CN106458910B - 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 - Google Patents

线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供结合于线粒体醛脱氢酶‑2(ALDH2)的式I化合物，和使用所述化合物来治疗具有特别是癌症、范可尼贫血和酒精相关病症的患者的方法。
Figure DDA0001133011140000011
其中特别是A是O或NH；RA是H、任选地被碳环取代的环烷基或烷基；X1和X2是N或CH；R1、R2、R3和R4是H；并且Z是任选地被取代的5元或6元芳环。

Description

线粒体醛脱氢酶2(ALDH2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的 用途
相关申请
本申请要求2014年2月19日提交的美国临时申请号61/941,909的优先权和权益，所述临时申请的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及调节线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)的活性的化合物，以及所述化合物的制备和/或使用方法。
背景技术
线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)是一种催化外源和生源醛化合物转化为相应的酸(例如乙醛转化为乙酸)的酶。ALDH2对于人类中的酒精代谢是关键的，因为它进一步分解来自醇脱氢酶活性的乙醇氧化的产物。56kDa酶以核基因组编码并被转运到线粒体中。ALDH2以由四个相同亚基构成的四聚体蛋白形式存在于溶液中，所述亚基各自由约517个氨基酸残基组成。所述四聚体可被视为二聚体的二聚体。形成二聚体的单体之间的界面不同，并且比形成四聚体的两个二聚体之间的界面更加广泛。每个亚基由三个结构域构成：催化结构域、辅酶或NAD+结合结构域和寡聚结构域。
范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)是一种常染色体隐性遗传病症，其特征在于先天性畸形、骨髓衰竭和恶性疾病倾向，包括骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病。参见Auerbach等,《遗传性疾病的代谢和分子基础》(The Metabolic and Molecular Basis ofInherited Diseases).第8版.Scriver等编辑.New York:McGraw-Hill；2001.第753-768页。大多数患者在中位年龄五岁时经历骨髓衰竭。进行性全血细胞减少和先天性畸形(包括身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和发育迟缓)是常见的症状。范可尼贫血与癌症、特别是急性骨髓性白血病倾向和患上实体肿瘤的风险增加相关。
在具有再生障碍性贫血，手臂和/或拇指、心脏、中枢神经系统、泌尿生殖系统、肾脏和/或骨骼系统畸形，色素沉着，体型矮小和/或出血病症的年轻患者中需要进行范可尼贫血测试。
已经报道了一些FA互补群(FA-A至FA-O)(参见例如Joenje等,《美国人类遗传学杂志》(Am J Hum Genet.)(2000),67:759-762)，其中FA-A(在线《人类孟德尔遗传》(OnlineMendelian Inheritance in Man),OMIM no.227650)占患者的大约三分之二。FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ(BRIP1)、FANCL、FANCM、FANCN(PALB2)和FANCO(RAD51C)基因已经被克隆并且已知是范可尼贫血的致病突变。参见例如LoTen Foe等,《自然遗传学》(Nat Genet.)(1996),14:320-323；范可尼贫血/乳腺癌协会(Fanconi Anemia/Breast Cancer Consortium.)《自然遗传学》(Nat Genet.)(1996),14:324-328；Strathdee等,《自然遗传学》(Nat Genet.)(1992),1:196-198；de Winter等,《美国人类遗传学杂志》(Am J Hum Genet.)(2000),67:1306-1308；de Winter等,《自然遗传学》(Nat Genet.)(2000),24:15-16；和de Winter等,《自然遗传学》(Nat Genet.)(1998),20:281-283。然而，这些基因的特定功能仍不清楚。
FA基因产物在保护人类基因组的完整性中起重要作用；由于未能修复DNA损伤，任何FA基因的突变总是导致基因组不稳定性。在过去十年中，已经确定了范可尼贫血基因产物在DNA修复中的作用。然而，在FA患者中造成过度的基因组不稳定性从而导致发育异常、BMF和恶性疾病倾向的表型的来源和化学剂一直难以捉摸。在生理条件下能够攻击DNA并造成基因组不稳定性的环境污染物、致癌物质和生源活性化学物质是FA的分子触发物的主要嫌疑对象。活性醛是可以通过形成DNA-蛋白质或DNA-DNA交联而破坏DNA的已知毒性分子。参见Brooks,P.J.和Zakhari,S.Acetaldehyde and the genome:Beyond nuclear DNAadducts and carcinogenesis,《环境与分子诱变》(Environ.Mol.Mutagen.),2014,55:77-91。已经提出，FA患者中的骨髓衰竭可由内源性醛诱导的毒性产生，所述毒性然后导致造血干细胞(HSC)的损耗，如在Aldh2-/-Fancd2-/-小鼠中所观测。参见Langevin F等,Fancd2counteracts the toxic effects of naturally produced aldehydes in mice,《自然》(Nature)(2011),475(7354):53-58；Garaycoechea JI等,Genotoxic consequencesof endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function.《自然》(Nature)(2012),489(7417):571-575。一组日本FA患者的ALDH2基因型最近已被破译。参见Hira A等,Variant ALDH2is associated with accelerated progression of bonemarrow failure in Japanese Fanconi anemia patients,《血液》(Blood)(2013),122(18):3206-3209。在涉及日本患者人群的一项研究中，在ALDH2缺乏下观测到骨髓衰竭的急剧加速和一些组织中的畸形频率增加(这些患者在ALDH2基因中带有双重突变，即，表示为ALDH*2/*2的纯合突变等位基因，因此，完全没有ALDH2活性)。参见Hira(2013)。最引人注目的是，那些患者在生命的前7个月内完全没有ALDH2发展的骨髓衰竭，这表明活性醛在范可尼贫血预后中发挥重要作用。参见同上。
本公开提供作为ALDH2激动剂的化合物，其可用于治疗和/或预防ALDH2在其中起作用的疾病或病症。例如，本发明化合物可用于治疗外周动脉疾病(PAD)、急性炎性疼痛、肝脏损伤和损害如肝纤维化、酒精相关病症如不耐受、成瘾、致醉、滥用等。此外，本发明化合物可用于治疗范可尼贫血。本公开还提供治疗和/或预防癌症(例如，食道癌和范可尼贫血患者或带有范可尼贫血的FANC*致病突变的患者中的癌症)，以及预防和/或防止由电离辐射或化疗造成的损伤和损害的方法。
发明内容
本发明提供调节线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的化合物，以及所述化合物的制备和/或使用方法。在一个方面，本公开提供式I化合物：
Figure BDA0001133011120000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中：
A是O、S、NH或N-RC；
RA是H、任选地被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基；
RB是RC或任选地被RC取代的3-14元碳环；
RC是D或C1-C6烷基；
X1和X2独立地是N或CH；
R1、R2、R3和R4独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3和-OCD3；
可选地，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环；
Z是选自以下的被取代的环结构
Figure BDA0001133011120000042
其中i是0、1、2或3；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、F和N(CH3)2；
X3、X4、X5和X6独立地选自N、NO和CH；
X7、X8和X9独立地选自S、O、N、NR9和CR9；
R9是H或CH3；
R10是R11、-CH＝CHR11、
Figure BDA0001133011120000043
Figure BDA0001133011120000051
或
Figure BDA0001133011120000052
其中j是0、1、2或3；
R11是-C(CH3)2NH2、-CH(CH3)2、-CH(CH3)OH、-NH2、-NHRC、-NRC 2、-OCH3、-C(O)CH3、-OPO3H2、-COOH、-CH＝NOH、-CH3、-SH、-OH或-H；并且
每个R12独立地是H或D。
在另一个子集中，所述式(I)化合物包括其中X3、X4、X5和X6中的至少两个是CH的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括具有X1和X2为CH的那些。在其他实施方案中，所述式(I)化合物包括具有X1或X2中的一个为CH的那些。本公开的式(I)化合物包括其中X3、X4、X5和X6中的一个或两个是N或NO的化合物。
本公开提供其中RA是被RB取代的C1烷基的式(I)化合物，其中RB是未被取代的环丙基。根据本公开的式(I)化合物包括其中A是O，RA是被RB取代的C1烷基并且RB是未被取代的环丙基的那些。在一些实施方案中，本公开的化合物包括其中A是NH，RA是被RB取代的C1烷基并且RB是未被取代的环丙基的那些。在一些实施方案中，所述化合物具有其中A是O的式。在一些实施方案中，所述化合物具有其中“i”是1，R10是R11并且R11是-OH的式。在一个实施方案中，RA是C1-C6直链饱和烃链或C3-C6支链饱和烃链。在另一个实施方案中，RA是C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCD3，并且R4是H。
本公开提供式(I)化合物的子集，其中被取代的环结构Z选自呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、4-哌啶酮、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。
本公开提供式(I)化合物的酯、磷酰氧基甲基(POM)和磷酰氧基甲基氧甲基(POMOM)衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所述式(I)化合物的一个子集包括表1中列出的化合物AC1-AC166。
表1
Figure BDA0001133011120000061
Figure BDA0001133011120000071
Figure BDA0001133011120000081
Figure BDA0001133011120000091
Figure BDA0001133011120000101
Figure BDA0001133011120000111
Figure BDA0001133011120000121
Figure BDA0001133011120000131
Figure BDA0001133011120000141
Figure BDA0001133011120000151
Figure BDA0001133011120000161
Figure BDA0001133011120000171
Figure BDA0001133011120000181
Figure BDA0001133011120000191
Figure BDA0001133011120000201
Figure BDA0001133011120000211
Figure BDA0001133011120000221
Figure BDA0001133011120000231
Figure BDA0001133011120000241
Figure BDA0001133011120000251
Figure BDA0001133011120000261
Figure BDA0001133011120000271
Figure BDA0001133011120000281
Figure BDA0001133011120000291
本公开还提供包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种选自本文公开的任何式或化合物的那些的化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面是治疗和/或预防癌症的方法。本公开的方法降低癌症的发病率和/或进展。在一个实施方案中，本公开提供降低有需要的受试者中的口腔癌、肺癌、头癌、颈癌、白血病、淋巴瘤和/或多发性骨髓瘤的发病率和/或进展的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种选自本文公开的任何式或化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的那些的化合物。
除非另外说明，否则关于治疗和/或预防方法的任何描述包括使用所述化合物来提供如本说明书中所述的这种治疗和/或预防，以及使用所述化合物来制备药物以治疗和/或预防这种病状。所述治疗包括人类或非人类动物，其包括啮齿动物和疾病模型中的其他动物。
在另一个方面，本公开涉及治疗和/或预防有需要的受试者中的癌症的进展和/或复发的方法，所述方法包括施用：a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；和b)癌症化疗剂或电离辐射。所述方法包括将所述化合物与所述癌症化疗剂、或者化合物与所述电离辐射以组合有效量施用以治疗和/或预防癌症的进展和/或复发。与式(I)化合物一起施用的化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。
用于与所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药一起施用的烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在一个实施方案中，本公开的治疗和/或预防癌症的进展和/或复发的方法涉及通过体外放射治疗或近距离放射治疗来施用电离辐射。在一些实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在一个实施方案中，本发明涉及降低处于患上口腔癌或肺癌的风险下的受试者中的癌症的发病率、进展和/或复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述化合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
在一个实施方案中，本发明涉及降低有需要的受试者中的头和颈癌的发病率、进展和/或复发的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。在一个实施方案中，用于治疗和/或预防癌症的进展和/或复发的化合物被配制成牙膏、牙凝胶、牙粉、漱口水、口香糖或含片。
本发明的另一个方面是治疗和/或预防范可尼贫血的方法。本公开的方法降低范可尼贫血的发病率和/或进展。所述化合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，例如进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在一个实施方案中，本公开提供降低有需要的受试者中的范可尼贫血的发病率和/或进展的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其选自本文公开的任何式或化合物的那些。本公开还提供用于治疗和/或预防范可尼贫血的药物的制造方法。因此制造的药物被用于治疗和/或预防范可尼贫血的症状，例如全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症的风险；所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防辐射诱导的上皮细胞损伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致放射性皮炎。在一个实施方案中，所述化合物是在对受试者进行电离辐射之前施用的。在一个实施方案中，所述化合物是在对受试者进行电离辐射之后施用的。在一个实施方案中，所述化合物是在对受试者进行电离辐射之前和之后施用的。在一个实施方案中，所述辐射诱导的损伤导致粘膜炎。在一个实施方案中，将所述化合物施用至受试者中的粘膜表面。
在一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在一个实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
在一个实施方案中，本发明涉及在暴露于醇或醛的有需要的受试者中螯合醛的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一个实施方案中，本发明涉及将有需要的受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中所述醛是生源醛或外源醛。在一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。在一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
在一个实施方案中，治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法还包括施用阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
在另一个方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面涉及用于降低有需要的受试者中的口腔癌、食道癌和/或肺癌的发病率或进展的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个方面，本发明涉及用于降低有需要的受试者中的头和/或颈癌的发病率或进展的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症的组合疗法中的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其与癌症化疗剂或电离辐射组合使用，其中所述化合物与所述癌症化疗剂、或者化合物与所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在另一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。在另一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在另一个实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防范可尼贫血的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述化合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，其选自进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在另一个实施方案中，所述化合物降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症风险，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
本发明的另一个方面涉及用于在暴露于醇或醛的受试者中螯合醛的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个方面，本发明涉及用于将受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述醛是生源醛或外源醛。在另一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。在另一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在另一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在另一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在另一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的组合疗法中的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其与阿片受体拮抗剂组合使用。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于降低有需要的受试者中的口腔癌、食道癌和/或肺癌的发病率或进展的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于降低有需要的受试者中的头和/或颈癌的发病率或进展的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症的药物的组合，其中所述组合包含：a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；和b)癌症化疗剂或电离辐射，其中所述化合物与所述癌症化疗剂、或者所述化合物与所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防所述癌症。在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在另一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。在另一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在另一个实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
本发明的另一个方面涉及用于制造在有需要的受试者中治疗和/或预防范可尼贫血的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述化合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，其选自进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在另一个实施方案中，所述化合物降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症风险，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于在暴露于醇或醛的受试者中螯合醛的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于将受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述醛是生源醛或外源醛。在另一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。在另一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在另一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在另一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在另一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的药物的组合，其中所述组合包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一个实施方案中，本发明涉及合成本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
附图说明
为了理解本发明并且显示它可如何在实践中执行，现在仅通过非限制性实施例，参考附图来描述实施方案，在所述附图中：
图1(A)-(B)描绘了示出在0至30μM范围内的4HNE(反式-4-羟基壬烯醛(4HNE)是ω-6多不饱和脂肪酸的过氧化产物)浓度下FANCA缺陷型细胞生长随时间的抑制作用的线图，1(A)通过荧光测量的细胞生长，1(B)相对细胞生长。
图2(A)-(B)描绘了示出在浓度范围为2至10μM的ALDH2活化剂AC32和AC6存在下3.5μM 4HNE随时间对FANCA缺陷型细胞生长的抑制作用的线图。用10μM AC6和AC32处理的细胞相比于对照显示更有效的生长直至48小时，2(A)通过荧光测量的细胞生长，2(B)相对细胞生长。
图3(A)-(B)描绘了示出在浓度为10μM的ALDH2活化剂AC32和浓度为5μM和10μM的ALDH2活化剂AC6存在下6μM 4HNE随时间对FANCA缺陷型细胞生长的抑制作用的线图。图3B描绘了示出AC32和AC6拯救FANCA缺陷型细胞免于6μM 4HNE的生长抑制作用的线图，3(A)通过荧光测量的细胞生长，3(B)相对细胞生长。
图4(A)描绘了示出基线和用Alda-1或AC151化合物处理后的同侧缩爪阈值的条形图。图4(B)描绘了示出用Alda-1或AC151化合物处理后的同侧缩爪阈值的条形图。数据以平均值±SEM呈现。星号(*p<0.05)指示相比于媒介物的显著差异。
图5描绘了示出基线和用Alda-1或AC151化合物处理后的对侧缩爪阈值的条形图。数据以平均值±SEM呈现。
图6描绘了示出当用AC151、伊马替尼、媒介物(盐水)和假处理对照(橄榄油)处理时的小鼠中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平的条形图。
图7是用作外周动脉疾病的替代模型的肢体缺血鼠类动物研究设计的示意图。
图8(A)和图8(B)是示出在用AC112或Alda-1处理的动物中观测到的对奔跑距离和时间的影响的条形图。
图9(A)和图9(B)是示出在用AC112或Alda-1处理的动物中观测到的对疼痛阈值和骨骼肌的影响的条形图。
图10(A)和图10(B)是示出在用AC112或Alda-1处理的动物中观测到的对骨骼肌测量结果(例如，骨骼肌收缩能力和骨骼肌阻力)和肌肉组织的ALDH2活性的影响的条形图。
具体实施方式
本公开的一个或多个实施方案的细节已经在下文所附描述中得到阐述。虽然与本文所述那些类似或等效的任何方法和材料都可以用于实施或测试本发明，但现在描述优选的方法和材料。根据本说明书和权利要求书，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确说明，否则单数形式包括复数个提及物。本说明书中引用的所有出版物都以全文引用的方式并入。
为方便起见，本说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语集中于此。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
本发明提供调节线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)的化合物，和所述化合物的制备和/或使用方法。
化合物
本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0001133011120000401
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中：
A是O、S、NH或N-RC；
RA是H、任选地被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基；
RB是RC或任选地被RC取代的3-14元碳环；
RC是D或C1-C6烷基；
X1和X2独立地是N或CH；
R1、R2、R3和R4独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3和-OCD3；
可选地，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环；
Z是选自以下的被取代的环结构
Figure BDA0001133011120000402
其中i是0、1、2或3；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、F和N(CH3)2；
X3、X4、X5和X6独立地选自N、NO和CH；
X7、X8和X9独立地选自S、O、N、NR9和CR9；
R9是H或CH3；
R10是R11、-CH＝CHR11、
Figure BDA0001133011120000403
Figure BDA0001133011120000411
或
Figure BDA0001133011120000412
其中j是0、1、2或3；
R11是-C(CH3)2NH2、-CH(CH3)2、-CH(CH3)OH、-NH2、-NHRC、-NRC 2、-OCH3、-C(O)CH3、-OPO3H2、-COOH、-CH＝NOH、-CH3、-SH、-OH或-H；并且
每个R12独立地是H或D。
在一个实施方案中，所述式I化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0001133011120000413
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中：
A是O、S、NH或N-RC；
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
RB是RC或任选地被RC取代的3-14元碳环；
RC是C1-C6烷基；
X1和X2独立地是N或CH；
R1、R2、R3和R4独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3和-OCH3；
可选地，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环；
