CN102600182A - 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 - Google Patents
苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102600182A CN102600182A CN2012100555044A CN201210055504A CN102600182A CN 102600182 A CN102600182 A CN 102600182A CN 2012100555044 A CN2012100555044 A CN 2012100555044A CN 201210055504 A CN201210055504 A CN 201210055504A CN 102600182 A CN102600182 A CN 102600182A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- fluorobenzene
- proofreading
- isobutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- -1 phenylacetyl fluorobenzene salicylamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- HUHILBMQLXCBHC-UHFFFAOYSA-N fluorobenzene 2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=C(C(=O)N)C=CC=C1.FC=1C=CC=CC1 HUHILBMQLXCBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 11
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 10
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 240000000203 Salix gracilistyla Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZAKNRBRFLQSIBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAKNRBRFLQSIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- IDPKTHAVUDXTJE-UHFFFAOYSA-N benzene 2-chloroacetyl chloride Chemical class ClCC(=O)Cl.C1=CC=CC=C1 IDPKTHAVUDXTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GRPFFDFOPCXQEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1F GRPFFDFOPCXQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFQMVNAGSCDSNC-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)Cl.CC(C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClCC(=O)Cl.CC(C(C)C)C1=CC=CC=C1 DFQMVNAGSCDSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXMAPUKYQLQRJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc1ccc(C(C)C(Oc(ccc(-c(ccc(F)c2)c2F)c2)c2C(Nc2ccc(C)cc2)=O)=O)cc1 Chemical compound CC(C)Cc1ccc(C(C)C(Oc(ccc(-c(ccc(F)c2)c2F)c2)c2C(Nc2ccc(C)cc2)=O)=O)cc1 KHXMAPUKYQLQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种结构如式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：提供了一种具有抗肺癌作用的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用。
(二)背景技术
肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，目前是全世界癌症死因的第一名，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升，2003年世界卫生组织(WHO)公布的死亡率是110万/年，发病率是120万/年。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位，而女性患肺癌的发生率尤其有上升的趋势。肺癌，已经成为严重威胁全世界人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。
氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如二氟尼柳具有很好的抗炎作用，已经广泛应用于临床中。通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备具有抗肺癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种具有抗肺癌作用的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物。
本发明采用的技术方案是：
一种结构如式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用：
式(I)中：R为H、甲基，R1为H或氯，R2为氯、氟或异丁基；R3为环己基、苄基或结构如式(Q)所示的取代苯基：
式(Q)中：R4～R8各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或三氟甲基。
进一步，优选结构如式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：
表1：
| 化合物 | R | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 |
| I-1 | H | H | F | 式(Q) | H | H | H | H | H |
| I-2 | H | H | F | 式(Q) | CH3 | H | H | H | H |
| I-3 | H | H | F | 式(Q) | H | CH3 | H | H | H |
| I-4 | H | H | F | 式(Q) | H | H | CH3 | H | H |
| I-5 | H | H | F | 式(Q) | H | H | F | H | H |
| I-6 | H | H | F | 式(Q) | Cl | H | H | H | H |
| I-7 | H | H | F | 式(Q) | H | Cl | H | H | H |
| I-8 | H | H | F | 式(Q) | H | H | Cl | H | H |
| I-9 | H | H | F | 式(Q) | -OCH3 | H | H | H | H |
| I-10 | H | H | F | 式(Q) | H | H | -OCH3 | H | H |
| I-11 | H | H | F | 式(Q) | F | H | F | H | H |
| I-12 | H | H | F | 式(Q) | Cl | H | H | Cl | H |
| I-14 | H | H | F | 式(Q) | H | CF3 | -NO2 | H | H |
| I-15 | H | H | F | 苄基 | / | / | / | / | / |
| I-16 | H | H | F | 环己基 | / | / | / | / | / |
| I-17 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | H | H | H | H |
| I-18 | H | Cl | Cl | 式(Q) | CH3 | H | H | H | H |
| I-19 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | CH3 | H | H | H |
| I-20 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | H | CH3 | H | H |
| I-21 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | H | F | H | H |
| I-22 | H | Cl | Cl | 式(Q) | Cl | H | H | H | H |
| I-23 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | Cl | H | H | H |
| I-24 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | H | Cl | H | H |
| I-25 | H | Cl | Cl | 式(Q) | -OCH3 | H | H | H | H |
| I-26 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | H | -OCH3 | H | H |
| I-27 | H | Cl | Cl | 式(Q) | F | H | F | H | H |
| I-28 | H | Cl | Cl | 式(Q) | Cl | H | H | Cl | H |
| I-29 | H | Cl | Cl | 式(Q) | -NO2 | H | Cl | H | H |
| I-30 | H | Cl | Cl | 式(Q) | H | CF3 | -NO2 | H | H |
| I-31 | H | Cl | Cl | 苄基 | / | / | / | / | / |
| I-32 | H | Cl | Cl | 环己基 | / | / | / | / | / |
| I-40 | CH3 | H | 异丁基 | 式(Q) | H | H | -OCH3 | H | H |
| I-41 | CH3 | H | 异丁基 | 式(Q) | F | H | F | H | H |
更进一步，所述苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用，更优选所述苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列化合物之一：I-4、I-12、I-15～I-17、I-19、I-23、I-28、I-31。
本发明还提供所述的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法：如式(III)所示的二氟苯水杨酸与式(IV)所示的取代苯乙酰氯反应，得到式(II)所示的苯乙酰氟苯水杨酸；然后，与SOCl2经酰氯化反应得到式(V)所示的苯乙酰氟苯水杨酰氯；最后，与式(VI)所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。
式(IV)、式(II)或式(V)中：R为H或甲基，R1为H或氯，R2为氯、氟或异丁基。
式(VI)中，R3为环己基、苄基或结构如式(Q)所示的取代苯基：
式(Q)中：R4～R8各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或三氟甲基。
相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2)，516-519上公开的内容。具体的，所述方法推荐按照以下步骤进行：
(1)在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，将式(VII)所示的取代苯乙酸用酰氯化试剂A在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应；反应结束后蒸除溶剂，得到如式(IV)所示的取代苯乙酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用；
