ES2274579T3 - Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. - Google Patents
Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274579T3 ES2274579T3 ES98942080T ES98942080T ES2274579T3 ES 2274579 T3 ES2274579 T3 ES 2274579T3 ES 98942080 T ES98942080 T ES 98942080T ES 98942080 T ES98942080 T ES 98942080T ES 2274579 T3 ES2274579 T3 ES 2274579T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- hydroxy
- taxane
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000009795 derivation Methods 0.000 title description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 122
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 84
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 acids oxazolidine carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 13
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 3
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 claims description 2
- BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(iii) chloride Chemical compound Cl[Dy](Cl)Cl BOXVSFHSLKQLNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K ytterbium(III) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Yb+3] CKLHRQNQYIJFFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 claims 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 18
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxycarbonyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OC(=O)OCC=C XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N (1S,2S)-2-[(1S)-1-amino-1-carboxy-2-(9H-xanthen-9-yl)ethyl]-1-cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@](CC2C3=CC=CC=C3OC3=CC=CC=C32)(N)C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O VLZBRVJVCCNPRJ-KPHUOKFYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- SYMSHCCNDCDLPA-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3OC2=C1 SYMSHCCNDCDLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N ac1lbdqa Chemical compound [SiH3]N[SiH3] RKSZCOGKXZGLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DEL TAXOL Y DE OTROS TAXANOS MEDIANTE DERIVATIZACION SELECTIVA DE LOS GRUPOS HIDROXILICOS C (7) Y C (10) DE 10 - DAB, EN PARTICULAR UN NUEVO PROCEDIMIENTO QUE UTILIZA UNA NUEVA ESTRATEGIA EN LA CUAL SE PROTEGE O DERIVATIZA EL GRUPO HIDROXILICO C (10) ANTES DEL GRUPO HIDROXILICO C (7); Y LA PROVISION DE COMPUESTOS 10 - DAB DERIVATIZADOS DE C (7) Y C (10).
Description
Procedimiento de derivación selectiva de
taxanos.
La presente invención se dirige en general, a un
procedimiento para la preparación de taxol y otros taxanos y, en
particular, a este procedimiento en el que el grupo hidroxilo en
C(7) o C(10) de un taxano es selectivamente
derivado.
El 10-DAB (1), que es extraído
de las agujas de baccata L., el tejo inglés, se ha convertido
en un material de partida clave en la producción de taxol y
Taxotere, que son ambos potentes agentes anticancerígenos. La
conversión de 10-DAB en taxol, Taxotere® y otros
taxanos que tiene actividad antitumoral requieren la protección o
derivación de los grupos hidroxilo en C(7) y C(10)
seguida de esterificación del grupo hidroxilo de C(13) para
unir una cadena lateral apropiada en esa posición.
Hasta ahora, las estrategias para la preparación
de taxol y análogos de taxol estaban basadas en la observación de
Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501) de
que la reactividad relativa de los cuatro grupos hidroxilo de
10-DAB hacia anhídridoacetico en piridina es
C(7)-OH > C(10)-OH
> C(13)-OH >
C(1)-OH. Denis, et. al. informaron (J.
Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) que la sililaxión selectiva del
grupo hidroxilo en C(7) de 10-DAB con cloruro
de trietrilsililo en piridina para proporcionar
7-trietilsililo-10-desacetil-bacatina
(III)(2) con un rendimiento de 85%. Basándose en estos informes, en
los procedimientos en los que se requiere una diferenciación de los
grupos hidroxilo en C(7) y C(10) (por ejemplo, la
preparación de taxol a partir de 10-DAB), el grupo
hidroxilo en C(7) debe ser protegido (o derivado) antes de
que sea protegido o derivado el grupo hidroxilo en C(10). Por
ejemplo, el taxol puede ser preparado tratando
10-DAB con cloruro de trietilsililo para proteger el
grupo hidroxilo C(7), acetilando el grupo hidroxilo en
C(10), uniendo la cadena lateral por esterificación de grupo
hidroxilo de C(13) y, finalmente, separando los grupos
protectores.
Es conocido que los taxanos que tienen diversos
sustituyentes unidos en los átomos de oxígeno en C(10)
o
C(7) muestran actividad anticancerígena. Para proporcionar una síntesis más eficaz de estos materiales, sería útil tener métodos que permitan una protección selectiva más eficaz y más elevada de la derivación de los grupos hidroxilo en C(10) y C(7).
C(7) muestran actividad anticancerígena. Para proporcionar una síntesis más eficaz de estos materiales, sería útil tener métodos que permitan una protección selectiva más eficaz y más elevada de la derivación de los grupos hidroxilo en C(10) y C(7).
Entre los objetos de la presente invención, por
lo tanto, está la provisión de procedimientos altamente eficaces
para la preparación de taxol y de otros taxanos a través de la
derivación selectiva del grupo en C(7) o el grupo hidroxilo
en
C(10) de 10-DAB y otros taxanos, particularmente un procedimiento en el que el grupo hidroxilo en C(10) es protegido o derivado antes del grupo hidroxilo en C(7); y la provisión de taxanos derivados en C(7) o C(10).
C(10) de 10-DAB y otros taxanos, particularmente un procedimiento en el que el grupo hidroxilo en C(10) es protegido o derivado antes del grupo hidroxilo en C(7); y la provisión de taxanos derivados en C(7) o C(10).
Por lo tanto, brevemente, la presente invención
se dirige a un grupo hidroxi en C(10) de un taxano, en que el
procedimiento comprende tratar un taxano con un agente de acilación
de anhídrido en una mezcla de reacción que contiene menos de un
equivalente de una base para cada equivalente de taxano, para formar
un taxano acilado en C(10) en que el taxano acilado en
C(10) comprende un sustituyente de hidroxi en C(13),
óxido metálico u óxido de amonio y el procedimiento comprende
adicionalmente la etapa de esterificar el taxano acilado en
C(10) tratando el taxano acilado en C(10) con un
precursor de cadenas naturales seleccionado entre
\beta-lactamas, oxazolinas, ácidos
ozaxolidina-carboxílicos, anhídridos de ácidos
oxazolinino-carboxílicos y de isoserina.
\newpage
La presente invención se dirige adicionalmente a
un procedimiento para la sililación del grupo hidroxi en
C(10) de un taxano que tiene un grupo hidroxi C(10).
El procedimiento comprende tratar el taxano con una sililamida o una
bis-sililamida para formar un taxano sililado en
C(10).
La presente invención se dirige adicionalmente a
un procedimiento para convertir el grupo hidroxi en C(7) de
10-aciloxi-7-hidroxitaxano
en un acetal o cetal. El procedimiento comprende tratar el
10-aciloxi-7-hidroxitaxano
con un agente de cetalización en presencia de un catalizador ácido
para formar un taxano cetelizado en C(10).
La presente invención se dirige adicionalmente a
un taxano que tiene la estructura:
en la
cual
M es un metal o comprende amonio;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con
R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{7} es -OSiR_{J}R_{K}R_{L};
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o
aciloxi;
R_{10} es hidrógeno, ceto, -OT_{10}, o
aciloxi;
R_{13} es hidroxi o MO-;
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o
junto con R_{1} forma un carbonato;
R_{J,} R_{K,} R_{L} son independientemente
hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo, con la
condición de que, sin embargo, si cada uno de R_{J,} R_{K,} y
R_{L} son alquilo, al menos uno de R_{J,} R_{K,} y R_{L}
comprende una cadena carbonada que tiene al menos cuatro átomos de
carbono; y
T_{2}, T_{4}, T_{9}, T_{10} y T_{14}
son independientemente hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi.
Otros objetos y características de esta
invención serán en parte evidentes y en parte indicados con
posterioridad.
Entre otras cosas, la presente invención hace
posible la derivación selectiva del grupo hidroxilo en C(10)
de un taxano sin proteger primero el grupo hidroxilo en C(7).
Dicho de otro modo, se ha descubierto que las reactividades
previamente descritas para los grupos hidroxilo en C(7) y
C(10) pueden ser invertidas, es decir, la reactividad del
grupo hidroxilo C(10) se hace mayor que la reactividad del
grupo hidroxilo C(7) bajo ciertas condiciones.
Aunque la presente invención puede ser usada
para derivar selectivamente un taxano que tiene un grupo hidroxi en
C(7) o C(10), ofrece ventajas particulares en la
derivación selectiva de taxanos que tienen grupos hidroxi en
C(7) y
C(10), es decir, 7,10-dihidroxi-taxanos. En general, los 7,10-dihidroxitaxanos que pueden ser selectivamente derivados de acuerdo con la presente invención corresponden a la siguiente estructura:
C(10), es decir, 7,10-dihidroxi-taxanos. En general, los 7,10-dihidroxitaxanos que pueden ser selectivamente derivados de acuerdo con la presente invención corresponden a la siguiente estructura:
en la
cual
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con
R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o
aciloxi;
R_{13} es hidroxi o MO-;
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o
junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{9}, y T_{14} son
independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo un grupo protector de hidroxi o un grupo
funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de
taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o
hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo y un -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
De acuerdo con el procedimiento de invención, se
ha descubierto que el grupo hidroxilo en C(10) de un taxano
puede ser selectivamente acilado en ausencia de una base
preferentemente en ausencia de una base de amina. Preferentemente,
por lo tanto, las bases de aminas como piridina, trietilamina,
dimetilaminopiridina y 2,6-lutidina, si están
presentes, están presentes en la mezcla de reacción en una
concentración relativamente baja. Dicho de otra forma, si está
presente una base en la mezcla de reacción, la relación en moles de
la base de amina al taxano es preferentemente menor, que 1:1, más
preferentemente menor que 10:1 y lo más preferentemente que
100:1.
Los agentes de acilación que pueden ser usados
para la acilación selectiva del grupo hidroxilo en C(10) de
un taxano incluyen anhídridos, dicarbonatos, tiodicarbonatos e
isocianatos. En general, los anhídridos, dicarbonatos y
tiodicarbonatos corresponden a la estructura 4 y los isocianatos
corresponden a la estructura 5:
en la que R^{1} es -OR^{a},
-SR^{a}, o R^{a}; R^{2} es -OC(O)R^{b},
-OC(O)OR^{b}, -OC(O)SR^{b}
-OPOR^{b}R^{c}, o -OS(O)_{2}R^{b}; R^{3} es
hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heteroarilo; y R^{a},
R^{b}, R^{c} son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, o heteroarilo. Por ejemplo, los agentes de acilación de
anhídridos de ácidos carboxílicos adecuados incluyen anhídrido
acético, anhídrido cloroacético, anhídrido propiónico, anhídrido
benzoico, y otros anhídridos de ácidos carboxílicos que contienen
restos hidrocarbilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; los
reactivos de acilación de dicarbonatos adecuados incluyen
dicarbonato de dibencilo, dicarbonato de dianilo, dicarbonato de
dipropilo y otros dicarbonatos que contienen restos hidrocarbilo o
heteroarilo sustituidos o sin sustituir, y los agentes de acilación
de isocianantos adecuados incluyen isocianato de fenilo y otros
isocianatos que contienen restos hidrocarbilo o heteroarilo
sustituido o sin sustituir. Además, aunque los anhídridos,
dicarbonatos y tiodicarbonatos usados como agentes de acilación
pueden ser mezclados, generalmente es preferido que sean simétricos,
es decir, R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma que la molécula
sea simétrica (por ejemplo, si R^{1} es R^{a}, R^{2} es
-OC(O)R^{b} en que R^{a} es igual que
R^{b}).
Aunque la acilación de grupo hidroxi en
C(10) del taxano procederá una velocidad adecuada para muchos
agentes de acilación, se ha descubierto que la velocidad de reacción
puede ser aumentada incluyendo un ácido de Lewis en la mezcla de
reacción. La concentración del ácido de Lewis parece que no es
estrechamente crítica; la evidencia experimental obtenida hasta la
fecha sugiere que puede estar presente en una cantidad
estequiométrica o catalítica. En general, los ácidos de Lewis que
pueden ser usados incluyen triflatos y haluros de elementos de los
grupos IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA,
lantánidos y actínidos de la Tabla Periódica (Formato de la American
Chemical Society). Los ácidos de Lewis preferidos incluyen cloruro
de zinc, cloruro estánnico, tricloruro de cerio, cloruro cuproso,
tricloruro de lantano, tricloruro de disprosio y tricloruro de
iterbio. El cloruro de zinc o el tricloruro de cerio es
especialmente preferido cuando el agente de acilación es un
anhídrido o dicarbonato. El cloruro cuproso es particularmente
preferido cuando el agente de acilación es un disocioanato.