Z是选自以下的被取代的环结构
Figure BDA0001133011120000421
其中i是0、1、2或3；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、F和N(CH3)2；
X3、X4、X5和X6独立地选自N、NO和CH；
X7、X8和X9独立地选自S、O、N、NR9和CR9；
R9是H或CH3；并且
R10是R11、-CH＝CHR11、
Figure BDA0001133011120000422
Figure BDA0001133011120000423
或
Figure BDA0001133011120000424
其中j是0、1、2或3；并且
R11是-C(CH3)2NH2、-CH(CH3)2、-CH(CH3)OH、-NH2、-NHRC、-NRC 2、-OCH3、-C(O)CH3、-OPO3H2、-COOH、-CH＝NOH、-CH3、-SH、-OH或-H。
在另一个实施方案中，所述式I化合物具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0001133011120000425
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、RA、A和Z如本文关于式(I)或(Ia)所限定。
在另一个实施方案中，所述式I化合物具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0001133011120000431
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、RA、A和Z如本文关于式(I)或(Ia)所限定。
在另一个实施方案中，所述式I化合物具有式(Id)的结构：
Figure BDA0001133011120000432
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、RA、A和Z如本文关于式(I)或(Ia)所限定。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中A是O的那些。在其他实施方案中，所述式(I)化合物包括其中A是NH的那些。本公开还提供其中A是S的式(I)化合物。在一些实施方案中，A是N-RC，RC是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RC是甲基或乙基的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R11是甲基或乙基的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R11是甲基或乙基并且RC是甲基或乙基的那些。在其他实施方案中，式(I)化合物包括其中R11是-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH3的那些。
所述式(I)化合物的一个子集包括其中X1和X2都是CH的那些。所述式(I)化合物的另一个子集包括其中X1或X2中的一个是CH的那些。在某些化合物中，R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。例如，X1或X2不是CH，并且R1、R2、R3和R4中的至少一个是F或OCH3。在一个实施方案中，X1或X2是N，并且R1、R2、R3和R4中的一个是F并且至少另一个R1、R2、R3和R4是OCH3。在其他实施方案中，当X1或X2是N时，并且R1、R2、R3和R4中的至少一个是F并且另一个R1、R2、R3和R4是CF3或CH3。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RA是C3-C8环烷基的那些。在另一个实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCD3并且R4是H的那些。在一个实施方案中，X1或X2是N，并且R1、R2、R3和R4中的一个是F并且至少另一个R1、R2、R3和R4是OCH3或OCD3。在其他实施方案中，当X1或X2是N时，并且R1、R2、R3和R4中的至少一个是F并且另一个R1、R2、R3和R4是CF3或CH3。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RA是C3-C8环烷基的那些。在另一个实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCH3或OCD3并且R4是H的那些。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RA是C7-C8环烷基的那些。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RA是C3-C6环烷基的那些。在另一个实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCH3并且R4是H的那些。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中RC是D、甲基或乙基的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R11是甲基或乙基的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R11是甲基或乙基并且RC是D、甲基或乙基的那些。在其他实施方案中，式(I)化合物包括其中R11是-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH3的那些。在其他实施方案中，所述式(I)化合物包括其中R12是H或D的那些。
本公开还提供其中R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCH3的式(I)化合物的子集。式(I)化合物包括其中R1和R3中的一个或两个是OCH3、CF3或H并且R2或R4是F的那些。所述式(I)化合物的其他子集包括其中R1、R2、R3和R4中的两个、三个或全部是H的那些。在一个实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个是F，并且另一个是OCH3或CF3。在其他实施方案中，R2是OCH3，R3是F，并且R1和R4都是H。在其他实施方案中，R2是OCH3，R1是F，并且R3和R4都是H。在一些实施方案中，R1和R3中的一个或两个是F，R2是OCH3，并且R4是H。在其他实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个、两个、三个或全部都不是H。本公开还提供其中X1、X2、X3、X4、X5中的每一个是CH，X6是N，i是1，R10是R11并且R2是OCH3的式(I)化合物，其中R11是OH，并且R1、R3或R4是F、-OCH3、-Cl或RC。
在另一个子集中，所述式(I)化合物包括其中X3、X4、X5和X6中的至少两个是CH的那些。在一些实施方案中，所述式(I)化合物包括具有X1和X2为CH的那些。在其他实施方案中，所述式(I)化合物包括具有X1或X2中的一个为CH的那些。本公开的式(I)化合物包括其中X3、X4、X5和X6中的一个或两个是N或NO的化合物。
本公开提供其中RA是被RB取代的C1烷基的式(I)化合物，其中RB是未被取代的环丙基。根据本公开的式(I)化合物包括其中A是O，RA是被RB取代的C1烷基并且RB是未被取代的环丙基的那些。在一些实施方案中，本公开的化合物包括其中A是NH，RA是被RB取代的C1烷基并且RB是未被取代的环丙基的那些。在一些实施方案中，所述化合物具有其中A是O的式。在一些实施方案中，所述化合物具有其中“i”是1，R10是R11并且R11是-OH的式。在一个实施方案中，RA是C1-C6直链饱和烃链或C3-C6支链饱和烃链。
本公开提供式(I)化合物的子集，其中被取代的环结构Z选自呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、4-哌啶酮、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。
在式(I)的一些实施方案中，关于X1、X2、R1、R2、R3、R4、RA、A和Z中的任一个所限定的每个取代基可以与关于其余X1、X2、R1、R2、R3、R4、RA、A和Z所限定的任何取代基组合。
在式(Ia)的一些实施方案中，关于X1、X2、R1、R2、R3、R4、RA、A和Z中的任一个所限定的每个取代基可以与关于其余X1、X2、R1、R2、R3、R4、RA、A和Z所限定的任何取代基组合。
在式(Ib)的一些实施方案中，关于R1、R2、R3、R4、RA、A和Z中的任一个所限定的每个取代基可以与关于其余R1、R2、R3、R4、RA、A和Z所限定的任何取代基组合。
在式(Ic)的一些实施方案中，关于R1、R2、R3、R4、RA、A和Z中的任一个所限定的每个取代基可以与关于其余R1、R2、R3、R4、RA、A和Z所限定的任何取代基组合。
在式(Ic)的一些实施方案中，关于R1、R2、R3、R4、RA、A和Z中的任一个所限定的每个取代基可以与关于其余R1、R2、R3、R4、RA、A和Z所限定的任何取代基组合。
本公开提供式(I)化合物的酯、磷酰氧基甲基(POM)和磷酰氧基甲基氧甲基(POMOM)衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且A是O。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是N。在另一个实施方案中，X1是N并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，并且A是O。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是N。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，并且A是O。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且A是S。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是N。在另一个实施方案中，X1是N并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，并且A是S。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是N。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，并且A是S。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是S，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，并且A是NH。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是N。在另一个实施方案中，X1是N并且X2是CH。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，并且A是NH。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在上述式的一些实施方案中，X1是CH。在另一个实施方案中，X1是CH并且X2是N。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，并且A是NH。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，并且R1是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，并且R3是-H、-F、-Cl或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是NH，R1是-H、-F、-Cl或-OCH3，R2是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3或-OCD3，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，并且R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，并且R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3和-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O，NH或S，并且R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，并且R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3和-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是N，X2是CH，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，并且R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，并且R3是-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3和-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，并且R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3并且Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，X1是CH，X2是N，A是O、NH或S，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环，R3是-H、-F、-Cl或-OCH3，R4是-H、-F、-Cl、-CH3或-OCH3，Z是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡啶基氧化物、任选被取代的苯硫基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的咪唑基呋喃基、或任选被取代的异噁唑基，并且RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基。
所述式(I)化合物的一个子集包括表1中列出的化合物AC1-AC166。本发明还涉及这些化合物的盐。例如，酸加成盐，例如盐酸盐。例如，所述盐是二盐酸盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物相比于其他ALDH家族成员具选择性。如本文所用，“选择性”或“选择性ALDH2活化剂”或“选择性ALDH2化合物”是指相比于任何其他ALDH家族成员(即，ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2、ALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2、ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1和/或ALDH18A)在更大程度上有效活化ALDH2的化合物，例如本发明化合物。
可以例如通过比较化合物活化ALDH2的能力与其活化ALDH家族的其他成员的能力来鉴别“选择性ALDH2活化剂”。例如，可对物质测定其活化ALDH2活性以及ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2、ALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2、ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1和/或ALDH18A的能力。
在某些实施方案中，本发明化合物展现优于其他ALDH家族成员至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在多个实施方案中，本发明化合物展现优于其他ALDH家族成员至多1000倍的选择性。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)化合物(例如化合物AC1-AC166)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。式(I)化合物可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。多种药学上可接受的赋形剂是本领域中已知的。药学上可接受的赋形剂已经在多个出版物中充分描述，包括例如A.Gennaro(2000)“《雷明顿：药剂学科学与实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)”,第20版,Lippincott,Williams,&Wilkins；《药物剂型和药物递送系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)H.C.Ansel等编,第7版,Lippincott,Williams,&Wilkins；和《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(2000)A.H.Kibbe等编,第3版.Amer.PharmaceuticalAssoc.。
药学上可接受的赋形剂，例如媒介物、佐剂、载体或稀释剂，可容易供公众使用。此外，药学上可接受的辅助物质，例如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等，可容易供公众使用。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒的并且在生物学上和其他方面都不是不合需要的，并且包括可接受用于兽医用途以及人类制药用途的赋形剂。如本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上的这种赋形剂。
本公开还提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的组合物。本公开的式(I)化合物包括(但不限于)表1中列出的化合物AC1-AC166。
式(I)化合物的“药物组合物”是呈适合施用至受试者的形式的含有所公开化合物的制剂。在一个实施方案中，式(I)化合物的药物组合物呈散装或单位剂量形式。所述单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵、或小瓶。单位剂量的组合物中的活性成分(例如，所公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的制剂)的量是有效量并且根据所涉及的特定处理而改变。在药物剂型中，主题活性剂可以其药学上可接受的盐形式施用，或者主题活性剂可单独地或适当联合以及与其他药学活性化合物组合使用。以下方法和赋形剂仅是示例性的，而不以任何方式进行限制。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
对于口服制剂，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以单独地或与适当添加剂组合使用以制造片剂、散剂、颗粒剂或胶囊，例如，存在常规添加剂，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；并且如果需要的话，存在稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过将它们溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂例如植物油或其他类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯而配制成注射制剂；并且如果需要的话，存在常规添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以用于气雾剂制剂中以通过吸入施用。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以配制到可接受的加压推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
此外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合而制成栓剂。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过栓剂经直肠施用。所述栓剂可包括媒介物如可可脂、碳蜡和聚乙二醇单甲醚，其在体温下熔融，但在室温下固化。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位(例如茶匙、汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的主题活性剂。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可在呈于无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液形式的组合物中包含主题活性剂。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人类和动物受试者的单一剂量的物理离散单位，每个单位含有以足以产生所需作用的量计算的预定量的主题活性剂与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物。主题活性剂的规格取决于所用的特定化合物和待实现的作用，以及与宿主中的每种化合物相关的药效学。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以被配制以通过注射施用。通常，可注射组合物被制备成液体溶液或悬浮液；还可制备在注射前适合溶解或悬浮在液体媒介物中的固体形式。所述制剂也可被乳化或者活性成分可包封在脂质体媒介物中。
在一些实施方案中，通过连续递送系统来递送式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。术语“连续递送系统”在本文可与“受控递送系统”互换使用并涵盖与导管、注射装置等组合的连续(例如受控)递送装置(例如泵)，其中多种是本领域中已知的。
合适的赋形剂媒介物是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，和其组合。此外，如果需要的话，媒介物可含有少量的辅助物质，例如润湿或乳化剂或pH缓冲剂。对于本领域技术人员，制备这类剂型的实际方法是已知的，或者将是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第17版,1985。在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有足以在所治疗受试者中实现所需状态的量的药剂。
取决于所治疗的受试者和病状以及施用途径，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以例如每天每kg体重0.1μg至10mg的剂量施用。所述范围是宽泛的，因为一般来说对于不同哺乳动物的治疗作用的功效随着剂量广泛改变，所述剂量在人类中通常比大鼠中要小20倍、30倍或甚至40倍(每单位体重)。类似地，施用模式可对剂量具有很大影响。因此，例如，口服剂量可能是注射剂量的约十倍。更高的剂量可用于局部化递送途径。
示例性剂量可为适合静脉内施用的溶液；每天两次至六次服用的片剂，或每天一次服用并含有比例更高含量的活性成分的一次性释放胶囊或片剂等。时间释放作用可通过在不同pH值下溶解的胶囊材料、通过渗透压缓慢释放的胶囊或通过受控释放的任何其他已知方法获得。
本领域技术人员将容易了解，剂量水平可随着具体化合物、症状严重程度和受试者对副作用的易感性而改变。本领域技术人员通过多种方法可容易地确定给定化合物的优选剂量。
可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中每个剂量单位(例如，茶匙、汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一种或多种本发明化合物的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可在呈于无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液形式的组合物中包含所述化合物。
在一些实施方案中，施用多个剂量的主题化合物。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的施用频率可根据多种因素中的任一种(例如，症状的严重程度等)而改变。例如，在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药是每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)施用的。如上文所讨论，在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药是连续施用的。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的施用持续时间，例如，施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药所经历的时期，可根据多种因素中的任一种(例如，患者反应等)而改变。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以在如下范围内的一段时期内施用：约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年、或约2年至约4年、或更长时间。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者的生存期内施用。
使用适合药物递送的任何可用方法和途径将本发明的式(I)的ALDH2活性调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药施用至受试者，包括体内和离体方法，以及全身和局部施用途径。施用可以是急性的(例如，持续时间短，例如，单次施用、持续一天至一周施用)，或慢性的(例如，持续时间长，例如，施用一周以上，例如，在约2周至约一个月、约一个月至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约1年、或一年以上的一段时期内施用)。
常规和药学上可接受的施用途径包括鼻内、肌内、气管内、皮下、皮内、透皮、舌下、局部施用、静脉内、经直肠、经鼻、口服和其他肠内和肠胃外施用途径。施用途径在需要时可组合或者根据药剂和/或所需作用进行调整。所述化合物可以单次剂量或多次剂量施用。
式(I)的活性剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以使用适合常规药物递送的任何可用常规方法和途径(包括全身或局部途径)施用至宿主。一般来说，本发明所涵盖的施用途径包括(但不一定限于)肠内、肠胃外或吸入途径。
除了吸入施用之外的肠胃外施用途径包括(但不一定限于)局部、透皮、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内和静脉内途径，即，除了通过消化道之外的任何施用途径。可进行肠胃外施用以实现药剂的全身或局部递送。在需要全身递送时，施用通常涉及药物制剂的浸润性或全身吸收的局部或粘膜施用。
式(I)的化合物或药剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药也可以通过肠内施用递送至受试者。肠内施用途径包括(但不一定限于)口服和直肠(例如，使用栓剂)递送。
式(I)的化合物或药剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药通过皮肤或粘膜的施用方法包括(但不一定限于)合适的药物制剂的局部施用、透皮传送、注射和硬膜外施用。对于透皮传送，吸收促进剂或离子电渗疗法是合适的方法。离子电渗传送可使用市售“贴剂”来实现，所述贴剂经由电脉冲连续地递送其产品通过完整的皮肤持续数天或更长时间。
药用盐和赋形剂
所述式(I)化合物能够形成盐。在所要求保护的发明范围内也涵盖所有这些形式。本公开提供式(I)化合物的药学上可接受的盐，例如，化合物AC1-AC166的药学上可接受的盐。化合物的“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物(例如化合物AC1-AC166)的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸性或碱性盐来改性。式(I)化合物的药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机或有机酸盐，酸性残基如羧酸的碱性或有机盐，等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括(但不限于)由无机和有机酸产生的那些，所述酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇对氨基苯胂酸、己基间苯二酚酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸，例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本发明还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
应当理解，所有对于药学上可接受的盐的提及包括同一盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；可以使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见于《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences),第18版.(Mack Publishing Company,1990)中。例如，盐可以包括(但不限于)本发明的含脂族胺、含羟基胺和含亚胺化合物的盐酸盐和乙酸盐。
酯和前药
本发明的化合物还可以制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如，甲基、乙基、乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物。此外，化合物中的醇基可以转化成其相应的酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
