуорбензилхлориду « (0,267 г, 1,2 екв.). з с Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (19 мл) дає безбарвні кристали; й точка плавл. 205-2062С; вихід: 5696; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,11 (З, 1Н, НА, У - 1,7 Гц), 8,40-8,33 (т, "» 2Н, аром. Н), 8,18 (а4, ЯН, Нб, 9 - 6,8, 1,7 Гу), 7,73 (а, їн, НО, у - 6,8 Гц), 7,61-7,37 (т, 5Н, аром. Н), 7,30-7,18 (т, 2Н, аром. Н), 5,64 (в, 2Н, СН»5).

Приклад 21 - приготування 5-((4-(1,1-диметилетил)феніл|метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-16) о Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-трет-бутилбензилброміду (0,419 г, 1,2 екв.). кі Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (23 мл) дає безбарвні кристали; т» точка плавл. 213-2159С; вихід: 4996; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,07 (8, ІН, НА, У - 1,6 Гц), 8,39-8,33 (т, со 20 2Н, аром. Н), 8,17 (ад, тн, Нб, у. - 6,7, 1,6 Гц), 7,71 (а, ЯН, НЯ, у - 6,7 Гц), 7,53-7,35 (т, 7Н, аром. Н), 5,61 (85, 2Н, СН»), 1.24 (в, 9Н, (СНУ)»з).

Із Приклад 22 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-22)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-бромбензилброміду (0,461 г, 1,2 екв.). оо Рекристалізація з суміші діззопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (26 мл ) дає безбарвні кристали; о точка плавл. 212-2142С; вихід: 4595; "ЯН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,09 (ргв, 1Н, На), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром.

НУ, 8,17 (аа, ІН, Нб, 2 - 681,5 Гщ), 7,73 (а, їн, НУ, у - 6,9 Гц), 7,64-7,58 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), ко 7,52-7,37 (іп, БН, аром. Н), 5,64 (5, 2Н, СНеа).

Рекристалізація двічі з суміші діззопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (25 мл) дає блідооранжеві кристали; точка плавл. 932 (розкл.); вихід: 3490; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,10 (а, їн, Ні, - 1,5 Гу, в 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,18 (да, 1Н, Нб, у - 6,9, 1,5 Гц), 7,91-7,85 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 7,75 (а, ІН,

НІ, У - 6,9 Гц), 7,61-7,55 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,52-7,37 (т, ЗН, аром. Н), 5,77 (8, 2Н, СН»).

Приклад 24 - приготування 2-феніл-5-((4-"«трифлуорметил)феніл|метил|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-24)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-(«трифлуорметил)бензилброміду (0,441 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (20 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 230-2322С; вихід: 5095; "Н ЯМР (200 МГЦ, ДдМсо-ав) 5 9,12 (а, тн, Н4, у - 1,6 Гу), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,19 (да, ІН, НЄ, у - 6,9, 1,6 Гу), 7,81-7,73 (т, ЗН, аром. Н), 7,65-7,59 (АА"ВВ", 2Н, аром.

Н), 7,53-7,38 (т, ЗК, агоїп. Н), 5,78 (5, 2Н.СН»).

Приклад 25 - приготування 5-(4-хлорфеніл)метил/|-2-феніл|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-гідрохлориду (СРОМ-9 х 70 НО) 98 мг 5-(4-хлорбензил)-2-феніл-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-9) розчиняють у сухому ДХМ (18 мл) і до розчину додають один еквівалент НСІ (1М у діетиловому етері). Через 2 год. осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи 70905 гідрохлориду - безбарвні кристали; точка плавл. 147-1482С (розкл.).

Приклад 26 - приготування 5-|(5-хлор-2-тіеніл)уметил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-25)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|піридину (0,300 г) і 2-хлор-5-хлорметилтіофену (0,308 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (50 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 215-2162С; вихід: 3995; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,07 (8, 1Н, НА, У - 1,5 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,19 (да, 1Н, НЄ, 2 - 6,8, 1,5 Гц), 7,74 (а, їн, НТ, 2 - 68 Гц), 7,55-737 (т, ЗН, аром. Н), 7,28 (0, 1Н, тіофен-Н, У - 3,8 Гц), 7,08 (й, 1Н, тіофен-Н, У - 3,8 Гц), 5,81 (8, 2Н, СН»).

Приклад 27 - приготування 5-(2-нафталінілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ОРУМ-26)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 2-бромметил-нафталіну (0,408 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші етилацетату (20 мл) і етанолу (8 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 26790; сі вихід: 3695; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9,17 (8, ІН, НА, 9 - 1,7 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,23 (аа, Ге) 1Н, Нб, 0 - 6,7, 1,7 Гц), 7,99-7,87 (т, 4Н, аром. Н), 7,74 (0, 1Н, НО, 7. - 6,7 Гц), 7,60-7,37 (т, 6Н, аром.

Н), 5,84 (8, 2Н, СН»).

Приклад 28 - приготування 2-феніл-5-(4-фенілбутил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.М-27)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 1-хлор-4-фенілбутану см (0,314 г, 1,2 екв). со

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (11 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 119-1202С; вихід: 5395; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йдв) 5 8,95 (4, 1Н, НА, У -1,4 Гц), 8,40-8,33 (т, а 2Н, аром. Н), 8,07 (аа, 1Н, НЄ, у - 6,8, 1,4 Гц), 7,70 (а, 1Н, НО, у - 6,8 Гц), 7,52-1,37 (т, ЗН, аром. Н), Є 7,31-7,10 (т, 5Н, аром. Н), 4,46 (, 2Н, СН», у - 7,1 Гу), 2,62 (Б 2Н, СН», у - 7,6 Гу), 2,00-1,85 (т, 2Н, СНУ»), со 1,63-1,46 (т, 2Н, СН»).

Приклад 29 - приготування 5-(3-метил-2-бутеніл)-2-феніл-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину (СРОМ-28)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-бром-2-метилбут-2-ену (0,275 г, 1,2 екв.). «

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (11 мл) дає білуваті кристали; -о с точка плавл. 162-1632С; вихід: 5896; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 8,86 (4, 1Н, НА, у - 1,7 Гц), 8,40-8,33 (т, й 2Н, аром. Н), 7,99 (ад, їн, НЄ, у - 6,8, 1,7 Гц), 7,71 (а, їн, НТ, у. - 6,8 Гц), 7,52-7,37 (т, ЗН, аром. Н), "» 5,57-5,47 (т, 1Н, - СН), 5,06 (Бг а, 2Н, СН», У - 7,4 Гу), 1,86 (Бг 5, ЗН, СНУ), 1,77 (Бг 8, ЗН, СН»).

Приклад 30 - приготування 5-етил-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-29)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і етилиодиду (0,288 г, со 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діззопропілового етеру (5 мл) і етилацетату (12 мл) дає безбарвні кристали; о точка плавл. 1582С; вихід: 2296; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 8,96 (4, ІН, НА, у - 1,6 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н,

ФТ» аром. Н), 8,09 (ад, 1Н, Нб, У) - 6,8, 1,6 Гц), 7,71 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,52-7,36 (т, ЗН, аром. Н), 4,47 (а, 2Н, СН», д-7,ЗГЦ), 1,52 (6 ЗН, СН», 9У-7,3 Гц). со Приклад 31 - приготування 5-(2-(біс(1-метилетил)аміно|етил/)|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.М-30)

ІЗ Готують, як описано у Прикладі З, з /2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г, і 2-(дізопропіламіно)детилхлорид-гідрохлориду (0,369 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (10 мл) дає безбарвні кристали; 22 точка плавл. 151-1522С; вихід: 5796; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 8,80 (а, 1Н, НА, у) - 1,5 Гц), 8,39-8,33 (т, о 2Н, аром. Н), 7,99 (аа, ЯН, Нб, 9 - 6,8, 1,5 Гц), 7,67 (а, 1Н, НО, у - 6,8 Гц), 7,51-7,36 (т, ЗН, аром. Н), 4,36 (І, 2Н, СН», У - 54 Гу), 3,04-2,84 (т, 4Н, 2х СН і СН»), 0,78 (а, 12Н,4х СНУз, У - 6,6 Гц). ко Приклад 32 - приготування 2-феніл-5-(4-піридинілметил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-31)

Готують, як описано у Прикладі З, з /2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г, і 60 А-хлорметилпіридин-гідрохлориду (0,303 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (15 мл) дає безбарвні кристали (гігроскопічні); вихід: 2596; "Н ЯМР (200 МГЦ, ДМСО-дь) 5 9,09 (а, 1Н, Н4, У - 1,6 Гц), 8,60-8,57 (т, 2Н, піридин-Н2/6), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,17 (аа, ЯН, Нб, у) - 6,8, 1,6 Гц), 7,67 (а, їн, Н7, У. - 6,8 Гу), 7,52-7,37 (т, ЗН, аром. Н), 7,31-7,28 (т, 2Н, піридин-НЗ/5), 5,74 (в, 2Н, СН»о). бо Приклад 33 - приготування 2-феніл-5-(2-піридинілметил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-34)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 2-хлорметилпіридин- гідрохлориду (0,303 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (17 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 102-103; вихід: 4490; "ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-4дв) 5 9,02 (а, 1Н, НА, 2 - 1,4 Гц), 8,53 (вда, 1Н, піридин-Нб, 9 - 4,7, 1,7, 0,8 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,13 (ай. їн, Нб, 2 - 6.5, 1,4 Гу), 7,90-7,82 (т, 1Н, піридин-Н4У), 7,72 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,52-7,33 (т, 5Н, аром. Н), 5,79 (в, 2Н, СН»5).

Приклад 34 - приготування 2-феніл-5-(З-піридинілметил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-35)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 70 З-хлорметилпіридин-гідрохлориду (0,303 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діззопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (41 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 532 (розкл.); вихід: 4690; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-дйв) 5 9,14 (а, 1Н, НА, у) - 1,6 Гу), 8,76 (бг а, 1Н, піридин-Н2), 8,57 (ад, 1Н, піридин-Нб, .) - 4,8, 1,6 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,22 (ад, тн, Нб, у - 6,8, 1,6 Гц), 7,90-7,84 (т, 1Н, піридин-Н4), 7,74(4, 1Н,Н7, у - 6,8 Гц), 7,52-7,38 (т, 45Н, аром. Н), 5,71 (в, 15. 2Н,СН»).