El disolvente para la acilación selectiva es
preferentemente un disolvente etéreo como tetrahidrofurano. Sin
embargo alternativamente pueden ser usados otros disolventes como
éter o dimetoxietano.
La temperatura a la que se lleva acabo la
acilación selectiva en C(10) no es estrechamente crítica. Sin
embrago, en general se lleva a cabo preferentemente a temperatura
ambiente o superior con el fin de que la reacción proceda a una
velocidad suficientemente elevada.
Para fines de ilustración, se ilustran
reacciones de acilación que incluyen dicarbonato de dibencilo,
dicarbonato de dialilo, anhídrido acético, anhídrido cloroacético e
isocianato de fenilo en los Esquemas de Reacciones 1 a 5 siguientes.
En esta serie de esquemas de reacciones el taxano que es
selectivamente acilado en la posición C(10) es
10-deacetilbacatina III. Sin embargo, debe
entenderse que estos esquemas de reacción son meramente
ilustrativos y que otros taxanos que tienen un grupo hidroxi en
C(10), en general, y otros
7,10-dihidroxitaxanos, en particular, pueden ser
selectivamente acilados con estos y otros agentes de acilación, de
acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
Después que el grupo hidroxilo C(10) de
un 7,10-dihidroxitaxano ha sido derivado como se
describe en la presente memoria descriptiva el grupo hidroxilo en
C(7) puede ser fácilmente protegido o derivado de algún otro
modo selectivamente en presencia de grupos hidroxilo en C(1)
y C(13) (y un grupo hidroxi C(14), si está
presente).
La acilación selectiva del grupo hidroxilo en
C(7) de un taxano acilado o sililado en C(10) puede
ser conseguida usando cualquiera de una diversidad de agentes
comunes de acilación que incluyen, pero sin limitación, derivados de
ácidos carboxílicos sustituidos y sin sustituir, por ejemplo,
haluros de ácidos carboxílicos, anhídridos, dicarbonatos,
isocianatos y haloformiatos, el grupo hidroxilo en C(7) de
bacatina III,
10-acil-10-desacetilbacatina
III o
10-trihidrocarbilsilil-10-desacetil-bacatina
III puede ser selectivamente acilada con dicarbonato de dibencilo,
dicarbonato de dialilo, cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo, cloroformiato de bencilo u otro
agente común de acilación.
En general, la acilación del grupo hidroxi en
C(7) de un taxano acilado o sililado en C(10) es más
eficaz y más selectiva que las acilaciones en C(7) de un
7,10-dihidroxi-taxano como
10-BAB, es decir, una vez que el grupo hidroxilo en
C(10) ha sido acilado o sililado, hay una diferencia
significativa en la reactividad de los grupos hidroxilos restantes
en C(7), C(13) y C(1) (y un grupo hidroxilo en
C(14), si está presente). Estas reacciones de acilación se
pueden llevar acabo opcionalmente en presencia o ausencia de una
base.
Ejemplos de una acilación selectiva en
C(7) de un taxano que tiene un grupo hidroxi C(10)
acilado o sililado se muestran en los Esquemas de Reacciones 8 y 9.
En estos esquemas de reacciones el taxano que es selectivamente
acilado en la posición C(7) es bacatina III o
10-trietilsilil-10-desacetilbacatina
III. Sin embargo, debe entenderse que estos esquemas de reacciones
son meramente ilustrativos y que los taxanos que tienen otros restos
acilo o sililo en C(10), así como otros sustituyentes en
otras posiciones del anillo de taxano, pueden ser selectivamente
acilados en C(7) con estos y otros agentes de acilación de
acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\newpage
Esquema
9
Alternativamente, el grupo hidroxilo en
C(7) de un derivado de taxano acilado en C(10) puede
ser selectivamente protegido usando cualquiera de una diversidad de
grupos protectores de hidroxi, como grupos acetal, cetal, sililo y
grupos protectores de acilo suprimibles. Por ejemplo, el grupo
hidroxilo en C(7) puede ser sililado usando cualquiera de una
diversidad de agentes comunes de sililación que incluyen, pero sin
limitación, haluros de
tri(hidrocarbil)-sililo y triflatos de
tri(hidrocarbil)sililo. Los restos hidrocarbilo estos
compuestos pueden estar sustituidos o sustituir y son
preferentemente alquilo o arilo sustituidos o sustituir. Por
ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de bacatina III puede
ser selectivamente sililado usando agentes de sililación como
cloruro de tribencilsililo, cloruro de trimetrilsililo, cloruro de
trimetrilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de
dimetil-isopropilsililo, cloruro de
dimetil-fenilsililo y similares.
En general, las sililaciones del grupo hidroxi
en C(7) de taxanos acilados en C(10) son más eficaces
y más selectivas que las sililaciones de un
7,10-dihidroxi-taxano como
10-DAB, es decir, una vez que el grupo hidroxilo en
C(10) ha sido acilado, hay una diferencia significativa en la
reactividad de los restantes grupos hidroxilo en C(7),
C(13) y C(1) (y el grupo hidroxilo en C(14), si
está presente). La reacción de sililación en C(7) se puede
llevar cabo bajo una amplia gama de condiciones, que incluyen la
presencia o ausencia de una base de amina.
Ejemplos de sililación selectiva en C(7)
de taxanos acilados en C(10) son mostrados en los Esquemas de
Reacciones 12 a 15. En estos esquemas de reacciones, el taxano que
es selectivamente sililado en la posición C(7) es bacatina
III u otro derivado de C(10)-aciloxi de
10-desacetilbacatinna III. Sin embargo, debe
entender que estos esquemas de reacciones son meramente ilustrativos
y que otros taxanos pueden ser selectivamente sililados con estos y
otros agentes de sililación de acuerdo con la presente
invención.
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
\newpage
Esquema
14
Esquema
15
Alternativamente, el grupo hidroxilo en
C(7) de los taxanos acilados en C(10) puede ser
selectivamente protegido usando cualquiera de una diversidad de
reactivos comunes que incluyen, pero sin limitación, acetales
simples, cetales y vinil-éteres, en presencia de un catalizador
ácido. Estos reactivos (ya sea acetal, cetal vinil-éter o cualquier
otro) son denominados en la presente memoria descriptiva "agentes
cetalizantes" y son descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. El
catalizador ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico, como
ácido tuluenosulfónico o ácido alcanforsulfónico, en una cantidad al
menos catalítica. Por ejemplo, el grupo hidroxilo en C(7) de
bacatina III puede ser selectivamente cetalizado usando
2-metoxi-propeno. Otros reactivos
adecuados para la preparación de acetales y cetales incluyen
metil-vinil-éter, etil-vinil-éter,
tetrahidropirano y similares.
La cetalización selectiva del sustituyente en
C(7) de un taxano acilado C(7) de un taxano acilado en
C(10) es más eficaz y más selectiva de lo que los es con
10-DAB, es decir, una vez que el grupo hidroxilo en
C(10) ha sido acilado, hay una gran diferencia en la
reactividad en los grupos hidroxilo restantes en C(7),
C(13) y C(1) (y un grupo hidroxilo en C(14), si
está presente).
Un ejemplo de formación selectiva de un cetal en
C(7) para bacatina III es ilustrado en el Esquema de
Reacciones 16. Sin embrago, debe entender que este esquema de
reacciones es meramente ilustrativo y que otros taxanos pueden ser
selectivamente cetalizados con estos y otros agentes cetalizantes de
acuerdo con la presente invención.
Esquema
16
Bajo condiciones apropiadas, el grupo hidroxilo
en C(7) de un taxano que comprende adicionalmente un grupo
hidroxilo en C(10) puede ser selectivamente sililado.
Ventajosamente estas sililaciones, no están limitadas a los grupos
sililo que portan sustituyentes de alquilo que tienen tres átomos de
carbono o menos.
En general, el grupo hidroxilo en C(7) de
un taxano puede ser selectivamente sililado con un agente sililante
de que incluye el resto -S_{i}R_{J}R_{K}R_{L} en el que
R_{J}, R_{K} y R_{L} son hidrocarbilo o heteroarilo
independientemente sustituidos o sin sustituir, con la condición de
que cualquiera de los sustituyentes es distinto de hidroxilo. En una
realización de la presente invención, si cada uno de R_{J},
R_{K} y R_{L} es alquilo, entonces al menos uno de R_{J},
R_{K} y R_{L} comprende una cadena principal carbonada (es
decir, cadena o anillo(s) de átomos de carbono) que tiene al
menos cuatro átomos de carbono. Los agentes sililantes adecuados
incluyen haluros de sililo y triflatos de sililo, por ejemplo,
haluros de sililo y tri(hidrocarbil)sililo y trifatos
de tri(hidrocarbil) sililo. Los sustituyentes de hidrocarbilo
de estos agentes sililantes pueden estar sustituidos o sin sustituir
y son preferentemente alquilo o arilo sustituido o sin
sustituir.
La sililación selectiva de grupo hidroxilo de
C(7) se puede llevar acabo en un disolvente, como
dimetilformamida ("DMF") o piridina en presencia de una base de
amina, como imidazol o piridina. Los Esquemas de Reacciones
17-20 ilustran la sililación del grupo hidroxi y el
C(7) de 10-DAB con un rendimiento elevado,
tratando 10-DAB con cloruro de
t-butildimetilsililo, cloruro de tribencilsililo,
cloruro de dimetil-isopropilsililo y cloruro de
dimetilfenilsililo respectivamente. La sililación bajo estas
condiciones fue sorprendente teniendo en cuenta el informe de
Denis, et. al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) de que la
formación selectiva de
7-TBS-10-DAB no era
posible.
Esquema
17
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
18
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
19
\newpage
Esquema
20
Los métodos descritos en la presente memoria
descriptiva pueden ser usados en relación con un gran número de
taxanos diferentes obtenidos a partir de fuentes naturales o
sintéticas, para preparar una amplia diversidad de intermedios de
taxanos que pueden ser seguidamente derivados de forma adicional.
Por ejemplo, los métodos de presente invención pueden ser
eficazmente usados para proteger el grupo funcional hidroxi
C(7) y/o C(10) antes de la reacción de acoplamiento
entre un precursor de cadena lateral en C(13) y un taxano
para introducir una cadena lateral de
\beta-amido-ester en C(13),
y también antes de las reacciones para preparar taxanos que tienen
sustituyentes alternativos en diversas posiciones del núcleo del
taxano.
La unión de un precursor de cadena lateral en
C(13) a un taxano se puede llevar a cabo mediante diversas
técnicas conocidas. Por ejemplo, un precursor de cadena lateral como
una \beta-lactama apropiadamente sustituida,
oxazolina, ácido oxazolidineo-carboxílico, anhídrido
de ácido oxazolidino-carboxílico o un derivado de
isoserina se puede a ser reaccionar con un taxano tricíclico o
heterocíclico que tiene un grupo hidroxi en C(13), un óxido
metálico o un sustituyente de óxido de amonio para formar compuestos
que tienen un sustituyente de \beta-amido-éster en
C(13) como se describe, por ejemplo, en Taxol: Science and
Applications, M. Suffness, editor, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995,
capítulo V, páginas 97-121. Por ejemplo, la síntesis
de taxol a partir de 10-DAB es ilustrada en el
esquema de reacción 23. Debe apreciarse que aunque la
\beta-lactama y el 10-DAB son
usados en este esquema de reacciones, estos podrían ser sustituidos
con otros precursores de cadenas laterales y otros taxanos sin
apartarse de la presente invención.
Esquema
23
El procedimiento ilustrado en el esquema de
reacciones 23 es significadamente más eficaz que cualquier otro
procedimiento actualmente conocido, debido a los elevados
rendimientos y selectividad de la acetilación catalizada por
tricloruro de cerio del grupo hidroxilo en C(10) de
10-DAB y la posterior sililación del grupo hidroxilo
de C(7). La síntesis tiene lugar en cuatro etapas con un
rendimiento global de 89%.