本发明的化合物还可以制备成前药，例如药学上可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文可互换使用并且是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为前药已知增强药物的众多所需特性(例如，溶解性、生物利用度、制造等)，所以本发明的化合物可以前药形式递送。因此，本发明旨在涵盖目前要求保护的化合物的前药、其递送方法和含有其的组合物。“前药”旨在包括当将这种前药施用至受试者时在体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键合的载体。本发明的前药是通过以使得修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物的方式来改性化合物中存在的官能团来制备的。前药包括如下的本发明化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合至可在体内裂解的任何基团以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。
前药的实例包括(但不限于)式I化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯基(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，等，参见Bundegaard,H."《前药设计》(Design of Prodrugs)"第1-92页,Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。
治疗和预防的一般方法
本发明提供各种治疗和预防方法，通常涉及向受试者施用有效量的本发明化合物。与ALDH2相关的疾病和病状包括癌症、范可尼贫血和相关病症、外周动脉疾病(PAD)、急性炎性疼痛、肝脏损伤和/或损害、醇中毒、酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒、饮酒症状和麻醉品成瘾。
治疗和/或预防癌症的方法
本发明提供利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者中治疗和/或预防癌症的方法。所述方法通常涉及向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及标准癌症疗法。标准癌症疗法包括外科手术(例如，手术切除癌性组织)、放射疗法、骨髓移植、化疗治疗、生物反应调节剂治疗和前述的某些组合。
本发明提供通过增加ALDH2的水平和/或活性来降低由于癌症治疗(包括外科手术、化疗和/或电离辐射)造成的损害和/或损伤的方法。所述方法通常涉及向具有实体肿瘤和/或液体肿瘤的受试者施用有效量的增加ALDH2的水平和/或活性的药剂。
在一些实施方案中，施用增加ALDH2的水平和/或活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药作为标准癌症疗法的辅助疗法。标准癌症疗法包括外科手术(例如，手术切除癌性组织)、放射疗法、骨髓移植、化疗治疗、生物反应调节剂治疗和前述的某些组合。
放射疗法包括(但不限于)从外部施加源如光束或通过植入小放射源来递送的x射线或γ射线。
化疗剂是降低癌细胞增殖的非肽(即，非蛋白)化合物，并且涵盖细胞毒性剂和细胞生长抑制剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。
用于降低细胞增殖的药剂是本领域中已知的并且广泛使用。这种药剂包括烷化剂，例如氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺
Figure BDA0001133011120000681
美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物药剂包括叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂，其包括(但不限于)阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5,8-二脱氮杂叶酸(PDDF，CB3717)、5,8-二脱氮杂四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的天然产物和其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)包括(但不限于)Ara-C、太平洋紫杉醇
Figure BDA0001133011120000682
多西他赛
Figure BDA0001133011120000683
脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤；布喹那；生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等；鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷等；抗生素，例如蒽环类、盐酸柔红霉素(道诺霉素、红比霉素、司比定)、伊达比星、阿霉素、表柔比星和吗啉基衍生物等；吩噁嗪酮双环肽，例如更生霉素；碱性糖肽，例如博来霉素；蒽醌糖苷，例如普卡霉素(光辉霉素)；蒽二酮，例如米托蒽醌；氮丙啶吡咯并吲哚二酮(azirinopyrrolo indoledione)，例如丝裂霉素；大环免疫抑制剂，例如环孢菌素、FK-506(他克莫司、普乐可复(prograf))、雷帕霉素等；等。
其他抗增殖细胞毒性剂是长春瑞滨、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。
具有抗增殖活性的微管影响剂也适合使用并且包括(但不限于)异秋水仙素(NSC406042)、软海绵素B(NSC 609395)、秋水仙素(NSC 757)、秋水仙素衍生物(例如NSC33410)、海兔毒素10(NSC 376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC 332598)、太平洋紫杉醇
Figure BDA0001133011120000691
衍生物、多西他赛
Figure BDA0001133011120000692
硫代秋水仙素(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、天然和合成的埃博霉素(包括但不限于埃博霉素A、埃博霉素B、圆皮海绵内酯(discodermolide))；雌莫司汀、诺考达唑等。
适合使用的激素调节剂和类固醇(包括合成类似物)包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇，例如氯泼尼松、地塞米松等；雌激素和黄体素，例如己酸羟基孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雌二醇、氯米芬、他莫昔芬等；和肾上腺皮质抑制剂，例如氨鲁米特；17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟基孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(Drogenil)、托瑞米芬(Fareston)和
Figure BDA0001133011120000693
雌激素刺激增殖和分化，因此，采用结合雌激素受体的化合物来阻断这种活性。皮质类固醇可抑制T细胞增殖。
其他化疗剂包括金属络合物，例如顺铂(顺-DDP)、卡铂等；脲，例如羟基脲；和肼，例如N-甲基肼；表鬼臼毒素；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；甲酰四氢叶酸；替加氟；等。其他感兴趣的抗增殖剂包括免疫抑制剂，例如霉酚酸、沙利度胺、脱氧精胍菌素、氮杂孢菌素(azasporine)、来氟米特、咪唑立宾、氮杂螺烷(azaspirane)(SKF 105685)；
Figure BDA0001133011120000694
(ZD 1839，4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉)；等。
“紫杉烷”包括太平洋紫杉醇，以及任何活性紫杉烷衍生物或前药。可利用本领域技术人员已知的技术容易地制备“太平洋紫杉醇”(其在本文中应理解为包括类似物、制剂和衍生物，例如，多西他赛、
Figure BDA0001133011120000695
Figure BDA0001133011120000701
(多西他赛制剂)、太平洋紫杉醇的10-脱乙酰基类似物和太平洋紫杉醇的3N-脱苯甲酰基-3'N-叔丁氧基羰基类似物)(也参见WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；和EP 590,267)，或从多种商业来源获得，包括例如Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.(来自Taxus brevifolia的T7402；或来自Taxus yannanensis的T-1912)。
应当理解，太平洋紫杉醇不仅指太平洋紫杉醇的常见化学可用形式，还指类似物和衍生物(例如，如上所述的
Figure BDA0001133011120000702
多西他赛)和太平洋紫杉醇结合物(例如，太平洋紫杉醇-PEG、太平洋紫杉醇-右旋糖苷或太平洋紫杉醇-木糖)。
术语“紫杉烷”还包括多种已知衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括(但不限于)国际专利申请号WO 99/18113中所述的半乳糖和甘露糖衍生物；WO 99/14209中所述的哌嗪基和其他衍生物；WO 99/09021、WO 98/22451和美国专利号5,869,680中所述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288中所述的6-硫代衍生物；美国专利号5,821,263中所述的磺胺衍生物；和美国专利号5,415,869中所述的紫杉酚衍生物。它还包括太平洋紫杉醇的前药，包括(但不限于)WO 98/58927；WO 98/13059；和美国专利号5,824,701中所述的那些。
适合与本发明方法联用的生物反应调节剂包括(但不限于)：(1)酪氨酸激酶(RTK)活性抑制剂；(2)丝氨酸/苏氨酸激酶活性抑制剂；(3)肿瘤相关抗原拮抗剂，例如特异性结合肿瘤抗原的抗体；(4)细胞凋亡受体激动剂；(5)白细胞介素-2；(6)IFN-α；(7)IFN-γ；(8)集落剌激因子；(9)血管生成抑制剂；和(10)肿瘤坏死因子拮抗剂。
癌症是一组可能造成几乎任何征象或症状的疾病。所述征象和症状将取决于癌症的位置、癌症的大小和其将影响附近的器官或结构的程度。如果癌症扩散(转移)，则症状可能出现在身体的不同部位。
随着癌症生长，它开始推动附近的器官、血管和神经。这种压力产生一些癌症的征象和症状。如果癌症处在关键区域，例如大脑的某些部分，则即使最小的肿瘤也可能造成早期症状。
但有时癌症起始于不引起任何症状直至癌症已经生长得相当大的地方。例如，胰腺癌通常不会生长得足够大以从身体外部感觉到。一些胰腺癌不会引起症状，直至它们开始在附近的神经周围生长(这造成背痛)。其他在胆管周围生长，这阻断胆汁流动并导致皮肤发黄，被称为黄疸。直到胰腺癌引起这些征象或症状时，它通常已经达到晚期。
癌症也可引起诸如发烧、疲乏或体重减轻等症状。这可能是因为癌细胞消耗了太多的身体能量供应或释放了改变身体代谢的物质。或者癌症可能导致免疫系统以产生这些症状的方式反应。
有时，癌细胞释放物质进入血流中，这引起通常不认为由癌症产生的症状。例如，一些胰腺癌可以释放在腿部静脉中产生血块的物质。一些肺癌产生激素样物质，其影响血钙水平，从而影响神经和肌肉并造成虚弱和头晕。
癌症呈现若干一般征象或症状，其当存在多种癌细胞亚型时存在。大多数癌症患者随着他们的疾病在某些时刻会减轻体重。原因不明的(无意识的)10磅或更多的体重减轻可能是癌症的第一征象，特别是胰腺癌、胃癌、食道癌或肺癌。
发烧是癌症非常常见的，但更通常见于疾病晚期。几乎所有的癌症患者将在某些时刻具有发烧，尤其是在癌症或其治疗影响免疫系统并使得身体更难对抗感染时。不太经常地，发烧可能是癌症的早期征象，例如白血病或淋巴瘤。
随着癌症进展，疲乏可能是一个重要的症状。但是，在癌症例如白血病中，或者如果癌症造成进行性血液损失，如在一些结肠癌或胃癌中，它可能早期发生。
疼痛可能是一些癌症如骨癌或睾丸癌的早期症状。但最常见的疼痛是晚期疾病的症状。
与皮肤癌一起，一些内部癌症可能引起可见的皮肤征象。这些变化包括皮肤看上起更暗(色素沉着)、发黄(黄疸)或发红(红斑)；发痒；或毛发过度生长。可选地或另外，癌症亚型呈现特定征象或症状。排便习惯或膀胱功能改变可能表明癌症。长期便秘、腹泻或大便尺寸变化可能是结肠癌的征象。排尿疼痛、尿中带血或膀胱功能改变(例如排尿频率增多或减少)可能与膀胱癌或前列腺癌有关。皮肤状况变化或新的皮肤状况的出现可能表明癌症。皮肤癌可能出血并且看起来像不愈合的溃疡。口腔中长期持续的溃疡可能是口腔癌，尤其是在吸烟、咀嚼烟草或经常饮酒的患者中。阴茎或阴道上的溃疡可能是感染或早期癌症的征象。
不寻常的出血或溢液可能表明癌症。不寻常的出血可能发生在癌症早期或晚期。唾液(痰)中的血液可能是肺癌的征象。便血(或者深色或黑色大便)可能是结肠癌或直肠癌的征象。子宫颈癌或子宫内膜(子宫内层)癌可能引起阴道出血。尿中带血可能是膀胱癌或肾癌的征象。乳头血性溢液可能是乳腺癌的征象。
乳房或身体其他部位的增厚或肿块可能表明癌症的存在。许多癌症可以通过皮肤感觉到，大多在乳房、睾丸、淋巴结(腺)和身体的软组织中。肿块或增厚可能是癌症的早期或晚期征象。任何肿块或增厚都可能指示癌症，特别是如果是新形成的或大小已经生长。
消化不良或吞咽困难可能表明癌症。虽然这些症状通常具有其他原因，但消化不良或吞咽问题可能是食道癌、胃癌或咽(喉)癌的征象。疣或痣的最近变化可能表明癌症。颜色、大小或形状改变或者失去其明确边界的任何疣、痣或雀斑都指示癌症的潜在发展。例如，皮肤病变可能是黑素瘤。持续咳嗽或声音嘶哑可能表明癌症。不会消失的咳嗽可能是肺癌的征象。声音嘶哑可能是喉(larynx/voice box)癌或甲状腺癌的征象。虽然上文列出的征象和症状是伴随癌症可见的更常见的征象和症状，但存在许多不太常见和此处未列出的其他征象和症状。然而，本发明预期和涵盖所有公认的癌症征象和症状。
治疗癌症可以导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的减小也可被称为“肿瘤消退”。优选地，在治疗后，肿瘤尺寸相对于其在治疗前的尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤尺寸减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小75％以上或更多。可通过任何重现性测量方法来测量肿瘤尺寸。肿瘤尺寸可以肿瘤直径测量。
治疗癌症可以导致肿瘤体积减小。优选地，在治疗后，肿瘤体积相对于其在治疗前的尺寸减小5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小75％或更多。可通过任何重现性测量方法来测量肿瘤体积。
治疗癌症导致肿瘤数目减少。优选地，在治疗后，肿瘤数目相对于治疗前的数目减少5％或更多；更优选地，肿瘤数目减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少75％以上。可通过任何重现性测量方法来测量肿瘤数目。可通过对裸眼或在指定放大倍率下可见的肿瘤计数来测量肿瘤数目。优选地，所述指定放大倍率是2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治疗癌症可以导致距原发性肿瘤部位较远的其他组织或器官中的转移病灶的数目减少。优选地，在治疗后，转移病灶数目相对于治疗前的数目减少5％或更多；更优选地，转移病灶数目减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少75％以上。可通过任何重现性测量方法来测量转移病灶数目。可通过对裸眼或在指定放大倍率下可见的转移病灶计数来测量转移病灶数目。优选地，所述指定放大倍率是2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于仅接受载体的群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加30天以上；更优选地，60天以上；更优选地，90天以上；并且最优选地，120天以上。可通过任何重现性方法来测量群体的平均存活时间的增加。可例如通过在利用活性化合物起始治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。还可例如通过在利用活性化合物完成第一轮治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于未被治疗的受试者群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加30天以上；更优选地，60天以上；更优选地，90天以上；并且最优选地，120天以上。可通过任何重现性方法来测量群体的平均存活时间的增加。可例如通过在利用活性化合物起始治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。还可例如通过在利用活性化合物完成第一轮治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于接受用并非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物进行的单一疗法的群体的平均存活时间增加。优选地，平均存活时间增加30天以上；更优选地，60天以上；更优选地，90天以上；并且最优选地，120天以上。可通过任何重现性方法来测量群体的平均存活时间的增加。可例如通过在利用活性化合物起始治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。还可例如通过在利用活性化合物完成第一轮治疗后对群体计算平均存活长度来测量群体的平均存活时间的增加。
治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于仅接受载体的群体的死亡率降低。治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于未被治疗群体的死亡率降低。治疗癌症可以导致被治疗受试者群体相比于接受用并非本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物进行的单一疗法的群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低2％以上；更优选地，5％以上；更优选地，10％以上；并且最优选地，25％以上。可通过任何重现性方法来测量被治疗受试者群体的死亡率降低。还可例如通过在利用活性化合物起始治疗后对群体计算每单位时间的疾病相关死亡平均数来测量群体的死亡率降低。还可例如通过在利用活性化合物完成第一轮治疗后对群体计算每单位时间的疾病相关死亡平均数来测量群体的死亡率降低。
治疗癌症可以导致肿瘤生长速率降低。优选地，在治疗后，肿瘤生长速率相对于治疗前的数目降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。可通过任何重现性测量方法来测量肿瘤生长速率。可根据每单位时间的肿瘤直径变化来测量肿瘤生长速率。
治疗癌症可以导致肿瘤再生长降低。优选地，在治疗后，肿瘤再生长小于5％；更优选地，肿瘤再生长小于10％；更优选地，小于20％；更优选地，小于30％；更优选地，小于40％；更优选地，小于50％；甚至更优选地，小于50％；并且最优选地，小于75％。可通过任何重现性测量方法来测量肿瘤再生长。例如通过测量在先前的治疗后肿瘤收缩后的肿瘤直径增加来测量肿瘤再生长。肿瘤再生长降低由肿瘤在治疗停止后不会再出现来指示。
治疗或预防细胞增殖性病症可以导致细胞增殖速率降低。优选地，在治疗后，细胞增殖速率降低至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。可通过任何重现性测量方法来测量细胞增殖速率。例如通过测量每单位时间组织中的分裂细胞数目来测量细胞增殖速率。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致增殖细胞比例降低。优选地，在治疗后，增殖细胞比例降低至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。可通过任何重现性测量方法来测量增殖细胞比例。优选地，例如通过相对于组织样本中的非分裂细胞数目定量分裂细胞数目来测量增殖细胞比例。增殖细胞比例可能等同于有丝分裂指数。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致细胞增殖区或区域的尺寸降低。优选地，在治疗后，细胞增殖区或区域的尺寸相对于其在治疗前的尺寸降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。可通过任何重现性测量方法来测量细胞增殖区或区域的尺寸。细胞增殖区或区域的尺寸可以细胞增殖区或区域的直径或宽度测量。
治疗或预防细胞增殖病症可以导致具有异常外观或形态的细胞的数目或比例降低。优选地，在治疗后，具有异常形态的细胞的数目相对于其在治疗前的尺寸降低至少5％；更优选地，降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。可通过任何重现性测量方法来测量异常细胞外观或形态。可通过显微镜(例如，使用倒置的组织培养显微镜)来测量异常细胞形态。异常细胞形态可采用核多形性形式。
可以使用任何已知方法来确定肿瘤负荷是否已经降低，包括(但不限于)测量实体肿瘤质量；使用细胞学测定法对肿瘤细胞数目进行计数；荧光活化细胞分选(例如，使用对肿瘤相关抗原具特异性的抗体)；肿瘤的计算机断层扫描、磁共振成像和/或x射线成像以估计和/或监测肿瘤尺寸；测量生物样本(例如，血液)中的肿瘤相关抗原的量；等。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上头和颈癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。在一个实施方案中，所述组合物是牙膏、牙凝胶、牙粉、漱口水、口香糖或含片。
在一个实施方案中，本发明涉及在受试者中治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括施用：a)本发明的化合物或药物组合物；和b)癌症化疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物与所述癌症化疗剂、或者化合物或组合物与所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防癌症。在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上口腔癌或肺癌的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中降低口腔癌、食道癌和/或肺癌的发病率或进展的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中降低头和/或颈癌的发病率或进展的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症的组合疗法中的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物，其与癌症化疗剂或电离辐射组合使用，其中所述化合物或组合物与所述癌症化疗剂、或者化合物或组合物与所述电离辐射以组合有效量施用以治疗或预防癌症。在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在另一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。在另一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在另一个实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
在另一个方面，本发明涉及用于制造在有需要的受试者中降低口腔癌、食道癌和/或肺癌的发病率或进展的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及用于制造在有需要的受试者中降低头和/或颈癌的发病率或进展的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述受试者是习惯性槟榔使用者。
在另一个方面，本发明涉及用于制造在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症的药物的组合，其中所述组合包含：a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物；和b)癌症化疗剂或电离辐射，其中所述化合物或组合物与所述癌症化疗剂、或者所述化合物或组合物与所述电离辐射以组合有效量施用来治疗或预防癌症。在一个实施方案中，所述化疗剂选自烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。在另一个实施方案中，所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷酯和三氮烯，其包括(但不限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑(L-沙可来新)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲佐菌素、氯脲霉素、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。在另一个实施方案中，所述电离辐射是通过体外放射治疗或近距离放射治疗施用的。在另一个实施方案中，所述化合物的施用降低了治疗或预防癌症所需的化疗剂或电离辐射的量。
治疗和/或预防范可尼贫血的方法
本发明提供利用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者中治疗和/或预防范可尼贫血和相关病症的方法。本公开的方法在诊断患有范可尼贫血的受试者和/或基于遗传致病突变(例如FANC(A-O))的存在而易患上范可尼贫血的受试者中治疗和/或预防癌症的发病率和/或进展。
本公开的方法包括施用有效量的式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血和/或相关疾病或病症，例如癌症。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以每剂约1mg至约1000mg、例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg、或约750mg至约1000mg的量施用。
用于治疗和/或预防范可尼贫血和/或相关病症和/或疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本公开的方法还包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以及标准的范可尼贫血治疗。标准的范可尼贫血治疗包括血液和骨髓干细胞移植、雄激素疗法、合成生长因子疗法、基因疗法和其某些组合。与标准疗法组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
范可尼贫血蛋白牵涉于DNA修复中。范可尼贫血蛋白是范可尼贫血基因A、B、C、D1(BRCA2)、D2、E、F、G、I、J(BRIP1)、L、M、N(PALB2)和P(SLX4)的表达产物。本发明提供通过增加ALDH2的水平和/或活性来治疗和/或预防范可尼贫血的方法。所述方法通常涉及向罹患范可尼贫血的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以增加ALDH2的水平和/或活性。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，增加ALDH2的水平和/或活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药作为辅助疗法施用至血液和/或骨髓干细胞移植受试者。与血液和/或骨髓干细胞移植组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法是基于本公开中指定的剂量并以引用的方式并入本文中。
血液和骨髓干细胞移植涉及从健康供体(同种异体移植)或患者(自体移植)提取骨髓，抑制患者的免疫系统，并随后向患者施用所提取的骨髓。同种异体移植涉及健康供体和受折磨患者，并且需要供体具有与患者匹配的组织类型。自体移植涉及从患者提取造血干细胞，将它们储存在低于冰点的温度下，破坏患者的恶性细胞和免疫系统，并且最后向患者施用他们所提取的干细胞。
在一些实施方案中，增加ALDH2的水平和/或活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药作为辅助疗法施用至接受雄激素疗法的受试者。与雄激素疗法组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法是基于本公开中指定的剂量并以引用的方式并入本文中。
雄激素疗法涉及向范可尼贫血患者施用合成制备或天然雄性激素以影响血细胞产生增加。雄激素是合成制备的或以天然提取物获得。羟甲烯龙是最通常用于范可尼贫血患者的雄激素疗法中的17-α-烷基化雄激素。
在一些实施方案中，增加ALDH2的水平和/或活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药作为辅助疗法施用至接受合成生长因子疗法的受试者。与生长因子疗法组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法是基于本公开中指定的剂量并以引用的方式并入本文中。
合成生长因子疗法涉及向范可尼贫血患者施用合成制备的造血生长因子蛋白以影响血细胞产生增加。
在一些实施方案中，增加ALDH2的水平和/或活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药作为辅助疗法施用至接受基因疗法的受试者。与基因疗法组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法是基于本公开中指定的剂量并以引用的方式并入本文中。
基因疗法涉及向范可尼贫血患者施用合成制备的DNA以影响血细胞产生增加。合成制备的DNA(例如含有FANC(A-O)的cDNA的逆转录病毒载体)当适当引入患者中时编码健康的范可尼贫血蛋白。