Приклад 35 - приготування 5-(|1,1'-біїфеніл|-4-ілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-32)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-хлорметил-біфенілу (0,374 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші етилацетату (50 мл) і етанолу (1,5 мл) дає безбарвні кристали; точка плавл. 247-2489С; вихід: 6595; Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,14 (й, 1Н, НА, у - 1,4 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,22 (да, 1Н, Не, у - 6,8, 1,4 Гц), 7,75 (а, 1Н, НО, У - 6,8 Гц), 7,72-7,30 (т, 12Н, аром. Н), 5,71 (в, 2Н, СН»).

Приклад 36 - приготування 2-феніл-5-(1-фенілетил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.ОМ-33)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 1-фенілетилброміду (0,341 г, 1,2 екв). се 29 Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (40 мл) дає безбарвні кристали; г) точка плавл. 190-1922С; вихід: 5796; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,13 (8, ІН, НА, У - 1,6 Гц), 8,39-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 8,19 (да, їн, Нб, у - 6,7,1,6 Гц), 7,70 (а, їн, НЯ, 7 - 6,7 Гц), 7,53-7,31 (т, 8Н, аром. Н), 6,01 (4, 1Н, СН, у - 7,0 Гц), 2,04 (а, ЗН, СНУ, У - 7,0 Гу).

Приклад 37 - приготування 5-(1 -нафталінілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-36) с 3о Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і со 1-хлорметил-нафталіну (0,326 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (45 мл) дає безбарвні кристали; - точка плавл. 1912С; вихід: 7396; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,08 (4, 1Н, НА, у -1,5 Гц), 8,39-8,33 (т, 2Н,..Ц мМ зв аром. Н), 8,23-8,15 (т, 2Н, аром. Н), 7,75 (й, 1Н, НТ, 7. - 6,8 Гц), 7,68-7,37 (т, 6Н, аром. Н), 7,25 (Бг а, со 1Н, аром. Н, У - 6,6 Гц), 6,22 (в, 2Н, СН»).

Приклад 38 - приготування 5-(циклогексилметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-37)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і циклогексилметилброміду (0,327 г, 1,2 екв.) з підігріванням при 8026. «

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (14 мл) дає безбарвні кристал; -в с точка плавл. 188-1892С; вихід: 3696; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 8,89 (4, 1Н, НА, У - 1,5 Гц), 8,39-8,33 (т, ц 2Н, аром. Н), 8,03 (ад, 1Н, НЄ, у - 6,6, 1,5 Гц), 7,69 (а, їн, НТ, 7 - 6,6 Гц), 7,52-7,37 (т, ЗН, аром. Н), "» 4,28 (ад, 2К, СН». 9 - 7,4 Гу), 2,02-0,92 (т, 11Н, циклогексил Н).

Приклад 39 - приготування 5-(3З-метилбутил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРУМ-38)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 1-бром-3-метилбутану (се) (0,279 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діззопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (17 мл ) дає безбарвні кристали; о точка плавл. 2072С; вихід: 3796; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йдв) 5 8,96 (ад, ІН, НА, У - 1,5 Гц), 8,40-8,34 (т, 2Н, т. аром. Н), 8,09 (да, 1нН, Нб, у - 6,8, 1,5 Гу), 7,70 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,52-7,37 (т, ЗН, аром. Н), 4,45 (ї, 2Н, СН», со 20.3) 7,4 Гц), 1,87-1,75 (т, 2Н, СН»), 1,53 (гепт, 1Н, СН, У - 6,6 Гу), 0,94 (4, 6Н, (СНУ)»).

Приклад 40 - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-(4-флуорфеніл)метил|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину із: (СРОМ-39)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|піридину (0,300 г) і 4-флуорбензилхлориду (0,225 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (10 мл ) дає білуваті кристали; о точка плавл. 104-1059С; вихід: 4896; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,26 (а, 1Н, НА, у - 1,4 Гц), 8,26 (аа, МН,

Не, У - 6,8, 1,4 Гу), 7,81 (а, 1Н, НО, У - 6,8 Гу), 7,61-7,45 (т, ЗН, аром. Н), 7,30-7,13 (т, 4Н, аром. Н), 5,69 (в, 2Н, ко сна).

Приклад 41 - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-((2,4-дифлуорфеніл)метил|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину 60 (ОРУМ-40)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|піридину (0,300 г) і 2,4-дифлуорбензилброміду (0,322 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (8 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 186-1882С; вихід: 2996; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-айв) 5 9,16 (Бг 5, 1Н, НІ), 8,18 (ад, ІН, Не, У - 6.8, б5 1,3 Гц), 7,82 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гу), 7,64-7,11 (т, 6Н, аром. Н), 5,78 (в, 2Н, СН»).

Приклад 42 - приготування 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-((2,4,6-трифлуорфеніл)метил/|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-41)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-(2,6-дифлуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|піридину (0,200 г) і 2,4,6-трифлуорбензилброміду (0,234 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (8 мл ) дає білуваті кристали; точка плавл. 186-1872С; вихід: 2695; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9,06 (рге, 1Н, На), 8,08 (аа, 1Н, Нб, у - 6,8, 1,6 Гц), 7,81 (9, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,61-7,46 (т, 1Н, НА"), 7,42-7,13 (т, АН, НЗ/5'/3"/5"), 5,82 (8, 2Н, СН).

Приклад 43 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил|-2-етил-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-48)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), пропіонової кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) гріють при 15022 протягом 1 год. і потім при 1902 ще 2 год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду. Одержану суміш підлужують доданням 2М Ммаон і екстрагують етилацетатом (100 мл) шість разів. Об'єднані органічні фази сушать (Ма»5О)) і випарюють, одержуючи сирий продукт, який рекристалізують з етилацетату (100 мл), одержуючи 5695 2-етил-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білого 75 порошку. 2-етил-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,245 г) розчиняють у сухому ДМФ (б мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають 3395-й водний гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують 15 хвил. Додають порціями 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) ЇЇ одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі.

Додають воду (50 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи суміш сирих продуктів.

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (б мл ) дає білуваті кристали; точка плавл. 149-151 С (розкл.); вихід: 4790; "ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-сів) 65 8,89 (а, 1Н, НА, у - 1,5 Гу), 8,09 (да, 1Н, Нв, у - 6,8; 1,5 Гц), 7,62-7,54 (т, ЗН, аром. Н), 7,39-7,32 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 5,60 (5, 2Н, СН»), 2,84 (а, 2Н, СН», 9У-7,5Гц), 1,30 (ї, ЗН, СНУ, У - 7,5 Гц).

Приклад 44 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил|-2-(2-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-54)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), 2-хлорбензойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) с гріють при 19027 протягом З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і Ге) вливають у лід/(воду. Одержану суміш підлужують доданням 2М МаонН і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (17 мл), одержуючи 6790 2-(2-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білуватого порошку. сч 20 2-(2-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,383 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують 02. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. (ге)

Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній «г температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (25 мл ) дає блі-дооранжевий се

Зз5 порошок; точка плавл. 190-1922С; вихід: 3395; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дйв) 5 9,21 (а, їн, Н4, у - 1,6 Гу), 8,22 со (д4, їн, НЄ, 2 - 6,8,1,6 Гц), 8,09-8,02 (т, 1Н, аром. Н), 7,80 (а, їн, НІ, 0 - 6,8 Гц), 7,65-7,51 (т, ЗН, аром. Н), 7,46-7,38 (т, 4Н, аром. Н), 5,67 (в, 2Н, СН»).

Приклад 45 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил|-2-(3-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР./М-55)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), З-хлорбензойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) « гріють при 19022 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у 7 с лід/воду. Одержану суміш підлужують доданням 2М Маон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. ц Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (180 мл), одержуючи 6395 "» 2-(З-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білого порошку. 2-(3-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,333 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. (се) Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт. о Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (45 мл) дає безбарвний порошок; т» точка плавл. 155-1572С; вихід: 4295; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,16 (а, 1нН, НА, у - 1,5 Гу), 8,35-8,28 (т, с 20 2Н, аром. Н), 8,20 (а4, 1Н, НЄ, - 6,9, 1,5 Гц), 7,80 (9, їн, НО, у - 6,9 Гц), 7,64-7,38 (т, 6Н, аром. Н), 5,66 (5, 2Н, СН»).

Ів» Приклад 46 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил|)|-2-(4-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-56)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), 4-хлорбензойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) гріють при 19022 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у 29 лід/воду. Одержану суміш підлужують доданням 2М Маон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. о Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (110 мл), одержуючи 47965 2-(4-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді безбарвного порошку. ко 2-(4-хлорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,383 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. 60 Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (25 мл ) дає білуватий порошок; точка плавл. 214-21592С; вихід: 6796; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-дв) 5 9,13 (94, 1Н, НА, у - 1,6 Гц), 8,39-8,32 в5 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 8,18 (а4, їн, Нб, у - 6,9, 1,6 Гц), 7,64-7,58 (АА"ВВУ, 2Н, аром. Н), 7,56-7,49 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,44-7,38 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 5,65 (5, 2Н, СН»5).

Приклад 47 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил|)|-2-(2-піридиніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-58)

Суміш 3З,4-діамінопіридину (1,00 г), піколінової кислоти (1 екв.) їі поліфосфорної кислоти (25 г) гріють при 19022; З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду.

Одержану суміш підлужують доданням твердого Маон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать.

Сирий продукт рекристалізують з суміші води (50 мл) і етанолу (7 мл), одержуючи 5595 2-(2-піридил)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білуватого порошку. 2-(2-піридил)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,327 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 33905-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують 15 хвил. Потім 70 порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують протягом 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші етилацетату (75 мл) і етанолу (10 мл ) дає блідокоричневі кристали; точка плавл. 256-2582С; вихід: 4390; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йдв) 5 9,21 (а, їн, Н4, 9 - 1,4 Гу), 8,68 (ада, мн, піридин-Нб), 8,40 (ада, 1Н, піридин-Н), 8,20 (аа, їн, Нб, у - 6,8, 1,4 Гу), 7,89 (даа, Н, піридин-Н), 7,79 79. (48, 1Н, Н7, У - 6,8 Гу), 7,65-7,58 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,45-7,37 (т, ЗН, аром. Н), 5,68 (в, 2Н, СН»).

