CN110590686B - 一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氮杂糖基1,2,3‑三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用，属于化合物制备领域。本发明的氮杂糖基1,2,3‑三氮唑核苷化合物具有式I所示结构通式，具有良好的抗肿瘤活性，属于具有优良抗肿瘤活性的先导化合物，可一步开发制备成抗肿瘤药物，在癌症治疗领域具有良好的潜在应用前景；本发明还提供了一种氮杂糖基1,2,3‑三氮唑核苷化合物的制备方法，该方法反应条件温和、收率高、成本低，同时制备方法简单、容易操作。
Figure DDA0002256531040000011

Description

一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用。
背景技术
核苷类似物是一类重要的抗代谢药物，其结构组成与天然核苷有很高的相似性，可以通过干扰细胞内核苷化合物的代谢过程(如DNA/RNA合成过程或细胞信号转导过程等)达到抑制细胞增殖和病毒复制的作用。目前已有多个核苷类似物获批用于治疗各种癌症和由病毒、细菌、真菌或寄生虫感染引起的疾病。这些核苷类药物的使用可以治疗危害人类健康的各种疾病，但是药物的长期使用也带来不可忽视的药物毒副作用和耐药性等问题。因此发掘新型的高效低毒的核苷类似物仍是药物发现领域的研究热点。
氮杂核苷是一类结构独特的核苷类似物，名称源于其自身糖基。最初氮杂核苷类化合物是将原有的核苷糖基(吡喃或呋喃糖)的环内氧原子用氮原子所替换，所形成多羟基化哌啶和多羟基化吡咯烷结构的糖基被称为氮杂糖基。随着近年来的进一步发展此类化合物的范围逐渐扩大，目前将由含氮杂环或含氮碳链作为糖基部分的核苷化合物都归属于氮杂糖基类化合物的范畴。研究发现氮杂核苷具有一些独特的理化性质，如将氮杂核苷插入整合到寡核苷酸中可以提高寡核苷酸抵抗核酸外切酶降解的能力，因而具备更好的稳定性，另外插入有氮杂核苷的寡核苷酸还具有很好的能够与DNA或RNA结合的能力，具备进一步开发成反义寡核苷酸类药物的潜力。当前在抗癌、抗病毒、抗疟疾、抗锥虫和抗细菌等疾病治疗领域，多个药效显著的氮杂核苷化合物已被报道发现，部分化合物已经处于临床或临床前研究阶段。2017年日本率先完成了氮杂核苷类化合物Forodesine的临床研究，批准其可以作为治疗白血病药物上市销售。对埃博拉病毒有良好抑制活性的氮杂核苷类化合物BCX4430目前已通过临床一期实验，是一个潜在可以治疗抗埃博拉病毒感染的药物。
Figure BDA0002256531020000011
而三氮唑核苷是一种以三氮唑为碱基的人工合成的核苷类化合物。作为一种通用碱基，三氮唑有着特殊的几何构型和广泛的氢键结合能力，因而可以与多种生物大分子能产生更好的相互作用。这类人工合成的核苷化合物具有广泛生物活性和代谢稳定性。通过对核苷类似物化学结构的改造是开发新型核苷类似物的重要途径。
基于以上研究背景，发展研究新型的三氮唑核苷化合物，并发掘其潜在的生物活性在药物发现领域有着重要的应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物；本发明的目的之二在于提供一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物，所述核苷化合物具有如通式I所示的结构：
其中，R1为
Figure BDA0002256531020000021
R2为-H、-CmH2m+1、-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCH3、-NO2或-C(CH3)3中的任意一种或几种，R2在苯环上的任意位置或任意多个位置上进行取代；
m为正整数。
优选的，所述m为1、2、3、5、7、10、12、14或16。
优选的，所述通式I的化合物为下述化合物中的任意一种：
Figure BDA0002256531020000031
Figure BDA0002256531020000041
2、上述一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法，所述制备方法的反应通式如下：
Figure BDA0002256531020000042
优选的，所述反应的具体步骤如下：按2～10：1：0.1～1：0.5～2的摩尔比将通式R1-N3的叠氮化合物、通式II的化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸混合，加入四氢呋喃和水按照1:1～5的体积比形成的混合溶液溶解，在60～80℃下搅拌反应0.5～6h，反应结束后旋干反应溶剂，柱层析分离即可得到通式I的化合物。
优选的，所述通式II的化合物按照以下反应通式制备：
Figure BDA0002256531020000043
优选的，所述通式II的化合物的具体制备方法如下：
(1)按1:1～2的摩尔比将2-唑烷酮和氢化钠混合，加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，再加入溴丙炔，常温下搅拌反应0.5～4h后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机层，干燥浓缩后用柱层析分离得到通式II-1的化合物，所述溴丙炔与2-唑烷酮的摩尔比为1～2:1；
(2)按1:4～6的摩尔比将通式II-1的化合物和氢氧化钠混合，加入体积比为0.8～2:1的甲醇和水的混合溶液溶解，60℃下搅拌反应2～8h，旋干反应溶剂，柱层析分离得到具有通式II的中间体化合物。
3、上述一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物，具有良好的抗肿瘤活性，属于具有优良抗肿瘤活性的先导化合物，可一步开发制备成抗肿瘤药物，在癌症治疗领域具有良好的潜在应用前景；
2、本发明还提供了一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法，该方法反应条件温和、收率高、成本低，同时制备方法简单、容易操作。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为本发明的化合物I-f～I-j以及三氮唑核苷化合物WMH-116的浓度对胰腺癌细胞Panc-1增殖的抑制能力的影响；
图2为本发明的化合物I-f～I-j以及三氮唑核苷化合物WMH-116的浓度对人肝癌细胞HepG2增殖的抑制能力的影响；