式(VII)中：R为H或甲基，R1为H或氯，R2为氯、氟或异丁基；
所述催化剂A为：DMF、吡啶或N，N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述取代苯乙酸与酰氯化试剂A的物质的量之比为1∶1～3，优选1∶2。
(2)将如式(III)所示的二氟苯水杨酸(二氟尼柳)用有机溶剂B溶解，加入有机胺A，然后加入步骤(1)制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，通常反应6-16小时，反应结束后反应液a分离处理得到式(II)所示的苯乙酰氟苯水杨酸；
所述有机胺A为：三乙胺或吡啶；
所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丙酮、丁酮或甲苯；
所述如式(III)所示的二氟苯水杨酸、酰氯溶液A中的取代苯乙酰氯的物质的量之比为1∶1～1.5。酰氯溶液A中的取代苯乙酰氯的物质的量以取代苯乙酸的物质的量来计量。
所述如式(III)所示的二氟苯水杨酸、有机胺A的物质的量之比为1∶1～1.2。
所述反应液a分离处理的方法可以为下列之一：
(a)反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼依次用蒸馏水、石油醚、体积百分浓度30％乙醇水溶液洗涤，干燥，得到式(II)所示的苯乙酰氟苯水杨酸。
(b)反应结束后，反应液a过滤，向滤液中加入稀盐酸，搅拌、结晶，过滤，滤饼依次用蒸馏水、石油醚、乙醇洗涤后再用丁酮重结晶、干燥，得到式(II)所示的(4-取代苯甲苯乙酰)氟苯水杨酸。
(c)反应结束后，反应液a过滤，滤液蒸除溶剂后，用乙酸乙酯溶解，并依次用饱和NaHCO3溶液、1M盐酸及蒸馏水洗涤，减压蒸去溶剂，加入石油醚和6M盐酸，搅拌、结晶，过滤；滤饼再依次用蒸馏水、石油醚洗涤，干燥，得到式(II)所示的苯乙酰氟苯水杨酸。
(3)在甲苯溶剂中，在催化剂B的存在下，将步骤(2)制得的苯乙酰氟苯水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应，通常反应3～10小时；反应结束后蒸除溶剂，得到式(VI)所示的苯乙酰氟苯水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用；
所述催化剂B为：DMF、吡啶或N，N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；
所述有机溶剂C为：四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、丁酮或甲苯；
所述苯乙酰氟苯水杨酸、酰氯化试剂B的物质的量之比为1∶1～3，优选1∶2。
(4)将式(VI)所示的胺类化合物加入到有机溶剂D中，然后加入步骤(3)制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，反应结束后反应液b分离处理得到式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物。
所述有机溶剂D为：四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、丁酮或甲苯。
所述酰氯溶液B中的苯乙酰氟苯水杨酰氯与式(VI)所示的胺类化合物的物质的量之比为1∶2～2.2。所述酰氯溶液B中的苯乙酰氟苯水杨酰氯的物质的量以苯乙酰氟苯水杨酸的物质的量来计量。
所述反应液b分离处理的方法为：反应结束后，反应液b过滤，向滤液加水，搅拌、结晶，过滤，滤饼依次用蒸馏水、石油醚、乙醇洗涤后用丁酮重结晶，得式(II)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物。
经测试，本发明所述的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制肺癌细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物应用于肺癌的治疗。
本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗肺癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(2)化合物制备流程简单，利于产业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备4-氟苯乙酰氟苯水杨酸(II-1)
将18.5g(0.12mol)4-氟苯乙酸、28.8g(0.24mol)二氯亚砜、80ml甲苯和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)加入反应瓶中，80℃(未校正)反应6h。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜，得黄色液体，用40ml丙酮溶解，制得4-氟苯乙酰氯(IV-1)溶液，备用。
依次将25.0g(0.1mol)二氟尼柳、100ml丙酮和8.8g(0.11mol)吡啶加入反应瓶中；冰浴下，加入制备的全部4-氟苯乙酰氯溶液，常温反应10h；过滤，向滤液加入280ml(1mol/L)稀盐酸，搅拌、结晶，过滤；滤饼依次用蒸馏水(50ml×2)、石油醚60ml，乙醇-水(乙醇∶水体积比＝3∶7)(50ml×2)洗涤滤饼，干燥，得白色固体24.5g，即为4-氟苯乙酰氟苯水杨酸(II-1)粗品，收率：63.3％；熔点：159-162℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：4.01(s，2H，1″-H-CH2)，7.20(t，2H，J＝9.Hz，3″，5″-H)，7.23(t，1H，J＝9.0Hz，3′-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.42(dd，2H，J＝9.0Hz，2″，6″-H)，7.42(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.67(q，1H，J＝9.0Hz，6′-H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.06(s，1H，2-H)，13.38(s，1H，-COOH)。
实施例2：制备(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酸(II-2)
将20.4g(0.1mol)2，4-二氯苯乙酸、24.0g(0.2mol)二氯亚砜、80ml甲苯和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)加入反应瓶中，80℃(未校正)反应6h。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜，得暗红色液体，用40mlTHF溶解，制得2，4-二氯苯乙酰氯(IV-2)溶液，备用。
依次将25.0g(0.1mol)二氟尼柳、100mlTHF和8.8g(0.11mol)吡啶加入反应瓶中；冰浴下，加入制备的全部2，4-二氯苯乙酰氯溶液，常温反应10h；过滤，向滤液加入280ml(1mol/L)稀盐酸，搅拌、结晶，过滤；滤饼依次用蒸馏水(50ml×2)、石油醚60ml、乙醇60ml洗涤，再用丁酮重结晶、干燥，得白色固体30.3g，即为2，4-二氯苯乙酰氟苯水杨酸(II-2)粗品，收率：69.5％；熔点：148-151℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：4.11(s，2H，1″-H-CH2)，6.97(t，1H，J＝9.0Hz，3′-H)，7.01(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.45(q，1H，J＝8.0Hz，6′-H)，7.46(s，1H，3″-H)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.26(s，1H，2-H)，11.43(s，1H，-COOH)。
实施例3：制备(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酸(II-3)
将30.9g(0.15mol)布洛芬、36.0g(0.3mol)二氯亚砜、60ml甲苯和0.2ml二甲基甲酰胺(DMF)加入反应瓶中，80℃(未校正)反应6h。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜，得黄色液体，用40mlTHF溶解，制得α-甲基-4-异丁基苯乙酰氯(IV-3)溶液，备用。
依次将25.0g(0.1mol)二氟尼柳、100mlTHF和9.6g(0.12mol))吡啶加入反应瓶中；冰水浴下，加入制备的全部α-甲基-4-异丁基苯乙酰氯溶液，常温反应10h；过滤，滤液脱去THF后，用160ml乙酸乙酯溶解，并依次用饱和NaHCO3溶液(60ml×2)、1M HCl(60ml×2)及120ml蒸馏水洗涤。减压蒸去溶剂，加入60ml石油醚，加入10ml 6M盐酸，搅拌、结晶，过滤；滤饼依次用蒸馏水(50ml×2)、石油醚60ml洗涤，干燥，得白色固体29.3g，即为(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酸(II-3)粗品，收率：66.7％；熔点：94-96℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：0.88(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.55(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.84(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.45(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.06(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.23(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.41(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.66(q，1H，J＝8.0Hz，6′-H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.04(s，1H，2-H)，13.37(s，1H，-COOH)。
实施例4：制备N-苯基-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-1)
将5.8g(0.015mol)(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酸(II-1)粗品、3.6g(0.03mol)二氯亚砜、50ml甲苯和0.1ml DMF投入反应瓶中，80℃(未校正)反应6小时。减压蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜，得淡黄色固体，用50ml丙酮溶解，制得(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰氯(V-1)溶液，备用。
冰水浴下，将2.8g(0.03mol)苯胺与10ml丙酮的混合液加入到已制的(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰氯(V-1)溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入140ml水，搅拌、结晶，过滤；滤饼用蒸馏水、石油醚、乙醇洗涤，丁酮重结晶，得白色N-苯基-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-1)固体4.5g，收率64.3％；熔点：135-137℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.90(s，2H，1″-H-CH2)，6.92(t，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.26(dd，2H，J＝9.0Hz，2″，6″-H)，7.36(t，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz，2″′，6″′-H)，765(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.77(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，2-H)。