\newpage
Los derivados de taxanos protegidos o los
intermedios o materiales de partida usados en la preparación de
estos derivados de taxanos protegidos pueden ser adicionalmente
modificados para proporcionar sustituyentes alternativos en diversas
posiciones del taxano.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(2) y/o C(4) distintos del bezoiloxi y acetoxi,
respectivamente, pueden ser preparados a partir de bacatina III,
10-DAB y otros taxanos, como se describe más en
detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/01223. En general, los
sustituyentes aciloxi en C(2) y C(4) son tratados con
hidruro de liquido-aluminio y otro agente reductor
adecuado para formar grupos hidroxi en C(2) y C(4) que
se pueden a ser reaccionar seguidamente, por ejemplo, con haluros de
ácidos carboxílicos (opcionalmente después de la protección del
grupo hidroxi en C(2)junto con el grupo hidroxi en
C(1) con un grupo protector de 1,2-carbonato)
para obtener los derivados deseados en C(2) y
C(4).
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(7) distintos de hidroxi y aciloxi como se describen en la
presente memoria descriptiva pueden ser preparados a partir de
bacatina III, 10-DAB y otros taxanos, como se
describe mas en detalle en la solicitud de patentes PCT WO 94/17050.
Por ejemplo, un C(7)-xantato puede ser
sometido a reducción con hidruro de estaño para producir el
correspondiente
C(7)-dihidro-taxano.
Alternativamente, pueden ser preparados taxanos
C(7)-fluoro-sustituidos
mediante tratamiento de bacatina III protegida con
C(3)-trietilsililo con
2-cloro-1,1,2-trifluorotrietilamina
a temperatura ambiente en solución de THF. Otros derivados de
bacatina con un grupo hidroxilo libre C(7) se comportan
análogamente. Alternativamente, puede ser preparada
7-cloro-bacatina III mediante
tratamiento de bacatina III con cloruro de metanosulfonilo y
trietilamina en solución de cloruro de metileno que contiene un
exceso de hidrocloruro de trietilamina.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(9) distintos de ceto pueden ser preparados a partir de
bacatina III, 10-DAB y otros taxanos como se
describe más en detalle en la solicitud de patente PCT WO 94/20088.
En general, el sustituyente ceto en C(9) del taxano es
selectivamente reducido para producir el correspondiente
\beta-hidroxi-derivado en
C(9) con un borohidruro, preferentemente borohidruro de
tetrabutilamonio (Bu_{4}NBH_{4}) o
triacetoxi-borohidruro. El
\beta-hidroxi-derivado en
C(9) puede ser seguidamente protegido en C(7) con un
grupo protector de hidroxi y el grupo hidroxi en C(9) puede
ser acilado siguiendo los métodos descritos en la presente memoria
descriptiva para la acilación del grupo hidroxi en C(7).
Alternativamente, la reacción del derivado
9\beta-hidroxi protegido en 7 con KH provoca que
el grupo acetato (u otro grupo aciloci) se desplace desde
C(10) hasta C(9) y que el grupo hidroxi se desplace
desde
C(9) hasta C(10), produciendo así un derivado de 10-desacetilo, que puede ser seguidamente acilado como se describe en otro lugar en la presente memoria descriptiva.
C(9) hasta C(10), produciendo así un derivado de 10-desacetilo, que puede ser seguidamente acilado como se describe en otro lugar en la presente memoria descriptiva.
Los taxanos que tienen sustituyentes en
C(10) distintos de hidroxi, acilo o hidroxi protegido como se
describe en la presente memoria descriptiva, pueden ser preparados
como se describe en detalle en la solicitud de patente PCT WO
94/15599 y otras referencias de la bibliografía. Por ejemplo, los
taxanos que tienen un sustituyente ceto en C(10) pueden ser
preparados mediante la oxidación de
10-desacetil-taxanos. los taxanos
que están dihidro-sustituidos en
C(10) pueden ser preparados haciendo reaccionar un taxano sustituido con hidroxi o aciloxi en C(10) con diyoduro de samario.
C(10) pueden ser preparados haciendo reaccionar un taxano sustituido con hidroxi o aciloxi en C(10) con diyoduro de samario.
Pueden ser preparados también taxanos que tienen
un sustituyente en C(14) distinto de hidrógeno. El material
de partida para estos compuestos puede ser, por ejemplo, un taxano
hidrocilado
(14-hidroxi-10-desacetil-bacatina
III) que ha sido descubierto en un extracto de agujas de tejo
(C&EN, pag. 36-37, abril 12, 1993). Los
derivados de este taxano hidroxilado que tienen los diversos grupos
funcionales en C(2), C(4), C(7), C(9),
C(10), C(3') y C(5') anteriormente descritos
pueden ser preparados también usando este taxano hidroxilado,
además, el grupo hidroxi en C(14) junto con el grupo hidroxi
en C(1) de 10-DAB pueden ser convertidos en
1,2-carbonato como se describe en C&EN o
pueden ser convertidos en una diversidad de ésteres u otros grupos
funcionales, como se describe en otro lugar en la presente memoria
de descriptiva en relación con los sustituyentes en C(2),
C(4), C(9) y C(10).
El procedimiento de la presente invención, por
tanto, hace posible la preparación de taxanos que tienen la
siguiente estructura:
en la
cual
M comprende amonio o es un metal;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con
R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7} o
aciloxi
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9}, o
aciloxi;
R_{10} es hidrógeno, ceto, -OT_{10}, o
aciloxi;
R_{7}, R_{9}, y R_{10} tiene
independientemente la configuración estereo química alfa o beta;
R_{13} es hidroxi, hidroxi protegido, ceto MO-
o
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o
junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{7}, T_{9}, T_{10} y
T_{14} son independientemente hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo, un grupo protector de hidroxi o un grupo
funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de
taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o
hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo y un -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o heteroarilo.
En una realización de la presente invención los
sustituyentes del taxano (distintos de los sustituyentes
C(7), C(10) y C(3)) corresponden a los
sustituyentes presentes en bacatina III o 10-DAB. Es
decir, R_{14} es hidrógeno, R_{9} es ceto, R_{14} es aciloxi,
R_{2} es benzoiloxi y R_{1} es hidroxi. En otras realizaciones
el taxano tiene una estructura que difiere de la del taxol o
Taxotere® con respecto a la cadena lateral en C(13) y al
menos otro sustituyente. Por ejemplo, R_{14} puede ser hidroxi,
R_{2} puede ser hidroxi, -OCOZ_{2} o -OCOOZ_{22} en que
Z_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o
heteroarilo y Z_{22} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o
heteroarilo; R_{4} puede ser hidroxi, -OCOZ_{4} o -OCOOZ_{44}
en que Z_{4} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o
heteroarilo y Z_{44} es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o
heteroarilo; R_{7} puede ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{7} o
-OCOOZ_{77} en que Z_{7} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{77} es hidrógeno,
hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo; R_{9} puede
ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{9} o -OCOOZ_{99} en que Z_{9}
es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y
Z_{99} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o
heteroarilo; R_{10} puede ser hidrógeno, hidroxi, -OCOZ_{10} o
-OCOOZ_{1010} en que Z_{10} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido o heteroarilo y Z_{1010} es hidrógeno
hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
En una realización preferida, el taxano tiene la
formula
en la que la P_{10} es acilo, en
que dicho acilo comprende al menos tres átomos de carbono o dos
átomos de carbono y un átomo con nitrógeno, oxígeno o azufre. Dicho
de otro modo, -OP_{10} es distinto de acetoxi. Más
preferentemente, P_{10}-(C=O)R_{A},
-(C=O)OR_{B}, o -(C=O)NR_{C} en que R_{A} es
hidrocarbilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir en que dicho
hidrocarbilo sin sustituir comprende al menos dos átomos de carbono;
R_{B} y R_{C} son hidrocarbilo independientemente sustituidos o
sin sustituir. Todavía más preferentemente, R_{A} es alquilo o
arilo sustituido o sin sustituir, en que dicho alquilo sin sustituir
comprende al menos dos átomos de carbono; y R_{B} y R_{C} son
alquilo o arilo independientemente sustituido o sin
sustituir.
En otra realización de la invención, el taxano
tiene la formula
en la que P_{7} y P_{10} son
acilo independientemente sustituido o sin sustituir. En esta
realización P_{7} y P_{10} son preferentemente
diferentes.
Como se usa en la presente memoria descriptiva
los términos "selectivos" y "derivación selectiva"
significan que el producto deseado se forma preferentemente a partir
de cualquier otro subproducto. Preferentemente, el producto deseado
está presente en una relación en moles de al menos 9:1 con relación
a cualquier otro subproducto y, más preferentemente, está presente
en una relación en moles de al menos 20:1 con relación a cualquier
otro subproducto.
Además, "Ph" significa fenilo; "Bz"
significa benzoilo; "Bn" significa bencilo; "Me" significa
metilo; "Et" significa etilo; "iPr" significa isopropilo;
"tBu" y "t-Bu" significa
terc-butilo; "Ac" significa acetilo; "TES"
significa trietilsililo; "TMS" significa trimetilsililo;
"TBS" significa Me_{2}t-BuSi-; "CDI"
significa carbonil-diimidazol; "BOM" significa
benciloximetilo; "DBU" significa diazabicicloundecano;
"DMAP" significa
p-dimetilamino-piridina;
"LHMDS" o "LiHMDS" significa hexametildisilazida de litio;
"DMF" significa dimetilformamida;
"10-DAB" significa
10-desacetilbacatina III; "Cbz" significa
benciloxicarbonil; "Alloc" significa aliloxicarbonilo;
"THF" significa tetrahidrofurano; "BOC" significa
benciloxicarbonilo; "PNB" significa
para-nitrobencilo; "Troc" significa
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; "EtOAc" significa
acetato de etilo; "hidroxilo protegido" significa -OP en que P
es un grupo protector de hidroxilo; y "grupo protector de
hidroxilo" incluye, pero sin limitación, acetales que tienen dos
a diez átomos de carbono, cetales que tiene 2 a 10 átomos de carbono
y éteres como metilo, t-butilo, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
alilo, tritilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo,
metoxipropilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo; y
trialquilsilil-éteres como trimetilsilil-éter, trietilsilil-éter,
dimetilarilsilil-éter, triisopropilsilil-éter y
t-butildimetilsilil-éter; ésteres como benzoilo,
acetilo, fenilacetilo, formilo, mono-, di- y
tri-haloacetilo como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo, trifluoroacetilo y carbonatos que incluyen, pero
sin limitación, carbonatos de alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, isobutilo, y
n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de 1 a 6
átomos de carbono y sustituidos con uno o más átomos de halógenos
como 2,2,2-tricloroetoximetilo y
2,2,2-tricloroetilo; carbonatos de alquenilo que
tienen de 2 a 6 de átomos de carbono como vinilo y alilo; carbonatos
de cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y carbonatos
de fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o
más alcoxi C_{1-6} o nitro. Otros grupos
protectores de hidroxilo pueden ser encontrados en la publicación
"Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, John
Wiley and Sons, 1981, y segunda Edición, 1991.
Los restos "hidrocarbonado" y
"hidrocarbilo" descritos en la presente memoria descriptiva son
compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente en los
elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo,
alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos pueden incluir también
restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros
grupos hidrocarbilo alifáticos o cíclicos, que incluyen alcarilo,
alquenarilo y alquinarilo. Preferentemente, estos restos comprenden
1 a 20 átomos de carbono.
Los grupos alquilo descritos en la presente
memoria descriptiva son preferentemente alquilo inferior que
contienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta
20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal, ramificada o
cíclicos que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
hexilo y similares. Pueden estar sustituidos con radicales
hidrocarbilo alifáticos o cíclicos.
Los grupos alquenilo descritos en la presente
memoria descriptiva son preferentemente alquenilo inferior que
contienen de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta
20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etenilo, propenilo, isopropinilo, butenilo, isobutenilo,
hexenilo y similares. Pueden estar sustituidos con radicales
hidrocarbilo alifáticos o cíclicos.