Приклад 48 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил)-2-(З-піридиніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.ОМ-57)

Суміш 3З,4-діамінопіридину (1,00 г), нікотинової кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) гріють при 19022; З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду.

Одержану суміш підлужують доданням твердого Маон і одержаний розчин випарюють. Залишок екстрагують двічі етилацетатом (2 х 200 мл) і об'єднані органічні фази сушать (Ма».5О)) і випарюють. Сирий продукт рекристалізують з суміші етилацетату (50 мл) і етанолу (13 МЛ), одержуючи 3490 2-(3З-піридил)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білуватого порошку. 2-(3-Піридил)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,327 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. с 29 Потім додають порціями 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній Ге) температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл), етилацетату (75 мл) і етанолу (20 мл ) дає блідожовтий порошок; точка плавл. 270-2729С; вихід: 4095; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,49 (т, 1Н, 20 піридин-Н2), 9,18 (й, 1Н, Ні, 00 - 1,5 Гу), 8,65-8,60 (т, 2Н, аром. Н), 8,21 (да, їн, Нб, у - 6,8, 1,5 Гу), сі 7,79 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,65-7,58 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,54-7,38 (пл, ЗН, аром. Н), 5,66 (в, 2Н, СН»). со

Приклад 49 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил)-2-(4-піридиніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-49)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), ізонікотинової кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) гріють - при 19092 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/«воду. Се

Одержану суміш підлужують доданням твердого Маон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. со

Сирий продукт рекристалізують з води (55 мл), одержуючи 84905 2-(4-піридил)-1 (3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину У вигляді оранжевого порошку. 2-(4-піридил)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,327 г) розчиняють у сухому ДМФ (11 мл.) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. «

Потім додають порціями 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують протягом 24 год. при з с кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (75 мл) дає блідо-коричневий ;» порошок; точка плавл. 190-19492 (розкл.); вихід: 4090; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-дйв) 5 9,25 (а, їн, Ні, 2 - 14

Гц), 8,70-8,67 (т, 2Н, піридин-Н2г/6), 8,25-8,20 (т, ЗН, аром. Н), 7,83 (й, МН, НТ, 9 - 68 Гц), 7,64-7,58 (ААВВ', 2Н, аром. Н), 7,45-7,39 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 5,68(5,2Н,СНе). о Приклад 50 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил|-2-(2-тієніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-53)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), тіофен-2-карбонової кислоти (1 екв.) і поліфосфор-ної кислоти (25 г) кі гріють при 19022 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у т» лід/воду. Одержану суміш нейтралізують доданням твердого Масон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. Сирий продукт рекристалізують з суміші води (50 мл) і етанолу (25 мл), одержуючи 3090 со 2-(2-тієніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді блідожовтих кристалів.

Із 2-(2-тієніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,335 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 33905-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують 15 хвил. Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт. о Рекристалізація з етил ацетату (70 мл ) дає блідожовтий порошок; точка плавл. 230-231 С; вихід: 24965; /Н

ЯМР (200 МГц, ДМОСО-ав) 5 9,01 (а, тн, НІ, 0 - 1,5 Гу), 8,16 (аа, їн, НЄ, у) - 68, 1,5 Гц), 7,81 (аа, тн, ко тіофен-Н, У - 3,6, 1,4 Гц), 7,67 (а, їн, НІ, у - 6,8 Гц), 7,64-7,57 (т, ЗН, аром. Н), 7,43-7,37 (АА"В5", 2Н, аром. Н), 5,63 (5, 2Н, СН»). 60 Приклад 51 - приготування 2-бензил-5-((4-бромфеніл)метилі|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-67)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), фенілоцтової кислоти (1 екв.) і по-ліфосфорної кислоти (25 г) гріють при 1202С7 протягом 1 год. і потім при 1509С ще 12 год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/«воду. Одержану суміш підлужують доданням твердого Масон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать. Сирий продукт рекристалізують з суміші діззопропілового бо етеру (20 мл) і етилацетату (76 мл), одержуючи 5795 2-бензил-1(3)Н-імідазо|4,5-с|піридину у вигляді безбарвного порошку. 2-бензил-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин (0,500 г) розчиняють у сухому ДМФ (5 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил.

Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші етилацетату (50 мл) і етанолу (6,5 мл ) дає блідожовтий порошок; точка плавл. 232-2332С; вихід: 4690; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 8,94 (а, 1Н, НА, у - 1,4 Гц), 8,10 (ад, ІН, Не, у - 6,8, 1,4 Гу), 7,61-7,39 (т, ЗН, аром. Н), 7,38-7,10 (т, 7Н, аром. Н), 5,65 (в, 2Н, 5-СН»), 4,17 (в, 2Н, 2-СН»).

Приклад 52 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил|)-2-(1-нафталініл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.ОМ-62)

Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), 1-нафтойної кислоти (1 екв.) і поліфосфор-ної кислоти (25 г) гріють при 19092 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду.

Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (130 мл), одержуючи 47905 2-(1-нафталініл)-1 15. (3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білуватого порошку. 2-(1-нафталініл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,409 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 33905-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують 15 хвил. Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують протягом 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл), етилацетату (50 мл) і етанолу (5 мл) дає блідожовтий порошок; точка плавл. 210-213 (розкл.); вихід: 2290; ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 5 9,73 (т, 1Н, аром. Н), 9,22 (й, 1Н, Н4, у - 1,6 Гу), 8,52 (ад, 1Н, аром. Н, 7 - 7,2, 1,4 Гц), 8,23 (ад, тн, НЄ, у - 6,8, 1,6 Гц), 8,03-7,95 (т, 2Н, аром. Н), 7,83 (а, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,65-7,41 (т, 7Н, аром. Н), 5,68 (5, 2Н, СН»5).

Приклад 53 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил|)-2-(2-нафтаніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-63) с

Суміш З3,4-діамінопіридину (1,00 г), 2-нафтойної кислоти (1 екв.) і поліфосфорної кислоти (25 г) гріють при Ге) 19022; З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у лід/воду.

Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (400 мл), одержуючи 2895 2-(2-нафталінілу)-1 (3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину у вигляді білуватого порошку. с 2-(2-нафталініл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,409 г) розчиняють у сухому ДМФ (10 мл) і одержаний розчин со охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил.

Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній - температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт. с

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (60 мл ) дає блідооранжевий порошок; точка плавл. 1333-1382 (розкл.); вихід: 5290; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-4) 5 9,13 (а, 1Н, НА, у - 1,4 Гц), 6,93 оо (Ббго85, 1Н, аром. Н), 8,51 (да, 1Н, аром. Н, у - 8,6, 1,6 Гц), 8,19 (да, їн, Нб, у - 6,7, 14 Гц), 8,10-7,90 (т, ЗН, аром. Н), 7,76 (0, 1Н, НО, у - 6,7 Гц), 7,65-7,50 (т, 4Н, аром. Н), 7,52-7,39 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 5,67 (в, 2Н, СН). «

Приклад 54 - приготування 5-(4-бромфеніл)метилі|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-52) з с Суміш 3,4-діамінопіридину (1,00 г), 2-флуорбензойної кислоти (1 екв.) і поліфос-форної кислоти (25 г) гріють при 19022 З год. з перемішуванням. Потім суміш охолоджують до зовнішньої температури і вливають у ;» лід/воду. Одержану суміш підлужують доданням 2М Маон і одержаний осад збирають фільтруванням і сушать.

Сирий продукт рекристалізують з суміші води (100 мл) і етанолу (20 мл), одержуючи 8795 2-(2-флуорфеніл)-1 (3)Н-імідазо|4,5-с|піридину у вигляді білуватого порошку. оо 2-(2-флуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,355 г) розчиняють у сухому ДМФ (7 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. і Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній т» температурі. Додають воду (80 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (25 мл ) дає білуватий порошок; со точка плавл. 1562С; вихід: 5395; "ЯН ЯМР (200 МГц, ДМОСО-ав) 65 9,18 (а, їн, Ні, 0 - 1,6 Гу), 8,35-8,26 (пл,

Ів 1Н, аром. Н), 8,20 (ад, їн, Нб, у - 6,8, 1,6 Гц), 7,78 (а, 1Н, НІ, у - 6,8 Гу), 7,64-7,58 (АА"ВВ', 2Н, аром.

Н)У, 7,52-7,24 (т, 5Н, аром. Н), 5,66 (в, 2Н, СНеа).

Приклад 55 - приготування 5-((4-бромфеніл)метиліІ-2-К1Е)-2-фенілетеніл|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРУМ-81) 22 Суміш 3,4-діамінопіридину (0,500 г) і коричної кислоти (2,036 г, З екв.) гріють при 160920 24 год. з перемішуванням. Одержану суміш охолоджують до зовнішньої температури і промивають діїзопропіловим о етером. Твердий залишок розчиняють в етилацетаті Ї одержаний розчин екстрагують 2М водним розчином іо) гідроксиду натрію. Органічну фазу сушать і випарюють, одержуючи 0,580 г блідокоричневої твердої речовини.

Рекристалізація з суміші дізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (31 мл) дає 3095 60 0 2-Ї(1Е)-2-фенілетенілі-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину як білуватого порошку. 2-(Ї1Е)-2-фенілетеніліІ-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (0,250 г) розчиняють у сухому ДМФ (3 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 3395-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують протягом 15 хвил. Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) і одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній температурі. Додають воду (ЗО мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт. б5 Рекристалізація з суміші дізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (35 мл ) дає блідокоричневий порошок; точка плавл. 212-21490 (розкл.); вихід: 2790; ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-дйв) 6 9,02 (а, їн, Н4, у - 1,6

Гощ), 8,15 (ад, їн, НЄ, у - 6,6,1,6 Гц), 7,83 (й, тн, СН, 7 - 16,2 ГЦ), 7,72-7,59 (т, 5Н, аром. Н), 7,48-7,30 (т, 6Н), 5,63 (85, 2Н, СН»).