实施例5：制备N-(2-甲基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-2)
以0.03mol2-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率79.4％；熔点：139-141℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.22(s，3H，2″′-H-CH3)，3.97(s，2H，1″-H-CH2)，7.13(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz，3″′-H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz，6″′-H)，7.37(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.44(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.75(q，1H，J＝8.0Hz，6′-H)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.89(s，1H，2-H)，9.92(s，1H，-NH)；
实施例6：制备N-(3-甲基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-3)
以0.03mol3-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率73.2％；熔点：136-138℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.31(s，3H，3″′-H-CH3)，3.94(s，2H，1″-H-CH2)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.07(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.26(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.34(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.43(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.52(s，1H，2″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.79(s，1H，2-H)，10.33(s，1H，-NH)。
实施例7：制备N-(4-甲基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-4)
以0.03mol4-甲基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率81.9％；熔点：144-146℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：2.30(s，3H，4″′-H-CH3)，3.94(s，2H，1″-H-CH2)，7.07(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz，3″′，5″′-H)，7.25(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.33(dd，2H，J＝9.0Hz，2″，6″-H)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.42(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz，2″′，6″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.79(s，1H，2-H)，10.31(s，1H，-NH)。
实施例8：制备N-(4-氟苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-5)
以0.03mol4-氟苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率46.8％；熔点：158-160℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.89(s，2H，1″-H-CH2)，6.93(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.04(t，2H，J＝8.5Hz，3″′，5″′-H)，722(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.27(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.40(dd，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.72(s，1H，-NH)，7.91(s，1H，2-H)。
实施例9：制备N-(2-氯苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-6)
以0.03mol2-氯苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率73.2％；熔点：132-134℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.99(s，2H，1″-H-CH2)，7.14(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz，5″′-H)，7.37(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，7.39(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz，3″′-H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.74(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.90(s，1H，2-H)，10.11(s，1H，-NH)。
实施例10：制备N-(3-氯苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-7)
以0.03mol3-氯苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率58.5％；熔点：161-162℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.95(s，2H，1″-H-CH2)，7.06(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.26(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.34(dd，2H，J＝9.0Hz，2″，6″-H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.43(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.81(s，1H，2″′-H)，7.86(s，1H，2-H)，10.57(s，1H，-NH)。
实施例11：制备N-(4-氯苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-8)
以0.03mol4-氯苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率35.1％；熔点：159-162℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.89(s，2H，1″-H-CH2)，6.94(t，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.26(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.31(d，2H，J＝9.0Hz，3″′，5″′-H)，7.39(d，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.74(s，1H，-NH)，7.90(s，1H，2-H)。
实施例12：制备N-(2-甲氧基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-9)
以0.03mol2-甲氧基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率63.5％；熔点：95-97℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.83(s，3H，2″′-H-OCH3)，4.00(s，2H，1″-H-CH2)，7.03(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，710(t，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，7.10(d 1H，J＝9.0Hz，3″′-H)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.05(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.34dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，7.42(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.91(s，1H，2-H)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，9.46(s，1H，-NH)。
实施例13：制备N-(4-甲氧基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-10)
以0.03mol4-甲氧基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率75.6％；熔点：88-91℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.76(s，3H，4″′-H-OCH3)，3.94(s，2H，1″-H-CH2)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz，3″′，5″′-H)，7.08(t，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，7.25(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.34(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.42(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.79(s，1H，2-H)，10.25(s，1H，-NH)。
实施例14：制备N-(2，4-二氟苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-11)