Los grupos alquinilo descritos en la presente
memoria descriptiva son preferentemente alquinilo inferior que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena principal y hasta
20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e
incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y
similares. Pueden estar sustituidos con radicales hidrocarbilo
alifáticos o cíclicos.
Los restos arilo descritos en la presente
memoria descriptiva contiene de 6 a 20 átomos de carbono e incluyen
fenilo. Pueden ser un hidrocarbilo sustituido con los diversos
sustituyentes definidos en al presente memoria descriptiva. Fenilo
es el arilo más preferido.
Los restos heteroarilo descritos son compuestos
o radicales heterocíclicos que son análogos a los compuestos o
radicales aromáticos y que contienen un total de 5 a 20 átomos,
habitualmente 5 ó 6 átomos en el anhídrido, y al menos otro átomo
distinto de carbono, como furilo, tienilo, piridilo y similares. Los
restos heteroarilo pueden estar sustituidos con sustituyentes
hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o que contienen
heteroátomos, entre los heteroátomos se seleccionan entre el grupo
que consiste en nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre y
halógenos. Estos sustituyentes incluyen hidroxi; alcoxi inferior
como metoxi, etoxi, butoxi; halógeno como cloro, flúor; éteres;
acetales; cetales; esteres; heteroarilo como furilootienilo;
alcanoxi; acilo; aciloxi; nitro; amino y amido.
Los restos hidrocarbilo sustituidos descritos en
la presente memoria descriptiva son restos hidrocarbilo que están
sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono e hidrógeno,
que incluyen restos en los que un átomo de la cadena carbonada está
sustituido con un heteroátomo como nitrógeno, oxígeno, silicio,
fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes
incluyen hidroxi; alcoxi inferior como metoxi, etoxi, butoxi;
halógeno como cloro, flúor; éteres; acetales; cetales; ésteres;
heteroarilo como furilo, tienilo; alcanoxi; acilo; aciloxi; nitro;
amino y amido.
Los restos acilo y los restos aciloxi descritos
en la presente memoria descriptiva contienen restos hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido o heteroarilo. En general, tienen las
formulas -C(O)G y -OC(O)G,
respectivamente, en las que G es hidrocarbilo sustituido o sin
sustituir, hidrocarbiloxi, hidrocarbilamino, hidrocarbiltio o
heteroarilo.
Los restos cetal descritos en la presente
memoria descriptiva tiene la formula general
\newpage
en la que X^{31}, X^{32}, X^{33}, X^{34}
son independientemente restos hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido
o heteroarilo. Pueden estar opcionalmente sustituidos con los
diversos sustituyentes definidos en la presente memoria descriptiva.
Los restos acetal son preferentemente alquilo o alquenilo
sustituidos o sin sustituir y, más preferentemente alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir. Estos
restos cetal pueden abarcar adicionalmente azúcares o azúcares
sustituidos e incluyen restos acetal preparados a partir de azúcares
o azúcares sustituidos como glucosa y xilosa. Cuando un resto acetal
es incorporado en un taxano de la presente invención como un grupo
protector de hidroxi en C(7), entonces X^{31} o X^{32}
representan el restos de taxano.
Los restos acetal descritos en la presente
memoria descriptiva tienen la formula general
en la que X^{31}, X^{32},
X^{33}, son independientemente restos hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo. Pueden estar opcionalmente sustituidos con
los diversos sustituyentes definidos en la presente memoria
descriptiva distintos de hidroxilo. Los restos acetal son
preferentemente alquilo o alquenilo sustituidos o sin sustituir y,
más preferentemente alquilo inferior
(C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir. Estos
restos acetal pueden abarcar adicionalmente azúcares o azúcares
sustituidos e incluyen restos acetal preparados a partir de
azúcares o azúcares sustituidos como glucosa y xilosa. Cuando un
resto acetal es incorporado en un taxano de la presente invención en
forma de un grupo protector de hidroxi en C(7), entonces
X^{31} o X^{32} representan el resto de
taxano.
El termino "taxano" como se usa en la
presente memoria descriptiva, indica compuestos que contienen los
anillos ABC (con la numeración de las posiciones del anillo
mostrados en la presente memoria descriptiva):
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
10-Cbz-10-DAB.
A una solución de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) en THF
(1 ml) a temperatura ambiente se añadió pirocarbonato de dibencilo
(320 mg, 1,1 mmol, 20 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió
EtOAc (10 ml), y la solución se filtró rápidamente a través de una
columna corta de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc
(100 ml) y la solución se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna rápida usando
EtOAc:hexanos (1:1) como el eluyente y se secó a vacío durante una
noche para proporcionar
10-cbz-10-DAB en
forma de un sólido incoloro: rendimiento, 37 mg (98%). pf
205-206ºC; [\alpha]_{Hg} -63º
(CHCl_{3}, c = 0,41); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,11 (s, 3 H, Me17), 1,13 (s, 3 H, Me16), 1,58 (s, 1 H,
1-OH), 1,71 (s, 3 H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,7,
10,9, 2,3 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 H,
13-OH), 2,08 (d, J = 1,0, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3 H,
4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,43 (d, J = 4,1
Hz, 1 H, 7-OH), 2,58 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,6 Hz, 1
H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H,
H2Ob), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H2Oa), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,6,
4,1 Hz, 1 H, H7), 4,89 (m, 1 H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1
H, H5), 5,23 (d, J = 12,1, 1 H, CHH'OC(O)), 5,26 (d, J =
12,1, 1 H, CHH'OC(O)), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,19
(s, 1 H, H10), 7,35-7,44 (m, 5 H, PhCH2O), 7,48 (dd,
J = 8,1, 7,6 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H,
benzoato, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,1 (Me(19)),
15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16,
Me17), 35,5 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,5 (C(15)),
46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 70,5
(OCH2Ph), 72,2, 75,0, 76,5 (C(7), C(2), C(20)),
79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9 (C(4)), 84,5
(C(5)), 128,6, 128,8, 129,7, 130,3, 131,9, 133,8
(OOH_{2}Ph, benzoato), 135,1 (C(11)), 147,5 (C(12)),
155,6 (OC(O)O), 167,4 (benzoato), 171,0
(4-Ac), 204,7 (C(9))ppm. Anal. calc. para
C_{37}H_{42}0_{12}\cdot½H_{2}O: C, 64,62; H, 6,30.
Encontrado: C, 64,34; H, 6,31.
10-Alloc-10-DAB.
A una solución de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) en THF
(1 ml) a temperatura ambiente se añadió pirocarbonato de dialilo
(320 mg, 1,1 mmol, 20 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Un análisis
por TLC indico la presencia del producto deseado junto con material
de partida sin reaccionar. Se añadió EtOAc (20 ml), y la solución se
filtró rápidamente a través de una columna corta de gel de sílice.
El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml) y la solución se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna rápida usando EtOAc:hexanos (1:1) como el
eluyente y se seco a vacío durante una noche para proporcionar
10-cbz-10-DAB en
forma de un sólido incoloro: rendimiento, 23 mg (67%, 95% a la
conversión de 70%). El 10-DAB recuperado, 9 mg
(30%),
10-Alloc-10-DAB: pf
201-203ºC; [\alpha]_{Hg} -81º
(CHCl_{3}, c =0,53); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,11 (s, 3 H, Me17), 1,12 (s, 3 H, Me16), 1,60 (s, 1 H,
1-OH), 1,69 (s, 3 H, Me19), 1,87 (ddd, J = 14,7,
11,0, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H,
13-OH), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3 H,
4-Ac), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2
Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,7 Hz, 1
H, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H,
H2Ob), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Oa), 4,44 (ddd, J = 11,0, 6,7,
4,2 Hz, 1 H, H7), 4,70 (br d, J = 5,9 Hz, 2 H, CHH'=CHCH_{2}O),
4,90 (m, 1 H, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,32 (dd, J
= 10,4, 1,2 Hz, 1 H, CHH'=CHCH2O), 5,42 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1 H,
CHH'=CHCH2O), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 5,98 (ddt, J = 17,2,
10,4, 5,9 Hz, 1 H, CHH'=CHCH2O), 6,16 (s, 1 H, H10), 7,48 (dd, J =
8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H,
benzoato, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm;
C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,1 (Me(19)), 15,3
(Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16,
Me17), 35,5 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,5 (C(15)),
46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 69,3
(CH_{2}=CHCH_{2}O), 72,1, 75,0, 76,5 (C(7), C(2),
C(20)), 79,0, 79,1 (C(1), C(10)), 80,9
(C(4)), 84,5 (C(5)), 119,6 (CH2=CHCH2O), 128,8, 129,7,
130,3, 133,8 (benzoato), 131,4, 131,9 (CH_{2}=CHCH_{2}O,
C(11)), 147,5 (C(12)), 155,4 (0C(O)O),
167,4 (benzoato), 170,9 (4-Ac), 204,7
(C(9))ppm. Anal. calc. para C_{33}H_{40}O_{12}: C,
63,05; H, 6,41. Encontrado: C, 62,77; H, 6,48.
Bacatina III. A una solución de
10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) en THF (6 ml) a
temperatura ambiente se añadió una mezcla de anhídrido acético (6,5
ml) y solución ZnCl_{2}/THF (0,5 M, 726 ml, 0,368 mmol, 2
equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. Seguidamente la mezcla de reacción
se diluyó EtOAc (100 ml), y se lavó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (4 mL x 3) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía de columna rápida usando EtOAc:hexanos
(1:1) como el eluyente y se secó a vacío para proporcionar bacatina
III en forma de un sólido incoloro: rendimiento, 100 mg (93%). pf
237-238ºC [\alpha]_{Hg} -63º (CH_{3}OH,
c = 0,45) (ref [\alpha]_{D} -54 , CH_{3}OH); H^{1}
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,ll (s, 6 H, Me16, Me17), 1,61
(s, 1 H, 1-OH), 1,67 (s, 3 H, Me19), 1,87 (ddd, J =
14,7, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 3,8 Hz, 1 H,
13-OH), 2,05 (s, 3 H, Me18), 2,24 (s, 3 H,
10-Ac), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30
(m, 2 H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2 Hz, 1 H,
7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz, 1 H, H6a),
3,89 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31
(d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Oa), 4,47 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,2 Hz, 1 H,
H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,63
(d, J =7,0 Hz, 1 H, H2), 6,33 (s, 1 H, H10), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8
Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61 (dd, J =7,8, 7,4 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,11 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,4 (Me(19)), 15,6 (Me(18)), 20,9
(4-Ac, 10-Ac), 22,6, 27,0 (Me16,
Me17), 35,6 (C(6)), 38,6 (C(14)), 42,7 (C(15)),
46,1 (C(3)), 58,8 (C(8)), 68,0 (C(13)), 72,3,
75,0, 76,2, 76,4 (C(7), C(2), C(10),
C(20)), 79,1 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5
(C(5)), 128,6, 129,4, 130,1, 133,7 (benzoato), 132,0
(C(11)), 146,3 (C(12)), 167,1 (benzoato), 170,7, 171,3
(10-Ac, 4-Ac), 204,1
(C(9))ppm.
10-Cloroactil-10-DAB.