在一些实施方案中，施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以降低范可尼贫血患者中的实体肿瘤和白血病的发生率。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与DNA交联剂结合施用以治疗或预防范可尼贫血和癌症。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与其他药学活性小分子结合施用以延迟范可尼贫血患者中的肿瘤发作。与小分子组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防范可尼贫血的剂量和方法是基于本公开中指定的剂量并以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药施用至具有低血细胞计数的范可尼贫血患者。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药施用至具有健康的血细胞计数的范可尼贫血患者。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与用于基因疗法和细胞疗法的患者特异性诱导多能干细胞一起施用至范可尼贫血患者。
在一些实施方案中，施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以治疗常染色体隐性遗传病。
生长因子是促进细胞生长或分化的天然存在的蛋白质或类固醇。合成生长因子是已经在实验室制备或分离以用于医疗用途的生长因子。生长因子蛋白的实例包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和重组白细胞介素。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括罹患范可尼贫血的受试者。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上范可尼贫血的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及降低罹患范可尼贫血的受试者将患上癌症的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及在受试者中治疗和/或预防范可尼贫血的方法，所述方法包括施用：a)本发明的化合物或药物组合物；和b)激素或生长因子。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
本公开提供利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来拯救在与范可尼贫血有关的基因(例如，FANCA-FANCO)中的任一个中具有遗传突变的暴露于DNA加合物的细胞(例如，淋巴细胞)的细胞增殖的方法。所公开的方法提供利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药以浓度依赖性方式降低细胞增殖。
本公开提供施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来拯救DNA加合物暴露细胞(例如，淋巴细胞)的细胞增殖的方法。
反式-4-羟基壬烯醛(4HNE)是从膜脂质的代谢产生的。参见Huang等,《环境与分子诱变》(Environ.Mol.Mutagen),(2011),51(6):625-634。它是ω-6多不饱和脂肪酸在体内的主要过氧化产物。参见Huang(2011)。从ω-6多不饱和脂肪酸形成HNE的若干途径已经得到描述。参见Huang(2011)。4HNE暴露调节基因表达、细胞信号传导、细胞增殖和细胞凋亡。参见Huang(2011)。人类暴露与氧化应激相关，并且4HNE已经牵涉于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、动脉硬化和肝缺血再灌注损伤的病因中。参见Huang(2011)。在多种哺乳动物细胞(包括人类淋巴细胞)中在暴露后观测到染色体畸变。参见Huang(2011)。4HNE在啮齿动物和人类细胞中诱变。哺乳动物基因毒性取决于谷胱甘肽，其针对4HNE-DNA加合物的形成具化学保护性。参见Huang(2011)。
本公开提供在约1-5μM 4HNE(例如3.5μM 4HNE)激发之前利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药(例如利用AC32或AC6)对FANCA缺陷型细胞(例如淋巴细胞)预处理约2小时，其相比于不具有任何ALDH2活化剂(仅4HNE)的细胞导致更高水平的细胞生长。ALDH2活化剂对细胞生长的这种保护具浓度依赖性。所述实施方案还提供在类似浓度下相比于AC32具有更高功效的AC6。本公开提供在4HNE处理后约1小时内、约2小时内、约3小时内、约4小时内、约5小时内、约6小时内、约7小时内、约8小时内、约9小时内、约10小时内、约11小时内、约12小时内、约13小时内、约14小时内、约15小时内、约16小时内、约17小时内、约18小时内、约19小时内、约20小时内、约25小时内、约30小时内、约35小时内、约40小时内、约45小时内、约46小时内、约47小时内、约48小时内、约1-10小时内、约2-15小时内、约3-20小时内、约4-25小时内、约5-30小时内、或约10-50小时内利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药对DNA加合物(例如，4HNE)的细胞增殖抑制作用的完全拯救。
本公开提供利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药(例如AC6和AC32)对于更高浓度的4HNE对FANCA细胞(例如，FANCA淋巴细胞)的细胞增殖造成的生长抑制作用的浓度依赖性拯救。在约6μM 4HNE激发之前用10μM AC32或AC6对FANCA缺陷型淋巴细胞预处理约2小时相比于不具有任何ALDH2活化剂(仅4HNE)的细胞或具有2μM ALDH2活化剂的细胞导致更高水平的细胞生长。仅由利用10μm AC6或10μM AC32处理产生的FANCA细胞中的更高ALDH2活性能够拯救6μM 4HNE对FANCA细胞生长的抑制作用。
本发明的另一个方面是治疗和/或预防范可尼贫血的方法。本公开的方法降低范可尼贫血的发病率和/或进展。所述化合物或组合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，例如进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在一个实施方案中，本公开提供在有需要的受试者中降低范可尼贫血的发病率和/或进展的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的选自本文公开的任何式或化合物的那些的一种或多种化合物或者一种或多种这类式或化合物的药物组合物。本公开还提供用于治疗和/或预防范可尼贫血的药物的制造方法。因此制造的药物用于治疗和/或预防范可尼贫血的症状，例如全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。
式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症的风险；所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防范可尼贫血的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物或组合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，其选自进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在另一个实施方案中，所述化合物或组合物降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症风险，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
本发明的另一个方面涉及用于制造在有需要的受试者中治疗和/或预防范可尼贫血的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物治疗和/或预防范可尼贫血的一种或多种症状，其选自进行性全血细胞减少、身材矮小、桡骨发育不全、泌尿道畸形、色素沉着和先天性发育迟缓。在另一个实施方案中，所述化合物降低了需要治疗和/或预防范可尼贫血的受试者中的癌症风险，其中所述癌症选自急性骨髓性白血病，口腔、食道、胃肠道、肛门和外阴的鳞状细胞癌，头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及乳腺癌。
治疗和/或预防外周动脉疾病的方法
本发明提供利用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病和相关病症的方法。本公开的方法治疗和/或预防外周动脉疾病的发病率和/或进展。
ALDH2活化增加了缺血肢体中的活性醛的去除。ALDH2活化还保留了线粒体结构和功能，从而增强骨骼肌活力和功能。因为活性醛如4-羟基-壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)破坏线粒体，所以4-HNE和其他毒性醛的加速去除将降低羰基应力和活性氧物质(RO)的负担，从而降低组织损伤。本发明的化合物通过ALDH2活化增强了PAD中的功能能力。
本公开的方法包括施用有效量的式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防外周动脉疾病。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防外周动脉疾病的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以每剂约1mg至约1000mg、例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg、或约750mg至约1000mg的量施用。
用于治疗和/或预防外周动脉疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本公开的方法还包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与标准的外周动脉疾病治疗。标准的外周动脉疾病治疗包括(但不限于)抗血小板剂、他汀类、ACE抑制剂和β-阻断剂。与标准疗法组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防外周动脉疾病的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
本发明提供通过增加ALDH2的活性和/或水平来治疗和/或预防外周动脉疾病的方法。所述方法通常涉及向罹患外周动脉疾病的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，来增加ALDH2的水平和/或活性。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防外周动脉疾病的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括罹患外周动脉疾病的受试者。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上外周动脉疾病的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及用于制造在有需要的受试者中治疗和/或预防外周动脉疾病的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的方法
本发明提供利用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害如肝纤维化的方法。本公开的方法治疗和/或预防肝纤维化的发病率和/或进展。
由于对肝脏的急性毒性损害如急性酒精中毒和对乙酰氨基酚过量而发生急性肝脏损伤和/或损害。在摄入潜在肝毒性量的对乙酰氨基酚后，对乙酰氨基酚过量造成肝损伤。对乙酰氨基酚过量事件分成两类：急性摄入或反复超治疗摄入(RSI)。
此外由于对肝脏的慢性毒性损害如丙型肝炎病毒(HCN)或乙型肝炎病毒(HBV)感染、自身免疫性损伤和对毒素如酒精的长期暴露而发生肝脏损伤和/或损害。慢性毒性损害导致伴有慢性炎症的肝细胞损伤和修复的反复循环。在一段可变时期内，由于宿主的伤口修复反应而使异常细胞外基质逐渐积聚。任其发展，这导致纤维材料的沉积增加，直至肝组织结构变得扭曲并且肝脏的再生能力受损。肝脏内的瘢痕组织的逐渐累积最终导致肝硬化组织病理学图像，其定义为在整个肝脏内形成纤维隔膜和形成微结节。
如本文所用，在本文可与“肝脏纤维化”互换使用的术语“肝纤维化”是指由于以下中的任一种导致的瘢痕组织的生长：多种慢性毒性损害，包括(但不限于)慢性酒精滥用；药物长期暴露，包括(但不限于)对乙酰氨基酚、胺碘酮、阿司匹林、硫唑嘌呤、异烟肼、甲基多巴、甲氨蝶呤、呋喃妥因、丙基硫氧嘧啶和磺酰胺；长期接触某些化学剂，包括(但不限于)四氯化碳、二甲基亚硝胺、氯乙烯、多氯联苯、黄曲霉素和杀虫剂；曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)感染；糖尿病；自身免疫性病症，包括(但不限于)原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、狼疮状肝炎和炎性肠病；血色素沉着病；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症；慢性淤胆型肝炎；非酒精性脂肪性肝炎；慢性胆道梗阻；威尔逊氏病(Wilson'sdisease)；和已知造成肝硬化的其他病状。
本公开的方法包括施用有效量的式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的剂量和方法在本公开指定并以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以每剂约1mg至约1000mg、例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg、或约750mg至约1000mg的量施用。
用于治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害(例如，肝纤维化)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本公开的方法还包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与标准的肝纤维化治疗。
本发明提供通过增加ALDH2的活性和/或水平来治疗和/或预防肝纤维化的方法。所述方法通常涉及向罹患肝纤维化的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以增加ALDH2的水平和/或活性。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防肝纤维化的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括罹患肝纤维化的受试者。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上肝纤维化的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
肝纤维化是与肝硬化相关的并发症(例如门静脉高压、进行性肝功能不全和肝细胞癌)的前兆。肝纤维化减少因此降低这些并发症的发生率。因此，本发明还提供降低个体将患上与肝硬化相关的并发症的可能性的方法。
病毒和寄生虫感染可引起炎症和肝纤维化。一些实例是嗜肝DNA病毒科(甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒)；丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和未分类病毒(例如，海绵状脑病的病原体、δ肝炎病原体(被认为是乙型肝炎病毒的缺损卫星)、非A非B型肝炎病原体(1级＝肠道传输；2级＝肠胃外传输)(即，丙型肝炎)；诺瓦克和相关病毒，和星状病毒)。示例性寄生虫包括(但不限于)：阿米巴虫(Entamoeba histolytica)；疟疾寄生虫疟原虫物种(恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)、间日疟原虫(P.vivax))、线虫旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、吸虫华支睾吸虫(Clonorchissinensis)、曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)、埃及血吸虫(S.haematobium)和日本血吸虫(S.japonicum)和其任何组合。
在其他实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的施用是与抗病毒药物或药剂组合进行的。可用于本文所述方法的示例性抗病毒剂包括(但不限于)免疫球蛋白、金刚烷胺、干扰素、核苷类似物和蛋白酶抑制剂。抗病毒剂的具体实例包括(但不限于)醋孟南；阿昔洛韦；阿昔洛韦钠；阿德福韦；阿洛夫定；阿韦舒托；盐酸金刚烷胺；阿拉诺丁；阿立酮；甲磺酸地拉韦啶；阿夫立定；西多福韦；西潘茶碱；盐酸阿糖胞苷；甲磺酸地拉韦啶；地昔洛韦；去羟肌苷；二噁沙利；依度尿苷；恩韦拉登；恩韦肟；泛昔洛韦；盐酸法莫汀；非西他滨；非阿尿苷；磷利酯；膦甲酸钠；膦乙酸钠；更昔洛韦；更昔洛韦钠；碘苷；乙氧丁酮醛；拉米夫定；洛布卡韦；盐酸美莫丁；美替沙腙；奈韦拉平；喷昔洛韦；吡罗达韦；利巴韦林；盐酸金刚乙胺；甲磺酸沙奎那韦；盐酸金刚烷胺；索立夫定；维司托隆；司他夫定；盐酸替络龙；三氟尿苷；盐酸伐昔洛韦；阿糖腺苷；磷酸阿糖腺苷；阿糖腺苷磷酸钠；韦罗肟；扎西他滨；齐多夫定；和净韦肟。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
本发明的另一个方面涉及用于制造在有需要的受试者中治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
治疗和/或预防急性炎性疼痛的方法
本发明提供利用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药在受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛和相关病症的方法。本公开的方法治疗和/或预防急性炎性疼痛的发病率和/或进展。
本公开的方法包括施用有效量的式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防急性炎性疼痛。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防急性炎性疼痛的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以每剂约1mg至约1000mg、例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg、或约750mg至约1000mg的量施用。
用于治疗和/或预防急性炎性疼痛的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本公开的方法还包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与可用于治疗疼痛的其他药剂。例如，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以与一种或多种抗抑郁药、止痛药、肌肉松弛药、食欲抑制剂、兴奋剂、抗癫痫药物、镇静/安眠药和其组合一起施用。可以与式(I)化合物一起施用的化合物的具体实例包括(但不限于)米那普仑、加巴喷丁、普瑞巴林、普拉克索、1-多巴、安非他明、替扎尼定、可乐定、曲马多、吗啡、三环类抗抑郁药、可待因、卡马西平、西布曲明、安非他明、安定、曲唑酮和其组合(包括其盐和/或溶剂化物)。与可用于治疗疼痛的其他药剂组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防急性炎性疼痛的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
本发明提供通过增加ALDH2的活性和/或水平来治疗和/或预防急性炎性疼痛的方法。所述方法通常涉及向罹患急性炎性疼痛的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，以增加ALDH2的水平和/或活性。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防急性炎性疼痛的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括罹患急性炎性疼痛的受试者。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上急性炎性疼痛的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
本发明的另一个方面涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防急性炎性疼痛的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
治疗和/或预防酒精相关疾病或病状的方法
本发明提供治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以定期施用至受试者以治疗或预防酒精成瘾。例如，在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药是每天两次、每天一次、每隔一天、每周两次、每周一次或每月两次施用至受试者。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以透皮“贴剂”形式施用以治疗或预防酒精成瘾。
如本文所用的“治疗酒精成瘾”包括达到以下中的一种或多种：消耗酒精量降低；消耗酒精的频率降低；酒精渴望降低；和过量饮酒症状中的一种或多种的降低。如本文在酒精成瘾的上下文中所用的“酒精”是指乙醇，例如，含有2体积％、3体积％、4体积％、5体积％或更多乙醇的饮料，例如，葡萄酒、啤酒、伏特加、威士忌等。
适合用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药治疗的受试者包括具有酒精成瘾的受试者，包括被认为是酗酒者的受试者(例如，具有以下列中的一种或多种为特征的原发性慢性疾病的受试者：对饮酒的控制受损、专注于药物酒精、尽管有不良后果仍使用酒精和饮酒后的思维扭曲)；在饮酒停止后罹患戒断症状的受试者；经历酒精依赖(例如，酒精滥用与耐受、戒断，和无法控制的饮酒欲)的受试者；等。
酒精致醉(也称为醉酒或酒醉)是指由饮酒引起的受试者的生理状态，当时酒精在血流中积聚的速度比它可以被肝脏代谢的速度更快。常见的作用是精神愉快和社会禁忌降低。酒精致醉的常见症状包括言语不清、精神愉快、平衡障碍、肌肉协调丧失(共济失调)、满脸通红、脱水、呕吐、眼睛发红、禁忌减少和不确定的行为。足够高水平的血源性酒精会导致昏迷和死于酒精对中枢神经系统的抑制作用。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药还可以治疗或预防酒精中毒，例如急性酒精中毒，它是指血液中的高浓度酒精，例如，高到足以引起昏迷或呼吸抑制。急性酒精中毒被认为是一种医疗急救。急性酒精中毒症状包括例如严重混乱、不可预知的行为、木僵、突然坠入和脱离无意识或半意识状态(以及后来的酒精性失忆)、在无意识或半意识抽搐的同时呕吐、呼吸抑制(少于每分钟八次呼吸)，以及由于氧气不足而导致的皮肤苍白、发蓝、发冷和湿冷。
在一个实施方案中，酒精致醉或酒精中毒的治疗或预防包括在急救室中向受试者施用本发明化合物。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以用于治疗或预防受试者中的酒精致醉、酒精中毒或饮酒症状。上文列出了酒精致醉和酒精中毒的症状的一些实例。由于饮酒引起的症状包括例如宿醉。宿醉(也称为宿醉(veisalgia))是在饮酒后经历各种令人不快的生理作用。宿醉的特征包括例如头痛、恶心、对光线和噪音敏感、嗜睡、烦躁、腹泻和口渴，通常在酒精开始逐渐减弱的醉人效果之后。虽然宿醉可以在任何时间经历，但通常宿醉是在夜晚大量饮酒之后的早晨所经历的。除了身体症状之外，宿醉还可诱发心理症状，包括抑郁和焦虑感加剧。
宿醉症状可在最后饮酒后持续若干天。宿醉的一些方面被视为急性酒精戒断症状。酒精宿醉与多种症状相关，所述症状可包括脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定(包括震颤)、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。一些受试者还可能被宿醉期间酒精的挂念、味道或气味所排斥。不同受试者之间的症状显著改变。
本发明提供对具有ALDH2缺陷型基因的受试者提供维持以除去所述受试者中的乙醛的方法，其包括在饮酒之前、之后或同时向所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一些实施方案中，所述受试者具有两个“野生型”ALDH2等位基因，例如，由两个野生型ALDH2等位基因编码的ALDH2在位置487处具有谷氨酸。在其他实施方案中，所述受试者具有一个或两个“ALDH2*2”等位基因，例如，由一个或两个ALDH2等位基因编码的ALDH2包含赖氨酸作为氨基酸位置487。E487K多态性是半显性多态性，并且产生相比于“野生型”ALDH2具有显著更低酶促活性的ALDH2四聚体。因此，对于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者相比于对于“野生型”ALDH2等位基因纯合的受试者具有更低的体内ALDH2活性水平。具有这种ALDH2缺陷型基因、例如对于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者预期获益于利用本发明化合物的治疗，因为这种受试者中的ALDH2活性水平特别低，并且ALDH2活性水平的任何增加将预期提供治疗作用。
约40％的东亚人口带有半显性ALDH2*2等位基因。这些受试者可以通过包括面部潮红、恶心和心动过速中的一种或多种的乙醇消耗反应来表征。对于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者适合用涉及施用本发明化合物的主题方法来治疗。
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以用于在暴露于醇或醛的受试者中螯合醛。本发明化合物可以用作醛螯合剂。所述螯合剂可以在饮酒和/醛暴露之前、之后或同时施用。本发明化合物可以通过例如与醛结合或反应以形成稳定和无毒的形式来螯合受试者中的醛，并且因此防止醛在受试者中造成损伤作用。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以与阿片受体拮抗剂组合施用以治疗或预防酒精相关的疾病和/或病状。所述阿片拮抗剂包括例如纳曲酮，它是相比于不活化受体的激动剂以更高亲和力与阿片受体结合的竞争性拮抗剂。这有效地阻断受体，从而防止身体对鸦片类和内啡肽起反应。纳曲酮也是部分反向激动剂，其可以用于治疗或预防阿片成瘾。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
在一个实施方案中，治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法还包括施用阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
在一个实施方案中，本发明涉及在暴露于醇或醛的受试者中螯合醛的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一个实施方案中，本发明涉及将受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或药物组合物，其中所述醛是生源醛或外源醛。在一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(HNE)。在一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本发明涉及在暴露于醇或醛的有需要的受试者中螯合醛的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
在一个实施方案中，本发明涉及将有需要的受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中所述醛是生源醛或外源醛。在一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。在一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
在一个实施方案中，治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法还包括施用阿片受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
本发明的另一个方面涉及用于在暴露于醇或醛的受试者中螯合醛的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及用于将受试者中以毒性水平存在的醛的水平降至低于所述毒性水平的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述醛是生源醛或外源醛。在另一个实施方案中，所述生源醛是乙醛、丙二醛(MDA)、3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)、3,4-二羟基苯基羟乙醛(DOPEGAL)、己醛、丙烯醛、乙二醛、丁烯醛、反式-2-壬烯醛、4-氧代-2-壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。在另一个实施方案中，所述外源醛是摄入或吸入的环境醛。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述酒精中毒是甲醇中毒。在另一个实施方案中，所述酒精中毒是急性酒精中毒。在另一个实施方案中，所述酒精致醉是急性酒精致醉。在另一个实施方案中，所述饮酒症状是宿醉症状。在另一个实施方案中，所述宿醉症状选自脱水、疲乏、头痛、全身酸痛、呕吐、腹泻、胀气、虚弱、体温和心率升高、唾液分泌过多、注意力不集中、出汗、焦虑、烦躁、易怒、对光线和噪音敏感、运动功能不稳定、睡眠问题、极度饥饿、口臭和缺乏深度知觉。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的组合疗法中的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物，其与阿片受体拮抗剂组合使用。在一个实施方案中，所述阿片受体拮抗剂是纳曲酮。