Приклад 56 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил)|-2-Кфенілтіо)метилІ|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (ЗРОМ-83)

Суміш 3,4-діамінопіридину (0,500 г) і фенілтіосоцтової кислоти (2,312 г, З екв.) гріють при 16023 протягом б год. з перемішуванням. Одержану суміш охолоджують до зовнішньої температури і промивають дііззопропіловим етером. Твердий залишок розчиняють в етилацетаті Ї одержаний розчин екстрагують 2М водним розчином гідроксиду натрію. Органічну фазу сушать і випарюють, одержуючи 0,520 г блідокоричневої твердої речовини. 70 Рекристалізація з суміші дізопропілового етеру (20 мл) і етилацетату (16 мл) дає 32965 2-Кфенілтіо)метил|д-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину як білуватого порошку. 2-Кфенілтіо)метил|д|-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин (0,300 г) розчиняють у сухому ДМФ (5 мл) і одержаний розчин охолоджують до 02С. Додають водний 33905-й гідроксид натрію (1,5 екв.) і суміш перемішують 15 хвил.

Потім порціями додають 4-бромбензилбромід (1,2 екв.) Її одержану суміш перемішують 24 год. при кімнатній 75 температурі Додають воду (50 мл), осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (30 мл) дає блідокоричневий порошок; точка плавл. 168-1702С (розкл.); вихід: 3290; ІН ЯМР (200 МГц, ДМСО-дйв) 5 9,05 (а, 1Н, НА, у - 1,6 Гу), 8,16 (ад, тн, нНб, у - 681,6 Гц), 7,67 (а, тн, Н7. 7 - 6,8 Гу), 7,63-7,56 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 7,48-7,14 (т, бН, аром. Н), 7,18-7,09 (т, 1Н, аром. Н), 5,63 (в, 2Н, М-СН»), 4,41 (в, 2Н, 5-СН»).

Приклад 57 - приготування /5-(1,1-біфеніл)-4-ілметил)-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо-І(4,5-с|Іпіридину (ОРОМ-110)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-(2-флуорфенілу)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,263 г) і 4-хлорметилбіфенілу (0,300 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з етилацетату (55 мл ) дає безбарвні голки; точка плавл. 2162С; вихід: 3595; "Н ЯМР (200 с

МГц, ДМСО-4) 5 9,23 (а, 1Н, Н4, у - 1,6 Гу), 8,36-8,23 (т, 2Н, аром. Н), 7,80 (а, їн, Н7, 9 - 66 Гц), (У 7,73-7,24 (т, 12Н, аром. Н), 5,73 (в, 2Н, СН»5).

Приклад 58 - приготування 5-((4-хлорфеніл)метил/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-112)

Готують, як описано у Прикладі З, з 2-(2-флуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|піридину (0,300 г), і 4-хлорбензилхлориду (0,272 г, 1,2 екв.). с

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (25 мл ) дає білуваті кристали; о точка плавл. 1672С; вихід: 5395; "Н ЯМР (200 МГц, ДМоО-де) 5 9,18 (а, 1Н, НА, у - 1,4 Гу), 8,35-8,26 (т, 1Н, «з аром. Н), 8,21 (ад, 1Н, Нб, у) - 6,6, 1,4 Гу), 7,78 (д, ІН, НО, У - 6,6 Гц), 7,53-7,24 (т, 7Н, аром. Н), 5,68 (5, 2Н, СН»).

Приклад 59 - приготування 2-(2-флуорфеніл)-5-((4-йодофеніл)метилі|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-113) с

Готують, як у Прикладі 3, з 2-(2-флуорфеніл)-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) і 4-Йодобензилброміду со (0,501 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (25 мл ) дає білуваті кристали; точка плавл. 18і2С; вихід: 7595; "Н ЯМР (200 МГу, дмМсо-ав) 6 9,17 (а, 1н, НА, у - 1,6 Гу), 8,35-8,26 (т, 1Н, аром. Н), 8,19 (ад, 1Н, Нб, У) - 6,6, 1,6 Гц), 7,81-7,74 (т, ЗН, аром. Н), 7,52-7,23 (т, 5Н, аром. Н), 5,64 (в, 2Н, СН»). «

Рекристалізація з суміші діззопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (58 мл ) дає безбарвні кристали; точка плавл. 2352С; вихід: 5995; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-ав) 6 9,17 (а, 1Н, Н4, у - 1,6 Гу), 8,35-8,26 (т, 1Н, со аром. Н), 8,21 (ад, тн, Нб, у - 6,8, 1,6 Гц), 7,77 (а, їн, НІ, у - 6,8 Гц), 7,52-7,24 (т, 7Н, аром. Н), 5,64 (в, 2Н,

СНУ»), 1,25 (в, 9Н, (СНУЗ)»з). о Приклад 61 - приготування 5-(І11,1"-біфеніл|-4-ілметил)-2-(1-нафталініл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРОМ-115) щ» Готують, як описано у Прикладі 3, з 2-(1-нафталініл)-1(3)Н-імідазо|(4,5-с|піридину (0,303 г) і 4-хлорметилбіфенілу (0,300 г, 1,2 екв.). со Рекристалізація з суміші діізопропілового етеру (5 мл) і етилацетату (43 мл ) дає білуватий порошок, ів: точка плавл. 2162; вихід: 2395; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 9,77-9,71 (т, 1Н, аром. Н), 9,28 (й, 1Н, НА,» - 1,6 Гц), 8,53 (ад, 1Н, аром. Н, 7 - 7,2, 1,2 Гу), 8,29 (ад, їн, НЄ, 2 - 6,6,1,6 Гц), 8,02-7,32 (т, 15Н, аром. Н), 5,75 (85, 2Н, СН»). 52 Приклад 62 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-(феноксиметил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ-82) о Готують, як у Прикладі 56, використовуючи феноксиоцтову кислоту замість фенілтіооцтової кислоти.

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (10 мл) і етилацетату (ЗО мл ) дає білуватий порошок; ле точка плавл. 168-1692С; вихід: 3195; "Н ЯМР (200 МГЦ, ДдМСО-ав) 5 9,13 (а, 1Н, Н4, у - 1,5 Гц), 8,19 (аа, тн, во Не, У - 6,8, 1,5 Гц), 7,72 (9, 1Н, Н7, У - 6,8 Гц), 7,63-7,56 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,42-7,35 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,31-6,86 (т, 5Н, аром. Н), 5,65 (85, 2Н, М-СН»), 5,28 (в, 2Н, О-СН»).

Приклад 63 - приготування 5-((4-бромфеніл)метил|)|-4-хлор-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРМ-96)

Готують, як описано у Прикладі 3, з 4-хлор-2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,425 г) і 4-бромбензил броміду (0,270 г, 1,2 екв.). 65 Очищення колонною хроматографією (ДХМ: метанол - 20:1) дає безбарвні кристали; точка плавл. 245-2502С; вихід: 1196; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 8,44 (а, 1Н, НЄ, у - 6,7 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром.

Н), 7,83 (й, тн, НТ, 00 - 6,7 Гу), 7,63-7,57 (АА"ВВ', 2Н, аром. Н), 7,55-7,43 (т, ЗН, аром. Н), 7,21-7,15 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 5,88 (в, 2Н, СН»).

Приклад 64 - приготування 5-(4-бромфеніл)метил)-4-гідрокси-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СР.УМ-95) (- 5-К4-бромфеніл)метил/д-1,4-дигідро-4-оксо-2-феніл-5Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин) 5-К4-бромфеніл)метил)|-4-хлор-2-феніл-5Н-імідазо|(4,5-с|піридин (СРОМ-96) (Приклад 63) (0,200 г) розчиняють у ДМФ (5 мл) і додають 2М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл). Одержану суміш гріють при 602С протягом 24 год. Додають воду (50 мл) і одержану суміш нейтралізують доданням 2М НСІ. Осад збирають фільтруванням, одержуючи сирий продукт.

Рекристалізація з суміші діїізопропілового етеру (25 мл) і етилацетату (23 мл ) дає безбарвний порошок; точка плавл. 268-2702С; вихід: 8195; "Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-йв) 5 8,17-8,13 (т, 2Н, аром. Н), 7,59-7,44 (т,

ЄН, аром. Н), 7,28-7,23 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 6,67 (Бга, 2Н, Н7, У - 6,8 Гу), 5,21 (в, 2Н, СН»).

Приклад 65 - приготування 5-((4-бромфеніл)метилі-7-хлор-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (СРУМ- і 03)

Готують, як описано у Прикладі З, з 7-хлор-2-феніл-1(3)Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,300 г) (готують, як 75 описано у Прикладі 2, з 5-хлор-3,4-діамінопіридину і бензойної кислоти) і 4-бромбензилброміду (0,240 г, 1,2 екв.).

Рекристалізація з суміші діїзопропілового етеру (10 мл), етилацетату (35 мл) і етанолу (2 мл) дає білуваті кристали; точка плавл. 215-2172С; вихід: 48905; ІН яЯМР (200 МГц, ДМСО-двь) 5 9,17 (а, їн, Н4, у - 1,2

Гц), 8,56 (а, 1Н, НЄ, 2 - 1,2 Гц), 8,40-8,33 (т, 2Н, аром. Н), 7,65-7,59 (АА"ВВ", 2Н, аром. Н), 7,54-7,44 (т, 5Н, аром. Н), 5,65 (в, 2Н, СН»).

ЧАСТИНА В

Методологія визначення антивірусної і цитостатичної активності

Клітини і віруси

До клітин бичачої нирки Мадіп-ОСагреу (МОВК) у модифікованому середовищі ЮОцрессоз Еадіе (ОМЕМ) додавали вільну від ВМОМ 595-ну сироватку бичачого зародка (ОМЕМЕ-ЕСЗ5) при 372С у зволоженій атмосфері з 70576 СО». Для оцінювання антивірусної активності у клітинах МОВК використовували ВМОМ-1 (штам РЕ515).

Клітини Веро були поміщені у ті ж умови, що і клітини МОВК, і були інфіковані вірусом коксаки ВЗ (штам Мапсу).

Визначення цитостатичної дії на клітини МОВК

Дія ліків на клітини МОВК, що зростали експоненційно, оцінювали за такою процедурою. Клітини були посіяні з густиною 5000 кліт./комірка іп 96-коміркових платах у середовищі МЕМ (Сібсо) з доданням 1095-ної сироватки бичачого зародка, 2 мМ І-довищі МЕМ (Сірбсо) з доданням 1095-ної сироватки бичачого зародка, 2 мМ

Ї-глютаміну (Ійе Тесппоіодіез) і бікарбонату (Іїе Тесппоіодіез). Після 24-годинного культивування були послідовно додані тестові сполуки. Культури інкубували протягом З днів, після чого кількісно оцінювали вплив на ріст клітин методом МТ5 (Рготеда). Концентрація, що забезпечує 5090-не інгібування росту клітин визначається як 5095-на цитостатична концентрація (ЦКео).