以0.03mol2，4-二氟苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率80.0％；熔点：163-165℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.96(s，2H，1″-H-CH2)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，3″′-H)，7.12(t，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，7.26(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.36(t，1H，J＝8.5Hz，5″′-H)，7.36(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.43(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.62(q，1H，J＝8.5Hz，6″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.76(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.85(s，1H，2-H)，10.22(s，1H，-NH)。
实施例15：制备N-(2，5-二氯苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-12)
以0.03mol2，5-二氯苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率55.7％；熔点：119-122℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.99(s，2H，1″-H-CH2)，713(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.37(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz，3″′-H)，7.71(s，1H，6″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.90(s，1H，2-H)，10.20(s，1H，-NH)。
实施例16：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-13)
以0.03mol4-氯-2-硝基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率22.2％；熔点：153-157℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.99(s，2H，1″-H-CH2)，711(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.36(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.71(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.71(d，1H，J＝8.5，6″′-H)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz，5″′-H)，7.87(s，1H，2-H)，8.13(s，1H，3″′-H)，10.88(s，1H，-NH)。
实施例17：制备N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-14)
以0.03mol4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率58.1％；熔点：154-157℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.89(s，2H，1″-H-CH2)，702(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.26(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.32(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.43(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.88(s，1H，2-H)，8.13(d，1H，J＝9.0，5″′-H)，8.25(d，1H，J＝9.0Hz，6″′-H)，8.27(s，1H，2″′-H)，11.13(s，1H，-NH)。
实施例18：制备N-苄基-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-15)
以0.03mol苄胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率56.9％；熔点：134-137℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.89(s，2H，1″-H-CH2)，4.43(d，2H，J＝6.0Hz，1″′-H-CH2)，7.16(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.24(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz，4″′-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.32(d，2H，J＝6.0Hz，2″′，6″′-H)，7.32(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.35(t，2H，J＝6.0Hz，3″′，5″′-H)，7.41(t，1H，J＝9.0Hz，5′-H)，7.69(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.75(s，1H，2-H)，8.97(t，1H，J＝6.0Hz，-NH)。
实施例19：制备N-环己基-(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-16)
以0.03mol环己胺代替实施例4中的苯胺，其他操作同实施例4，收率60.0％；熔点：141-143℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：1.12(br，1H，4″′-CH2)，1.21(br，2H，3″′，5″′-CH2)，1.28(br，2H，3″′，5″′-CH2)，1.59(br，1H，4″′-CH2)，1.70(br，2H，2″′，6″′-CH2)，1.75(br，2H，2″′，6″′-CH2)，3.66(br，1H，1″′-CH)，3.95(s，2H，1″-H-CH2)，7.19(t，2H，J＝9.0Hz，3″，5″-H)，7.24(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.41(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.41(dd，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.61(s，1H，2-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.68(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz，-NH)。
实施例20：制备N-苯基-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-17)
以0.015mol(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酸(II-2)代替实施例4中的(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酸，其他操作同实施例4，收率80.5％；熔点：148-150℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.04(s，2H，1″-H-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.20(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.34(s，1H，3″-H)，7.39(t，2H，J＝7.5Hz，3″′，5″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.53(d，2H，J＝7.5Hz，2″′，6″′-H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.78(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，2-H)。
实施例21：制备N-(2-甲基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-18)
以0.03mol 2-甲基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率78.4％；熔点：154-156℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：2.20(s，3H，2″′-H-CH3)，4.03(s，2H，1″-H-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz，3″′-H)，7.27(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.28(s，1H，3″-H)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz，5″′-H)，7.44(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.56(s，1H，-NH)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.84(d，1H，J＝7.5Hz，6″′-H)，7.95(s，1H，2-H)。
实施例22：制备N-(3-甲基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-19)
以0.03mol3-甲基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率73.4％；熔点：50-152℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：2.39(s，3H，3″′-H-CH3)，4.04(s，2H，1″-H-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.27(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.34(s，1H，3″-H)，7.37(s，1H，2″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.74(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，2-H)。
实施例23：制备N-(4-甲基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-20)
以0.03mol4-甲基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率79.7％；熔点：149-152℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：2.38(s，3H，4″′-H-CH3)，4.03(s，2H，1″-H-CH2)，6.94(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.18(d，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.33(s，1H，3″-H)，7.40(d，2H，J＝8.5Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.73(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，2-H)。
实施例24：制备N-(4-氟苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-21)