A una solución de 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) en THF
(3 ml) a temperatura ambiente se añadió una mezcla de
anhídridocloroacético (2,8 g, 16,3 mmol, 78 equivalentes) y solución
ZnCl_{2}/THF (0,5 M, 0,85 mL, 0,42 mmol, 2 equivalentes) a través
de una jeringuilla bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de EtOAc (200 ml), y solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (4 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La solución orgánica se combinó, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, de filtró y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida
usando EtOAc:hexanos (1:1) como el eluyente y se secó durante una
noche a vacío para proporcionar
10-cloroacetil-10-DAB
en forma de un sólido incoloro: rendimiento, 123 mg (93%). PF
231-233ºC; [\alpha]_{Hg} -66º (EtOAc, c =
0,45); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (s, 3 H,
Me17), 1,12 (s, 3 H, Me16), 1,63 (s, 1 H, 1-OH),
1,69 (s, 3 H, Me19), 1,89 (ddd, J = 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b),
2,07 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2,
3 H, Me18), 2,12 (d, J = 4,5 Hz, 1 H, 7-OH), 2 J =
8,3 Hz, 1 H, H2Ob), 4,27 (br s, 2 H, ClCH_{2}), 4,31 (d, J = 8,3
Hz, 1 H, H2Oa), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz, 1 H, H7), 4,90 (m,
1 H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,64 (d, J = 7,0 Hz,
1 H, H2), 6,41 (s, 1 H, H10), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d,
J = 7,9, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,3 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,6
(4-Ac), 22,3, 26,7 (Me16, Me17), 35,8 (C(6)),
38,6 (C(14)), 40,5 (ClCH2), 42,6 (C(15)), 46,2
(C(3)), 58,8 (C(8)), 68,0 (C(13)), 72,0, 75,0,
75,9 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,0
(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,4 (C(5)), 128,8, 129,7,
130,3, 133,9 (benzoato), 131,8 (C(11)), 147,1
(C(12)), 167,4, 167,7 (ClCH_{2}C(O)O,
benzoato), 171,0 (4-Ac), 203,7 (C(9))ppm.
Anal. calc. para C_{31}H_{37}ClO_{11}\cdotH_{2}O: C,
58,26; H, 6,15. Encontrado: C, 58,26; H, 6,07.
10-Propionil-10-DAB.
A una solución de 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) en THF
(2 ml) a temperatura ambiente se añadió una mezcla de anhídrido
propiónico (4 ml) y solución de ZnCl_{2}/THF (0,5 M, 350 ml, 0,173
mmol, 2 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 14 h. Seguidamente la mezcla de
reacción se diluyó EtOAc (100 ml), y se lavó intensivamente con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL x 3) y salmuera. La
capa orgánica se secó Na_{2}SO_{4}, y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida
usando EtOAc:hexanos (1:1) como el eluyente y se secó a vacío para
proporcionar
10-Propionil-10-DAB.
en forma de un sólido blanco: rendimiento, 48 mg (93%). PF
212-213ºC [\alpha]_{Hg} -961
(CHCl_{3},
c = 0,78); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (s, 6 H, Me16, Me17), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH3CH2), 1,60 (s, 1 H, 1-OH), 1,67 (s, 3 H, Me19), 1,87 (ddd, nJ = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,06 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH3CH2), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Oa), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1 H, H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,34 (s, 1 H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61 (tt, J =7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,8 (CH_{3}CH_{2}), 9,2 (Me(19)), 15,2 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4 (Me16, Me17, CH_{3}CH_{2}), 35,5 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,6 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 72,3, 75,1, 76,1, 76,5 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,7, 129,7, 130,3, 133,8 (benzoato), 132,3 (C(11)), 146,5 (C(12)), 167,4 (benzoato), 170,9, 174,9 (4-Ac, 10-C(O)O), 204,6 (C(9))ppm. Anal. calc. para C_{32}H_{40}0_{11}: C, 63,99; H, 6,71. Encontrado: C, 63,81; H, 6,80.
c = 0,78); H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (s, 6 H, Me16, Me17), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH3CH2), 1,60 (s, 1 H, 1-OH), 1,67 (s, 3 H, Me19), 1,87 (ddd, nJ = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,06 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH3CH2), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,90 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,16 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Oa), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1 H, H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,34 (s, 1 H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,61 (tt, J =7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm. C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,8 (CH_{3}CH_{2}), 9,2 (Me(19)), 15,2 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4 (Me16, Me17, CH_{3}CH_{2}), 35,5 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,6 (C(15)), 46,1 (C(3)), 58,7 (C(8)), 67,9 (C(13)), 72,3, 75,1, 76,1, 76,5 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1 (C(1)), 80,9 (C(4)), 84,5 (C(5)), 128,7, 129,7, 130,3, 133,8 (benzoato), 132,3 (C(11)), 146,5 (C(12)), 167,4 (benzoato), 170,9, 174,9 (4-Ac, 10-C(O)O), 204,6 (C(9))ppm. Anal. calc. para C_{32}H_{40}0_{11}: C, 63,99; H, 6,71. Encontrado: C, 63,81; H, 6,80.
Procedimiento general: A una solución de
10-DAB en THF (2 ml por mmol de
10-DAB) bajo N_{2} se añadió CeCl_{3} y el
anhídrido o pirocarbonato apropiado (cantidades específicas en la
Tabla 1). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC y se verificó
mediante análisis TCL. Cuando ese análisis indicó una reacción
completa (tiempo especificado en la Tabla 1), la mezcla de reacción
se diluyó EtOAc y se lavó tres veces con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. Los líquidos de los lavados con bicarbonato
combinados se extrajeron tres veces con EtOAc las capas orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se
evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de
columna rápida. Se llevó acabo una purificación adicional si fue
necesario mediante recristalización en EtOAc/hexano.
10-butiril-10-DAB.
PF 145-149ºC; [\alpha]_{Hg} -86,6
(CHCl_{3}, c = 1); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H, m),
7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64 (1H, d, J
7,0Hz), 4,99 (1H, d, J 7,7Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31 (1H,
d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz),
2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26 (2H,
m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9, 10,9,
13,0Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) y 1,04
(3H, t, J 7,4Hz); C^{13} RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
204,2, 173,9, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4,
128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2,
42,7, 38,7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4, 17,8,
15,5 y 9,4. Anal. calc. para C_{33}H_{42}O_{11}: C, 64,48; H,
6,89. Encontrado: C, 63,67; H, 7,01.
10-isobutiril-10-DAB.
PF 143ºC; [\alpha]_{Hg} -62,6 (CHCl_{3}, c=0,075);
H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (2H, d, J 7,3Hz),
7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65
(1H, d, J 7,3Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,91 (1H, m), 4,48 (1H,
ddd, J 4,3, 6,7, 11,0Hz), 4,31 (1H, d, J 8,6Hz), 4,18 (1H, d, J
8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74 (1H, pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H,
m), 2,51 (1H, d, J 4,3Hz), 2,31 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s),
2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 14,6Hz), 1,68
(3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33 (3H, d, J 6,7Hz), 1,26
(3H, d, J 6,7Hz), 1,13 (3H, s) y 1,12 (3H, s); C^{13} RMN (100
MHz, CDCl_{3}) \delta 204,1, 177,2, 170,6, 167,1, 146,2, 133,7,
132,1, 130,1, 129,4, 128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8,
74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6,
20,9, 19,2, 18,7, 15,5 y 9,4. Anal. calc. para
C_{33}H_{42}O_{11}\cdot0,5H_{2}O: C, 64,48; H, 6,89.
Encontrado: C, 63,05; H, 6,70.
10-benzoil-10-DAB.
H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15-8,11
(4H, m), 7,64-7,6 (2H, m), 7,52-7,48
(4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1Hz), 5,02 (1H, d, J 7,7Hz),
4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1, 11,0Hz), 4,33 (1H, d, J
8,2Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H, d, J 6,6Hz), 2,62 (1H, ddd,
J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4Hz), 2,35 (2H, m), 2,30 (3H,
s), 2,13 (3H, d, J 1,1Hz), 2,03 (1H, d, J 4,9Hz), 1,91 (1H, ddd, J
2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,25 (3H, s) y 1,21
(3H, s); C^{13} RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 204,0, 170,7,
167,1, 166,5, 146,5, 133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4,
129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,4, 68,1,
58,8, 46,3, 42,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 y 9,5.
Anal. calc. para C_{35}H_{40}O_{11}: C, 66,66; H, 6,22.
Encontrado C, 66,46; H, 6,19.
10-trans-crotonil-10-DAB.
H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (2H, d, J 7,1Hz),
7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,42
(1H, s), 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J 7,1Hz), 4,99
(1H, dd, J 2,0, 9,6Hz), 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1,
10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,19 (1H, d, J 8,3Hz), 3,93 (1H, d,
J 7,1Hz), 2,61-2,55 (2H, m),
2,33-2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,07 (3H, d, J
1,5Hz), 1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0,
13,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s) y 1,14 (3H, s); C^{13} RMN
(75 MHz, CDCl_{3}) \delta 212,4, 181,0, 170,8, 167,3, 166,5,
146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5, 128,7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6,
80,9, 79,2, 77,2, 75,9, 75,1, 72,4, 68,1, 58,8, 46,1, 42,7, 38,6,
35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 y 9,3. Anal. calc. para
C_{33}H_{40}O_{11}: C, 64,69; H, 6,58. Encontrado C, 63,93; H,
6,61.
10-ciclopropanoil-10-DAB.
H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (2H, d, J 7,3Hz),
7,62 (1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J 7,7Hz), 6,35 (1H, s), 5,65
(1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2Hz), 4,91
(1H, m), 4,46 (1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz),
4,18 (1H, d, J 8,1Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m), 2,51
(1H, d, J 4,1Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, d,
J 4,9Hz), 1,87 (1H, ddd, J 2,1, 10,8, 14,6Hz), 1,79 (1H, ddd, J 3,4,
7,9, 12,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14
(2H, m), 1,13 (6H, s) y 1,01-0,97 (2H, m); C^{13}
RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 204,3, 175,2, 170,6, 167,1, 146,4,
133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 76,0,
74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6, 35,6, 34,0, 27,0, 25,6,
24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 y 9,1. Anal. calc. para
C_{33}H_{40}O_{11}: C, 64,69; H, 6,58. Encontrado: C, 64,47;
H, 6,66.
10-Etoxicarbonil-10-DAB.
PF 214-215ºC; [\alpha]_{Hg} -81
(CHCl_{3}, c =0,35); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13 (s, 3 H, Me17), 1,14 (s, 3 H, Me16), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H,
H3CH2), 1,59 (s, 1 H, 1-OH), 1,70 (s, 3 H, Me19),
1,88 (ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1
H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s,
3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,46 (d, J =
4,2 Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,6, 9,6, 6,7
Hz, 1 H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1
H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H2Oa), 4,23-4,33
(m, 2 H, CH3CH2), 4,44 (ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1 H, H7), 4,90
(m, 1 H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,65 (d, J = 6,9
Hz, 1 H, H2), 6,17 (s, 1 H, H10), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d,
J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; C^{13} RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7, 35,4, 38,5,
42,4, 46,0, 58,6, 65,0, 67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6,
84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8,
204,7 ppm.
10-Metoxicarbonil-10-DAB.
PF 218-219ºC; [\alpha]_{Hg} -83º
(CHCl_{3}, c =0,58); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,12 (s, 3 H, Me17), 1,13 (s, 3 H, Me16), 1,59 (s, 1 H,
1-OH), 1,70 (s, 3 H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,7,
10,8, 1,8 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1 H,
13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3
H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,40 (d, J =
4,1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6
Hz, 1 H, H6a), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 3,88 (s, 3 H,
MeOC(O)), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,4
Hz, 1 H, H2Oa), 4,44 (ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1 H, H7), 4,90 (m,
1 H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz,
1 H, H2), 6,17 (s, 1 H, H10), 7,48 (t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,61 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (d,
J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm; C^{13} RMN (75 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,2, 15,5, 20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4,
46,0, 55,4, 58,6, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6,
84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8,
204,6 ppm.
10-tBoc-10-DAB.
PF 193-194ºC; [\alpha]_{Hg} -82º
(CHCl_{3}, c =0,33); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13 (s, 6 H, Me17, Me16), 1,48 (s, 9 H, tBuO), 1,58 (s, 1 H,
1-OH), 1,69 (s, 3 H, Me19), 1,88 (ddd, J = 14,9,
11,0, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 1 H,
13-OH), 2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Me18), 2,28 (s, 3
H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,56 (ddd, J =
14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1 H, H6a), 2,68 (d, J = 3,6 Hz, 1 H,
7-OH), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,19 (d, J =
8,2 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H2Oa), 4,46 (ddd, J =
11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1 H, H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,99 (dd, J = 9,6,
2,2 Hz, 1 H, H5), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 6,11 (s, 1 H, H10),
7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3 Hz,
1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm;
C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,2, 15,6, 20,9, 22,4,
26,8, 27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4,
78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4, 130,1, 131,8, 133,7,
147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
Procedimiento general para la carbamoilación
selectiva del grupo hidroxilo en C-10 de
10-DAB: Una solución de 0,061 mmol (1,1 equivalentes
moles) del isocianato 2mL de THF se añadió, bajo nitrógeno, una
mezcla de 10-DAB (30 mg, 0,55 mmol) y CuCl (5,5 mg,
0,055 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante el tiempo indicado en
la Tabla 2. Después de este tiempo, la reacción se calentó a 25ºC y
se continuó la agitación durante un tiempo indicado en la Tabla 2.