Аналіз на анти-ВМОМ 96-коміркові плати для клітинних культур були засіяні клітинами МОВК у ОМЕМ-ЕСЗ5, які досягли злиття через 24 год. Потім середовище було видалене і були додані тестові сполуки з 5-разовим розбавленням (загальний об'єм 100 мкл), після чого до кожної комірки був прищеплений вірус. Прищеплення після 5-денної інкубації призвело до більш, як 9095-го руйнування моношару клітин. В кожну дослідну плату були включені неінфіковані с

Клітини і клітини, що мають вірус. Через 5 днів середовище видалили і у кожну комірку додали 90 мкл ОМЕМ-РС5 і 10 мкл розчину МТ5/РМ5 (Рготеда). Після 2-годинної інкубації при 37 «С мікроплатним зчитувачем була і) виміряна оптична щільність комірок на 498 нм. 5095-на ефективна концентрація (ЕК 5о) була визначена як така концентрація, що захищає 5095 моношару клітин від викликаного вірусом цитопатичного ефекту.

Аналіз на анти-НСМ/Аналіз реплікону сі

Клітини Ний-5-2 (клітинна лінія з стійким НСМ репліконом ІЗВОЇІШс-ирі-пео/М53-37/5,1; реплікон з протеїном злиття фосфотрансферази люцифераза-убікітин-неоміціну і збудженого ЕМСМ-ІКЕВ М53-58 поліпротеїну НСМ|І со культивували у середовищі КРМІ (Сібсо) з доданням 1095-ї сироватки бичачого зародка, 2 мМ І -глютаміну (І Те чЕ

Тесппоіодіев), їх несуттєвих амінокислот (ІШйе Тесппоіодіев); 100 мкг/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину і 250 мкг/мл (3418 (Сепеїйісіп, І Ме Тесппоіодіев). Клітини були посіяні з густиною 7000 клітин с з5 на комірку у 96-комірковій платі Міем/ Ріаїетм (Раскага) у середовищі з описаними вище компонентами, за с винятком 0418. Клітини залишили для злиття і проліферації на 24 год., після чого середовище видалили і додали послідовність розбавлених тестових сполук до культур без 5418. Як позитивний контроль був доданий інтерферон-альфа 2а (500 одиниць). Плати інкубували при 372С в атмосфері з 595 СО» протягом 72 год.

Реплікація реплікону НСМ у клітинах Ний-5 активує їх люциферазу, активність якої виміряють, додаючи 50 мкл « буфера їх Сіо-Іувів (Рготеда) протягом 15 хвил. і потім 50 мкл аналітичного реагенту Зіеаду-Сіо І исітегазе 8 с (Рготеда). Активність люциферази виміряли люмінометром і сигнал у кожній комірці репрезентували як процент а необробленої культури. Паралельно культури клітин Ний-5-2, посіяні з густиною 7000 кліт./комірка класичних "» 96-коміркових плат (Весіоп-Оісктвоп), обробляли подібним чином, але без додання буфера (іо-Іузіз або реагенту Зіеаду-Сіо І исітегазе. Щільність культури виміряли методом МТЗ (Рготеда).

Кількісний аналіз РНК НСМ КМА за допомогою КТ-РСК реального часу Тадтап Репліконні клітини були со внесені по 7,5 х 103 клітин на комірку 96-коміркової плати при 372С в атмосфері з 595 СО» у модифікованому т середовищі ЮОшцірессо'з з 1095 сироватки бичачого зародка, 1 95 несуттєвих амінокислот і 1 мг/мл Сепеїйсіп. Через 24 год. до культур були додані сполуки з різними розбавленнями. Плати інкубували 5 днів, після чого РНК т. екстрагували, використовуючи Оіатр Кпеа?гуї! Кії (Оіадеп, Ніїдеп, Септапу). 50-мкл реакція РОК містила буфер о 20 ТадМап ЕЛ (50 ммоль/ Вісіпе 115 ммоль/ ацетату калію, 0,01 ммоль! ЕОТА, 60 нмоль// б-карбокси-Х-родаміну і 895 гліцеролу з рН 8,2; Регкіп ЕІтег Согр./Аррієа Віозувіетв), 300 мкмоль//.

Ів» деоксиаденозинтрифосфату, К0)8) МмкмМоль/Ї. деоксигуанозинтрифосфату, К0)8) МмкмМоль/Ї. деоксицитидинтрифосфату, 600 мкмоль/І деоксиуридинтрифосфату, 200 мкмоль/І. прямого ініціатора (5'-ссд дсТ

Асе Тдс ссА ТТес)|, 200 мкмоль/І. зворотного ініціатора |(ссСА бат сАТ сстТ дАТ соА сАА с, 100 мкмоль/І. проби 22 Тадмап |6О-ГАМ-АсА Тед сАТ содА сдс Аде Асд ТАс-ТАМЕКАЇ, З ммоль/л! ацетату мангану, 0,5 одиниць о урацил-М-глікозилази АтрЕгазе, 7,5 одиниць О по-лімерази ДНК т і 10 мкл елюції РНК. Після початкового активування урацил-М-глікозилази при 502 протягом 2 хвил, було проведено КТ при 602С протягом 30 хвил. з ко подальшою деактивацією урацил-М-глікозилази при 959С протягом 5 хвил. Подальше підсилення РОК складалось з 40 циклів денатурації при 942С протягом 20 с і нормалізації і розтягування при 62 С протягом 1 бо хвил. детекторі АВІ 7700 послідовності. Для кожного проходження РОК використовувались негативні і позитивні темплетні зразки. Порогове значення циклу (СІ)) визначають як кількість циклів РСК при яких сигнал перевищує базовий поріг, який визначає позитивне значення. Зразки вважають -позитивними, якщо значення Сі « 50.

Результати репрезентуються як геномні еквіваленти (СЕ).

Аналіз на анти-вірус коксаки бо 96-коміркові плати для клітинних культур були засіяні клітинами Веро у середовищі ОМЕМ, яке містило 1095 сироватки бичачого зародка (ЕС), і ці клітини досягли злиття через 24-48 год. Потім середовище було видалене

Ї були додані тестові сполуки з 5-разовим розбавленням (загальний об'єм 100 мкл), після чого до кожної комірки був прищеплений вірус. Прищеплення після 5-денної інкубації при 37 «С призвело до 90-10095-го руйнування моношару клітин. В кожну дослідну плату були включені неінфіковані клітини і клітини, що мають вірус. Через 5 днів середовище видалили і у кожну комірку додали 90 мкл ОМЕМ-РСЗ і 10 мкл розчину МТЗ/РМ5 (Рготеда). Після 2-годинної інкубації при 37 «С мікроплатним зчитувачем була виміряна оптична щільність комірок на 498 нм. 5096-на ефективна концентрація (ЕК»5о) була визначена як така концентрація, яка захищає 5096 моношару клітин від викликаного вірусом цитопатичного ефекту.

Приклад 66 - Визначення механізму дії сполук

Створення вірусу, резистентного до ліків, і визначення фено- і генотипу резистентного вірусу

ВМОМ дикого типу (штам МАСІ) був двічі очищений від бляшок на клітинах МОВК. Весь кодовий регіон геному цього вірусу був секвенований. Цей очищений і секвенований вірус був потім культивований у присутності зростаючих концентрацій сполуки (СРОМ22). Після 12 сеансів вірус набув щонайменше 25-разової 75 резистентності до сполук СР.)М22. Після повторного очищення весь кодовий регіон геному цього вірусу був секвенований. Мутація 2245 у РНК-залежному гені полімерази вірусу була виявлена у 4 з 4 клонів цього вірусу; ніяких інших мутацій у резистентних вірусах не було виявлено. Резистентний до ОРУОМ22 вірус був перехресно резистентним з МР32947 (див. табл. 8). МР32947 є раніше виявленим селективним інгібітором реплікації ВМОМ

ІВацдіпеКі 50 еї аїЇ., Ргос Май Асай 5сі ОБА. 2000 Оці! 5597(14):7981-6Ї. У ВМОМ, резистентному до МР32947, були ідентифіковані подібні мутації як такі, що є причиною резистентності до ліків. Для підтвердження того, що мутація Е2245 є дійсно відповідальною за резистентність, мутація була реінтродукована спрямованим на сайт мутагенезом у інфекційному клоні ВМОМ (штам МАБОІ) повної довжини |Маззіїем еї аї., У МігоІ. 1997 ап; 71(3:471-8.). Одержаний таким чином рекомбінантний вірус виявляв такий же профіль резистентності до ліків, як і вірус-мутант Е2245, генерований подальшим культивуванням з підвищенням концентрацій ліків. сі

Приклад 67 - анти-ВМОМ (штам РЕ515) активність у клітинах МОВК

Результати тестування сполуки винаходу в експериментах на анти-ВМОМ, описаних вище, наведено у табл. і9) 9. сч зо со ижа 05 об 06005 « вія | 5 ою 160 па ит 9 00ю 00» см зв со вве пов еРУМехнЇ 250бо6 11 ч з з с ввжя 0 80оою 0005 . з з со м т со З

Із о

Ям о дв

СРУМ-40 м 0,250 »100 »400 вк бом 00000, вка | во | оозз 850 лов о вв 00001005 вів ооРУмея | оо | моо | »звав вже | 0001 бою мою, і вв 0000001 оож01700бв5 вт 0001 о 1005000 овввх вті 00001080 вт 0001 оба 00ю0ив вв 001101 бив00ю0оввБ воло 1111 оба во вом 0001 ою пс тхсВНИИ Н: ДН НЕСЕ уяви 00010031 вів, см о

ЕКьо - ефективна концентрація, потрібна для зниження викликаної вірусом цитопатичної дії у клітинах МОВК на 5095. с

ЦКео - концентрація інгібітору, потрібна для зниження експоненційного росту клітин МОВК на 5090

ЗІІЦКео/ЕКво со

Дані є середніми значенням 2-5 незалежних визначень. «І

Приклад 68 - анти-ВМОМ активність сполук ОРУМ-100 - (ЇЗРОМ-115 с зв со

ЕС ННЯ НАС НИ НИЄ Є

СЕТ НИНІ НИЗ НИЄ НН ПЕТЯ « и бю 000бомо000оатв?, З с сРіот 000оо8000о зв, . РУМловІ | сові 17 вов, г» дв 00000 4 со тю РУМя во | оо о вв,

ФТ»

ЕКево - ефективна концентрація, потрібна для зниження викликаної вірусом цитопатичної дії у клітинах МОВК со на 5095.