图3为本发明的化合物I-h和I-i的浓度对细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放结果的影响；
图4为本发明的化合物I-h和I-i诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需要说明的是，以下实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。
主要仪器和试剂：核磁共振波谱(NMR)使用Agilent DD2 400-MR型核磁共振波谱仪测定，旋转蒸发仪为Heidolph Hei VAP Advantage，磁力搅拌器为Heidolph MR Hei-Tec(CN)。细胞培养箱(Thermo Scientific)，超净工作台(苏净安泰，SW-CJ-1FD)，恒温水槽(上海一恒科学仪器有限公司，BWS-12)，低速离心机(湘仪，L500)，高速冷冻离心机(日立，CT15RE)，酶标仪(Biotek)，显微镜(Olympos，CKX41)，摇床(其林贝尔，TS-92)，干式恒温器(其林贝尔，GL-150)，涡旋振荡器(其林贝尔，VORTEX-5)。
实施例中所用试剂均购买于Aladdin、J&K Chemical、Acros、TCI或国内各大试剂公司，所用有机溶剂均购自于成都科隆化学品有限公司，部分溶剂按试剂纯化手册方法处理。柱层析硅胶购自于乳山市太阳干燥剂有限公司(200-300目)，薄层色谱板购自于乳山市太阳干燥剂有限公司(GF254)。
实施例1
制备具有通式II的中间体化合物，其制备方法如下
Figure BDA0002256531020000061
(1)按1:1的摩尔比将2-唑烷酮和氢化钠混合，加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，再向上述反应液中滴加加入溴丙炔(溴丙炔与2-唑烷酮的摩尔比为1:1)，常温下搅拌反应0.5后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机层，干燥浓缩后用柱层析分离(洗脱剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到通式II-1的化合物；
(2)按1:4的摩尔比将通式II-1的化合物和氢氧化钠混合，然后加入体积比为0.8:1的甲醇和水的混合溶液溶解，然后加热反应液到60℃后搅拌反应2h，旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到具有通式II的中间体化合物。
制备过程中步骤(1)中2-唑烷酮和氢化钠的摩尔比可以按照1:1～1:2之间的任何比例进行选择，溴丙炔与2-唑烷酮的摩尔比可以按照1:1～2:1之间的任何比例进行选择，搅拌反应的时间为0.5～4h均可；步骤(2)中通式II-1的化合物和氢氧化钠可以按照1:4～1:6之间的任何比例进行选择，混合溶液中甲醇和水的体积比可以按照0.8:1～2:1之间的任何比例进行选择，搅拌反应的时间为2～8h均可。
制备的具有通式II的中间体化合物的结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.82(s,1H,-OH),3.69(t,J＝5.2Hz,2H,-OCH2CH2N-),3.46(d,J＝2.0Hz,2H,-CH2-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,-OCH2CH2N-),2.24(t,J＝2.0Hz,1H,CH)。
实施例2
按照如下反应式制备叠氮化合物中取代基R1为
Figure BDA0002256531020000071
的中间体化合物Ⅲ-1：
Figure BDA0002256531020000072
采用苯胺类化合物Ⅲ-1-1制备成对应的叠氮化合物，即同时为中间体化合物Ⅲ-1，其中取代基R2与中间体通式的关系如表1所示。
表1取代基R1中按照R2不同制备相应的中间体Ⅲ-1的对应关系
Figure BDA0002256531020000073
Figure BDA0002256531020000081
具体的制备方法如下：
按1:1～2.0的摩尔比将通式Ⅲ-1-1的苯胺和亚硝酸钠混合，加入浓度为10～30％的盐酸水溶液充分溶解，0℃下搅拌反应0.5～2h，然后向上述反应液中加入浓度为1mol/L的叠氮化钠(NaN3)水溶液(叠氮化钠与化合物Ⅲ-1-1的摩尔比为1.2～2.0:1)，室温下搅拌反应0.5～4h，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后即可得到所需的叠氮化合物，即通式Ⅲ-1化合物。
实施例3
按照如下反应式制备化合物I
Figure BDA0002256531020000082
采用通式Ⅲ-1中间体化合物制备对应的化合物I，具体的制备方法如下：
按1:1:0.1:0.3的摩尔比将通式II的化合物、通式Ⅲ-1的化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠混合，加入四氢呋喃和水的混合溶液充分溶解(四氢呋喃和水的体积比为1:1)，加热到60～80℃下搅拌反应0.5～6h，旋干反应溶剂，柱层析分离(洗脱剂体系为二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到通式I化合物。
制备过程中通式II的化合物、通式Ⅲ-1的化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比可以按照1:1～2:0.1～1.0:0.3～1.2之间的任何比例进行选择，混合溶液中四氢呋喃和水的体积比可以1:1～1:5之间的比例进行混合，加热反应的温度可以从60～80℃进行选择，搅拌反应在0.5～6h之间，按照上述条件都可以制备得到通式I化合物。
化合物Ⅲ-1a与中间体化合物II反应制备得到化合物I-a，结构式为
Figure BDA0002256531020000091
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H,triazole-H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.55-7.43(m,3H,phenyl-H),4.06(s,2H,-CH2N-),3.73(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.92(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ147.58,137.17,130.31,128.89,121.49,120.29,60.44,51.38,44.31.MS(ESI,m/z):219.33[M+H]+。