La reacción se inactivó mediante la adición de solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo tres veces
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución
acuosa saturada NaHCO_{3}, se secaron sobre sulfato de sodio y el
disolvente se evaporó para producir un sólido blanco. El producto se
purificó mediante por cromatografía de columna rápida usando 2:1
EtOAc/hexano como eluyente.
10-Etoxicarbamoil-O-DAB.
PF 241-243ºC; [\alpha]_{Hg} -92,0º
(CHCl_{3}, c=0,5); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(2H, d, J 7,1Hz), 7,63 (1H, m), 7,52-7,48 (2H, m),
6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d, J 6,9Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9, 9,6Hz),
4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5Hz), 4,31
(1H, d, J 8,3Hz), 4,17 (1H, d, J 8,3Hz), 3,88 (1H, d, J 7,0Hz),
3,32-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,7Hz), 2,56 (1H,
ddd, J 6,8, 9,8, 14,8Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s),
1,88 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,3Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s),
1,19 (3H, t, J 7,2Hz) y 1,10 (6H, s). Anal. calc. para
C_{32}H_{40}NO_{11}: C, 62,43; H, 6,71. Encontrado: C, 61,90;
H, 6,77.
10-Butilcarbamoil-10-DAB.
[\alpha]_{Hg} -89,6º (CHCl_{3}, c=0,25); H^{1} RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,61 (1H, m),
7,51-7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J
6,7Hz), 5,00 (1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H,
d, J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz),
3,25-3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J
6,7, 9,7, 14,7Hz), 2,30 (1H, d, J 7,9Hz), 2,28 (3H. s), 2,09 (3H,
s), 1,99 (1H, d, J 4,9Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz), 1,68
(3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42-1,37 (2H,
m), 1,11 (6H, s) y 0,95 (3H, t, J 7,6Hz). Anal. calc. para
C_{34}H_{44}NO_{11}: C, 63,44; H, 7,05. Encontrado: C, 62,64;
H, 7,01.
10-Fenilcarbamoil-10-DAB.
PF 178-180ºC; [\alpha]_{Hg} -93,0º
(CHCl_{3}, c=0,5); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(2H, d, J 6,9Hz), 7,63 (1H, t, J 7,4Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6Hz), 7,42
(1H, d, J 7,8Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, J
7,4Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66 (1H, d, J 7,0Hz), 5,02 (1H,
app d, J 7,8Hz), 5,93 (1H, m), 4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10,5Hz),
4,33 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz),
2,83 (1H, d, J 4,0Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H,
m), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, d, J 1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1Hz), 1,89
(1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4Hz), 1,69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15
(3H, s) y 1,13 (3H, s).
10-Alilcarbamoil-10-DAB.
PF 165-170ºC; [\alpha]_{Hg} -80,0º
(CHCl_{3}, c=0,25); H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H,
m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 6,7Hz), 5,31 (1H, s),
5,19 (1H, d, J 9,8Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,90
(1H, m), 4,49 (1H, ddd, J, 3,7, 6,1, 10,4Hz), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz),
4,17 (1H, d, J 8,5Hz), 3,88-3,86 (2H, m), 3,03 (1H,
d, J 3,7Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15,9Hz), 2,30 (1H, m), 2,29
(3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J 4,9Hz), 1,87 (1H, ddd, J
1,8, 11,0, 14,0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) y 1,09 (6H, s). Anal.
calc. para C_{33}H_{40}NO_{11}: C, 63,15; H, 6,58. Encontrado:
C, 61,73; H, 6,45.
10-Alloc-7-p-Nitrobenciloxicarbonilo-10-DAB.
A una mezcla de
10-alloc-10-DAB (33
mg, 0,53 mmol) y DMAP (19,6 mg, 0,16 mmol, 3 equivalentes) en
dicloro metano (4 mL) a 0ºC se añadió una solución en diclorometano
(1 ml) de cloroformiato de p-nitrobencilo (23 ml,
0,11 mmol, 2 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 4 h. Se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se
filtró rápidamente a través de una columna corta de gel de sílice.
El gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml) y la solución se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna rápida usando EtOAc:hexanos (1:2) como
eluyente y se secó durante una noche a vacío para proporcionar
10-Alloc-7-p-nitrabenciloxicarbonilo-10-DAB
en forma de un sólido incoloro: rendimiento, 34 mg (92%).
7-Benciloxicarbonilo bacatin
III. A una solución agitada de bacatina III (100 mg, 0,168 mmol)
en cloruro de metileno bajo N_{2} a temperatura ambiente se añadió
4-dimetilaminopiridina (204 mg, 1,68 mmol) seguida
de la adición de cloroformiato de bencilo (240 ml, 1,68 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el progreso de
la reacción se verificó mediante TLC. Después de aproximadamente 4 h
la reacción se completó. La mezcla se diluyó con EtAOc (10 ml) y se
transfirió a un embudo separador que contenía 50 ml de 50%
EtAOc/hexanos. La mezcla se lavó bicarbonato de sodio saturado y la
capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con 20 ml de 50% %
EtAOc/hexanos. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión
reducida. El producto en bruto se hizo pasar a través de una
columna corta para proporcionar 115 mg (95%) de un sólido blanco. PF
245-248ºC; [\alpha]^{25}_{D} -60,5ºC
(C=0,007, CHCl_{3}). H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,10 (d, J=9,6 Hz, 2H,
o-benzoato),7,60-6,8 (m, 8H,
benzoato, Bn), 6,45 (s, 1H, H10), 5,63 (d, J=6,9 Hz, 1H, H2b), 5,56
(dd, J=10,6,7,2 Hz, 1H H7), 5,56 (dd, J=18,5,12,0 Hz, 2H, Bn), 4,97
(d, J=10,6,1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,31 (d, J=10,5, 1H, H2Oa),
4,15 (d, J=10,5, 1H, H2Ob), 4,02 (d, J=6,9, 1H, H3), 2,61 (m, 1H,
H6a), 2,30 (m, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 3H, 10Ac),
2,15 (br s, 3H, Me18), 2,08 (d, J=5,2 Hz, 130H), 1,94 (m, 1H, 6b),
1,79 (s, 3H,Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,14 (s, 3H, Me16), 1,09 (s,
3H, Me17).
7-Aliloxicarbonil-bacatina
III. A una solución agitada de bacatina III (30 mg, 0,51 mmol)
en cloruro de metileno (1 ml) bajo N_{2} a temperatura ambiente se
añadió 4-dimetilaminopiridina (62,3 mg, 0,051 mmol)
seguida de la adición de cloro formiato de alilo (54 ml, 0,51 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y el progreso
de la reacción se siguió mediante TLC. Después de aproximadamente
1,5 h la reacción se completó. La mezcla se diluyó con EtAOc (5 ml)
y se transfirió a un embudo separador que contenía 50 ml de 50%
EtAOc/hexanos. La mezcla se lavó bicarbonato de sodio saturado y la
capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con 10 ml de 50%
EtAOc/hexanos. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión
reducida. El producto en bruto se hizo pasar a través de una columna
corta para proporcionar 33,1 mg (97%) de un sólido blanco.
7-Aliloxicarbonil-bacatina III. (30
mg, 0,051 mmol) PF 239-244ºC;
[\alpha]^{25}_{D} -61,5ºC (0,01, CHCl_{3}) H^{1}
RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2H,
o-benzoato), 7,66-7,45 (m, 3H,
benzoato), 6,43 (s, 1H, H10), 5,97 (m, 1H, alilo int.), 5,64 (d, J
= 7,0 Hz, 1H, H2b), 5,54 (dd, J = 10,5,7,0 Hz, 1H, H7), 5,28 (m, 2H,
ext. alilo), 4,97 (d, J = 9,6 Hz,1H, H5), 4,87 (m, 1H, H13), 4,67
(m, 2H, CH2alilo), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H2Oa), 4,17 (d, J = 8,5,
1H, H2Ob), 4,02 (d, J = 7,0, 1H, H3), 2,64 (m, 1H, H6a), 2,30 (d, J
= 8,0 Hz, 2H, H14's), 2,29 (s, 3H, 4Ac), 2,16 (s, 3H, 10Ac), 2,15
(br s, 3H, Me18), 2,01 (d, J = 5 Hz, 130H), 1,96 (m, 1H, 6b), 1,81
(s, 3H, Me19), 1,58 (s, 1H, 10H), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,02 (s, 3H,
Me17).
7-MOP-bacatina
III. A una solución de bacatina III (101 mg, 0,172 mmol) en THF
(8 ml) a -20ºC se añadió 2-metoxipropino (0,66 ml,
6,89 mmol, 40 equivalentes) seguido de la adición de una cantidad
catalítica de ácido toluenosulfónico (solución 0,1 M en THF, 43
\mul, 0,004 mmol, 0,025 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó a -20ºC durante 3 h. Un análisis por TLC indicó el
consumo completo del material de partida y la formación del producto
deseado como el único producto principal. Se añadió trietilamina
(0,5 ml), y la solución se calentó, se diluyó EtOAc (100 ml) se lavó
con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, seco sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
secó a vacío durante una noche para proporcionar 112 mg (99%) de
producto en bruto. Una recristalización de producto en bruto en
EtOAc/ hexanos proporcionó 105 mg (93%) de
7-MOP-bacatina III en forma de un
cristal blanco, PF 181-183ºC; H^{1} RMN (400 MHz,
C_{6}D_{6}) \delta 1,01 (s, 3 H, Me17), 1,11 (br s, 1 H,
13-OH), 1,28 (s, 3 H, Me16), 1,39, 1,78 (2 s, 6 H,
Me_{2}CO), 1,62 (s, 1 H, 1-OH), 1,78 (s, 3 H,
10-Ac), 1,92 (s, 3 H, 4-Ac), 2,09
(s, 3 H, Me18), 2,12 (s, 3 H, Me19), 2,14 (ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2
Hz, 1 H, H6b), 2,18 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1 H, H14b), 2,31 (dd, J
= 15,6, 7,0 Hz, 1 H, H14b), 2,97 (s, 3 H, MeO), 3,15 (ddd, J = 15,0,
9,9, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,24 (m, 1 H,
H13), 4,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H2Ob), 4,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H,
H2Oa), 4,78 (dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 1 H, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2
Hz, 1 H, H5), 5,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,79 (s, 1 H, H10),
7,15 (m, 3 H, benzoato, m, p), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato,
o) ppm. Anal. calc. para C_{35}H_{46}O_{12}: C, 63,82; H,
7,04. Encontrado: C, 63,72; H, 7,07.
7-Acetil-10-TES-10-DAB.
A una solución agitada de
10-TES-10DAB (65 mg, 0,98 mmol) en
diclorometano (4 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añadió DMAP (36 mg,
0,296 mmol, 3 equivalentes) seguido de la adición de anhídrido
acético (14 ml, 0,148 mmol, 1,5 equivalentes) la mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 4,5 horas y el análisis por TLC indicó el
consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se
filtró seguidamente a través una columna corta de gel de sílice, el
gel de sílice se lavó con EtOAc (100 ml), y la solución se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
rápida usando EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó al vació
durante una noche para proporcional el
7-acetil-10-TES-10-DAB:
rendimiento, 65,7 mg (95%). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,61 (m, 6 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,99 (t,
J = 7,9, 9 H, (CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H,
Me17), 1,20 (s, 3 H, Me16), 1,56 (s, 1 H, 1-OH),
1,84 (s, 3 H, Me19), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H,
13-OH), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H,
H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29
(s, 3 H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1
H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H,
H2Ob), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H2Oa), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H,
CHH'OC(O)), 4,86 (m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1
H, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1 H,
H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1
H, H2), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J =
7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 2 H,
benzoato, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB.