Із МТС: середня токсична концентрація, тобто концентрація, потрібна для зниження експо-, ненційного росту клітин МОВК на 5095

Приклад 69,.- дія сполук у репліконних клітинах НСМ-Нийп-5-2 о м во рою сво в ото ормяз сова 82 б5 ОРУМ-1101021| 59 28

ЕКево - концентрація, потрібна для інгібування активності люциферази у репліконній системі на 50965.

ЦКоео - концентрація, потрібна для 5095-ного інгібування проліферації клітин Ний-5-2 при їх експоненційному рості.

Приклад 70 - дія сполук ОРОМ-52 і ОРУОМ-58 на синтез реплікону (РНК) у клітинах Ний-5-2 сеїІв. 00100ст 0 Дельтаст) і нин шшшшш 2 нн шш

Дія антивірусних сполук на синтез реплікону НСУ, визначена засобами кількісного КТ-РСК реального часу.

Вищі значення Дельта СТ вказують на більш глибоку інгібування синтезу вірусної РНК.

Приклад 71 - активність проти вірусу коксаки ВЗ у клітинах Веро сч 7 со «

ЕС НОСТІ НЕТ ННЕЕСЯ брова 35006565 Би, сч зв со бе 001вит |в, тс НИНІ ПИСК НЕСЕ СЕУ

ЕС лИНН НЕ І НЕ ШЕ СЯ ролю! 01 ля ве рова, « и вРсті 000010я6 | мюло З с Рол 00000360

Я и?

ЕКьо - ефективна концентрація, потрібна для 5095-ного інгібування цитопатичної дії, викликаної вірусом (штам СВМ-3 Мапсу) у клітинах Веро. о ТКьо - ефективна концентрація, потрібна для зниження метаболізму злитих клітин Веро на 5095, визначено методом МТ5. ко ЗІ: ТКео/ЕКеьо - дані є середніми значеннями для двох або більше незалежних визначень.

ФТ» во

Claims

Формула винаходу І» сш, ! ше,

1. Застосування похідної імідазо|4,5-с|піридину формули (7) або її ізомеру, або сольвату, або фармацевтично прийнятної солі у приготуванні медикаменту, призначеного для лікування або профілактики ов Вірусної інфекції На ве , о в й М ПО-й--- 68 60 ОЗ жи м до б5 (п в якій: - пунктирні лінії відповідають необов'язковим подвійним зв'язкам за умови, що жодні два подвійні зв'язки не є суміжними один до одного, і пунктирні лінії відповідають щонайменше 3, необов'язково, 4 подвійним зв'язкам; - В вибрано із гідрогену; арилу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Е?З, гетероциклічного кільця, незаміщеного або заміщеного одним або більше В 9, Сз 4оциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше ЕК, і С. зоциклоалкенілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Кб; - М вибрано з групи, яку складають простий зв'язок, О; З(О) т; МЕ; і двовалентна, насичена або ненасичена, 70 заміщена або незаміщена С..49 вуглеводнева група, яка необов'язково має у головному ланцюзі один або більше гетероатомів, вибраних з групи, яка складається зО, 5 і М; - кожний з БВ2 і В? незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген, С 4.4валкіл; Со-івалкеніл; С, «валкініл; Сі лвалкоксил; С..валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; Ос»; галогеналкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил, арилтіо; арилалкіл; С. «вгідроксіалкіл; Сз.оциклоалкіл; Сз зоциклоалкілоксил;

Сз.лоциклоалкілтіо; Сз л/оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; або, коли один з К2», 226 не є гідрогеном, К? або Б" вибрано серед (50), (-5) і (-МАит; - Х вибрано з групи, яку складають двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена Сч4.-10 Вуглеводнева група, яка необов'язково містить у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М імідазопіридильного кільця), вибраних з групи, яку складають о, 5 та М; - т є цілим числом від 0 до 2; -ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МЕ 79-; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, ЄМ арил-МЕ"О-, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця о необов'язково заміщений одним або більше Кк 17; Сзлоциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; С, доциклоалкеніл, за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; і Н за умови, що коли Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х має щонайменше 5 атомів карбону; зо - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил; см Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме в; ОС»; галогеналкіл; сов; свв; ЗН; арил; арилоксил; 09 арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксіалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 1оциклоалкілоксил; Сз зоциклоалкілтіо;

Сз.оциклоалкеніл; Сзоциклоалкініл; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або ч тіогетероциклічне кільце; Ге - кожний з КЗ ії В"" незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл; со

С. «валкініл; С. «валкоксил; С. івалкілтіо; Сзоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або Сз.оциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме'"В8; ОС»; галогеналкіл; С(-О)К"8; с(-8)К"8; 8Н; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; арилалкілоксил; арилалкілтіо; 5- або 6- членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; Суі.4вгідроксіалкіл; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, « арилалкілоксилу, арилалкілтіо, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тв) с тіогетероциклічного кільця, або Сі 1вгідроксіалкілу є необов'язково заміщеним одним або більше В "9; "» - кожний з В' і ВЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

" С. доциклоалкіл; Су чоциклоалкеніл; 5- або б-членне гетероциклічне кільце; сов; С(8)В 2; амінокислотний ЗАЛИШОК, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті, Б і З разом з нітрогеном, до якого со вони приєднані, утворюють 5- або 6б--ленне гетероциклічне кільце; - кожний з ВО і ВЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; ОН; С 4.4валкіл; С»валкеніл; ко С. уоциклоалкіл; Су чоциклоалкеніл; С. 1валкоксил; МА" 5В 5: арил і амінокислотний залишок, приєднаний через с» його аміногрупу; со 20 - кожний з БК" і в" незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 44валкіл; С»чвалкеніл;

С. удоциклоалкіл; Су «(оциклоалкеніл; арил; с(ЕОВ; 5- або б--ленне гетероциклічне кільце; та амінокислотний Ще залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; - В"? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4 4валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сз оциклоалкіл; ря С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожний з ЕК"? ії К"9 незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.«валкіл; Со звалкеніл; Со «валкініл; (Ф) арил; Сзоциклоалкіл; Су оциклоалкеніл; та амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну з групу; - В"? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.«валкіл; Со валкеніл; Со звалкініл;. Сі івалкоксил; бо С. двалкілтіо; Сзлоциклоалкіл; Су оциклоалкеніл; Су оциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАВ"; ОС»; галогеналкіл; С(-О)К??; С(-5)2; 5Н; С(ХОМ(СІ валкіл), Щ(Н)В(ОХОХ(С. валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; причому кожний із зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу може бути заміщений одним або більше галогенами; гідроксіалкіл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких незаміщене або заміщене одним або більше галогенами; бо - кожний з КО та ЕК?! незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4 4валкіл; Со звалкеніл; Со звалкініл;

арил; Сз 4оциклоалкіл; Са 4оциклоалкеніл; С(-О)К 12 і С(-8)В 2; - ВК? незалежно вибрано з Н; ОН; С.чвалкілу; Сочвалкенілу; С.валкоксилу; МАВ?" арилу;

С. удоциклоалкілу; С чоциклоалкенілу; - кожний з КЗ та КЕ?" незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С. валкіл, причому Со.залкіл разом з М групи К?? може утворювати насичений сгетероцикл, необов'язково заміщений ОН або арилом, або амінокислотним залишком; - кожний з Б?» або 229 відсутній або вибраний з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; Сз.1оциклоалкіл, 70 С зобіциклоалкіл; Сз лоциклоалкеніл; (Сз вциклоалкіл)-С залкіл; арил; 5- або б-членне гетероциклічне кільце; алкіларил; причому кожний із зазначених С. 4валкілу, Сз оциклоалкілу, Сз оцикпоалкенілу,

(Сз.вциклоалкіл)-Сі залкілу та С5 уобіциклоалкілу необов'язково заміщений 1-4 С. валкілами, С. валкоксилами, галогенами, СНоОН, оксибензилом і ОН; і гетероциклічне кільце з 3-7 атомами карбону, в якому гетероатомами є 5, (0) або 5(0)», відділені від атома нітрогену імідазопіридильного кільця щонайменше 2 атомами карбону 7/5 Гетероциклічного кільця, за умови, що коли або КУ, або К 75 є гідрогеном, звичайно КЕ"? або К?? є циклопентилом або циклогексилом; за умови, що, якщо ця сполука заміщена на К 2? або 226, Кк? або ВК" є вибраним серед (0), (-8), (МА і - В?" вибраний з групи, яку складають Н, С 4.4валкіл, Сз оциклоалкіл, (Сз «оциклоалкіл)-С. валкіл; арил; арилалкіл.

2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначеною вірусною інфекцією є інфекція, викликана вірусом родини Ріамімігідає.

З. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначеною вірусною інфекцією є інфекція, викликана вірусом гепатиту С.

4. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначеною вірусною інфекцією є інфекція, викликана СМ вірусом родини Рісогпамігідає. о

5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначеною вірусною інфекцією є інфекція, викликана вірусом Сохзаскіе.

б. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що медикамент є придатним для індивідуального, комбінованого або послідовного використання і включає: се а) одну або більше сполук формули (7) зап.1 і со Б) одну або більше сполук, ефективних у лікуванні або профілактиці вірусних інфекцій, включаючи ензимні інгібітори вірусів Ріамімігідае або Рісогпамігідае, у пропорції, наприклад, достатній для створення чІ синергічного ефекту проти зазначених вірусних інфекцій.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відрізняється тим, що медикамент є придатним для введення см пацієнту орально, через ніс, підшкірно, внутрішньом'язово, черезшкірно, внутрішньовенно, (со) внутрішньоартеріально, парентерально або катетеризацією.

8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що похідну імідазо|4,5-с|Іпіридину вибрано з групи, яку складають: « 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-бромфеніл)метил|)|-2-(2-піридиніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; - с 5-(4-бромфеніл)метил/)-2-(1-нафталініл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; ч 5-(4-бромфеніл)метилІ|-2-Кфенілтіо)метилІ|-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; -» 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-І(З--трифлуорметил)феніл/|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(1,1-біфеніл|-4-ілметил)-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-хлорфеніл)метил|/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|піридин; о 2-(2-флуорфеніл)-5-(4-йодфеніл)метил|-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин і з 5-Ц4-(1,1-диметилетил)феніл|метил/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|піридин.