化合物Ⅲ-1b与中间体化合物II反应制备得到化合物I-b，结构式为
Figure BDA0002256531020000092
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H,triazole-H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.04(s,2H,-CH2N-),3.72(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.91(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.42(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.45,138.82,134.66,130.20,120.34,120.26,60.60,50.70,43.99,21.07.MS(ESI,m/z):233.37[M+H]+。
化合物Ⅲ-1c与中间体化合物II反应制备得到化合物I-c，结构式为
Figure BDA0002256531020000093
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.01(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.74(q,J＝7.6Hz,2H,-CH2-),1.28(t,J＝7.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.19,145.09,134.91,129.00,120.53,119.85,60.97,50.76,44.23,28.42,15.40.MS(ESI,m/z):247.37[M+H]+。
化合物Ⅲ-1d与中间体化合物II反应制备得到化合物I-d，结构式为
Figure BDA0002256531020000101
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H,triazole-H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.03(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.73-1.63(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.05,143.57,134.88,129.63,120.39,119.91,60.88,50.77,44.20,37.48,24.40,13.69.MS(ESI,m/z):261.41[M+H]+。
化合物Ⅲ-1e与中间体化合物II反应制备得到化合物I-e，结构式为
Figure BDA0002256531020000102
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.67(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.67-1.63(m,2H,-CH2-),1.35-1.33(m,4H,-(CH2)2-),0.90(t,J＝6.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.03,143.85,134.84,129.57,120.41,119.93,60.88,50.78,44.19,35.42,31.34,30.99,22.48,14.01.MS(ESI,m/z):289.41[M+H]+。
化合物Ⅲ-1f与中间体化合物II反应制备得到化合物I-f，结构式为
Figure BDA0002256531020000111
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.01(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.68-1.60(m,2H,-CH2-),1.35-1.26(m,8H,-(CH2)4-),0.88(t,J＝6.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.16,143.84,134.88,129.56,120.41,119.83,60.96,50.74,44.23,35.45,31.75,31.29,29.12,29.09,22.61,14.05.MS(ESI,m/z):317.44[M+H]+。
化合物Ⅲ-1g与中间体化合物II反应制备得到化合物I-g，结构式为
Figure BDA0002256531020000112
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H,triazole-H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.01(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.87(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.65-1.62(m,2H,-CH2-),1.33-1.27(m,14H,-(CH2)7-),0.88(t,J＝6.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.06,143.82,134.86,129.50,120.43,119.93,60.87,50.82,44.22,35.45,31.85,31.28,29.55,29.43,29.28,29.17,22.64,14.07.MS(ESI,m/z):359.48[M+H]+。
化合物Ⅲ-1h与中间体化合物II反应制备得到化合物I-h，结构式为
Figure BDA0002256531020000113