以0.03mol4-氟苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率46.8％；熔点：158-160℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.04(s，2H，1″-H-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.08(t，2H，J＝9.0Hz，3″′，5″′-H)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.27(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.33(s，1H，3″-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.47(dd，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.74(s，1H，-NH)，7.92(s，1H，2-H)。
实施例25：制备N-(2-氯苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-22)
以0.03mol2-氯苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率73.2％；熔点：131-132℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：4.12(s，2H，1″-H-CH2)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.30(t，1H，J＝8.5Hz，5″′-H)，7.40(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz，3″′-H)，7.64(s，1H，3″-H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.78(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.90(s，1H，2-H)，10.08(s，1H，-NH)。
实施例26：制备N-(3-氯苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-23)
以0.03mol3-氯苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率58.5％；熔点：160-162℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：4.10(s，2H，1″-H-CH2)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.26(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.58(s，1H，3″-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.81(s，1H，2″′-H)，7.90(s，1H，2-H)，10.59(s，1H，-NH)。
实施例27：制备N-(4-氯苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-24)
以0.03mol4-氯苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率73.2％；熔点：161-163℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：4.08(s，2H，1″-H-CH2)，7.25(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz，3″′，5″′-H)，7.43(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.57(s，1H，3″-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz，2″′，6″′-H)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.80(s，1H，2-H)，10.54(s，1H，-NH)。
实施例28：制备N-(2-甲氧基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-25)
以0.03mol2-甲氧基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率74.1％；熔点：136-138℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.89(s，3H，2″′-H-OCH3)，4.07(s，2H，1″-H-CH2)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，3″′-H)，6.95(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.05(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.13(t，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.14(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.28(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.35(s，1H，3″-H)，7.45(q，1H，J＝9.0Hz，6′-H)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.02(s，1H，2-H)，8.52(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，8.65(s，1H，-NH)。
实施例29：制备N-(4-甲氧基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-26)
以0.03mol4-甲氧基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率59.2％；熔点：148-150℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.85(s，3H，4″′-H-OCH3)，4.04(s，2H，1″-H-CH2)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz，3″′，5″′-H)，6.94(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.34(s，1H，3″-H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.68(s，1H，-NH)，7.93(s，1H，2-H)。
实施例30：制备N-(2，4-二氟苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-27)
以0.03mol2，4-二氟苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率61.5％；熔点：156-158℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.09(s，2H，1″-H-CH2)，6.93(t，1H，J＝8.0Hz，3″′-H)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，5″′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.99(t，1H，J＝8.0Hz，5′-H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.30(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.38(s，1H，3″-H)，7.45(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.08(s，1H，2-H)，8.27(s，1H，-NH)，8.38(q，1H，J＝9.0Hz，6″′-H)。
实施例31：制备N-(2，5-二氯苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-28)
以0.03mol2，5-二氯苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率40.2％；熔点：154-156℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.09(s，2H，1″-H-CH2)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz，4″′-H)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.29(d，1H，J＝9.0Hz，6″-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz，3″′-H)，7.36(s，1H，3″-H)，7.45(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.01(s，1H，2-H)，8.48(s，1H，-NH)，8.62(s，1H，6″′-H)。
实施例32：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-29)
以0.03mol4-氯-2-硝基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率39.7％；熔点：164-166℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：4.08(s，2H，1″-H-CH2)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.31(d，1H，J＝7.50Hz，6″-H)，7.31(s，1H，3″-H)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.45(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz，5″′-H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.02(s，1H，2-H)，8.26(s，1H，3″′-H)，8.86(d，1H，J＝9.0，6″′-H)，10.97(s，1H，-NH)。
实施例33：制备N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-30)
以0.03mol4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率36.5％；熔点：168-170℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：4.11(s，2H，1″-H-CH2)，7.27(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.35(d，1H，J＝8.5Hz，5″-H)，7.44(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz，6″-H)，7.52(s，1H，3″-H)，7.72(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.88(s，1H，2-H)，8.16(d，1H，J＝9.0Hz，5″′-H)，8.27(d，1H，J＝8.5，6″′-H)，8.35(s，1H，2″′-H)，11.17(s，1H，-NH)。
实施例34：制备N-苄基-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-31)