A una mezcla de 10-TES-10DAB (40 mg,
0,61 mmol) y DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equivalentes) en
declorometano (2 ml) se añadió cloroformiato de tricloroetilo (24
ml, 0,184 mmol, 3 equivalentes) bajo N_{2}. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se
verificó mediante análisis por TLC. Después de 0,5 h, el análisis
TLC indicó la desaparición de
10-TES-10-DAB y la
formación del producto como la única mancha principal, Se añadió
metanol (5 ml) y la solución se filtró rápidamente a través de una
columna corta de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100
ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2}
(1:10) como el eluyente y se secó al vació durante una noche para
proporcionar el
7-Troc-10-TES-10-DAB
en forma de un sólido blanco: rendimiento, 49 mg (97%); H^{1} RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,61 (m, 6 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,99 (t, J =7,9, 9 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3
H, Me16), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,84 (s, 3 H, Me19),
1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,01 (ddd, J =
14,4, 10,5, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,29
(m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,68
(ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1 H,
H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H2Ob), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H,
H2Oa), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 4,86 (m, 1 H,
H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1 H, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1
H, CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1 H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3
Hz, 1 H, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3
Hz, 2 H, benzoato, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p),
8,11 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 2 H, benzoato, o)ppm.
7-p-Nitrobencilocicarbonilo-10-TES-10-DAB.
A una mezcla de 10-TES-10DAB (40 mg,
0,61 mmol) y DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 equivalentes) en
decloroformo seco (2 ml) se añadió cloroformiato de
p-nitribencilo (131 ml, 0,61 mmol, 10 equivalentes)
bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
y el progreso de la reacción se verificó mediante análisis por TLC.
Después de 45 minutos, el análisis TLC indicó la desaparición casi
completa de
10-TES-10-DAB y la
formación del producto como la única mancha principal. Se añadió
metanol (10 ml) y la solución se filtró rápidamente a través de una
columna corta de sílice. El gel de sílice se lavó con EtOAc (100
ml), y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2}
(1:10) como eluyente y se secó al vacío durante una noche para
proporcionar el
7-p-nitrobencilocicarbonil-10-TES-10-DAB
en forma de un sólido blanco: rendimiento, 48,3 mg (95%); H^{1}
RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,60 (m, 6 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,95 (t, J =7,9, 9 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,08 (s, 3 H, Me17), 1,19 (s, 3
H, Me16), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,83 (s, 3 H, Me19),
1,93 (ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1
H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,29 (m, 2
H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,65 (ddd, J =
14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,18
(d, J = 8,6 Hz, 1 H, H2Ob), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H2Oa), 4,86
(m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,06 (d, J =
13,4 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H,
CHH'OC(O)), 5,33 (s, 1 H, H10), 5,36 (dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1
H, H7), 5,66 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2
H, benzoato, m), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO2C6H4), 7,59 (tt, J =
7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,12 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 2 H,
benzoato, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4})
ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DAB.
A una mezcla de
10-TES-10-DAB (40
mg, 0,61 mmol) y DMAP (440 mg, 3,64 mmol, 60 equivalentes) en
decloroformo seco (2 ml) se añadieron lentamente cuatro partes
alícuotas iguales de cloroformiato de bencilo (4 x 130 ml, 3,64
mmol, 60 equivalentes) a través de una jeringuilla en un intervalo
de 10 minutos bajo N_{2} durante un periodo de 40 minutos. La
mezcla de reacción se agitó seguidamente a temperatura ambiente y el
progreso de la reacción se verificó mediante análisis por TLC.
Después de 2 h, el análisis TLC indicó la desaparición casi
completa de
10-TES-10-DAB y la
formación del producto como la única mancha principal; Se añadió
metanol (10 ml) y la solución se vertió en acetato de etilo (100 ml)
se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y
salmuera. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida usando EtOAc: CH_{2}Cl_{2} (1:10) como eluyente y se secó
al vació durante una noche para proporcionar el
7-CBz-10-TES-10-DAB
en forma de un sólido blanco: rendimiento, 45 mg (93%); H^{1} RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62 (m, 6 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 0,97 (t, J =7,9, 9 H,
(CH_{3}CH_{2})_{3}Si), 1,07 (s, 3 H, Me17), 1,20 (s, 3
H, Me16), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,81 (s, 3 H, Me19),
1,91 (ddd, J = 14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1
H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,2, 3 H, Me18), 2,28 (m, 2
H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,64 (ddd, J =
14,3, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,17
(d, J = 8,5 Hz, 1 H, H2Ob), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H2Oa), 4,86
(m, 1 H, H13), 4,95 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H, H5), 5,01 (d, J =
12,2 Hz, 1 H, CHH'OC(O)), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 1 H,
CHH'OC(O)), 5,34 (s, 1 H, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1
H, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,32-7,37 (m,
5 H, PhCH2O), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2 H, benzoato, m), 7,59
(tt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz,
2 H, benzoato, o) ppm.
7-Dimetilisopropilsilil
bacatina III. A una solución agitada de bacatina III (30 mg,
0,051 mmol) en piridina (6 ml) a 0ºC bajo N_{2}. Se añadió
clorodimetil-isopropilsilano (160 \mul, 1,02
mmol). La mezcla reacción se agitó a esa temperatura y el progreso
de la reacción se verificó mediante TLC. Después de aproximadamente
un 1,5 h, la reacción se completó. Se añadió acetato de etilo (5 ml)
y la solución se transfirió a un embudo separador que contenía 50 ml
de 50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con
10 ml de 50% de EtOAc/hexanos y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se hizo
pasar a través de una columna corta de gel de sílice para
proporcionar 33,9 mg (97%) de un sólido blanco, PF
204-207ºC; [\alpha]^{25}_{D} -58,6ºC
(0,009, CHCl_{3}). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10
(d, J = 8, 4Hz, 2H, o-benzoato),
7,60-7,20 (m, 3H, benzoato), 6,4 (s, 1H, H10), 5,64
(d,J = 7, 1Hz, 1H, H2b), 4,95 (d, J = 4, 9Hz, 1H, H5), 4,84 (m, 1H,
H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
H2Oa), 4,14 (d, J=8,3 Hz, 1H, H2Ob), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H3),
2,49 (m, 1H, H6a), 2,23 (m, 2H, H14's), 2,28 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (br
s, 3H, Me 18), 2,17 (s, 3H, 10Ac), 2,01 (d, J=5,0 Hz, 13 OH), 1,86
(m, 1H, 6b), 1,69 (s, 311, Me19), 1,61 (s, 1H,10H), 1,20 (s,
311,Me16), 1,05 (s, 3H, Me17), 0,87 (d, J=7,1 Hz,
6H,i-pr), 0,73 (m, 1H, i-pr), 0,09
(s, 6H, Me2Si).
7-Dimetilfenilsilil-bacatina
III. A una solución agitada de bacatina III (20 mg, 0,034 mmol)
en THF (1,25 ml) a -10ºC bajo N_{2}. Se añadió
clorodimetilfenil-silano (68 \mul, 0,41 mmol)
seguido de la adición de piridina (250 ml, 3,1 mmol). La mezcla
reacción se agitó a esa temperatura y el progreso de la reacción se
verificó mediante TLC. Después de aproximadamente una 1 hora, la
reacción se completó. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la
solución se transfirió a un embudo separador que contenía 30 ml de
50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con
10 ml de 50% de EtOAc/hexanos y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se
hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para
proporcionar 24,1 mg (98%) de un sólido blanco, PF
210-213ºC; [\alpha]^{25}_{D} -58,3ºC
(0,005, CHCl_{3}) H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,35
(d, J = 8,5 Hz, 2H, o-benzoato), 7,627,25 (m, 8H,
benzoato, fenilo), 6,42 (s, 1H, H10), 5,64 (d, J = 6,9Hz, 1H, H2b),
4,84 (m, 1H, H5), 4,81 (m, 1H, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H,
H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H2Oa), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H2Ob),
3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 2,34 (m, 1H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz,
2H, H14's), 2,24 (s, 3H, 4Ac), 2,15 (s, 3H, 10Ac), 2,02 (br d, J = 1
Hz,3H, Me 18), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1H, 130H), 1,77 (m, 1H, 6b), 1,72
(s, 311, Me19), 1,59 (s, 1H, 10H), 1,20 (s, 3H, Me16), 1,05 (s, 3H,
Me17), 0,446 (s, 3H, Me Si), 0,335 (s, 3H, Me Si).
7-Dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB.
A una solución agitada de
10-propionil-10-DAB
(0,200 g, 0,033 mmol) en THF (12 ml) a -10ºC bajo se añadió
clorodimetilfenil-silano (0,668 ml, 4,00 mmol)
seguido de piridina gota a gota (2,48 ml, 30,64 mmol). La reacción
se agitó durante 90 minutos. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la
solución se transfirió a un embudo separador que contenía 100 ml de
50% de EtOAc/Hexanos. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con
10 ml de 50% de EtOAc/hexanos (30 ml) y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido en bruto
se purificó seguidamente mediante cromatografía de columna rápida
usando 50% de EtOAc/ hexano como eluyente para proporcionar
7-dimetilfenilsilil-10-propionil-10-DAB
(0,242 g, 99%) en forma de un sólido. H^{1} RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,34, 0,45 (2 s, 6 H, Me_{2}Si), 1,05 (s, 3
H, Me17), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH_{3}CH_{2}), 1,21 (s, 3 H,
Me16), 1,60 (s, 1 H, 1-OH), 1,72 (s, 3 H, Me19),
1,78 (ddd, J = 14,5, 10,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H,
13-OH), 2,05 (s, 3 H, Me18), 2,27 (m, 2 H, H14a,
H14b), 2,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 14,5,
9,5, 7,0 Hz, 1 H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6 H,
CH_{3}CH_{2}), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H3), 4,14 (d, J = 8,0
Hz, 1 H, H2Ob), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H2Oa), 4,47 (dd, J = 10,0,
7,0 Hz, 1 H, H7), 4,82 (m, 1 H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1
H, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H2), 6,44 (s, 1 H, H10),
7,32-7,36, 7,55-7,57 (2 m, 5 H,
PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoato, m), 7,59 (m, 1 H, benzoato, p), 8,10
(d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-Dimetilfenilsilil-10-ciclopropanocarbonil-10-DAB.
A una solución de
10-ciclopropanocarbonil-10-DAB
(680 mg, 1,1 mmol) en THF (25 ml) se añadió con agitación priridina
(3,5 ml) y seguidamente clorodimetilfenil-silano
(1,8 ml, 11 mmol) a -10ºC N_{2} bajo. La solución se agitó hasta
que la reacción se completó. Seguidamente se inactivó con
NaHCO_{3} saturado (20 ml). La mezcla se extrajo EtOAc (2 x 250
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10
ml) se secaron y se filtraron: La concentración del filtrado a vacío
seguido de cromatografía rápida (hexano: EtOAc, 4:1) proporcionó
7-dimetil-fenilsilil-10-ciclopropano-carbonil-10-DA
(816 g, \sim100%). H^{1} RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,32, 0,43 (2 s, 6 H, Me2Si), 0,91, 1,00, 1,17 (3 m, 5 H,
ciclopropilo), 1,07 (s, 3 H, Me17), 1,21 (s, 3 H, Me16), 1,73 (s, 3
H, Me19), 1,74 (s, 1 H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4,
10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H, 13-OH), 2,05
(d, J = 1,5 Hz, 3 H, Me18), 2,24 (s, 3 H, 4-Ac),
2,26 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H,
H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H,
H2Ob), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H2Oa), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz,
1 H, H7), 4,82 (m, 1 H, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H, H5),
5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,44 (s, 1 H, H10),
7,32-7,36, 7,55-7,57 (2 m, 5 H,
PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoato, m), 7,59 (m, 1 H, benzoato, p), 8,10
(d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoato, o) ppm.
7-p-Nitrobencilocicarbonilo-10-DAB.