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.67-1.60(m,2H,-CH2-),1.34-1.26(m,18H,-(CH2)9-),0.88(t,J＝6.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.00,143.87,134.87,129.59,120.46,119.91,60.89,50.71,44.18,35.46,31.88,31.29,29.61,29.55,29.44,29.32,29.18,22.65,14.09.MS(ESI,m/z):387.52[M+H]+。
化合物Ⅲ-1i与中间体化合物II反应制备得到化合物I-i，结构式为
Figure BDA0002256531020000121
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.03(s,2H,-CH2N-),3.72(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.67(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.68-1.60(m,2H,-CH2-),1.32-1.26(m,22H,-(CH2)11-),0.88(t,J＝6.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.83,143.90,134.82,129.58,120.42,119.99,60.82,50.70,44.12,35.47,31.90,31.33,29.68,29.64,29.56,29.46,29.34,29.20,22.68,14.12.MS(ESI,m/z):415.55[M+H]+。
化合物Ⅲ-1j与中间体化合物II反应制备得到化合物I-j，结构式为
Figure BDA0002256531020000122
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H,triazole-H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-CH2-),1.65-1.61(m,2H,-CH2-),1.36-1.26(m,26H,-(CH2)13-),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.95,143.84,134.86,129.55,120.39,119.93,60.84,50.78,44.18,35.46,31.89,31.29,29.66,29.63,29.55,29.44,29.32,29.19,22.65,14.08.MS(ESI,m/z):443.59[M+H]+。
化合物Ⅲ-1k与中间体化合物II反应制备得到化合物I-k，结构式为
Figure BDA0002256531020000131
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H,triazole-H),7.72-7.68(m,2H,phenyl-H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.72(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ163.58(d,1JCF＝247.6Hz),147.42,133.30(d,4JCF＝2.5Hz),122.46(d,3JCF＝8.6Hz),120.09,116.81(d,2JCF＝23.1Hz),60.90,50.81,44.19.MS(ESI,m/z):237.34[M+H]+。
化合物Ⅲ-1l与中间体化合物II反应制备得到化合物I-l，结构式为
Figure BDA0002256531020000132
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H,triazole-H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.58,135.48,134.45,129.92,121.56,119.81,60.93,50.77,44.18.MS(ESI,m/z):253.30[M+H]+。
化合物Ⅲ-1m与中间体化合物II反应制备得到化合物I-m，结构式为
Figure BDA0002256531020000133
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H,triazole-H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H,phenyl-H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H,phenyl-H),4.52(t,J＝5.2Hz,1H,HOCH2CH2N),3.84(s,2H,-CH2N-),3.51-3.47(m,2H,HOCH2CH2N-),2.64(t,J＝5.6Hz,2H,HOCH2CH2N-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ148.41,136.38,133.20,122.15,121.44,121.28,60.71,51.56,44.50.MS(ESI,m/z):297.24[M+H]+。
化合物Ⅲ-1n与中间体化合物II反应制备得到化合物I-n，结构式为
Figure BDA0002256531020000141
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H,triazole-H),8.17(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.52(s,1H,HOCH2CH2N),3.86(s,2H,-CH2N-),3.49(t,J＝5.6Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.65(t,J＝5.6Hz,2H,HOCH2CH2N-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ148.62,139.95,138.83(q,2JCF＝32.3Hz),127.63(q,3JCF＝3.6Hz),124.28(q,1JCF＝270.7Hz),121.56,120.67,60.70,51.55,44.46.MS(ESI,m/z):287.32[M+H]+。