解毒方法
本发明提供降低受试者中的有毒化合物水平的方法，所述方法通常涉及向受试者施用有效量的本发明化合物。本发明提供治疗和/或预防与化合物(例如，外源醛；生源醛；或者当摄入、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物)的毒性水平相关或由其产生的病症的方法，所述方法通常涉及向受试者施用有效量的本发明化合物，其中所述受试者中的所述化合物的水平降至非毒性水平。
可以使用主题方法降低在受试者中的水平的毒性化合物包括(但不限于)乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、外源醛、生源醛和通过摄入、吸收或吸入的化合物的体内代谢产生的醛。本发明化合物是以当以一个或多个剂量施用时可有效降低化合物如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、外源醛、生源醛或通过摄入、吸收或吸入的化合物的体内代谢产生的醛的毒性水平的量施用的。在一些实施方案中，所述醛是乙醛。
本发明提供降低醛毒性的方法，所述方法通常涉及施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明化合物的有效量是可有效降低醛毒性的一种或多种症状的量。例如，在一些实施方案中，本发明化合物的有效量是可有效降低过量乙醇消耗的一种或多种症状的量，其中这些症状包括例如头痛、脱水、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、虚弱、焦虑、烦躁、畏光、畏声等。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中降低醛毒性的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于降低有需要的受试者中的醛毒性的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。
适合用本发明化合物治疗的受试者包括例如通过摄入毒性化合物、通过吸入毒性化合物、通过摄入或吸入毒性水平的化合物或通过在正常代谢期间产生醛而具有毒性水平的醛的受试者。这些受试者包括(但不限于)已经摄入或吸入乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚或其他外源或生源醛化合物的受试者。例如，这类受试者包括已经摄入或吸入杀虫剂、杀真菌剂或其他这类化合物的受试者；已经消耗过量水平的乙醇的受试者；等。
治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的方法
本发明提供在个体中治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的方法(包括预防性方法)，所述方法通常涉及向有需要的个体施用有效量的主题ALDH2激动剂。涉及缺血应激的病状包括局部缺血病状、局部缺血事件、可以产生局部缺血的病状，和由局部缺血事件产生的病状。适合用主题方法治疗的涉及缺血应激的病状包括由任何病状或事件产生的局部缺血，其包括(但不限于)心肌梗塞(例如，急性心肌梗塞)、心脏手术、脑外伤、脑血管疾病、中风、脊髓损伤、蛛网膜下腔出血、其中发生多种器官局部缺血的大手术、器官移植、四肢缺血(例如，由第1型或第2型糖尿病产生)等。
本公开的方法包括施用有效量的式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防涉及缺血应激的病状。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，涉及缺血应激的病状选自由心脏手术产生的局部缺血、由中风产生的局部缺血、由脑外伤产生的局部缺血、由长时期手术产生的局部缺血和由器官移植产生的局部缺血。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以每剂约1mg至约1000mg、例如每剂约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约750mg、或约750mg至约1000mg的量施用。
用于治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。涵盖多种途径，包括局部、口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
本公开的方法还包括向受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与可用于治疗涉及缺血应激的病状的其他药剂。与可用于治疗涉及缺血应激的病状的其他药剂组合施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
本发明提供通过增加ALDH2的活性和/或水平来治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的方法。所述方法通常涉及向罹患涉及缺血应激的病状的受试者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，来增加ALDH2的水平和/或活性。施用式(I)的化合物或组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药来治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的剂量和方法在本公开中指定并以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，本发明涉及降低受试者将患上涉及缺血应激的病状的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过选自肌内、静脉内、皮下、口服和局部的途径施用的。
在另一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的方法中的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述涉及缺血应激的病状选自由心脏手术产生的局部缺血、由中风产生的局部缺血、由脑外伤产生的局部缺血、由长时期手术产生的局部缺血和由器官移植产生的局部缺血。
本发明的另一个方面涉及用于制造用于在有需要的受试者中治疗和/或预防涉及缺血应激的病状的药物的化合物，其中所述化合物选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，所述涉及缺血应激的病状选自由心脏手术产生的局部缺血、由中风产生的局部缺血、由脑外伤产生的局部缺血、由长时期手术产生的局部缺血和由器官移植产生的局部缺血。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括罹患涉及缺血应激的病状的受试者。
适合用主题药剂和/或主题方法(其中所述药剂增加ALDH2的水平和/或活性)治疗的受试者包括定期进行心脏手术或已经历心脏手术的受试者；已经历中风的受试者；已遭受脑外伤的受试者；具有长时期手术的受试者；和将进行器官移植的受试者。
合成方法
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的合成方法。
用于制备苄胺的一般程序：
在本发明中应用的苄胺可购得或者如下文方案中所述从以下市售原料制备：1)苯甲腈；2)苯甲醛；3)苄基氯；和4)苯甲酸。
Figure BDA0001133011120001031
用于制备式(II)化合物的一般程序：
Figure BDA0001133011120001032
方案1：
Figure BDA0001133011120001041
根据方案1制备化合物AC1
Figure BDA0001133011120001042
本公开包括用于制备中间体化合物ICb的程序。通过向市售ICa于醇(例如甲醇)中的溶液中添加催化剂如细粒固体复合物(例如，镍-铝合金如雷尼镍(Raney-Ni))来制备ICb。反应在室温下进行若干小时，例如过夜。通过过滤除去固体反应产物，并用醇(例如甲醇)洗涤。以滤液形式收集透明溶液，然后将其减压浓缩，获得ICb的黄色油状物。
本公开提供用于制备中间体化合物(IC2)的程序。在这个程序中，将中间体化合物(IC1)于有机氯化合物(例如亚硫酰二氯(SOCl2))中的溶液回流约1-2小时，然后浓缩，获得粗制乙酰氯中间体。向ICb、碱(例如三乙胺)于有机溶剂(例如二氯甲烷(DCM))中的溶液中添加先前在二氯甲烷中获得的乙酰氯中间体。在室温(rt)下搅拌若干小时(例如过夜)后，用水稀释反应物。分离出水性部分并将有机溶剂(例如二氯甲烷)用于萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠(Na2SO4))干燥，浓缩并湿磨，获得呈白色固体状的IC2。
本公开提供用于制备中间体化合物(IC3)的程序。在室温下，将不溶性碱(例如氢化钠(NaH))添加至醇(例如环丙烷甲醇)于极性非质子性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中的溶液。搅拌约一小时后，将反应物冷却至约0℃，然后添加溶解在非极性非质子性溶剂(例如DMF)中的IC2。在室温下搅拌若干小时(例如过夜)后，将反应物用水淬灭并用溶剂/稀释剂(例如乙酸乙酯(EA))萃取。将产生的合并有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠(Na2SO4))干燥，浓缩并湿磨，得到呈白色固体状的IC3。
本公开提供用于制备中间体化合物4(IC4)的程序。向IC3和硼酸(例如(2-甲酰基苯基)硼酸)于非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中添加水性碱溶液(例如碳酸钠溶液)和钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))。然后将反应物加热约3小时。用水淬灭反应。分离出水性部分并用极性有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠(Na2SO4))干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化，获得呈白色固体状的IC4。
本公开提供用于制备AC1的程序。向IC4于第一有机溶剂(例如四氢呋喃(THF))和第二有机溶剂(例如甲醇)中的溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠(NaBH4))。搅拌约30分钟后，用冷水淬灭反应并且利用酸(例如盐酸)将反应混合物的pH调节至约5的pH值。再搅拌约15分钟后，用极性有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠(Na2SO4))干燥并浓缩，得到呈白色固体状的AC1。
方案2：用于合成式(II)化合物的替代方案
Figure BDA0001133011120001061
用于制备式(III)化合物的一般程序：
Figure BDA0001133011120001062
方案3：
Figure BDA0001133011120001063
通过方案3制备AC2：
Figure BDA0001133011120001071
本公开包括用于制备中间体化合物ICb的程序。通过向市售ICa于醇(例如甲醇)中的溶液中添加催化剂如细粒固体复合物(例如，镍-铝合金如雷尼镍(Raney-Ni))来制备ICb。反应在室温下进行若干小时，例如过夜。通过过滤除去固体反应产物，并用醇(例如甲醇)洗涤。以滤液形式收集透明溶液，然后将其减压浓缩，获得ICb的黄色油状物。
本公开包括用于制备中间体化合物IC6的程序。在约0℃下向醇(例如环丙烷甲醇)溶解在非极性非质子性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液中添加不溶性碱(例如氢化钠(NaH))。将混合物搅拌约1小时。然后添加ICa于有机溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中的溶液。将反应混合物在约75℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，利用酸(例如盐酸)在约0℃下将反应溶液酸化至约5的pH值，并用水稀释。分离出水层并用极性有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将有机层用盐水洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，获得粗物质，通过硅胶色谱法纯化，得到化合物IC6。
本公开包括用于制备中间体化合物IC7的程序。将化合物IC6于有机氯化合物(例如亚硫酰二氯(SOCl2))中的混合物加热至回流约1-2小时，冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中并且在约0℃下将溶液逐滴添加至(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)和碱(例如三乙胺)溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物。将反应混合物在约室温下搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，将反应混合物用水淬灭并用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。分离出有机层并用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，得到呈固体状的化合物IC7。
本公开包括用于制备中间体化合物IC8的程序。向IC7和硼酸(例如(2-甲酰基苯基)硼酸)于非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中添加碱(例如碳酸钠)和钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))。然后将反应混合物加热至约90℃，并搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，将反应混合物用水淬灭并用极性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法利用PE:EA＝5:1混合物纯化，获得呈白色固体状的IC8。
本公开包括用于制备化合物AC2的程序。向IC8于两种有机溶剂(例如，四氢呋喃和甲醇)中的溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠)。搅拌约30分钟后，通过冷水淬灭反应并且利用酸(例如盐酸)将反应混合物的pH调节至约5的pH值。再搅拌约15分钟后，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化，获得AC2。
方案4：用于合成式(III)化合物的替代方案
Figure BDA0001133011120001081
根据方案4制备AC6：
Figure BDA0001133011120001091
本公开包括用于制备中间体化合物ICb的程序。将ICa和催化剂如细粒固体复合物(例如，镍-铝合金如雷尼镍)于醇溶剂(例如甲醇)中的混合物在约室温下在氢气气氛下搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，将混合物过滤并浓缩，获得化合物ICb，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
本公开包括用于制备中间体化合物IC6的程序。在约0℃下向醇(例如环丙烷甲醇)于非极性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液中添加不溶性碱(例如氢化钠)。将混合物搅拌约1小时。然后添加化合物ICb于非极性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液。将混合物在约75℃下搅拌过夜并通过TLC监测。第二天冷却至室温后，利用酸(例如盐酸)在约0℃下将反应混合物酸化至约5的pH值，并用水稀释。分离出水层并用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将分离的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥，浓缩并通过从乙酸乙酯中结晶来纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物IC6。
本公开包括用于制备中间体化合物IC7的程序。将IC6于有机氯化合物(例如亚硫酰二氯(SOCl2))中的混合物加热至回流持续约1.5小时，冷却至室温并直接浓缩。将所得残余物溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中，并且在约0℃下将溶液逐滴添加至化合物IC6和碱(例如三乙胺)溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物中。然后将混合物在约室温下搅拌若干小时(例如过夜)并通过TLC监测。第二天，用水淬灭反应混合物并且用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取分离的水层。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1混合物)纯化粗物质，得到呈白色固体状的化合物IC7。
本公开包括用于制备中间体化合物IC10的程序。向IC7和钯配体(例如双(频哪醇根基)二硼)、有机溶剂(例如二噁烷)和弱碱(例如乙酸钾)的溶液中添加钯(II)催化剂(例如，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))。将所得混合物加热至约95℃。在回流约3小时后，用水稀释反应物。用极性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取水层。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到化合物IC9，其不经纯化即用于下一步骤。将粗化合物IC9再次溶解在非极性溶剂(例如甲苯和3-溴-4-甲酰基吡啶)中，并且添加钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))、弱碱(例如碳酸钠(Na2CO3))。将混合物加热至约95℃。在回流约5小时后，用水稀释反应物。分离出水层并用极性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质并且随后重结晶，得到呈灰白色粉末状的IC10。
本公开包括用于制备化合物AC6的程序。向溶解在醇性溶剂(例如甲醇)和第二有机溶剂(例如四氢呋喃)中的IC10溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠)。将混合物在室温下搅拌约30分钟。用冰水稀释反应物，并且利用酸(例如盐酸)将反应混合物的pH调节至约6的pH值。分离出水层并用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。分离出有机层并用盐溶质(例如盐水)洗涤并经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩。将粗物质重结晶，获得呈白色固体状的AC6。
方案5：AC14的制备
Figure BDA0001133011120001111
本公开包括用于制备中间体化合物IC11的程序。将AC6甲硅烷氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷氯(TBSCl))、催化剂(例如二甲基氨基吡啶(DMAP))和弱碱(例如咪唑)于有机溶剂(例如二氯甲烷)中的混合物在约25℃下搅拌约2小时。通过TLC监测反应。然后用水淬灭混合物。分离出水层并用极性有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，获得呈白色固体状的化合物IC11。
本公开包括用于制备中间体化合物IC12的程序。向IC11溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液中添加氧化剂(例如3-氯过苯甲酸(m-CPBA))。将反应混合物在约室温下搅拌约3.5小时，然后用亚硫酸盐(例如亚硫酸钠(Na2SO3))淬灭。分离出水层并用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将合并的有机层用碱(例如碳酸钠)、盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，获得IC12，其不经进一步纯化即使用。
本公开包括用于制备化合物AC14的程序。向IC12于有机溶剂(例如四氢呋喃)中的溶液中添加四丁基氟化铵溶液。将混合物在约室温下搅拌约15分钟。通过TLC监测反应进程。用水稀释反应混合物。用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取水层。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥，浓缩并通过制备型薄层色谱法纯化，获得呈白色固体状的AC14。
方案6：AC24的制备
Figure BDA0001133011120001121
本公开包括用于制备中间体化合物ICb的程序。向化合物ICa于醇性溶剂(例如甲醇)中的溶液中添加催化剂如细粒固体复合物(例如，镍-铝合金如雷尼镍)。将反应混合物在约室温下搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，通过过滤除去固体，并用极性溶剂(例如甲醇)洗涤。减压浓缩透明滤液溶液，获得呈黄色油状的化合物ICb。
本公开包括用于制备中间体化合物IC2的程序。将IC1于有机氯化合物(例如亚硫酰二氯(SOCl2))中的溶液回流约1.5小时，然后浓缩，获得粗制乙酰氯中间体。在约0℃下，向化合物ICb、碱(例如三乙胺)于有机溶剂(例如二氯甲烷)中的溶液中添加先前制备的溶解在有机溶剂(例如二氯甲烷)中的乙酰氯中间体。在约室温下搅拌若干小时(例如过夜)后，用水稀释反应物。分离出水层并用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥，浓缩并湿磨，获得呈白色固体状的IC2。
本公开包括用于制备中间体化合物IC3的程序。在约室温下向醇(例如环丙烷甲醇)于非极性非质子性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的溶液中添加不溶性碱(例如氢化钠)。搅拌约1小时后，将反应混合物冷却至约0℃，并添加溶解在非极性非质子性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的化合物IC2。在约室温下搅拌若干小时(例如过夜)后，用水淬灭反应。分离出水层并用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥，浓缩并湿磨，获得呈白色固体状的IC3。
本公开包括用于制备中间体化合物IC13的程序。向IC3和硼酸(例如(4-甲酰基噻吩-3-基)硼酸)溶解在非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中添加碱(例如碳酸钠)和钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))。然后将反应混合物加热至约90℃，并搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，用水淬灭反应。用极性有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取水层。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法纯化，获得呈白色固体状的IC13。
本公开包括用于制备化合物AC24的程序。向IC13溶解在第一有机溶剂(例如四氢呋喃)和第二有机溶剂(例如甲醇)中的溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠)。搅拌约30分钟后，通过冷水淬灭反应并且利用酸(例如盐酸)将反应混合物的pH调节至5的pH值。再搅拌15分钟后，分离出水层并用极性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到呈白色固体状的AC24。
方案7：AC25的制备
Figure BDA0001133011120001141
本公开包括用于制备中间体化合物IC14的程序。向化合物IC3和硼酸(例如(2-甲酰基噻吩-3-基)硼酸)于非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中添加碱(例如碳酸钠)和钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf))。然后将反应加热至约90℃，并搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，用水淬灭反应混合物。分离出水层并用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法纯化，获得呈白色固体状的IC14。
本公开包括用于制备化合物AC25的程序。向化合物IC14溶解在第一有机溶剂(例如四氢呋喃)和第二有机溶剂(例如甲醇)中的溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠)。搅拌约30分钟后，用冷水淬灭反应并且然后利用酸(例如盐酸)将反应混合物的pH调节至约5的pH值。再搅拌约15分钟后，将反应混合物分溶并分离水层并用极性有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到呈白色固体状的IC14。
方案8：AC26的制备
Figure BDA0001133011120001151
本公开包括用于制备中间体化合物IC15的程序。向化合物IC3和硼酸(例如(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸)溶解在非极性溶剂(例如甲苯)中的溶液中添加碱(例如碳酸钠)和钯(II)催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2))。然后将反应加热至约90℃，并搅拌若干小时(例如过夜)。第二天，用水淬灭反应。分离出水层并用极性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法纯化，获得呈白色固体状的IC15。
本公开包括用于制备化合物IC15.AC26的程序。
向化合物IC15溶解在第一有机溶剂(例如四氢呋喃)和第二有机溶剂(例如甲醇)中的溶液中添加还原剂(例如硼氢化钠)。搅拌约30分钟后，用冷水淬灭反应混合物并利用(例如盐酸)将反应物的pH调节至约5的pH值。再搅拌约15分钟后，使反应混合物分溶。用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取水层。将合并的有机层用盐溶质(例如盐水)洗涤，经干燥剂(例如硫酸钠)干燥并浓缩，得到呈白色固体状的AC26。
调节酶活性的方法
本发明的化合物充当线粒体醛脱氢酶-2(ALDH2)活性的调节剂。ALDH2激动剂可用于治疗和/或预防多种病症，包括酒精相关疾病和病症、癌症和范可尼贫血。ALDH2激动剂也可用于降低受试者中的化合物如乙醇、甲醇、乙二醇单甲醚、聚氯乙烯、外源醛和生源醛的水平。ALDH2激动剂也可用于降低受试者中当摄入、吸收或吸入时产生ALDH2的醛底物的化合物的水平。ALDH2拮抗剂可用于治疗和/或预防病症如癌症，其中所述ALDH2拮抗剂被用作标准癌症疗法的辅助剂。ALDH2拮抗剂也可用于治疗和/或预防醇中毒。ALDH2拮抗剂也可用于治疗和/或预防麻醉品成瘾。本发明提供治疗方法，其涉及施用主题化合物或主题药物组合物。
在一些实施方案中，待治疗的受试者是人类。在一些实施方案中，有待根据主题方法治疗的人类是具有两个“野生型”ALDH2等位基因者，例如，由两个野生型ALDH2等位基因编码的ALDH2在位置487处具有谷氨酸。在其他实施方案中，有待根据主题方法治疗的人类是具有一个或两个“ALDH2*2”等位基因者，例如，由一个或两个ALDH2等位基因编码的ALDH2包含赖氨酸作为氨基酸位置487。US 2011/0105602提供氨基酸序列的细节，其以引用的方式并入本文中。E487K多态性是半显性多态性，并且产生相比于“野生型”ALDH2具有显著更低酶促活性的ALDH2四聚体。因此，对于ALDH2*2等位基因为杂合或纯合的受试者相比于对于“野生型”ALDH2等位基因纯合的受试者具有更低的体内ALDH2活性水平。对于ALDH2*2等位基因杂合或纯合的受试者预期从本发明化合物的治疗中获益，因为这些受试者中的ALDH2活性水平特别低，并且ALDH2活性水平的任何增加将预期提供治疗作用。ALDH2活性的任何增加将有利于治疗病状如缺血性病症，增加这些受试者对硝酸甘油的反应性等。
此外提供ALDH2变体如E487K ALDH2变体在鉴定ALDH2活化剂(激动剂)的筛选方法中的用途。因为E487K ALDH2变体相比于“野生型”ALDH2具有较低酶促活性，所以测试化合物的激动剂活性的读出更敏感。野生型在本公开中表示为ALDH*1/*1。纯合突变等位基因表示为ALDH*2/*2，并且杂合突变等位基因表示为ALDH*1/*2。
在一些实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的脱氢酶活性，例如，所述化合物调节在将醛(例如，外源醛、生源醛或从摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应的酸中的脱氢酶活性。在其他实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的酯酶活性。在其他实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2的还原酶活性。例如，ALDH2可以通过其还原酶活性将硝酸甘油转化成一氧化氮(NO)。
在一些实施方案中，调节ALDH2活性的化合物调节ALDH2例如在将醛(例如，外源醛、生源醛或从摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成相应的酸中的脱氢酶活性。多种化合物可以产生ALDH2的醛底物。可以产生ALDH2的醛底物的化合物的非限制性实例包括乙醇；多种杀昆虫剂；工业毒素如乙烯基氯(例如，聚氯乙烯)；和丙酮酸酯。例如，化合物被哺乳动物摄入、吸收(例如，通过皮肤)或吸入并且随后在哺乳动物中转化成ALDH2的醛底物。