以0.03mol苄胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率50.6％；熔点：151-153℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.81(s，2H，1″-H-CH2)，4.61(d，2H，J＝5.5Hz，1″′-H-CH2)，6.52(br，1H，-NH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.36(d，2H，J＝7.0Hz，2″′，6″′-H)，7.38(t，2H，J＝7.0Hz，3″′，5″′-H)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz 4″′-H)，7.42(q，1H，J＝8.0Hz，6′-H)，7.43(s，1H，3″-H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.94(s，1H，2-H)。
实施例35：制备N-环己基-(2，4-二氯苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-32)
以0.03mol环己胺代替实施例20中的苯胺，其他操作同实施例20，收率61.0％；熔点：165-167℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：1.19(br，2H，3″′，5″′-CH2)，1.22(br，1H，4″′-CH2)，1.44(br，2H，3″′，5″′-CH2)，1.68(br，1H，4″′-CH2)，1.76(br，2H，2″′，6″′-CH2)，2.01(br，2H，2″′，6″′-CH2)，3.93(br，1H，1″′-CH)，4.05(s，2H，1″-H-CH2)，6.00(d，1H，J＝7.5-NH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz，5″-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，6″-H)，7.41(q，1H，J＝8.0Hz，6′-H)，7.48(s，1H，3″-H)，7.58(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.78(s，1H，2-H)。
实施例36：制备N-苯基-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-33)
以0.015mol(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酸(II-3)代替实施例4中的(4-氟苯乙酰)氟苯水杨酸，其他操作同实施例4，收率39.2％；熔点：89-91℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.5Hz，1″-α-H-CH3)，1.83(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.41(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz，4″′-H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz，2″′，6″′-H)，7.62(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.95(s，1H，-NH)7.98(s，1H，2-H)。
实施例37：制备N-(2-甲基苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-34)
以0.03mol2-甲基苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率50.0％；熔点：73-75℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：0.87(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.49(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.82(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.22(s，3H，2″′-H-CH3)，2.43(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.03(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz，3″，5″-H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz，3′-H)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz，5′-H)，7.22(t，1H，J＝7.0Hz，4″′-H)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz，3″′，6″′-H)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz，5″′-H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.73(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.85(s，1H，2-H)，9.88(s，1H，-NH)。
实施例38：制备N-(3-甲基苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-35)
以0.03mol3-甲基苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率75.0％；熔点：79-81℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobuty1-H-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.83(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.38(s，3H，3″′-H-CH3)，2.41(d，2H，J＝7.5Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz，4″′-H)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.23(d，1H，J＝7.0Hz，6″′-H)，7.24(t，1H，J＝7.0Hz，5″′-H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.38(s，1H，2″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.91(s，1H，-NH)，7.97(s，1H，2-H)。
实施例39：制备N-(4-甲基苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-36)
以0.03mol4-甲基苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率47.5％；熔点：121-123℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.83(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.36(s，3H，4″′-H-CH3)，2.41(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz，3″′，5″′-H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.89(s，1H，-NH)，7.98(s，1H，2-H)。
实施例40：制备N-(4-氟苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-37)
以0.03mol4-氟苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率46.3％；熔点：121-123℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.82(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.40(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.02(t，2H，J＝8.5Hz，3″′，5″′-H)，7.03(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.36(dd，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.63(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.89(s，1H，-NH)，7.99(s，1H，2-H)。
实施例41：制备N-(3-氯苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-38)
以0.03mol3-氯苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率75.6％；熔点：75-77℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.81(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.39(d，2H，J＝7.5Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.94(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.13(d，1H，J＝7.0Hz，4″′-H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz，5″′-H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz，6″′-H)，7.42(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.54(s，1H，2″′-H)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.94(s，1H，-NH)，7.97(s，1H，2-H)。
实施例42：制备N-(4-氯苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-39)
以0.03mol4-氯苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率76.9％；熔点：133-135℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.82(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.39(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz，5-H)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，3″′，5″′-H)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.63(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.92(s，1H，-NH)，7.98(s，1H，2-H)。
实施例43：制备N-(4-甲氧基苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-40)