化合物Ⅲ-1o与中间体化合物II反应制备得到化合物I-o，结构式为
Figure BDA0002256531020000142
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H,triazole-H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),4.00(s,2H,-CH2N-),3.86(s,3H,-OCH3),3.71(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.87(t,J＝4.8Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.71,147.06,130.46,122.08,120.08,114.71,60.89,55.60,50.83,44.22.MS(ESI,m/z):249.34[M+H]+。
化合物Ⅲ-1p与中间体化合物II反应制备得到化合物I-p，结构式为
Figure BDA0002256531020000143
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(s,1H,triazole-H),8.45(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H,phenyl-H),4.52(s,1H,HOCH2CH2N),3.86(s,2H,-CH2N-),3.49(t,J＝5.6Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.65(t,J＝5.6Hz,2H,HOCH2CH2N-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ148.92,146.91,141.41,126.02,121.79,120.72,60.71,51.54,44.43.MS(ESI,m/z):264.34[M+H]+。
化合物Ⅲ-1q与中间体化合物II反应制备得到化合物I-q，结构式为
Figure BDA0002256531020000151
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H,triazole-H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.88(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),1.36(s,9H,-C(CH3)3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ152.03,147.11,134.61,126.58,120.15,119.86,60.94,50.79,44.22,34.74,31.23.MS(ESI,m/z):275.41[M+H]+。
化合物Ⅲ-1r与中间体化合物II反应制备得到化合物I-r，结构式为
Figure BDA0002256531020000152
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H,triazole-H),7.63-7.58(m,2H,phenyl-H),7.48-7.45(m,2H,phenyl-H),4.06(s,2H,-CH2N-),3.72(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.90(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.24,134.86,130.75,128.56,127.85,123.84,123.73,60.89,50.72,44.11.MS(ESI,m/z):253.30[M+H]+。
化合物Ⅲ-1s与中间体化合物II反应制备得到化合物I-s，结构式为
Figure BDA0002256531020000153
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H,triazole-H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H,phenyl-H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H,phenyl-H),7.13-7.08(m,2H,phenyl-H),4.04(s,2H,-CH2N-),3.90(s,2H,-OCH3),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.90(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ151.07,145.74,130.14,126.23,125.51,123.94,121.12,112.19,60.84,56.01,50.74,44.18.MS(ESI,m/z):249.34[M+H]+。
化合物Ⅲ-1t与中间体化合物II反应制备得到化合物I-t，结构式为
Figure BDA0002256531020000161
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H,triazole-H),7.57(s,1H,phenyl-H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,phenyl-H),7.42-7.38(m,2H,phenyl-H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H,phenyl-H),4.03(s,2H,-CH2N-),3.72(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.45(s,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ147.03,139.97,136.93,129.50,129.46,121.13,120.00,117.50,60.86,50.76,44.17,21.41.MS(ESI,m/z):233.37[M+H]+。