生源醛包括由哺乳动物产生的醛，例如，是由哺乳动物通过代谢方式产生的。生源醛的非限制性实例包括ω-6多不饱和脂肪酸，例如丙二醛(MDA)；己醛；丙烯醛；乙二醛；丁烯醛；反式-2-壬烯醛；4-氧代-2-壬烯醛；和4-羟基-2-壬烯醛(HNE)(参见例如Ellis,《药理学和治疗学》(Pharmacology&Therapeutics)(2007)115:13；Picklo和Montine(2007)《阿尔茨海默氏病杂志》(J.Alzheimer’s Dis.)12:185)；3-氨基丙醛(3-AP)，聚胺氧化酶的产物；和酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的醛产物(参见Wood等,《脑研究》(Brain Res)(2006)1095；190)。
外源醛包括由哺乳动物从所述哺乳动物外部的来源摄入、吸收或吸入的醛。外源醛包括例如甲醛和戊二醛(例如，McGregor等,《药理学关键评论》(Crit.Rev Toxicol)(2006)36:821和Pandey等,《人类与实验毒理学》(Hum Exp.Toxicol.)(2000)19:360)；氯乙醛(参见例如Richardson等,《突变研究》(Mutat.Research)(2007)636:178)；和香烟烟雾中存在的活性醛(参见Smith等,《吸入毒理学》(Inhal.Toxicol.)(2006)18:667)。
用于研究本发明化合物功效的测定法可使用本领域中已知的方法进行。
使用NAD+作为辅因子，ALDH2催化底物乙醛向乙酸的氧化反应。通过源自NAD+的还原产物NADH的积聚，通过分光光度法在UV波长λ340nm下测量醛脱氢酶(ALDH2)的酶促活性或催化速率。在λ340nm下的吸光度与随时间产生的NADH量定量呈正比(6.22O.D.单位＝1mmol的NADH，在1-cm宽度标准比色皿中测量)。这种方法在文献中充分确定[例如Rex等,《酒精临床实验研究》(Alcohol Clin.Exp.Res.)9,147(1985)]。
全长野生型人类ALDH2cDNA可购自ATCC(No.MGC-1806.GenBank ID:BC002967)。具18个氨基酸的线粒体转运信号序列可通过PCR除去并使用标准的分子克隆技术克隆到His标签载体(pTrcHis)的NheI/HindIII位点中。可以通过定点诱变来获得含有Asian E487K突变的人类ALDH2*cDNA构建体以产生野生型ALDH2的E487K取代。可设计人类克隆以表达在蛋白质N端具有His标签的重组蛋白。对于人类ALDH2野生型和ALDH2*2异四聚体的共表达实验，可将野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因分别插入pETDuet-1载体(Novagen,CA,USA)的两个多克隆位点中。可将所有载体转化到BL21大肠杆菌宿主细胞中并在30℃下进行0.5mMIPTG诱导以进行蛋白质表达。可根据制造商的说明(Novagen,USA)使用标准方案来进行通过亲和镍柱(HisTrap,GE Healthy Science,USA)对重组蛋白的纯化。
使用NAD+作为辅因子，ALDH2催化底物乙醛向乙酸的氧化反应。可以通过源自NAD+的还原产物NADH的积聚，通过分光光度法在UV波长λ340nm下测量醛脱氢酶(ALDH2)的酶促活性或催化速率。在λ340nm下的吸光度与随时间产生的NADH量定量呈正比(6.22O.D.单位＝1mmol的NADH，在1-cm宽度标准比色皿中测量)。这种方法在文献中充分确定[例如Rex等,《酒精临床实验研究》(Alcohol Clin.Exp.Res.)9,147(1985)]。
人类ALDH2野生型和ALDH2*2重组突变酶的克隆、表达和纯化：全长野生型人类ALDH2cDNA购自ATCC(No.MGC-1806.GenBank ID:BC002967)。具18个氨基酸的线粒体转运信号序列通过PCR除去并使用标准的分子克隆技术克隆到His标签载体(pTrcHis)的NheI/HindIII位点中。通过定点诱变来获得含有Asian E487K突变的人类ALDH2*cDNA构建体以产生野生型ALDH2的E487K取代。设计人类克隆以表达在蛋白质N端具有His标签的重组蛋白。对于人类ALDH2野生型和ALDH2*2异四聚体的共表达实验，将野生型ALDH2基因和ALDH2E487K基因分别插入pETDuet-1载体(Novagen,CA,USA)的两个多克隆位点中。将所有载体转化到BL21大肠杆菌宿主细胞中并在30℃下进行0.5mM IPTG诱导以进行蛋白质表达。根据制造商的说明(Novagen,USA)使用标准方案来进行通过亲和镍柱(HisTrap,GEHealthy Science,USA)对重组蛋白的纯化。
本公开提供用于调节ALDH2活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂、酯或前药。
使用NAD+作为辅因子，ALDH2催化底物乙醛向乙酸的氧化反应。可以通过源自NAD+的还原产物NADH的积聚，通过分光光度法在UV波长λ340nm下测量醛脱氢酶(ALDH2)的酶促活性或催化速率。因为式(I)化合物被视为ALDH2的激动剂或“活化剂”，所以所测量的酶促活性将超过所述酶在其正常活化状态中的基线酶促活性的100％。随着所述式(I)化合物的浓度在ALDH存在下从20微摩尔浓度降至0.16微摩尔浓度，对于野生型ALDH2*1/*1和杂合形式ALDH2*1/*2观测到酶促活性活化的降低。表2示出若干代表性式(I)化合物的各种活性。例如，对于化合物AC1-29，展现在约100-150％范围内的活性的化合物被指定为+，具有在约150-250％范围内的活性的化合物被指定为++并且具有大于约250％的活性的化合物被指定为+++(参见表2)。
表2：
Figure BDA0001133011120001191
Figure BDA0001133011120001201
线粒体ALDH2的底物
作为线粒体ALDH2底物的化合物的非限制性实例包括：3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)；甲醛；乙醛；丙醛；正丁醛；己醛；庚醛；戊醛；辛醛；癸醛；视黄醛；3-羟基苯甲醛；2,5-二羟基苯甲醛；苯乙醛；3-苯基丙醛(参见例如Want等,(2002)《药物代谢及处置》(DrugMetabolism and Disposition)30:69)；肉桂酰基和羟基肉桂酰基醛和其衍生物醛(例如对硝基肉桂醛、对(二甲基氨基)肉桂醛、氢化肉桂醛、α-苯基丙醛)；苯甲醛和其衍生物醛(例如2,4-二硝基-苯甲醛、邻硝基-苯甲醛、对硝基-苯甲醛、对甲基-苯甲醛、间甲基-苯甲醛、对甲氧基-苯甲醛、对(二甲基氨基)-苯甲醛、间甲氧基-苯甲醛、间羟基-苯甲醛、3,4-二甲氧基-苯甲醛、邻甲氧基-苯甲醛)；萘醛和其衍生物醛(例如5-溴-1-萘醛、5-硝基-1-萘醛、6-[O--(CH2)5--COOH]-2-萘醛、6-(二甲基氨基)-2-萘醛)；香豆素-4-甲醛和其衍生物醛(例如7-乙酰氧基-香豆素-4-甲醛、7-(二甲基氨基)-香豆素-4-甲醛、7-甲氧基-香豆素-4-甲醛、6,7-二甲氧基-香豆素-4-甲醛)；喹啉、喹啉酮甲醛和其衍生物醛(例如喹啉-3-甲醛、7-(二甲基氨基)-2-喹啉酮-4-甲醛、喹啉-4-甲醛、6-甲氧基-2-喹啉酮-4-甲醛)；菲-9-甲醛；吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醛；5-甲氧基吲哚-3-甲醛；3-吡啶甲醛；芴-2-甲醛(参见例如Klyosov,(1996)《生物化学》(Biochemstry)35:4457)；4-羟基壬烯醛；丙二醛；3,4-二羟基苯乙醛；和5-羟基吲哚-3-乙醛。还参见例如Williams等,(2005),《分析化学》(Anal.Chem.)77:3383；Marchitti等,(2007),《药理学研究》(Pharmacol.Rev.)59:125；以及Hoffman和Maser(2007),《药物代谢研究》(Drug Metab.Rev.)39:87。
ALDH2激动剂
本发明提供ALDH2激动剂(也称为“活化剂”)；和包含ALDH2激动剂的药物组合物。ALDH2激动剂可用于治疗和/或预防多种病症，包括例如涉及缺血应激的病状、慢性自由基相关疾病、急性自由基相关疾病、对硝酸甘油不敏感(例如，在心绞痛和心脏衰竭中)、高血压、糖尿病和骨质疏松症。激动剂也可用于酒精滥用、甲醇中毒、乙二醇单甲醚中毒和由于其他外源或生源醛化合物引起的中毒的解毒。
可以容易地确定化合物是否是ALDH2激动剂。ALDH2的脱氢酶活性的测定法是本领域中已知的，并且可以使用任何已知测定法。脱氢酶测定法的实例见于各种出版物中，包括例如Sheikh等,((1997)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)272:18817-18822)；Vallari和Pietruszko(1984)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)259:4922；和Farres等,((1994)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)269:13854-13860)。
本发明提供ALDH2拮抗剂(也称为“ALDH2抑制剂”)，和包含ALDH2拮抗剂的药物组合物。在一些实施方案中，ALDH2拮抗剂可用于治疗和/或预防酒精成瘾。在其他实施方案中，ALDH2拮抗剂增加癌细胞对癌症化疗剂的敏感性。因此，在一些实施方案中，ALDH2拮抗剂可用作标准癌症疗法的辅助剂，来治疗或预防癌症。
可以容易地确定化合物是否是ALDH2拮抗剂。对于ALDH2的测定法是本领域中已知的，并且可以使用任何已知测定法。测定法的实例见于各种出版物中，包括例如Sheikh等,((1997)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)272:18817-18822)和Farres等,((1994)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)269:13854-13860)。例如，在25℃下在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液(pH9.0)、100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)或50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中测定ALDH2，其中所述缓冲液包括NAD+(例如，0.8mM NAD+或更高，例如1mM、2mM或5mM NAD+)和底物如14μM丙醛。使用分光光度计在340nm下或使用荧光显微光度计通过荧光增加来监测NAD+减少。可以使用标准分光光度方法，例如通过在340nm下测量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)向其还原形式NADH的还原反应来测定酶促活性，如US2005/0171043和WO 2005/057213中所述。在示例性测定法中，在25℃下在0.1NaPPi缓冲液(pH 9.5)、2.4mM NAD+和10mM乙醛(作为底物)中进行反应。通过NAD+向NADH的还原反应在340nm下测量酶促活性，如US 2005/0171043和WO 2005/057213中所述。可选地，NADH产生可以与消耗NADH并提供可检测信号的另一种酶促反应结合。这种酶促反应的实例是基于心肌黄酶的反应，其将刃天青(resazurin)还原成其氧化荧光化合物试卤灵(resorufin)，如US 2005/0171043和WO2005/057213中所述。在590nm下检测荧光试卤灵对于ALDH2酶促活性的任何变化提供放大和更灵敏的信号。
对于脱氢酶活性的测定法
作为脱氢酶活性测定法的实例，在25℃下在50mM焦磷酸钠HCl缓冲液(pH 9.0)、100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)或50mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)中测定ALDH2，其中所述缓冲液包括NAD+(例如，0.8mM NAD+或更高，例如1mM、2mM或5mM NAD+)和醛底物如14μM丙醛。使用分光光度计在340nm下或使用荧光显微光度计通过荧光增加来监测NAD+减少。可以使用标准分光光度方法，例如通过在340nm下测量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式(NAD+)向其还原形式NADH的还原反应来测定酶促活性，如US 2005/0171043和WO 2005/057213中所述。在示例性测定法中，在25℃下在0.1NaPPi缓冲液(pH 9.5)、2.4mM NAD+和10mM乙醛(作为底物)中进行反应。通过NAD+向NADH的还原反应在340nm下测量酶促活性，如US 2005/0171043和WO 2005/057213中所述。可选地，NADH产生可以与消耗NADH并提供可检测信号的另一种酶促反应结合。这种酶促反应的实例是基于心肌黄酶的反应，其将刃天青还原成其氧化荧光化合物试卤灵，如US 2005/0171043和WO 2005/057213中所述。在590nm下检测荧光试卤灵对于ALDH2酶促活性的任何变化提供放大和更灵敏的信号。
可以使用对于酯酶活性的任何已知测定法来确定化合物是否增加ALDH2的酯酶活性。例如，可以通过在室温下在外加NAD+的不存在或存在下利用800μM乙酸对硝基苯酯作为底物在25mM N,N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)(pH 7.5)中在400nm下监测对硝基苯酚形成速率来测定ALDH2的酯酶活性。可以使用硝基苯酚在400nm下为16mM-1cm-1的pH依赖性摩尔消光系数。参见例如Larson等,(2007)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)282:12940。可以通过利用1mM乙酸对硝基苯酯作为底物在50mM Pipes(pH 7.4)中在400nm下测量对硝基苯酚形成速率来测定ALDH2的酯酶活性。可以使用对硝基苯酚酯在400nm下为18.3×103M-1cm-1的摩尔消光系数来计算其形成速率。参见例如Ho等,(2005)《生物化学(Biochemistry)》44:8022。
可以使用对于还原酶活性的任何已知测定法来测定化合物是否增加ALDH2的还原酶活性。可以通过使用薄层色谱法(TLC)或液相闪烁光谱方法使用放射性标记的底物测量二硝酸1,2-甘油酯和二硝酸1,3-甘油酯形成速率来测定ALDH2的还原酶活性。例如，在ALDH2存在下将0.1mM或1mM GTN(三硝酸甘油酯)与含有100mM KPi(pH 7.5)、0.5mM EDTA、1mM NADH、1mM NADPH的测定混合物(1ml)一起温育。在37℃下温育约10分钟至约30分钟后，停止反应并且用3×4ml醚萃取GTN和其代谢物并汇集，并且通过氮气流蒸发溶剂。对于后续TLC分离和闪烁计数，最终体积在乙醇中保持为小于100ml。参见例如Zhang和Stamler(2002)《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)USA 99:8306。
角叉菜胶炎性疼痛模型
使小鼠适应菌落室并维持在12小时/12小时光照/黑暗循环。为了诱导足底对触觉刺激的敏感性，向小鼠的后爪足底施用角叉菜胶的单次注射并且通过向后爪的足底表面施加上升弯曲力的Von Frey纤维丝来测量从机械刺激的回缩。
将式(I)化合物溶解并在角叉菜胶施用之前和在角叉菜胶注射之后皮下(sc)或口服(po)施用。在适当时通过方差分析(ANOVA)并接着与费舍尔检验(Fisher Test)进行事后比较来分析数据。
四氯化碳诱导的纤维化模型
使小鼠适应菌落室并维持在12小时/12小时光照/黑暗循环。在适应期后，向小鼠施用CCl4持续8周的总时期以建立肝纤维化。从第0天起，向除假处理对照组中的动物之外的所有动物经腹膜内(i.p.)注射含CCl4的橄榄油，每周两次，持续8周的总时期。在第3周结束时，根据ALT和AST值和其次根据体重将CCl4处理的小鼠随机分成4组。从第4周开始，相应地用媒介物或测试化合物处理动物。每次给药是从CCl4施用之前施用的。
收集血样来制备血清样本以用于血液化学分析(例如，ALT和AST血清水平、TGF-β水平)。收集整个肝脏组织并切成片以用于组织病理学和免疫组织化学(IHC)分析。将左叶和中叶分别快速冷冻在液氮中并储存在-80℃下以用于进一步分析。
外周动脉疾病(PAD)的肢体缺血模型
将小鼠麻醉并且从手术区域完全除去毛发。纵向切口是沿着股血管的腹股沟折痕并且小心地解剖股动脉与静脉之间的结缔组织片。在股动脉与静脉之间做个切口并且使用三重手术结闭合股动脉。然后封闭切口。
利用式(I)化合物处理在永久股动脉闭合下的动物并且在代谢室中使用跑台运动在小鼠中评估所述化合物对功能能力的影响。
通过血清乳酸测定法测量VO2最大值和呼吸交换率以及无氧阈值。此外评估嵴规律性、细胞器内缩合、线粒体膜不规则性和相关空泡化/溶酶体。通过透射电子显微镜(TEM)测量线粒体损伤的生物标记物，包括具有活性醛(即4-HNE)和线粒体结构的线粒体蛋白加合物。
此外通过测量线粒体膜电位和呼吸链复合物活性以及使用Clark电极测量骨骼肌O2消耗量来评估线粒体功能。此外，通过LM和TEM评估ALDH2活性的药理学或遗传调节对肌肉结构的影响，利用荧光毒伞素评估肌原纤维内的肌动蛋白丝的片段化并利用TUNEL/Caspase-3染色评估细胞凋亡；并且使用电刺激和力微传感器在体外对腓肠肌的收缩功能进行定量。
定义
术语“本发明的化合物”是指根据式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)和式(Id)的化合物。
关于可用于本发明中的化合物，以下术语可适用：如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基团。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。“烷基”还包括具有氧、氮、硫或磷原子代替一个或多个烃主链碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，直链或支链的烷基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一个实施方案中，直链或支链的烷基具有四个或更少的碳原子。同样，环烷基在其环结构中具有三个至八个碳原子，并且在另一个实施方案中，环烷基在环结构中具有五个或六个碳。
如本文所用，术语“被取代的”是指在指定原子上的任何一个或多个氢被来自指定群组的选择代替，其条件是不超过所述指定原子的正常价态，并且取代产生稳定化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
“被取代的烷基”是指具有置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基部分。这些取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。环烷基可例如用上述取代基进一步取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。
“烯基”包括在长度和可能的取代上与上述烷基类似，但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基基团、环烯基(例如脂环族)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基基团，和被环烷基或环烯基取代的烯基基团。术语“烯基”还包括烯基基团，其包括置换一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链的烯基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样，环烯基基团可在其环结构中具有三个至八个碳原子，并且在一个实施方案中，环烯基基团在环结构中具有五个或六个碳。术语“C1-C6”包括含有两个至六个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包括含有三个至六个碳原子的烯基基团。
“被取代的烯基”是指具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢的取代基的烯基部分。这些取代基可以包括例如烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚硫酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
本发明旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为一般实例并且不加限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
当任何变量(例如，RC)在化合物的任何组分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个RC部分取代，则所述基团可任选地被至多两个RC部分取代并且在每次出现时独立地选自RC的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，但只有当这些组合产生稳定化合物时。
当与取代基连接的键显示跨越连接环中两个原子的键时，则这种取代基可键合至环中的任何原子。当列出取代基而不指示这种取代基是通过哪个原子键合至给定式的化合物的其余部分时，则这种取代基可通过所述取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但只有当这些组合产生稳定化合物时。
含有氮的本发明化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物以得到本发明的其他化合物。因此，所有所示和所要求保护的含氮化合物当被价态和结构允许时被视为包括如所示的化合物和其N-氧化物衍生物(其可以指定为N-O或N+-O-)。此外，在其他情况下，本发明化合物中的氮可以转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，可以通过利用氧化剂如m CPBA将母体胺氧化来制备N-羟基化合物。所有所示和所要求保护的含氮化合物当被价态和结构允许时也被视为涵盖所示的化合物和其N-羟基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR，其中R是被取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C3-14碳环或3-14元杂环)衍生物。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”旨在是指任何稳定的单环、双环或三环，它是饱和、不饱和或芳族的并且包含碳原子和一个或多个环杂原子，例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，其独立地选自氮、氧和硫。双环或三环杂环可具有位于一个环中的一个或多个杂原子，或者所述杂原子可位于一个以上的环中。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。当环中包括氮原子时，它是N或NH，取决于它是否连接至环中的双键(即，如果需要的话存在氢以维持氮原子的三价)。氮原子可为被取代或未被取代的(即N或NR，其中R是H或如所定义的另一个取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子连接至其侧基，其产生稳定结构。本文所述的杂环可在碳上或在氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选地被季铵化。在一个实施方案中，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。在杂环的定义中也包括桥接环。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，存在桥接环。桥包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环是桥接时，对于环所述的取代基也可存在于桥上。还包括螺环和稠环。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。另外，本发明化合物，例如所述化合物的盐，可以水合或非水合(无水)形式或者以与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”是指含有化学计算或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有将固定摩尔比率的溶剂分子捕集在结晶固体状态中的趋势，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与一种物质组合形成的，其中水保持其作为H2O的分子状态，这种组合能够形成一种或多种水合物。
“互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同、但以容易和快速的平衡存在的化合物。应理解，本发明化合物可被描绘为不同的互变异构体。此外应理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式预期在本发明的范围内，并且所述化合物的命名不排除任何互变异构形式。本发明的一些化合物可以互变异构形式存在，其也预期涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物和盐可以若干互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，以及酮和烯胺形式和几何异构体以及其混合物。所有这些互变异构形式都包括在本发明的范围内。互变异构体以互变异构组在溶液中的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导。即使可描述一种互变异构体，本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。
互变异构体是平衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种并且容易从一种互变异构形式转化成另一种互变异构形式。这种反应导致氢原子的正式迁移，伴随着相邻共轭双键的切换。在其中可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构可相互转换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
“受试者”包括哺乳动物，例如，人类、伴侣动物(例如，狗、猫、鸟等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马、家禽等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等)。在一个实施方案中，所述受试者是人类。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在正确医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语“线粒体醛脱氢酶-2”或“ALDH2”是指在NAD+依赖性反应中将醛(例如，外源醛、生源醛或从摄入、吸入或吸收的化合物产生的醛)氧化成其相应的酸的酶。例如，ALDH2将从化合物(例如，所摄入、吸收、吸入或者在正常代谢期间产生的毒性化合物)分解产生的醛氧化。
“治疗”包括导致病状、疾病、病症等改善的任何作用，例如，减轻、降低、调节或消除。疾病状态的“治疗”包括：(1)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展；(2)减轻疾病状态，即造成疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退；或(3)降低或减轻疾病状态的症状。如本文所用，“治疗”描述出于抗击疾病、病状或病症的目的对患者进行的管理和护理，并且包括施用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或消除所述疾病、病状或病症。术语“治疗”还可包括在体外或动物模型中对细胞的处理。
“预防”包括在可能暴露于或倾向于疾病状态、但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中例如造成疾病状态的临床症状不发展的任何作用。本发明的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物或溶剂化物还可以用于预防疾病、病状或病症，或者出于这些目的用于鉴定合适的候选者。如本文所用，“预防”描述降低或消除所述疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
如本文所用，术语“减轻”意在描述降低病症的征象或症状的严重程度的过程。重要的是，征象或症状可以减轻而不消除。在一个优选的实施方案中，施用本发明的药物组合物导致征象或症状的消除，但是消除不是所要求的。有效剂量预期降低征象或症状的严重程度。例如，如果癌症的严重程度在多个位置中的至少一个内有所降低，则所述病症如癌症(其可以发生在多个位置)的征象或症状减轻。
如本文所用，术语“严重程度”意在描述癌症从癌前或良性状态转化成恶性状态的可能性。可选地或另外，严重程度意在描述例如根据TNM系统(为国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)和美国癌症联合委员会(American JointCommittee on Cancer，AJCC)所接受)或通过其他本领域公认方法的癌症阶段。癌症阶段是指基于例如如下因素的癌症程度或严重程度：原发性肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤数目和淋巴结牵连(癌症扩散到淋巴结)。可选地或另外，严重程度意在描述根据本领域公认方法的肿瘤等级(参见美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)，www.cancer.gov)。肿瘤等级是用于根据它们在显微镜下看起来多么异常和肿瘤可能生长和扩散得多么快来将癌细胞分类的系统。当确定肿瘤等级时考虑许多因素，包括细胞的结构和生长模式。用于确定肿瘤等级的具体因素随着每种类型的癌症而改变。严重程度也描述组织学等级(也称为分化)，这是指有多少肿瘤细胞类似于同一组织类型的正常细胞(参见美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重程度描述核等级，这是指肿瘤细胞中的核的尺寸和形状以及分裂的肿瘤细胞的百分比(参见美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。