9. Застосування похідної імідазо(4,5-с|Іпіридину за п. 7 або її ізомеру, або сольвату, або Її ФТ» фармацевтично прийнятної солі, в яких: со 20 - пунктирні лінії відповідають 4 подвійним зв'язкам; - В вибрано з гідрогену; арилу, незаміщеного або заміщеного одним або більше БУ, гетероциклічного Іо кільця, незаміщеного або заміщеного одним або більше о; - М вибрано з групи, яку складають простий зв'язок і двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена С..40 вуглеводнева група, яка необов'язково має у головному ланцюзі один або більше гетероатомів, 25 вибраних з групи, яка складається з О та 5; Ф! - В2 незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С..41валкіл; галоген; ОН; - ВУ є гідрогеном; о -Х вибрано з групи, яку складають двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена С 4.10 бор Вуглеводнева група, яка необов'язково містить у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М імідазопіридильного кільця), і згаданим гетероатомом є о; -ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; 5 або б-членне гетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, 5- або б-членного гетероциклічного кільця необов'язково заміщений одним або більше К 7" та С 4оциклоалкіл; 65 - В? незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. «валкіл та галоген; - кожний ВУ незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; Сі. «валкоксил; галоген; СМ;

Ме в8; с(хОВ 8; арил; арилалкіл та 5- або б--ленне гетероциклічне кільце; - кожний В" незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С ..4валкіл; Сі 1валкоксил; галоген; СМ; Мв'В8; с(хО)В"8; арил; арилалкіл та 5- або б--ленне гетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилалкілу або 5- або б--ленного гетероциклічного кільця є необов'язково заміщеним одним або більше К

19. - кожний з В" і ВЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С..чвалкіл; - В"З представляє Н або ОН; 70 в'я незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.41валкіл; Сі. валкоксил; галоген; ОН; ОСгз та галогеналкіл; і - кожний з 2? або 26 є відсутнім.

10. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину формули (А) (Є не ' 5 в й Ме -А-- -л8 вх : х в: не (А) сі де: о - пунктирні лінії, КЕ", В, 23, В, 5, 225, р26, Х і У є такими, що були визначені для формули (7) у п. 1, і - МА! не є гідрогеном або С. валкілом, або її ізомер або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль за умови, що (а) 2" не є азабіциклогрупою с і похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину не є: со

(5). 15-(4-флуорбензил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілїметиламіном; (сі). 5-(4-хлорфенілметил)-2-(піперидин-1-ілметил)-5Н-імідазо-(4,5-с|Іпіридином «І або його дигідрохлоридною сіллю; с (сХії) 5-(4-хлорфенілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-5Н-імідазо-|(4,5-с|Іпіридином; (аХі) 5-(2-піперидин-1-ілетил)-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-ій бромідом; (ге) (ах) 4-(5-(2-4-(біс-(4-флуорфеніл)метилі|піперазин-1-ілілетил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілфенолом; (ах) 4-(5-(3-14-(біс-(4-рлуорфеніл)метилі|піперазин-1-іл)пропіл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілфенолом; (еХі). 2-(2-(4-метилфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іліацетамідом; « (еХії) м2-(2-(2-(З-нітрофеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл|іацетилі-М 2-ізопропілгліцинамідом; 70 (еХії) М2-2-(2-феніл-5Н-імідазо|4,5-сІпіридин-5-іліацетилі-М 2-ізопропілгліцинамідом; або в с (ехію) М2-(2-(2-(4-метоксифеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)іацетилі|-М 2-ізопропілгліцинамідом. :з» 11. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за п. 10 або її ізомер, або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль, в яких УВ не є незаміщеним Сз 1оциклоалкілом.

12. Похідна імідазо|4,5-с|піридину за п.10, представлена формулою І со ге і А ро 2 д--я8 во ВЗ мя со І» Ре (в (Ф) або її ізомер, або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль, з де: - В вибрано з гідрогену; арилу, незаміщеного або заміщеного одним або більше БУ, гетероциклічного 60 кільця, незаміщеного або заміщеного одним або більше К 5, Сз 1оциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше ЕК, і С. зоциклоалкенілу, незаміщеного або заміщеного одним або більше Кб; - М вибрано з групи, яку складають простий зв'язок, О; З(О) т; МЕ; і двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена С..4о вуглеводнева група, яка необов'язково має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів, вибраних з групи, яка складаєтьсяз О, З і М; бо - кожний з В? і В? незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген, С 4.4валкіл; С» валкеніл;

С, звалкініл; Сі лвалкоксил; С..валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; ме ва; Ос»; галогеналкіл; сов; св; ЗН; оарил; оарилоксил, арилтіо; арилалкіл; С. в8гідроксіалкіл; Сзоциклоалкіл; Сз зоциклоалкілоксил;

Сз.лоциклоалкілтіо; Сз л/оциклоалкеніл; Сз.оциклоалкініл; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; - Х вибрано з групи, яку складають двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена

Сі.ловуглеводнева група, яка необов'язково містить у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М імідазопіридильного кільця), вибраних з групи, яку складають О, 5 та М; 70 - т є цілим числом від 0 до 2; -ВЕЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; арил-МВ 79-; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арил-МК"О-, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або тіогетероциклічного кільця необов'язково заміщений одним або більше В"; Сз доциклоалкіл, оксициклоалкіл або тіоциклоалкіл; Су; зоциклоалкеніл, за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжним до нітрогену; і за умови, що коли Х є алкіленом, алкеніленом або алкініленом, то Х має щонайменше 5 атомів карбону; - ВУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. 4валкіл; Со івалкеніл; Со «валкініл; Сі «валкоксил; Сі 4валкілтіо; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме в8; ОС»; галогеналкіл; сов; св; ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; С..4вгідроксіалкіл; Сз 1оциклоалкіл; Сз 1оциклоалкілоксил; Сз зоциклоалкілтіо; Сзлоциклоалкеніл; Сзоциклоалкініл; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; - кожний з КЗ ії В"" незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; С»чвалкеніл; с Солвалкініл; С. валкоксил; С.-валкілтіо; Сзоциклоалкіл, Сзоциклоалкеніл або С»з.оциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; Ме в8; ОС»; галогеналкіл; сов; се; ЗН; арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; о арилалкілоксил; арилалкілтіо; 5- або б-членне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце; Суі.4вгідроксіалкіл; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу, арилалкілоксилу, арилалкілтіо, 5- або б-членного гетероциклічного, оксигетероциклічного або «Є тіогетероциклічного кільця, С. 4вгідроксіалкілу є необов'язково заміщеним одним або більше К "9; со - кожний з К'/ і ВЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С..валкеніл; арил;

С. доциклоалкіл; Су чоциклоалкеніл; 5- або б-членне гетероциклічне кільце; сов; С(58)К 2; амінокислотний в залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; в іншому варіанті, КЕ" і КЗ разом з нітрогеном, до якого Ге з5 ВОНИ приєднані, утворюють 5- або 6б--ленне гетероциклічне кільце; со - кожний з ВО ії ВЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; ОН; С 4.4валкіл; С»валкеніл;

С. уоциклоалкіл; Су чоциклоалкеніл; С. 1валкоксил; МАВ: арил і амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожний з КО ї вк" незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 44валкіл; С» чвалкеніл; «

С. доциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; арил; сС(-О)В"г; 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце; амінокислотний - с залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; з - В"? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4 4валкіл; Сочвалкеніл; арил; Сз оциклоалкіл; С, доциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його аміногрупу; - кожний з В"З Її В"? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 44валкіл; Совалкеніл; арил; Го! С. доциклоалкіл; Су «оциклоалкеніл; сов"; с(-5)87!7; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; ко у 15; р16 и . сп. сп. ціп. -кожний з К"? Її К/? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.1валкіл; Совалкеніл; С» звалкініл; т» арил; Сз.1оциклоалкіл; Су.1оциклоалкеніл; амінокислотний залишок, приєднаний через його карбоксильну групу; о 20 - В"? незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.1валкіл; Совалкеніл; Со валкініл;. Сі івалкоксил;

С. звалкілтіо; Сз лоциклоалкіл; Су зоциклоалкеніл; Су зоциклоалкініл; галоген; ОН; СМ; МО»; МАВ"; ОС; і галогеналкіл; С(-О)В22; с(-8)К22; 5Н; С(О)М(Су валкіл), ЩН)Б(ОХО( Су валкіл); арил; арилоксил; арилтіо; арилалкіл; причому кожний із зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, арилалкілу заміщений одним або більше Гапогенами; гідроксіалкіл; 5- або б--ленне гетероциклічне, оксигетероциклічне або тіогетероциклічне кільце, кожне з яких незаміщене або заміщене одним або більше галогенами; ГФ) - кожний з 229 та БЕ?! незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; Со івалкеніл; Со звалкініл; т арил; Сз. 4оциклоалкіл; Су 4оциклоалкеніл; С(-О)В 2; с(-5)В 2; - ВК? незалежно вибрано з Н; ОН; С.чвалкілу; Сочвалкенілу; С.валкоксилу; МАВ?" арилу; 60 С. дуциклоалкілу; С лоциклоалкенілу; - кожний з КЗ та КЕ?" незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С. валкіл, причому Созалкіл разом з М групи К?? може утворювати насичений сгетероцикл, необов'язково заміщений ОН або арилом, або амінокислотним залишком; і в - МВ! не є гідрогеном або С. валкілом, за умови, що (а) 2" не є азабіциклогрупою і похідна імідазо|4,5-с|піридину не є:

(5)(5-(4-флуорбензил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл|Іметиламіном; (сі). 5-(4-хлорфенілметил)-2-(піперидин-1-ілметил)-5Н-імідазо-(4,5-с|Іпіридином або його дигідрохлоридною сіллю; (сХії). 5-(4-хлорфенілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-5Н-імідазо-|(4,5-с|Іпіридином; (аХі) 5-(2-піперидин-1-ілетил)-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-ій бромідом; (ах) 4-(5-(2-4-(біс-(4-фрлуорфеніл)метилі|піперазин-1-іл)етил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-іл|фенолом; (ах) 4-(5-(3-14-(біс-(4-рлуорфеніл)метилі|піперазин-1-іл)пропіл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілфенолом; (еХі). 2-(2--4-метилфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іліацетамідом; 70 (еХії) м2-(2-(2-(З-нітрофеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іліацетиліІ-М ?-ізопропілгліцинамідом; (ехіїї) М2-2-(2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл|ацетил|-. М2-ізопропілгліцинамідом; або (ехію м 2-(2-(2-(4-метоксифеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)ацетилІ-М ?-ізопропілгліцинамідом.

13. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за п. 12 або її ізомер, або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль, де - В! вибрано з гідрогену; фенілу, незаміщеного або заміщеного 1-3 9; 5- або б-членного гетероциклічного кільця, необов'язково бензоконденсованого, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з 0, З і М, незаміщеного або заміщеного 1-2 КЗ, 1-нафтилу, незаміщеного або заміщеного 1-3 9; 2-нафтилу, незаміщеного або заміщеного 1-3 КЗ; Сз 4оциклоалкілу; С» 7циклоалкенілу, за умови, що подвійний зв'язок не може бути суміжний з нітрогеном; 720 - М вибрано з групи, яку складають -(СН 2)06-; 0; 8; МА"; -СН(СНУ)-; -ОСН»-; -СНЬО-; -ОСНо-СН»о-;

-сн.-сН.О-; -СНо-0-СНо; ЯСНо)ов-8-; -8-(СНо)ов (СНо)оо-8-(СНо)оо-; МА Я(СНо)ові СНо)ов МА 7 -;

-Сн.-мв П.СНь; -С(СНаЗ)»-; (цис або транс) -СНо-СН-СН-; (цис або транс) -СНАСН-СН»о-.

14. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за п. 10 або її ізомер, або сольват, або її фармацевтично прийнятна Ге сіль, де, якщо У є зв'язком, а К! є арилом, цей арил не є фенілом, пара-заміщеним групою ОН та необов'язково о додатково заміщеним метилом, метоксилом, нітрогрупою, діетиламіногрупою, СІ, Вг або Р.

15. Похідна імідазо(4,5-с|Іпіридину за будь-яким з пп. 10-14 або її ізомер, або сольват, або Її фармацевтично прийнятна сіль, в яких група В не є пара-заміщеною групою ОН.

16. Похідна імідазо|(4,5-с|піридину за будь-яким з пп. 10-12 та 15 або її ізомер, або сольват, або її с фармацевтично прийнятна сіль, в яких ВК! є нафтенілом. со

17. Похідна імідазо(4,5-с|Іпіридину за будь-яким з пп. 10-16 або її ізомер, або сольват, або Її фармацевтично прийнятна сіль, в яких В З вибрано з арилу, незаміщеного або заміщеного 1-3 29, причому ча щонайменше один з КЕ є галогеном або С. валкілом. с

18. Похідна імідазо|4,5-с|піридину за будь-яким з пп. 10 або 11 або її ізомер, або сольват, або її со фармацевтично прийнятна сіль, в яких або БК 2, або К7 є О і або К??, або БК29 є циклопентилом або циклогексилом.

19. Похідна імідазо(4,5-с|Іпіридину за будь-яким з пп. 10-18 або її ізомер, або сольват, або Її фармацевтично прийнятна сіль, де в імідазол-піридині Х є -СН 5-; -СН(СНая)-; СН.-СНо-СНо-; ОСНо-СН»; « -СНеСН-СН.-; та/або ВК, В" і/або КЕ? є гідрогеном. -в с 20. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за будь-яким з пп. 10-19 або її ізомер, або сольват, або її ц фармацевтично прийнятна сіль, де 5- або б-членне гетероциклічне кільце вибрано з групи, яку складають "» піридин, піридазин, піримідин, піразин, фуран, тетрагідрофуран, тіофуран, пірол, тетрагідропірол, оксазол, імідазол, тіазол, ізоксазол, піразол і ізотіазол.

21. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за п. 10, яку вибрано з групи, до складу якої входять о 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-(2,6-дифлуорфеніл)метилі|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-бензил-2-(2,6-дифлуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; і 5-К2,6-дифлуорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; т» 5-бензил-2-феніл-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; 2-феніл-5-(3-фенілпропіл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; со 5-К2-хлорфеніл)метил|/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; Із 5-КЗ-хлорфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-хлорфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К2-метоксифеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-КЗ-метоксифеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-метоксифеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; (Ф) 5-К4-метилфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; ка 5-К2-флуорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-КЗ-флуорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 60 5-К4-флуорфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К2-метилфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-КЗ-метилфеніл)метил|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил/)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 4-(2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)метил|/|-бензонітрил; 65 2-феніл-5-((4-(трифлуорметил)феніл|метил/|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-хлорфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-гідрохлорид;

5-К5-хлор-2-тієніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(2-нафталінілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 2-феніл-5-(4-фенілбутил)-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; 5-(1,1-біфеніл|-4-ілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|піридин; 2-феніл-5-(1-фенілетил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(1-нафталінілметил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 2-(2,6-дифлуорфеніл)-5-((2,4-дифлуорфеніл)метил|/|-5Н-імідазо|4 5-с|піридин; 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 70 5-К(4-бромфеніл)метил/)|-2-(2-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К(4-бромфеніл)метил/)-2-(3-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К(4-бромфеніл)метил/)-2-(4-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-бромфеніл)метил|)|-2-(2-піридиніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил)-2-(2-тієніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил/)-2-(1-нафталініл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил)-2-(2-нафталініл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-йодфеніл)метил/|-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-бромфеніл)метил/|-2-(3З-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с| піридин; 5-(4-бромфеніл)метил/)-2-(З-метилфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-(3З-метоксифеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил/)-2-(3-бромфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-хлорфеніл)метилі|-2-(3-бромфеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; 5-К4-хлорфеніл)метил|)|-2-(3-хлорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(2-феноксіетил)-2-феніл-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; с 5-(3-фенілпроп-2-ен-1-іл)-2-феніл-5Н-імідазої|4,5-с|піридин; 2-(3-бромфеніл)-5-(4-йодфеніл)метил|/|-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин; (8) 5-(4-бромфеніл)метил/)-3-2-(фенілтіо)метиліІ-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(4-бромфеніл)метил/|-2-І(З--трифлуорметил)феніл/|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; 5-(1,1-біфеніл|-4-ілметил)-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; с зо 5-К4-хлорфеніл)метил|/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|піридин; 2-(2-флуорфеніл)-5-((4-йодфеніл)метилі|-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин; со 5-Ц4-(1,1-диметилетил)феніл|метил/|-2-(2-флуорфеніл)-5Н-імідазої|4,5-с|піридин; « або її ізомер або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль.

22. Фармацевтична композиція, яка містить похідну імідазо|4,5-с|Іпіридину за будь-яким з пп. 10-21 і її с з5 фармацевтично прийнятний носій. со

23. Композиція за п. 22, де композиція є придатною для введення пацієнту орально, через ніс, підшкірно, внутрішньом'язово, черезшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, парентерально або катетеризацією.

24. Застосування похідної або композиції за будь-яким з пп. 10-21 або композиції за п. 22 для виготовлення медикаменту для лікування або профілактики вірусної інфекції. «

25. Застосування за п. 24, де медикамент є придатним для введення пацієнту орально, через ніс, підшкірно, з с внутрішньом'язово, черезшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, парентерально або катетеризацією.

26. Похідна імідазо|4,5-с|Іпіридину за п. 12, де: ;» - В вибрано з гідрогену; арилу, незаміщеного або заміщеного одним або більше КЗ, гетероциклічного кільця, незаміщеного або заміщеного одним або більше о; - М вибрано з групи, яку складають простий зв'язок або двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або Го | незаміщена С..4о0вуглеводнева група, яка необов'язково має у головному ланцюгу один або більше гетероатомів, з вибраних з групи, яка складається зо і 5; - В? незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген, С..1валкіл; галоген; ОН; г» - В2 є гідрогеном; с 50 - Х вибрано з групи, яку складають двовалентна, насичена або ненасичена, заміщена або незаміщена

Сі.ловуглеводнева група, яка необов'язково містить у головному ланцюгу один або більше гетероатомів (за Ів» умови, що гетероатом не має зв'язку з атомом М імідазопіридильного кільця), де згаданими гетероатомами є о; - ВЗ вибрано з групи, яку складають арил; арилоксил; арилтіо; 5- або б-членне гетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилоксилу, арилтіо, 5- або б-членного гетероциклічного кільця необов'язково заміщений одним або більше В 17; і Сз «оциклоалкіл; ГФ) - ВЕУ незалежно вибрано з групи, яку складають гідроген; С. «валкіл та галоген; Ф кожний ВУ незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С 4.4валкіл; Сі валкоксил; галоген; СМ; МАтвУ8; с(Ов 8; арил; арилалкіл і 5- або б-членне гетероциклічне кільце; 6о0 кожний В" незалежно вибраний з групи, яку складають гідроген; С 4.41валкіл; Сі. валкоксил; галоген; СМ; Ме вВ8; с(хО)В'8; арил; арилалкіл і 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце; причому кожний з зазначених арилу, арилалкілу або 5- або б--ленного гетероциклічного кільця є необов'язково заміщеним одним або більше К

19. кожний з В" і ЕЗ незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С..чвалкіл; бо ВЕ"8 є Н або ОН;

-89 незалежно вибраний з групи, яку складають Н; С 4.4валкіл; С-.валкоксил; галоген; ОН; ОСЕ» і галогеналкіл; і -жВ! не є гідрогеном або С. валкілом, або її ізомер або сольват, або її фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що (а) В! не є азабіциклогрупою і похідна імідазо|4,5-с|піридину не є: (сХі) 5-(4-хлорфенілметил)-2-(піперидин-1-ілметил)-5Н-імідазо-(4,5-с|Іпіридином, або його дигідрохлоридною сіллю; (сХії) 5-(4-хлорфенілметил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)-5Н-імідазо-|(4,5-с|Іпіридином; (аХі) 5-(2-піперидин-1-ілетил)-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-їй бромідом; або (ах) 4-(5-(2-4-(біс-(4-флуорфеніл)метилі|піперазин-1-ілілетил)-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ілфенолом.

Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 8, 25.04.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о с

(ге) «І с (ге) - с ;»

со ко ФТ»

со І»

Ф) ко 60 б5