化合物Ⅲ-1t与中间体化合物II反应制备得到化合物I-t，结构式为
Figure BDA0002256531020000162
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(s,1H,triazole-H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H,phenyl-H),7.16(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H,phenyl-H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.97(s,3H,-OCH3),3.95(s,3H,-OCH3),3.72(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.90(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ149.66,149.27,147.03,130.58,120.16,112.33,111.06,104.83,60.89,56.20,56.15,50.78,44.18.MS(ESI,m/z):279.35[M+H]+。
化合物Ⅲ-1v与中间体化合物II反应制备得到化合物I-v，结构式为
Figure BDA0002256531020000171
其结构表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H,triazole-H),7.34(s,2H,phenyl-H),7.07(s,1H,phenyl-H),4.02(s,2H,-CH2N-),3.71(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.89(t,J＝5.2Hz,2H,HOCH2CH2N-),2.40(s,6H,(-CH3)2).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ146.99,139.66,136.88,130.28,119.97,118.24,60.88,50.76,44.20,21.29.MS(ESI,m/z):247.34[M+H]+。
抗肿瘤活性检测
将制备本发明制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物(I-a～I-v)进行抗肿瘤活性测试，具体的抗肿瘤活性检测方法和测试结果如下：
(1)培养癌细胞：人胰腺癌细胞Panc-1、宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞HepG2培养于含10％FBS的DMEM高糖培养基中，人胰腺癌细胞BxPC-3培养于含10％FBS的RPMI 1640培养基中，人前列腺癌细胞PC-3培养于含10％FBS的F12K培养基中，人卵巢癌细胞SKOV3培养于含10％FBS的McCoy’s 5A培养基中。
(2)癌细胞种植：将上述培养的癌细胞以一定的密度(每孔10000个)种植于96孔板中，孵育24h。
(3)抗癌活性检测：分别向种植的癌细胞中加入本发明制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物(I-a～I-v)，以未加任何药物的作为负对照，利巴韦林为上诉所有癌细胞的正对照,此外还加入三氮唑核苷化合物WMH-116作为对照。在37℃以及5％CO2条件下经过72小时培养后，用比色法测定存活的细胞数目(染色剂为MTT，又称噻唑蓝)。根据细胞存活数计算化合物对癌细胞的抑制率从而判断化合物的抗癌活性。
氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物，三氮唑核苷对照化合物WMH-116和正对照化合物利巴韦林(Ribavirin)在给药浓度一致(50μM)的条件下对不同癌细胞的抑制率如下表2所示；氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物I-f、I-g、I-h、I-i和三氮唑核苷化合物WMH-116随浓度升高对胰腺癌细胞Panc-1增殖的抑制能力如图1所示；氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物I-f，I-g，I-h，I-i和三氮唑核苷化合物WMH-116随浓度升高对人肝癌细胞HepG2增殖的抑制能力如图2所示。
表2化合物在用药的浓度一致(50μM)条件下对不同癌细胞的抑制率
Figure BDA0002256531020000181
其中对照组中三氮唑核苷化合物WMH-116与利巴韦林(Ribavirin)的结构式如下：
Figure BDA0002256531020000182
通过比较上述化合物在给药浓度一致的条件下对不同癌细胞的抑制率，发现本发明制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物具有良好的抗肿瘤活性。进一步分析发现有良好活性的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物均是苯环上有长链碳链取代基的化合物，包括碳链长度分别为C5、C7、C10、C12、C14和C16的化合物I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j；同时发现苯环上取代基的碳链长度直接影响这类化合物的抗肿瘤活性，并不是碳链长度越长越好，适宜的碳链长度可使氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物具备良好的抗癌活性。
进一步分别测试氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物I-f，I-g，I-h，I-i，I-j和三氮唑核苷化合物WMH-116随浓度升高对胰腺癌细胞Panc-1和人肝癌细胞HepG2增殖的抑制能力，对应测试结果如附图部分中的图1和图2所示。测试结果表明化合物I-f，I-g，I-h，I-i对癌细增殖的抑制能力强于三氮唑核苷化合物WMH-116。化合物I-f和化合物WMH-116苯环上具有相同碳链链长的取代基C7，但是测试结果表明化合物I-f的抗癌活性优于化合物WMH-116，说明在三氮唑核苷上引入氮杂糖基可以提高这类化合物的活性。进一步比较化合物I-f，I-g，I-h，I-i，I-j对癌细增殖的抑制能力，发现这类氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷苯环上碳链链长取代基决定了化合物的抗癌活性，化合物活性随着碳链链长的增加呈现出先增加后降低的趋势，最适宜碳链长度为C12和C14，即活性最强的化合物为I-h，I-i。