在本发明的另一个方面，严重程度描述肿瘤已经分泌生长因子，降解细胞外基质，变得血管化，失去与并置组织的粘附或转移的程度。此外，严重程度描述原发性肿瘤已经转移的位置数目。最后，严重程度包括治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。例如，不能手术的肿瘤，更大地接近多个身体系统的那些癌症(血液学和免疫学肿瘤)，和最抵抗传统治疗的那些被视为最严重的。在这些情况下，延长受试者的预期寿命和/或减少疼痛，降低癌细胞的比例或将细胞限制于一种系统，和改善癌症阶段/肿瘤等级/组织学等级/核等级，被视为减轻癌症的征象或症状。
如本文所用，术语“症状”被定义为疾病、疾患、损伤的迹象，或者身体中某些方面不正常。症状被经历症状的个体感觉或注意到，但可能不容易被其他人注意到。其他人被定义为非健康护理专业人员。
如本文所用，术语“征象”也定义为指示身体中某些方面不正常。但征象被定义为可以被医生、护士或其他健康护理专业人员看出的事情。
如本文所用，“正常细胞”是不能被归类为“细胞增殖性病症”的一部分的细胞。正常细胞缺乏未经调节或异常的生长，或两者，其可能导致不希望的病状或疾病的发展。优选地，正常细胞具有正常起作用的细胞周期检查点控制机制。
如本文所用，“接触细胞”是指其中所关注的化合物或其他组合物与细胞直接接触，或者足够接近以在细胞中诱导所需生物作用的状况。
如本文所用，“候选化合物”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物，其已经或将要在一个或多个体外或体内生物测定法中测试，以确定所述化合物是否可能在细胞、组织、系统、动物或人类中引起被研究人员或临床医生所寻求的所需生物学或医学反应。候选化合物是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物。所述生物学或医学反应可以是癌症的治疗。所述生物学或医学反应可以是细胞增殖性病症的治疗或预防。所述生物学反应或作用还可包括在体外或在动物模型中出现的细胞增殖或生长的变化，以及可在体外观测到的其他生物变化。体外或体内生物学测定法可以包括(但不限于)酶促活性测定法、电泳迁移率变动测定法、报告基因测定法、体外细胞活力测定法和本文所述的测定法。
如本文所用，“单一疗法”是指向有需要的受试者施用单一活性或治疗性化合物。优选地，单一疗法将涉及施用治疗有效量的活性化合物。例如，向需要癌症治疗的受试者施用利用一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的癌症单一疗法。单一疗法可与组合疗法形成对照，在组合疗法中施用多种活性化合物的组合，优选地其中所述组合的每种组分以治疗有效量存在。在一个方面，利用本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物的单一疗法相比于组合疗法在诱导所需生物作用中更有效。
术语“ALDH2”涵盖来自多个物种的ALDH2。来自多个物种的ALDH2的氨基酸序列可公开获得。例如，人类ALDH2氨基酸序列在GenBank登录号AAH02967和NP_000681下存在；小鼠ALDH2氨基酸序列在GenBank登录号NP_033786下存在；并且大鼠ALDH2氨基酸序列在GenBank登录号NP_115792下存在。如本文所用的术语“ALDH2”也涵盖保持ALDH2酶促活性的片段、融合蛋白和变体(例如，具有一个或多个氨基酸取代、添加、缺失和/或插入的变体)。特定酶促活性ALDH2变体、片段、融合蛋白等可以通过改变本文所述的方法来验证。ALDH2变体的一个实例是在人类ALDH2的氨基酸位置487处或在对应于人类ALDH2的氨基酸487的位置处包含Glu-Lys取代的ALDH2多肽。这种突变被称为“E487K突变”；“E487K变体”；或“Glu504Lys多态性”。参见例如Larson等,(2005)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)280:30550；和Li等,(2006)《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)116:506。ALDH2变体保持相应野生型ALDH2酶的酶促活性的至少约1％。
出于促进对本文所述的实施方案的理解的目的，使用对优选实施方案和特定语言的提及来对其进行描述。本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围。除非上下文另外明确说明，否则如本公开中通篇使用的单数形式“一”和“所述”包括复数个提及物。因此，例如，对“组合物”的提及包括多种这样的组合物，以及单一组合物，并且对“治疗剂”的提及是对一种或多种治疗剂和/或医药剂以及本领域技术人员已知的其等效物等的提及。除非另外说明，否则本文使用的所有百分比和比率是以重量计。
以下实施例对于本发明的方法和组合物是说明性而非限制性的。在本公开的化合物的合成和使用中通常遇到并且为本领域技术人员所显而易见的多种条件和参数的其他合适的修改和改变在本公开的精神和范围内。
“Alda-1”是指具有下列结构的N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺：
Figure BDA0001133011120001341
实施例
实施例1：用于制备苄胺的一般程序：
Figure BDA0001133011120001342
本发明中使用的苄胺可购得或者如上文方案中所述来制备。所述反应是基于市售原料，例如1)苯甲腈；2)苯甲醛；3)苄基氯；和4)苯甲酸。
实施例2：用于制备式(II)化合物的一般程序：
Figure BDA0001133011120001343
式(II)化合物可以使用下文在方案1和2中所示的两种不同的反应顺序来制备。
方案1
Figure BDA0001133011120001351
实施例2.1：根据方案1制备化合物AC1
Figure BDA0001133011120001352
实施例2.1.1：(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)的制备
向3-氟-4-甲氧基苯甲腈ICa(68.0g，450mmol，1当量)于甲醇(2L)中的溶液中添加雷尼镍(Raney,Ni；70.0g)。在添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去所形成的固体并用甲醇洗涤。减压浓缩透明滤液，获得呈黄色油状的(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(62.8g，90％)。
实施例2.1.2：5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(IC2)的制备
将IC1(40g，0.169mol，1当量)于亚硫酰二氯(SOCl2；400mL)中的溶液回流1.5小时，然后浓缩以获得粗乙酰氯中间体，将其溶解在二氯甲烷(DCM；100mL)中并且随后添加至ICb(28.8g，0.186mol，1.1当量)和三乙胺(TEA；51.35g，0.508mmol，3当量)溶解在二氯甲烷(600mL)中的冷却(0℃)溶液中。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中添加水并且使所得混合物的各层分溶。分离水层并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩并用PE:EA＝10:1湿磨，获得呈白色固体状的5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(40.8g，60％)。
实施例2.1.3：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(IC3)的制备
在室温下向环丙烷甲醇(9.45g，0.131mol，1.2当量)于二甲基甲酰胺(DMF；500mL)中的溶液中添加氢化钠(NaH；6.55g，0.164mol，1.5当量)。搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，并且添加溶解在二甲基甲酰胺(100mL)中的IC2(40.8g，0.109mol，1当量)。在室温下搅拌过夜后，用水淬灭反应混合物。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用PE:EA＝10:1湿磨，获得呈白色固体状的5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(35g，79％)。
实施例2.1.4：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-甲酰基苯基)烟酰胺(IC4)的制备
向IC3(4.0g，9.78mmol，1当量)和(2-甲酰基苯基)硼酸(1.76g，11.7mmol，1.1当量)于甲苯中的溶液中添加2N碳酸钠(水溶液)(Na2CO3；8mL，1.64当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；400mg，0.490mmol，0.05当量)。在添加完成后，将反应混合物加热至90℃，并搅拌3小时，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，获得呈白色固体状的化合物2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-甲酰基苯基)烟酰胺(3.0g，6.91mmol，70％)。
实施例2.1.5：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-(羟基甲基)苯基)烟酰胺(AC1)的制备
向化合物IC4(1.1g，2.53mmol，1当量)于四氢呋喃和甲醇(20mL:20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(NaBH4；0.48g，12.6mmol，5当量)。搅拌30分钟后，用冷水淬灭反应并且利用1N盐酸(水溶液)将反应混合物的pH调节至5的pH值。再搅拌15分钟后，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-(羟基甲基)苯基)烟酰胺(1.0g，90％)。
方案2：用于合成式(II)化合物的替代方案
Figure BDA0001133011120001371
实施例3：用于制备式(III)化合物的一般程序：
Figure BDA0001133011120001372
方案3
Figure BDA0001133011120001381
实施例3.1：根据方案3制备化合物AC2
Figure BDA0001133011120001382
实施例3.1.1：(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)的制备
向3-氟-4-甲氧基苯甲腈ICa(68.0g，450mmol，1当量)于甲醇(2L)中的溶液中添加雷尼镍(Raney,Ni；70.0g)。在添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去所形成的固体，并用甲醇洗涤。减压浓缩透明滤液，获得呈黄色油状的(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(62.8g，90％)。
实施例3.1.2：5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯甲酸(IC6)的制备
在0℃下向环丙烷甲醇(7.9g，0.011mol)于二甲基甲酰胺中的溶液中添加氢化钠(4.87g，0.2mol，60％于矿物油中)。将混合物搅拌1小时，然后添加IC5(20.0g，0.092mol)溶解在二甲基甲酰胺中的溶液。在添加完成后，将反应混合物在75℃下搅拌过夜。第二天，将反应混合物冷却至0℃，酸化至pH＝5，并用水稀释。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质。使用硅胶色谱法(PE:EA＝1:1，Rf＝0.2)纯化所述粗物质，得到5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯甲酸(20.0g，80％)。
实施例3.1.3：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(IC7)的制备
将化合物IC6(20.0g，0.07mol)于亚硫酰二氯中的溶液加热至回流持续1.5小时，冷却至室温并浓缩，得到粗残余物，将其溶解在二氯甲烷(20mL)中并逐滴添加至在0℃下(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)(11.5g，0.07mol)和三乙胺(22.4g，0.22mol)溶解在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并通过薄层色谱法(TLC)监测。第二天，用水淬灭反应混合物。用二氯甲烷萃取水性部分。将所有合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质。通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1，Rf＝0.6)纯化所述粗物质，得到呈固体状的5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(21.0g，70％)。
实施例3.1.4：4-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2'-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(IC8)的制备
向化合物IC7(3.0g，7.35mmol，1当量)和(2-甲酰基苯基)硼酸(1.21g，8.08mmol，1.1当量)于甲苯中的溶液中添加2N碳酸钠(水溶液)(9.6mL，2.61当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(300mg，0.36mmol，0.05当量)。然后将反应物加热至90℃，并搅拌过夜。第二天，用水淬灭反应。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将所有合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(PE:EA＝5:1)纯化，获得呈白色固体状的4-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2'-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(2.0g，4.62mmol，63％)。
实施例3.1.5：4-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(AC2)的制备
向化合物IC8(550mg，1.27mmol，1当量)于四氢呋喃和甲醇(10mL:10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(240mg，6.34mmol，5当量)。搅拌30分钟后，用冷水淬灭反应并且利用1N盐酸(水溶液)将所得混合物的pH调节至pH＝5。再搅拌15分钟后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化，获得呈白色固体状的4-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(400mg，73％)。
方案4：用于合成式(III)化合物的替代方案
Figure BDA0001133011120001401
实施例3.2：根据方案4制备化合物AC6
Figure BDA0001133011120001411
实施例3.2.1：(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)的制备
将化合物ICa(50.0g，0.33mol)和雷尼镍(55.0g，50％于水中)于甲醇(400mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。使用薄层色谱法(TLC)监测反应进程。在反应完成后，过滤混合物并浓缩所收集的滤液，获得(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(47.0g，91.6％)，其不经进一步纯化即使用。
实施例3.2.2.：5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯甲酸(IC6)的制备
在0℃下向环丙烷甲醇(13.1g，0.181mol)于二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中添加氢化钠(7.98g，0.20mol，60％于矿物油中)。将混合物搅拌1小时，然后添加IC5(36.0g，0.165mol)溶解在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液。将所得反应混合物在75℃下搅拌过夜并通过薄层色谱法(TLC)监测。第二天，将反应混合物冷却至0℃并利用1N盐酸(水溶液)酸化至pH＝5并且随后用水稀释。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取。将所有合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗物质。通过从乙酸乙酯中结晶来纯化所述粗物质，得到呈浅黄色固体状的5-溴-2-(环丙基甲氧基)苯甲酸(40.0g，90％)。
实施例3.2.3：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(IC7)的制备
将化合物IC6(40.0g，0.150mol)于亚硫酰二氯(80mL)中的混合物加热至回流持续1.5小时，冷却至室温并浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷(60mL)中并且将溶液逐滴添加至化合物ICb(23.3g，0.15mol)和三乙胺(22.8g，0.225mol)溶解在二氯甲烷(80mL)中的冷却(0℃)溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天，用水淬灭反应。分离出水层并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗物质。使用硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1，Rf＝0.6)纯化所述粗物质，得到呈白色固体状的5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(40.0g，65％)。
实施例3.2.4：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-甲酰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(IC10)的制备
向化合物IC7(35g，0.086mol，1当量)和双(频哪醇根基)二硼(PinB；26.2g，0.103mol)于二噁烷(500mL)中的溶液中添加乙酸钾(KOAc；25.3g，0.258mol)，接着添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；7.0g，0.0086mol)。将反应混合物加热至95℃。在回流3小时后，用水稀释反应物。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取。将所有合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯甲酰胺(IC9)，其不经纯化即用于下一步骤。将粗化合物IC9再次溶解在甲苯(500mL)中并且添加3-溴-4-甲酰基吡啶(ICc)(19.1g，0.101mol)、Pd(dppf)Cl2(3.5g，0.0043mol)、2N碳酸钠(水溶液)(86ml，0.172mol)。将所得混合物加热至95℃。在回流5小时后，用水稀释反应物。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗物质，通过硅胶色谱法和后续重结晶纯化，得到呈灰白色粉末状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-甲酰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(24g，65％)。
实施例3.2.5：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(AC6)的制备
向化合物IC10(24g，0.055mol，1当量)于甲醇(300mL)和四氢呋喃(300mL)中的混合物中添加硼氢化钠(10.46g，0.276mol，5当量)。在添加后，将反应在室温下搅拌0.5小时。然后用冰水稀释反应混合物并且利用2N盐酸(水溶液)将混合物的pH调节至6的pH值。分离出所得水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质，使其从PE和EA(v/v＝2:1)中重结晶，获得呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(22g，91％)。
实施例4：2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯基)-3-(羟基甲基)吡啶1-氧化物(AC14)的制备
方案5
Figure BDA0001133011120001431
实施例4.1.0：5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(IC11)的制备
将化合物AC6(2.8g，6.53mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl；1.47g，9.79mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP；0.08g，0.65mmol)和咪唑(1.33g，19.6mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。用水淬灭混合物。分离出水层并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质。通过硅胶色谱法(PE:EA＝4:1，Rf＝0.5)纯化所述粗物质，获得呈白色固体状的5-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(3.2g，90％)。
实施例4.1.1：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯基)吡啶1-氧化物(IC12)的制备
向化合物IC11(3.2g，5.8mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(m-CPBA；4.05g，23.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用亚硫酸钠(Na2SO3；水溶液)淬灭。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用碳酸钠(Na2CO3；水溶液)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯基)吡啶1-氧化物(3.2g，粗物质)，其不经进一步纯化即使用。
实施例4.1.2：2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯基)-3-(羟基甲基)吡啶1-氧化物(AC14)的制备
向化合物IC12(3.0g，5.47mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(TBAF；10mL，10.0mmol，1M于四氢呋喃中)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。通过TLC监测反应进程。一旦反应完成，就用水稀释反应混合物。分离出水性部分并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质。通过制备型薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇(15:1)，Rf＝0.35)纯化所述粗物质，得到呈白色固体状的2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨甲酰基)苯基)-3-(羟基甲基)吡啶1-氧化物(750mg，30％)。
实施例5：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4-羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(AC24)的制备
方案6
Figure BDA0001133011120001451
实施例5.1.0：(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(ICb)的制备
向化合物ICa(68.0g，450mmol，1当量)于甲醇(2L)中的溶液中添加雷尼镍(70.0g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去所形成的固体并用甲醇洗涤。所收集的滤液是透明溶液，将其减压浓缩，得到呈黄色油状的(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(62.8g，90％)。
实施例5.1.1.：5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(IC2)的制备
将化合物IC1(40g，0.169mol，1当量)于亚硫酰二氯(400mL)中的溶液回流1.5小时，然后浓缩，获得粗乙酰氯中间体，将其溶解在二氯甲烷(100mL)中并添加至化合物ICb(28.8g，0.186mol，1.1当量)、三乙胺(51.35g，0.508mmol，3当量)于二氯甲烷(600mL)中的冷却(0℃)溶液中。在室温下搅拌过夜后，用水稀释反应混合物。分离出水层并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用PE:EA＝10:1湿磨，得到呈白色固体状的5-溴-2-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(40.8g，60％)。
实施例5.1.2.：5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(IC3)的制备
在室温下向环丙烷甲醇(9.45g，0.131mol，1.2当量)于二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中添加氢化钠(6.55g，0.164mol，1.5当量)。在搅拌1小时后，将反应冷却至0℃，并且添加含化合物IC2(40.8g，0.109mol，1当量)的二甲基甲酰胺(100mL)。在室温下搅拌过夜后，用水淬灭反应。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用PE:EA＝10:1湿磨，得到呈白色固体状的5-溴-2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)烟酰胺(35g，79％)。
实施例5.1.3：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4-甲酰基噻吩-3-基)烟酰胺(IC13)的制备
向化合物IC3(200mg，0.489mmol，1当量)和(4-甲酰基噻吩-3-基)硼酸(84mg，0.538mmol，1.1当量)于甲苯中的溶液中添加2N碳酸钠(水溶液)(0.5mL，2当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；20mg，0.0244mmol，0.05当量)。然后将反应混合物加热至90℃，并搅拌过夜。第二天，用水淬灭反应。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4-甲酰基噻吩-3-基)烟酰胺(100mg，46％)。
实施例5.1.4.：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4-羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(AC24)的制备
向化合物IC13(100mg，0.227mmol，1当量)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(43mg，1.136mmol，5当量)。搅拌30分钟后，用冷水淬灭反应并且利用1N盐酸(水溶液)将反应混合物的pH调节至pH＝5。再搅拌15分钟后，使反应混合物分溶。除去水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(4-羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(90mg，90％)。
实施例5.2.0：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-(羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(AC25)的制备
Figure BDA0001133011120001471
实施例5.2.1.：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-甲酰基噻吩-3-基)烟酰胺(IC14)的制备
向化合物IC3(200mg，0.489mmol，1当量)和(2-甲酰基噻吩-3-基)硼酸(84mg，0.538mmol，1.1当量)于甲苯中的溶液中添加2N碳酸钠(水溶液)(0.5mL，2N，2当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；20mg，0.0244mmol，0.05当量)。然后将反应加热至90℃，并搅拌过夜。第二天，用水淬灭反应混合物。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，获得呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-甲酰基噻吩-3-基)烟酰胺(27mg，12％)。