以0.03mol4-甲氧基苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率80.4％；熔点：129-131℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.90(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.61(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.82(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.41(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，3.84(s，3H，4″′-H-OCH3)，4.00(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz，3″′，5″′-H)，6.93(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.97(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz，2″′，6″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.85(s，1H，-NH)，7.99(s，1H，2-H)。
实施例44：制备N-(2，4-二氟苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-41)
以0.03mol2，4-二氟苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率54.6％；熔点：68-70℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，DMSO，δppm)：0.85(d，6H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.48(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.80(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.41(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.02(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz，3′-H)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.25(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz，2″，6″-H)，7.37(t，1H，J＝9.0Hz，3″′-H)，7.43(t，1H，J＝9.0Hz，5″′-H)，7.65(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.71(q，1H，J＝9.0Hz，6″′-H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.82(s，1H，2-H)，10.2(s，1H，-NH)。
实施例45：制备N-(2，5-二氯苯基)-(α-甲基-4-异丁基苯乙酰)氟苯水杨酰胺(I-42)
以0.03mol2，5-二氯苯胺代替实施例36中的苯胺，其他操作同实施例36，收率71.3％；熔点：98-100℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3，δppm)：0.89(d，6H，J＝6.5Hz，4″-isobutyl-H-CH3)，1.60(d，3H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH3)，1.80(m，1H，4″-isobutyl-H-CH)，2.37(d，2H，J＝7.0Hz，4″-isobutyl-H-CH2)，4.06(q，1H，J＝7.0Hz，1″-α-H-CH)，6.94(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.00(d，2H，J＝8.0Hz，3″，5″-H)，7.09(d，1H，J＝8.5Hz，4″′-H)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz，2″，6″-H)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz，3″′-H)，7.43(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.03(s，1H，2-H)，8.50(s，1H，6″′-H)，8.55(s，1H，-NH)。
实施例46～88：苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物抗肺癌活性测试
体外抗肺癌活性测试(注：本测试方法，称为MTT法，为一成熟的方法。)
A.原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值，可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
B.细胞：肺癌细胞株(A549，购自中国科学院上海生命科学研究院)
C.实验步骤
1)样品的制备：取实施例4～45所制备的化合物I-1～I-42和顺铂(对照样品)，每1mg样品用20μL DMSO溶解，再取2μL样品液用1000μL培养液(见下面步骤(2)细胞的培育中培养液的配制)稀释，配成100μg/mL的样品液，再用配制的细胞培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。
5mg/mLMTT的配制：用生理盐水配置MTT溶液，浓度为5mg/mL。
2)细胞的培养
培养液的配制：每1000mLDMEM培养液(Gibco公司)中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞A549接种于培养液中，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸(EDTA)-胰酶消化液(0.25％胰酶，0.02％EDTA，用Hank’s缓冲液配置)消化，并用培养液稀释成细胞浓度为1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养24h后，倾去培养液，加入用培养液稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃(未校正)孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器(海门麒麟医疗仪器厂，QL-9001)振荡，使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD公司，680型)在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照，按照公式(1)计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率，用SPSS软件(购自美国SPSS公司)计算各样品的半数抑制浓度(IC50)，结果如表2所示：
计算公式：抑制率(％)＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％公式(1)
表2：苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物对A549的IC50(mg/L)
| 实施例 | 化合物 | IC50mg/L | 评价 |
| 46 | I-1 | 13.61 | 弱效 |
| 47 | I-2 | 14.33 | 弱效 |
| 48 | I-3 | 20.39 | 弱效 |
| 49 | I-4 | 9.05 | 有效 |
| 50 | I-5 | 22.97 | 弱效 |
| 51 | I-6 | 26.74 | 弱效 |
| 52 | I-7 | 29.38 | 弱效 |
| 53 | I-8 | 17.32 | 弱效 |
| 54 | I-9 | 10.23 | 弱效 |
| 55 | I-10 | 22.37 | 弱效 |
| 56 | I-11 | 38.16 | 弱效 |
| 57 | I-12 | 1.07 | 有效 |
| 58 | I-13 | 51.72 | 无效 |
| 59 | I-14 | 13.31 | 弱效 |
| 60 | I-15 | 8.49 | 有效 |
| 61 | I-16 | 7.07 | 有效 |
| 62 | I-17 | 1.84 | 有效 |
| 63 | I-18 | 44.65 | 弱效 |
| 64 | I-19 | 6.82 | 有效 |
| 65 | I-20 | 24.51 | 弱效 |
| 66 | I-21 | 11.56 | 弱效 |
| 67 | I-22 | 19.35 | 弱效 |
| 68 | I-23 | 7.43 | 有效 |
| 69 | I-24 | 17.24 | 弱效 |
| 70 | I-25 | 10.98 | 弱效 |
| 71 | I-26 | 10.43 | 弱效 |
| 72 | I-27 | 43.66 | 弱效 |
| 73 | I-28 | 3.57 | 有效 |
| 74 | I-29 | 21.16 | 弱效 |
| 75 | I-30 | 19.74 | 弱效 |
| 76 | I-31 | 4.73 | 有效 |
| 77 | I-32 | 25.20 | 弱效 |
| 78 | I-33 | 79.27 | 无效 |
| 79 | I-34 | 87.69 | 无效 |
| 80 | I-35 | ＞100 | 无效 |
| 81 | I-36 | 64.02 | 无效 |
| 82 | I-37 | ＞100 | 无效 |
| 83 | I-38 | ＞100 | 无效 |
| 84 | I-39 | ＞100 | 无效 |
| 85 | I-40 | 43.06 | 弱效 |
| 86 | I-41 | 39.07 | 弱效 |
| 87 | I-42 | ＞100 | 无效 |
| 88 | 顺铂 | 3.91 | 有效 |
从表2中可以看出，按照抗癌活性的评价标准，化合物I-4、I-12、I-15～I-17、I-19、I-23、I-28、I-31具有较好的抗A549肺癌细胞活性，化合物I-1～I-3、I-5～I-11、I-14、I-18、I-20～I-22、I-24～I-27、I-29、I-30、I-32、I-40和I-41具有一定的抗A549肺癌细胞活性。
Claims (3)
1.一种如式(I)所示的苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用：
式(I)中：R为H或甲基，R1为H或氯，R2为氯、氟或异丁基；R3为环己基、苄基或结构如式(Q)所示的取代苯基：
式(Q)中：R4～R8各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为表1化合物之一：
表1：
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列化合物之一：I-4、I-12、I-15～I-17、I-19、I-23、I-28、I-31。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210055504 CN102600182B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210055504 CN102600182B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102600182A true CN102600182A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102600182B CN102600182B (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=46518206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201210055504 Expired - Fee Related CN102600182B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102600182B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104800227A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| CN104800225A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯乙酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| WO2015127137A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aldea Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101502524A (zh) * | 2009-03-13 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101502503A (zh) * | 2009-03-25 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101502523A (zh) * | 2009-03-06 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101955442A (zh) * | 2010-09-30 | 2011-01-26 | 浙江工业大学 | 一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用 |