化合物I抗肿瘤活性作用机制研究
本发明所制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物中选取抗癌活性较好的化合物I-h，I-i进行乳酸脱氢酶(LDH)释放实验，发现其不会引起胰腺癌细胞Panc-1细胞中LDH的显著释放，说明这类氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物不会引起细胞膜的破坏。
具体的乳酸脱氢酶(LDH)释放实验和测试结果如下：
LDH释放实验是使用的LDH检测试剂盒。胰腺癌细胞Panc-1细胞以每孔15000的密度种植于96孔板中，孵育培养带贴壁后加入不同浓度的测试化合物，以LDH释放剂为正对照(positive control)，未加任何药物的作为负对照(negative control)。给药完毕后培养一定时间，之后吸取部分上清液并向其中加入LDH工作液，室温避光孵育后用比色法测定LDH的释放量，从而判断化合物对细胞膜的破坏程度。氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物I-h和I-i导致细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放结果如附图部分的图3所示。
进一步为了确定本发明所制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物是否可以通过诱导凋亡来抑制细胞增殖，我们使用了Annexin-V/PI双染法并结合流式细胞仪检测法来判断检测细胞的凋亡情况。
具体的细胞凋亡流式(FACS)实验和测试结果如下：
将胰腺癌细胞Panc-1细胞以每皿2.5×105个的密度种植于6孔板中，然后用测试化合物处理48h，收集细胞，用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒进行后续处理。即将细胞重悬于Binding buffer缓冲液，之后加入Annexin-V/FITC溶液，避光室温孵育10min后在加入PI溶液，混合均匀后立即用流式细胞仪检测。根据染色情况，判断细胞的凋亡比例，具体的化合物诱导肿瘤细胞凋亡的结果如图4所示。
测试发现化合物I-h和I-i在72h，给药浓度为7.5μM时，可使超过50％的胰腺癌细胞Panc-1发生凋亡，表明本发明所述的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物具备诱导肿瘤细胞凋亡的能力。
综上所示，本发明提供了一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法，并将制备的氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物进行抗肿瘤活性测试，发现这类化合物具有良好的抗肿瘤活性，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发制备成抗肿瘤药物。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物，其特征在于，所述核苷化合物具有如通式I所示的结构：
Figure FDA0003849344720000011
其中，R1为
Figure FDA0003849344720000012
R2为-CmH2m+1、-F、-Br、-CF3、-OCH3、-NO2或-C(CH3)3中的任意一种或几种，R2在苯环上的任意位置或任意多个位置上进行取代；
所述m为1、2、3、5、7、10、12、14或16。
2.根据权利要求1所述一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物，其特征在于，所述通式I的化合物为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0003849344720000013
Figure FDA0003849344720000021
3.权利要求1～2任一项所述氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应通式如下：
Figure FDA0003849344720000022
所述反应的具体步骤如下：按2～10：1：0.1～1：0.5～2的摩尔比将通式为R1-N3的叠氮化合物、通式II的化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠混合，加入四氢呋喃和水按照1:1～5的体积比形成的混合溶液溶解，在60～80℃下搅拌反应0.5～6h，反应结束后旋干反应溶剂，柱层析分离即可得到通式I的化合物。
4.根据权利要求3所述一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物的制备方法，其特征在于，所述通式II的化合物按照以下反应通式制备：
Figure FDA0003849344720000031
所述通式II的化合物的具体制备方法如下：
(1)按1:1～2的摩尔比将2-唑烷酮和氢化钠混合，加入N,N-二甲基甲酰胺充分溶解，再加入溴丙炔，常温下搅拌反应0.5～4h后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取有机层，干燥浓缩后用柱层析分离得到通式II-1的化合物，所述溴丙炔与2-唑烷酮的摩尔比为1～2:1；
(2)按1:4～6的摩尔比将通式II-1的化合物和氢氧化钠混合，加入体积比为0.8～2:1的甲醇和水的混合溶液溶解，60℃下搅拌反应2～8h，旋干反应溶剂，柱层析分离得到具有通式II的中间体化合物。
5.权利要求1～2任一项所述氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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