实施例5.2.2.：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-(羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(AC25)的制备
向化合物IC14(20mg，0.045mmol，1当量)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加硼氢化钠(9mg，0.227mmol，5当量)。在搅拌30分钟后，用冷水淬灭反应并且然后利用1N盐酸(水溶液)将反应混合物的pH调节至pH＝5。再搅拌15分钟后，使反应混合物分溶并且分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(2-(羟基甲基)噻吩-3-基)烟酰胺(15mg，75％)。
实施例6：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)烟酰胺(AC26)的制备
Figure BDA0001133011120001481
实施例6.1.0.：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-甲酰基噻吩-2-基)烟酰胺(IC15)的制备
向化合物IC3(200mg，0.489mmol，1当量)和(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(84mg，0.538mmol，1.1当量)于甲苯中的溶液中添加碳酸钠(0.5mL，2N，2当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2；20mg，0.0244mmol，0.05当量)。然后将反应加热至90℃，并搅拌过夜。第二天，用水淬灭反应。分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，通过制备型薄层色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，获得呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-甲酰基噻吩-2-基)烟酰胺(23mg，10％)。
实施例6.1.1.：2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)烟酰胺(AC26)的制备
向化合物IC15(18mg，0.041mmol，1当量)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加硼氢化钠(9mg，0.227mmol，5当量)。搅拌30分钟后，用冷水淬灭反应并且利用1N HCl(水溶液)将反应物的pH调节至pH＝5。再搅拌15分钟后，使反应混合物分溶。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-5-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)烟酰胺(AC26)(15mg，83％)。
表3：化合物的分析数据
Figure BDA0001133011120001491
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*约100-150％的范围指定为+，约150-250％指定为++并且大于约250％指定为+++。
实施例7：
FANCA缺陷型淋巴细胞的增殖：FANCA缺陷型淋巴细胞系(范可尼贫血，互补群A，FANCA B-淋巴细胞，GM13022)购自Coriell CellRepositories(403Haddon Ave,Camden,New Jersey 08103)。
FANCA淋巴细胞的培养
在本实验中使用标准的细胞培养条件。培养基(CM)由培养基RPMI1640、15％热灭活FBS、2mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素组成。将细胞悬浮在处在竖直位置的T25组织培养烧瓶中的10-20ml CM中并在37℃、5％CO2温育箱中温育。每天对细胞进行计数并用新鲜CM稀释至3×105个细胞/毫升。将解冻并维持培养3-12天的细胞用于这些研究中。
将细胞涂在聚-D-赖氨酸涂布的96孔黑色/透明板上的一般方案
测定FANCA淋巴细胞的细胞密度并且将细胞在含有15％FBS、2mML-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素的RPMI1640培养基中稀释至所需细胞密度。将50-75μl中的4000个细胞涂在第3-10列和第B-G行中的总共48个孔的每个孔上。对于每种实验条件，这种涂板布置提供每列6个重复物。然后将板在500rpm下离心2分钟以确保细胞在孔上的更好分布。对于背景培养基对照，向孔B2、C2、D2添加相等体积(50-75μl)的稀释培养基。
为了最小化在样品孔中干燥的细胞/培养基，向样品周围的45个孔和对照孔的每个孔中添加150μl的1XDPBS。然后将板在37℃5％CO2温育箱中温育至少4小时，然后添加新的试剂。
将化合物在DMSO中用含有15％FBS的RPMI1640培养基从20mM储备液稀释。含有15％FBS和相应体积的DMSO的RPMI1640培养基被用作对照。
利用RPMI1640基础培养基将4HNE(64mM于100％乙醇中)稀释至所需浓度。
将AlamarBlue添加至每个孔至最终每个孔中总体积的9.1或10％。将板在37℃5％CO2温育箱中进一步温育。设计alamarBlue测定法来定量测量人类和动物细胞系在培养中的增殖相对于温育时期的关系。
在预先指定的时间下从CO2温育箱中移出板并放置在微板读取器中。在Ex 554nm和Em 590nm下监测每个孔中的荧光水平。其后将数值/单位用于数据分析。
数据分析
A)细胞增殖速率的时间过程
通过微板读取器在每个时间点获取所有孔中的荧光单位。然后将数据输出到科学家的配备有SoftMax Pro5软件的计算机。测定背景单位的平均值(Blk，3x)和每个样品组的平均值(6个重复物)。对于在每个时间点(细胞培养温育期)采集的数据，从每组样品单元的平均值减去Blk单位的平均值。然后将这些“净荧光单位”数据呈现在由不同培养温育时期(x轴)相对于相应的净荧光单位(y轴)组成的曲线中。
B)以相对于不具有任何处理的对照样品的百分比形式的细胞增殖的时间过程
每个样品组的“净荧光单位”也与每个时间点的“对照”的那些进行比较。在所有时间点，“对照荧光单位”被视为100％。将每组“净荧光单位”除以“对照荧光单位”并乘以100来获得相应的百分比。然后将这些“相对百分比”数据呈现在由时间点(x轴)相对于相应的相对100对照百分比(y轴)组成的曲线中。
在培养中通过4HNE处理对FANCA缺陷型细胞生长的抑制作用具4HNE浓度依赖性
研究了4HNE对FANCA淋巴细胞增殖的抑制作用。将75μl的含有15％FBS的RPMI1640培养基中的4000个细胞涂在96孔聚D-赖氨酸涂布的黑色/透明细胞培养板中的每个样品孔上并且将板在37℃5％CO2温育箱中温育7小时。
利用RPMI1640培养基将64mM的4HNE储备液稀释至10μM、20μM、30μM、40μM、60μM、80μM和120μM。将25μl的在每种浓度下稀释的4HNE添加至指定孔的6个重复物，最终4HNE浓度为2.5μM、5μM、7.5μM、10μM、15μM、20μM或30μM。在对照孔中，添加25μl的RPMI1640培养基。将细胞在37℃5％CO2温育箱中进一步温育16小时。向每个孔添加10μl alamarBlue作为定量细胞生长的指示。在所选时间点，通过微板读取器测定所有孔中的荧光单位。如上文章节“数据分析”中所述来分析数据。
如图1A和图1B中所示，用4HNE处理FANCA细胞导致细胞增殖水平以浓度依赖性方式降低。
实施例8：ALDH2活化剂拯救在3.5μM 4HNE或6μM 4HNE存在下的FANCA缺陷型细胞生长
对于化合物AC32和AC6研究了它们拯救在4HNE处理存在下的FANCA缺陷型淋巴细胞生长的能力。将50μl的含有15％FBS的RPMI1640细胞培养基中的4000个细胞涂在每个样品孔上并且然后在温育箱中温育4小时。
将AC32和AC6在DMSO中用含有15％FBS的RPMI1640培养基从20mM储备液稀释至8μM、20μM或40μM。然后将约25μl的稀释AC32或AC6添加至指定孔的6个重复物以获得2μM、5μM或10μM的最终化合物浓度。对于对照样品，向每个孔添加25μl相等体积的用含有15％FBS的RPMI1640培养基稀释的DMSO。2小时后，将25μl的在RPMI1640基础培养基中稀释的14μM或24μM 4HNE添加至指定孔的6重复物，最终为3.5μM或6μM 4HNE。温育过夜后，向每个孔添加10μl的alamarBlue。在所选时间点，通过微板读取器测定所有孔中的荧光单位。如上文章节“数据分析”中所述来分析数据。
AC6和AC32拯救3.5μM 4HNE对FANCA缺陷型细胞的生长抑制作用
如图2中所示，用AC32或AC6预处理FANCA缺陷型淋巴细胞2小时，然后3.5μM 4HNE激发，相比于不具有任何ALDH2活化剂(仅4HNE)的细胞产生更高水平的细胞生长。ALDH2活化剂对细胞生长的这种保护具浓度依赖性。此外，在类似浓度下，AC6相比于AC32显示更高功效。如图2B中所示，在4HNE处理后20小时，在样品“仅4HNE”中不再检测到外源3.5μM 4HNE在FANCA细胞中的抑制作用。对于“仅4HNE”细胞和“对照”细胞，在4HNE处理后25小时至48小时，相对细胞增殖速率不再变化(83％对100％)。
在4HNE处理后25小时至48小时，在用5μM和10μM AC6处理的细胞中以及在用10μMAC32处理的细胞中的相对细胞增殖速率相比于不具有AC化合物的“对照”显示更高水平的细胞生长。这些结果与我们先前的室内研究结果一致，即用ALDH2活化剂处理FANCA淋巴细胞促进细胞生长至少48小时。
实施例9：需要更高浓度的AC6和AC32来拯救FANCA缺陷型细胞免于6μM 4HNE的生长抑制作用
此外在更高浓度的4HNE下研究了AC6和AC32拯救FANCA淋巴细胞免于4HNE激发的生长抑制作用的能力。如图3中所示，用10μM AC32或AC6预处理FANCA缺陷型淋巴细胞2小时，然后6μM 4HNE激发，相比于不具有任何ALDH2活化剂(仅4HNE)或具有2μM ALDH2活化剂的细胞产生更高水平的细胞生长。这些结果强烈支持如下观点：在更高浓度的4HNE下，ALDH2活性与FANCA淋巴细胞中的4HNE毒性降低直接相关。仅由利用10μm AC6或10μM AC32处理产生的FANCA细胞中的更高ALDH2活性能够拯救6μM 4HNE对FANCA细胞生长的抑制作用。
在图2B中检测到的AC6促进FANCA细胞生长的能力也示于图3B中。在4HNE处理后25小时至48小时，用10μM AC6处理的FANCA细胞展现细胞增殖速率增加。这些结果表明，在FANCA细胞中，AC6的细胞保护作用有效至少48小时。
实施例10：式(I)化合物在角叉菜胶炎性疼痛模型中的止痛作用
在雄性C57BL/6小鼠中使用角叉菜胶炎性疼痛模型评估AC151和Alda-1的止痛作用。向所述小鼠施用AC151、Alda-1和作为对照的媒介物(盐水)。
在本研究中使用来自Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)的雄性C57BL/6J小鼠。小鼠接收时为6-7周龄。在接收后，小鼠被分配唯一的识别编号(尾标)并分组圈养在OPTImice笼中。使所有动物在测试前适应菌落室至少1周。在适应期内，定期对动物进行检查，处理和称重，以确保足够的健康和适应性。将动物维持在12小时/12小时光照/黑暗循环。室温维持在20℃至23℃，相对湿度维持在30％至70％。饲料和水在研究持续时期内随意提供。在动物的光照循环阶段内进行所有测试。
为了诱导足底对触觉刺激的敏感性，向小鼠的后爪足底施用角叉菜胶的单次注射并且在三小时后通过向后爪的足底表面(与注射同侧和对侧)施加上升弯曲力(0.02至6克)的Von Frey纤维丝来测量从机械刺激的回缩。阳性反应定义为从Von Frey纤维丝回缩。通过在回缩反应上方和下方研究纤维丝来检验阈值确定。回缩阈值的显著降低被解释为机械痛觉过敏。在药物或角叉菜胶处理之前，采用基线Von Frey量度并用于平衡各处理组之间的动物。
将Alda-1(1、2和5mg/kg)溶解在50％DMSO/50％PEG中并以5ml/kg的剂量在角叉菜胶施用之前15分钟皮下(sc)施用和在角叉菜胶注射之后30分钟和150分钟再施用两次。将AC151(40和80mg/kg)溶解在盐水中并在角叉菜胶施用后30分钟经口(po)施用。对于一个群组，在角叉菜胶注射前15分钟施用AC151(80mg/kg)。这种化合物的剂量是10ml/kg。
在角叉菜胶注射前15分钟进行AC151(80mg/kg)和Alda-1的初始注射。然后，向右后爪足底施用3％角叉菜胶的单次3.5μl注射。然后施用Alda-1两次，一次在角叉菜胶后30分钟，再次在角叉菜胶后150分钟。在单独的处理组中，在角叉菜胶注射后30分钟施用AC151(40mg/kg和80mg/kg)以及盐水媒介物。在角叉菜胶注射后180分钟采用Von Frey量度。
在适当时通过方差分析(ANOVA)并接着与费舍尔检验进行事后比较来分析数据。如果p<0.05，则作用视为显著的。如果p<0.05，则作用视为显著的。
测量动物在测试之前的平均体重。ANOVA发现各种处理组之间在测试之前无显著差异。
AC151或Alda-1化合物对于角叉菜胶诱导的爪炎症的影响示于图4A和图4B中。单因子ANOVA显示显著治疗作用(图4A和图4B)。事后分析证实，AC151(所有群组)以及Alda-1(5mg/kg)相比于媒介物显著增加缩爪阈值，这表明对于触觉刺激的高敏性降低。出于比较目的，AC151和Alda-1化合物对于角叉菜胶诱导的对侧爪炎症的影响示于图5中。利用这种量度未注意到治疗作用(图5)。
如通过同侧缩爪阈值的显著增加所测量，AC151和Alda-1降低了角叉菜胶诱导的机械痛觉过敏。发现AC151与Alda-1之间无显著差异，这表明两种化合物的功效类似(图4A和图4B)。所观测到的反应是特异性的，因为两种化合物仅影响同侧而非对侧缩爪阈值。
实施例11：式(I)化合物对四氯化碳诱导的纤维化模型中的肝纤维化和硬化的影响
在BALB/c小鼠中评估AC151对四氯化碳(CCl4)施用诱导的肝纤维化的功效。对小鼠施用AC151、甲磺酸伊马替尼和作为对照的媒介物(盐水)。CCl4在啮齿动物中诱导的肝纤维化和硬化是用于研究肝纤维化和硬化的广泛接受的实验模型。在许多方面，这种模型反映了与毒性损伤相关的人类疾病进程如病毒性肝炎、酒精滥用、由于铁或铜过载而造成的代谢性疾病等的模式。目前的建议是在BALB/c小鼠中建立慢性CCl4诱导的肝纤维化并评估测试化合物对这种动物模型的功效。
试剂：橄榄油(Sinopharm Chemical)、四氯化碳(China-reagent Co.,Ltd)和异氟烷(Hebei Jiupai Pharmaceutical Co.,Ltd)。通过将1ml CCl4与3ml橄榄油混合来制备25％CCl4于橄榄油中的溶液。
在本研究中使用来自Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.Ltd.的45只雄性BALB/c小鼠。小鼠接收时为6-7周龄，体重为18g至25g。在接收后，小鼠被分配唯一的识别编号并分组圈养在透明的聚碳酸酯塑料笼中。使所有动物在测试前适应菌落室至少1周。在适应期内，定期对动物进行检查，处理和称重，以确保足够的健康和适应性。将动物维持在12小时/12小时光照/黑暗循环。室温维持在20℃至26℃，相对湿度维持在40％至70％。饲料和水在研究持续时期内随意提供。在动物的光照循环阶段内进行所有测试。
在适应期后，在8周的总时期内对小鼠施用CCl4以建立肝纤维化。从第0天起，对除第1组(假处理对照组)之外的所有动物经腹膜内注射CCl4(i.p.)、2mL/kg 25％CCl4的橄榄油溶液(对于体重为25g的正常小鼠为50μL)，每周两次，持续8周的总时期。在第3周结束时，首先根据ALT和AST值，其次根据体重，将40只CCl4处理的小鼠随机分成4组(在处理开始之前，n＝10/组)。从第4周开始，相应地用媒介物或测试化合物处理来自第2-5组的动物(随着模型需要，持续CCl4处理)。每次给药是在CCl4施用之前30至60分钟施用的。处理组示于下表4中。
表4：处理组
Figure BDA0001133011120001911
向第1组中的动物施用媒介物处理，持续5周，p.o.q.d.(3周橄榄油，接着5周橄榄油加媒介物)。向第2组中的动物施用CCl4 1mL/kg(2mL/kg的25％CCl4橄榄油溶液，每周两次，i.p.)持续3周，接着进行5周的CCl4加媒介物处理。向第3组中的动物施用CCl4 1mL/kg(2mL/kg的25％CCl4橄榄油溶液，每周两次，i.p.)持续8周。伊马替尼处理与开始CCl4施用重合并贯穿整个研究(25mg/kg，bid，p.o.)。
向第4组中的动物施用CCl4 1mL/kg(2mL/kg的25％CCl4橄榄油溶液，每周两次，i.p.)持续3周，接着5周的CCl4加测试化合物低剂量处理(40mg/kg，q.d，p.o.)。向第5组中的动物施用CCl4 1mL/kg(2mL/kg的25％CCl4橄榄油溶液，每周两次，i.p.)持续3周，接着5周的CCl4加测试化合物高剂量处理(80mg/kg，q.d，p.o.)。
在第3周和第8周结束时采集300μL血样(非禁食)以制备血清样本用于血液化学分析(ALT和AST)。在CCl4施用后24小时在通风橱中在异氟烷麻醉(3-5％异氟烷持续3-5分钟)下通过眼眶后穿刺来获得血样。采集后，使血液在环境温度下凝结至少30分钟并且然后在4℃下冷藏30分钟以允许凝块收缩。通过在4℃、3500x g下离心10分钟来制备血清样本。使用自动生化分析仪(HITACHI 7020)在第3周和第8周结束时测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平。将血清样本放置在-70℃至-80℃中进行储存。对于最终血清样本，通过ELISA试剂盒根据制造商的说明来检测TGF-β。在最后CCl4施用后48小时，在血液采样后，处死动物。
将全肝组织用冰冷的PBS快速冲洗，在纸巾上短暂吸干并称重。将肝组织切成片以供稍后使用。将右叶固定在10％中性福尔马林中以用于组织病理学和免疫组织化学(IHC)分析。将左叶和中叶分别在液氮中快速冷冻并储存在-80℃下以用于进一步分析。
在第8周结束时测量TGF-β的血清水平并且还测量体重(每周两次)和肝脏重量。在研究中也对所有处理的动物进行肝切片的HE染色与炎症评分、肝脏中纤维化组织的定量(天狼红染色与定量)、肝切片中的α-SMA(IHC)与定量和肝巨噬细胞浸润(F4/80抗体染色用于IHC与定量)。
数据将以平均值±SEM呈现并使用相应的检验进行分析。p<0.05被视为统计学显著的。将在除去离群值后对原始数据进行统计分析。离群值将定义为相比于平均值的差值大于2SD。
实施例12：在外周动脉疾病(PAD)的肢体缺血模型中对线粒体醛脱氢酶进行调节的作用
在ALDH2*2敲入小鼠中评估ALDH2调节的作用。ALDH2*2敲入小鼠用AC151和作为对照的媒介物处理。ALDH2*2敲入小鼠相比于野生型小鼠仅具有10％的ALDH2活性。
肢体缺血鼠类动物模型被用作外周动脉疾病的替代模型，如《自然方案》(NatureProtocols),4,1737-1748(2009)中所述(Limbourg,A.等,Evaluation of postnatalarteriogenesis and angiogenesis in a mouse model of hind-limb ischemia,《自然方案》(Nature Protocols),4,1737-1748(2009))。研究设计概述于图1中。所有实验都是根据国家和机构关于用于研究目的的动物使用和权限的规定来操作的以进行必须获得的实验。
利用氯胺酮(100mg/ml)剂量80-100mg/kg和甲苯噻嗪(20mg/ml)剂量4-6mg/kg的腹膜内(IP)注射将动物(18-22周龄WT小鼠)麻醉。从手术区域完全除去毛发并且沿着股血管在腹股沟折痕开始做纵向切口。然后小心地解剖股动脉与静脉之间的结缔组织片并且在股动脉与静脉之间做个开口。然后利用动脉结扎线使用三重手术结来闭合股动脉。然后封闭切口并且向动物皮下施用单一剂量的丙诺啡(0.1mg/kg)以控制缺血性疼痛。
在第0天进行永久股动脉闭合的动物，通过渗透泵用ALDH2活化剂Alda-1和AC112处理28天。在代谢室中使用跑台运动在小鼠中评估本发明化合物对功能能力的影响。
通过动态O2和CO2测量来测量VO2最大值和呼吸交换率以及通过血清乳酸测定法来测量无氧阈值。此外评估嵴规律性、细胞器内缩合、线粒体膜不规则性和相关空泡化/溶酶体。通过透射电子显微镜(TEM)测量线粒体损伤的生物标记物，包括具有活性醛(即4-HNE)和线粒体结构的线粒体蛋白加合物(即，线粒体体积和位置(肌膜下/肌节))。
此外通过测量线粒体膜电位和呼吸链复合物活性以及使用Clark电极测量骨骼肌O2消耗量来评估线粒体功能。此外，通过LM和TEM评估ALDH2活性的药理学或遗传调节对肌肉结构的影响，利用荧光毒伞素评估肌原纤维内的肌动蛋白丝的片段化并利用TUNEL/Caspase-3染色评估细胞凋亡；并且使用电刺激和力微传感器在体外对腓肠肌的收缩功能进行定量。
ALDH2激动剂AC112已证实改进PAD野生型小鼠中的奔跑距离和奔跑时间(图8A和图8B)。AC112也改善了PAD小鼠中的疼痛阈值(图9A)并最小化WT小鼠中的PAD诱导的骨骼肌萎缩(图9B)。已经离体测量了骨骼肌收缩能力，结果已表明，AC112处理可以改善PAD小鼠中的骨骼肌抗疲劳性(图10A)。在这项研究中，我们还确定了肌肉组织中的ALDH2活性。AC112处理增加了PAD小鼠中的肌肉组织的ALDH2活性(图10B)。
以引用的方式并入
本文提及的各专利文献和科学文章的全部公开内容出于所有目的以引用的方式并入。在本公开中，主体文件鉴定为具有足够特殊性并且与本公开相关的材料是基于参考文献的内容解释的。出版物和专利文件的引用不旨在承认任何是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的承认。本发明现在已通过书面描述的方式进行说明，本领域技术人员应认识到，本发明可以多种实施方案进行实施并且前述描述和实施例是出于说明而非限制后面的权利要求的目的。
等效物
本发明可在不脱离其精神或基本特征的情况下以其他特定形式来实施。因此前述实施方案被视为在所有方面都是说明性的而非对本文所述的发明进行限制。本发明的范围因此由所附权利要求而非前述描述指定，并且在权利要求的含义和等效范围内的所有变化都旨在涵盖于其中。

Claims (19)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0002497995170000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
A是O、S、NH或N-RC；
RA是H、任选被一个或多个RB取代的C1-C6烷基、或C3-C8环烷基；
RB是RC或任选地被RC取代的3-14元碳环；
RC是D或C1-C6烷基；
X1和X2独立地是N或CH；
R1、R3和R4独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3和-OCD3；
R2独立地选自-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3和-OCD3；
可选地，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环；
Z是选自以下的环结构
Figure FDA0002497995170000012
其中i是0、1、2或3；
R5、R6、R7和R8独立地选自H、F和N(CH3)2；
X3、X4、X5和X6独立地选自N、NO和CH；
X7、X8和X9独立地选自S、O、N、NR9和CR9；
R9是H或CH3；
R10是R11、-CH＝CHR11、
Figure FDA0002497995170000021
Figure FDA0002497995170000022
其中j是0、1、2或3；
R11是-C(CH3)2NH2、-CH(CH3)2、-CH(CH3)OH、-NH2、-NHRC、-NRC 2、-OCH3、-C(O)CH3、-OPO3H2、-COOH、-CH＝NOH、-CH3、-SH、-OH或-H；并且
每个R12独立地是H或D。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)：
Figure FDA0002497995170000023
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
RC是C1-C6烷基；
R1、R3和R4独立地选自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3和-OCH3；
R2独立地选自-Cl、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-OCH3和-OCD3；
可选地，R1和R2一起形成含有两个氧原子的部分饱和的5元杂环；并且
R12是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)：
Figure FDA0002497995170000031
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
RC是C1-C6烷基；并且
R12是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)：
Figure FDA0002497995170000032
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
RC是C1-C6烷基；并且
R12是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Id)：
Figure FDA0002497995170000033
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
RC是C1-C6烷基；并且
R12是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ie)：
Figure FDA0002497995170000041
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；并且
RC是C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(If)：
Figure FDA0002497995170000042
或其药学上可接受的盐，
其中：
RA是H、任选地被RB取代的C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；并且
RC是C1-C6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：
Figure FDA0002497995170000043
Figure FDA0002497995170000051
Figure FDA0002497995170000061
Figure FDA0002497995170000071
Figure FDA0002497995170000081
Figure FDA0002497995170000091
Figure FDA0002497995170000101
Figure FDA0002497995170000111
Figure FDA0002497995170000121
Figure FDA0002497995170000131
Figure FDA0002497995170000141
Figure FDA0002497995170000151
Figure FDA0002497995170000161
Figure FDA0002497995170000171
Figure FDA0002497995170000181
Figure FDA0002497995170000191
Figure FDA0002497995170000201
Figure FDA0002497995170000211
Figure FDA0002497995170000221
Figure FDA0002497995170000231
Figure FDA0002497995170000241
Figure FDA0002497995170000251
Figure FDA0002497995170000261
Figure FDA0002497995170000271
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002497995170000272
Figure FDA0002497995170000281
Figure FDA0002497995170000291
Figure FDA0002497995170000301
Figure FDA0002497995170000311
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002497995170000321
Figure FDA0002497995170000331
Figure FDA0002497995170000341
Figure FDA0002497995170000351
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0002497995170000352
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防范可尼贫血的药物中的用途。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防外周动脉疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肝脏损伤和/或损害的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述肝脏损伤和/或损害是肝纤维化。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防急性炎性疼痛的药物中的用途。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防酒精不耐受、酒精成瘾、酒精滥用障碍、酒精致醉、酒精依赖、酒精中毒或饮酒症状的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述酒精中毒是急性酒精中毒。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述酒精致醉是急性酒精致醉。
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