-
2012
- 2012-03-05 CN CN 201210055504 patent/CN102600182B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101502523A (zh) * | 2009-03-06 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101502524A (zh) * | 2009-03-13 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101502503A (zh) * | 2009-03-25 | 2009-08-12 | 浙江工业大学 | 氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN101955442A (zh) * | 2010-09-30 | 2011-01-26 | 浙江工业大学 | 一种苯甲酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GUANG-XIANG ZHONG ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of amide derivatives of diflunisal as potential anti-tumor agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 胡红丹等: "二氟尼柳衍生物的研究进展", 《浙江化工》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104800227A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| CN104800225A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯乙酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| CN104800228A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肠癌药物中的应用 |
| CN104800226A (zh) * | 2014-01-28 | 2015-07-29 | 杭州民生药业有限公司 | 一种o-苯乙酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肠癌药物中的应用 |
| CN104800225B (zh) * | 2014-01-28 | 2018-12-18 | 杭州民生药物研究院有限公司 | 一种o-苯乙酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| CN104800226B (zh) * | 2014-01-28 | 2019-04-12 | 杭州民生药物研究院有限公司 | 一种o-苯乙酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肠癌药物中的应用 |
| CN104800227B (zh) * | 2014-01-28 | 2019-04-12 | 杭州民生药物研究院有限公司 | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
| CN104800228B (zh) * | 2014-01-28 | 2019-04-12 | 杭州民生药物研究院有限公司 | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肠癌药物中的应用 |
| WO2015127137A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aldea Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| CN106458910A (zh) * | 2014-02-19 | 2017-02-22 | 亚倍生技制药公司 | 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 |
| US9879036B2 (en) | 2014-02-19 | 2018-01-30 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 binding compounds and methods of use thereof |
| CN106458910B (zh) * | 2014-02-19 | 2020-11-06 | 亚倍生技制药公司 | 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102600182B (zh) | 2013-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102614197B (zh) | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用 | |
| CN102614198B (zh) | (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 | |
| CN106867511B (zh) | 一种开关型锌离子荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN102600182B (zh) | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 | |
| CN102526077B (zh) | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗白血病药物中的应用 | |
| CN103183716B (zh) | 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法 | |
| CN107721975A (zh) | 具有抗肿瘤活性的brd4小分子抑制剂、合成方法及其应用 | |
| CN102614199B (zh) | (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用 | |
| CN102614196B (zh) | 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用 | |
| CN102600181B (zh) | (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗白血病药物中的应用 | |
| CN102010366A (zh) | 一种2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物及制备和应用 | |
| CN102614200B (zh) | (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用 | |
| CN102603559B (zh) | 一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用 | |
| CN104478892B (zh) | 溴代去甲斑蝥素单酸乙酯及其制备方法和应用 | |
| WO2022179469A1 (zh) | 噻吩并嘧啶二酮类化合物及其应用 | |
| CN103508920B (zh) | 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途 | |
| CN101580507A (zh) | 一种新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110590686B (zh) | 一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103880700B (zh) | O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用 | |
| CN102557983B (zh) | 一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用 | |
| CN104803876B (zh) | 一种o‑肉桂酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用 | |
| CN104803877B (zh) | 一种o‑苯乙酰‑(4‑三氟甲基)水杨酰胺类化合物及其应用 | |
| CN105524049B (zh) | 氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂 | |
| CN103880703B (zh) | O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胎盘绒毛癌药物中的应用 | |
| CN104800227A (zh) | 一种o-苯甲酰-(4-三氟甲基)水杨酰胺类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201224 Address after: 313000 room 1020, science and Technology Pioneer Park, 666 Chaoyang Road, Nanxun Town, Nanxun District, Huzhou, Zhejiang. Patentee after: Huzhou You Yan Intellectual Property Service Co.,Ltd. Address before: The city Zhaohui six districts Chao Wang Road Hangzhou City, Zhejiang province 310014 18 Patentee before: ZHEJIANG University OF TECHNOLOGY |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221214 Address after: 276000 west of jiangouya village, Luoxi street, high tech Zone, Linyi City, Shandong Province Patentee after: SHANDONG GEXIN PRECISION CO.,LTD. Address before: 313000 room 1020, science and Technology Pioneer Park, 666 Chaoyang Road, Nanxun Town, Nanxun District, Huzhou, Zhejiang. Patentee before: Huzhou You Yan Intellectual Property Service Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130911 |