A una solución en THF (1 ml) de
10-alloc-7-p-nitrobenciloxicarbonil-10-DAB
(34 mg, 0,048 mmol) a temperatura ambiente se añadió una solución en
THF (1 ml) de ácido fórmico (19 ml, 0,48 mmol, 10 equivalentes) y
butilamina (47 ml, 0,48 mmol, 10 equivalentes) seguido de la adición
del Pd(PPh_{3})_{4} bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó a esa temperatura ambiente durante 0,5 h. Se
añadió EtOAc (100 ml), y la solución se filtró rápidamente a través
de una columna corta de gel sílice. El gel de sílice se lavó con
EtOAc (100 ml) y la solución se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purifico por cromatografía de columna rápida usando
EtOAc:hexanos (1:2) como eluyente y se secó a vacío para
proporcionar
7-p-Nitrobencilocicarbonil-10-DAB
en forma de un sólido incoloro: Rendimiento, 28 mg (93%).
[\alpha]^{25}_{D} -38º (CHCl_{3}, c = 0,48); H^{1}
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06 (s, 3 H, Me16), 1,09 (s, 3
H, Me17), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,86 (s, 3 H, Me19),
2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1
H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3 H, Me18), 2,28 (m, 2
H, H14a, H14b), 2,30 (s, 3 H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J =
14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H,
10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H3), 4,20 (d, J =
8,4 Hz, 1 H, H2Ob), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H2Oa), 4,88 (m, 1 H,
H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1H,
CHH'OC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1 H, CHH'OC(O)), 5,36
(dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1 H, H7), 5,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H10),
5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H,
benzoato, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}), 7,61
(tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoato, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2
H, benzoato, o), 8,26 (d, J = 8,7, 2 H, NO_{2}C_{6}H_{4}) ppm.
C^{13} RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,5 (Me(19)),
14,6 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,2, 26,4 (Me16,
Me17), 33,2 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,4 (C(15)),
46,5 (C(3)), 56,5 (C(8)), 67,9, 68,3 (C(13),
OCH_{2}Ph-NO_{2}-p), 74,7, 75,2,
76,8 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8
(C(1)), 80,4 (C(4)), 83,6 (C(5)), 124,1, 128,4,
128,9, 130,3, 133,9
(OCH_{2}Ph-NO_{2}-p, benzoato),
35,0 (C(11)), 142,4, 143,0
(OCH_{2}Ph-NO_{2}-p,
C(12)), 154,2 (OC(O)O), 167,3 (benzoato), 171,1
(4-Ac), 211,6 (C(9)) ppm.
Esterificación selectiva del hidroxilo de
C-10 de 10-DAB usando la reacción
catalítica DyCl_{3}: Una solución de anhídrido butílico (0,55
mmol) en THF (1,32 mmol) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno
a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) y
DyCl_{3} (1,3 mg, 10% en moles de 10-DAB). La
suspensión resultante se agita a temperatura ambiente hasta que se
estimó completada mediante TLC (2:1 EtOAc/hexano). La reacción se
diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con solución saturada de
NaHO_{3.} Los líquidos de lavado de bicarbonato combinados se
extrajeron tres veces con EtOAc, y estas fases orgánicas combinadas
se secaron a (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El
producto en bruto se trituró con hexanos y los líquidos madres se
separaron por decantación. Una cristalización EtOAc/Hexanos produjo
10-Butidril-10-DAB
igual al aislado a partir de la reacción catalizada por
CeCl_{3}.
Esterificación selectiva del hidroxilo de
C-10 de 10-DAB usando la reacción
catalítica YbCl_{3}: Una solución de anhídrido butílico (0,55
mmol) en THF (1,32 mmol) se añadió, bajo una atmósfera de nitrógeno
a una mezcla sólida de 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) y
YbCl_{3} (1,3 mg, 10% en moles de 10-DAB). La
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se
estimó completada mediante TLC (2:1 EtOAc/hexano). La reacción se
diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con solución saturada de
NaHO_{3}. Los líquidos de lavado de bicarbonato combinados se
extrajeron tres veces con EtOAc, y estas fases orgánicas combinadas
se secaron a (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El
producto en bruto se trituró con hexanos y los líquidos madres se
separaron por decantación. Una cristalización EtOAc/Hexanos produjo
10-Butiril-10-DAB
igual al aislado a partir de la reacción catalizada por
CeCl_{3}.
Teniendo en cuenta lo que antecede, se observará
que se consiguen los diversos objetivos de la invención.
Como se podrían hacer diversos cambios en las
composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención,
está previsto que toda la materia contenida en la descripción
anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido
limitativo.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la acilación de un
grupo hidroxi en C(10) de un taxano, en que el procedimiento
comprende
tratar el taxano con un agente de acilación de
anhídrido en una mezcla de reacción que contiene menos de un
equivalente de una base para cada equivalente de taxano para formar
un taxano acilado en C(10), en que el taxano acilado en
C(10) comprende un sustituyente hidroxi en C(13), de
óxido metálico o de óxido de amonio y el procedimiento comprende
adicionalmente la etapa de esterificar el taxano acilado en
C(10) tratando el taxano acilado en C(10) con un
precursor de cadenas laterales seleccionado entre
\beta-lactamas, oxazolinas, ácidos
oxazolidino-carboxílicos, anhídridos de ácidos
oxazolidino-carboxílicos y derivados de
isoserina.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el taxano tiene grupos hidroxi en C(7) y
C(10) y el agente de acilación reacciona selectivamente con
el grupo hidroxi en C(10).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el taxano reaccionado con el agente
de acilación es
10-desacetil-bacatina III.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el taxano tiene la estructura:
en la
cual
M es un metal o comprende amonio;
R_{1} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, o junto con R_{14} o R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es ceto, -OT_{2}, aciloxi o junto con
R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OT_{4} o aciloxi;
R_{7} es hidrógeno, halógeno, -OT_{7},
-OCOZ_{7} o -OCOOZ_{7};
R_{9} es hidrógeno, ceto, -OT_{9},
-OCOZ_{7} O -OCOOZ_{7};
R_{10} es hidroxi;
R_{13} es hidroxi o MO-;
R_{14} es hidrógeno, -OT_{14}, aciloxi, o
junto con R_{1} forma un carbonato;
T_{2}, T_{4}, T_{9}, y T_{14} son
independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
X_{1} es -OX_{6}, -SX_{7}, o
-NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10}, -SX_{10},
-NX_{8}X_{10}, o -SO_{2}X_{11};
X_{6} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo, un grupo protector de hidroxi o un grupo
funcional que aumenta la solubilidad en agua del derivado de
taxano;
X_{7} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo o un grupo protector de sulfhidrilo;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o
hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo;
X_{11} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido, heteroarilo, -OX_{10} o -NX_{8}X_{14}; y
X_{14} es hidrógeno, hidrocarbilo,
hidrocarbilo sustituido, o heteroarilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el cual
M es un metal o comprende amonio;
R_{1} es hidroxi, o junto con R_{14} o
R_{2} forma un carbonato;
R_{2} es -OCOZ_{2}, -COOZ_{2}, o junto con
R_{1} forma un carbonato;
R_{4} es -OCOZ_{4};
R_{9} es hidrógeno O ceto;
R_{13} es hidroxi o MO-;
R_{14} es hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido o junto con R_{1} forma un carbonato;
X_{1} es -OX_{6} o -NX_{8}X_{9};
X_{2} es hidrógeno, hidrocarbilo o
hidrocarbilo sustituido;
X_{3} y X_{4} son independientemente
hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo;
X_{5} es -X_{10}, -OX_{10} o
-NX_{8}X_{10};
X_{6} es un grupo protector de hidroxi;
X_{8} es hidrógeno, hidrocarbilo o
hidrocarbilo sustituido;
X_{9} es un grupo protector de amino;
X_{10} es hidrocarbilo, hidrocarbilo
sustituido o heteroarilo; y
Z_{2} y Z_{4}son independientemente
hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroarilo.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la mezcla de reacción contiene un
ácido de Lewis.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el ácido de Lewis se selecciona entre los haluros o
triflatos de elementos del grupo IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIII, IIIA,
IVA, lantánidos y actínidos.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el ácido de Lewis se selecciona entre cloruro de zinc,
cloruro estánnico, tricloruro cerio, cloruro cuproso y cloruro de
lantano, tricloruro de disprosio y tricloruro de iterbio.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el taxano acilado en C(10)
comprende un grupo hidroxi en C(7) y el procedimiento
comprende adicionalmente tratar el taxano acilado en C(10)
con un agente silitante para sililar el grupo hidroxi en
C(7).
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el taxano acilado en C10)
comprende un grupo hidroxi en C(7) y el procedimiento
comprende adicionalmente tratar el taxano acilado en C(10)
con un agente acilación para acilar el grupo hidroxi en
C(7).
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 o
la reivindicación 10, en el que el taxano acilado en C(10) es
bacatina III.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5600097P | 1997-08-18 | 1997-08-18 | |
| US56000P | 1997-08-18 | ||
| US8126598P | 1998-04-09 | 1998-04-09 | |
| US81265P | 1998-04-09 | ||
| US63477 | 1998-04-20 | ||
| US09/063,477 US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 1998-04-20 | Process for selective derivatization of taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2274579T3 true ES2274579T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=27368950
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01203287T Expired - Lifetime ES2286073T3 (es) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. |
| ES01203288T Expired - Lifetime ES2259646T3 (es) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Procedimiento para la derivatizacion selectiva de taxanos. |
| ES98942080T Expired - Lifetime ES2274579T3 (es) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01203287T Expired - Lifetime ES2286073T3 (es) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. |
| ES01203288T Expired - Lifetime ES2259646T3 (es) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Procedimiento para la derivatizacion selectiva de taxanos. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7288665B1 (es) |
| EP (6) | EP0956284B1 (es) |
| JP (1) | JP2001504864A (es) |
| KR (1) | KR100596989B1 (es) |
| CN (3) | CN1974563A (es) |
| AT (3) | ATE341540T1 (es) |
| AU (1) | AU744987B2 (es) |
| BR (1) | BR9806145A (es) |
| CA (2) | CA2597799A1 (es) |
| CY (1) | CY1105399T1 (es) |
| CZ (1) | CZ296580B6 (es) |
| DE (3) | DE69837684T2 (es) |
| DK (3) | DK1170293T3 (es) |
| ES (3) | ES2286073T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300425A3 (es) |
| ID (1) | ID21654A (es) |
| IL (3) | IL129386A0 (es) |
| NO (4) | NO325139B1 (es) |
| NZ (1) | NZ335156A (es) |
| PL (3) | PL193674B1 (es) |
| PT (3) | PT956284E (es) |
| RU (1) | RU2225402C2 (es) |
| SG (1) | SG97986A1 (es) |
| WO (1) | WO1999009021A1 (es) |
| ZA (1) | ZA987394B (es) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| BR0104352A (pt) | 2000-02-02 | 2002-01-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos substituìdos por c10 carbamoilóxi como agentes antitumorais |
| WO2001057028A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| RO121271B1 (ro) | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c7, ca agenţiantitumorali |
| MXPA01009924A (es) | 2000-02-02 | 2003-08-01 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heteosustituido en c10 como agentes antitumorales. |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| MXPA01009922A (es) | 2000-02-02 | 2003-07-14 | Univ Florida State Res Found | Taxanos de acetato heterosustituido en c7 como agentes antitumorales. |
| US6660866B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-09 | Psu Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| DK2286795T3 (en) | 2002-06-26 | 2017-02-06 | Syncore Biotechnology Co Ltd | PROCEDURE FOR PREPARING A Cationic LIPOSOMAL PREPARATION INCLUDING A LIPOPHIL COMPOUND |
| CN101039957A (zh) | 2003-05-16 | 2007-09-19 | 因特缪恩公司 | 合成的趋化因子受体配体及其使用方法 |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PA8625301A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-06-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| KR20070013300A (ko) * | 2004-05-14 | 2007-01-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 박카틴 ⅲ 화합물의 합성 방법 |
| WO2006089209A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| US7667055B2 (en) * | 2005-06-10 | 2010-02-23 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| CA2610908A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| EP3056196A1 (en) | 2006-03-22 | 2016-08-17 | SynCore Biotechnology CO., LTD | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| CN101274923B (zh) * | 2007-03-27 | 2011-02-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| WO2009040829A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Benzochem Lifescience (P) Limited | A novel process for the preparation of docetaxel |
| US8242166B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2724550C (en) | 2008-05-22 | 2017-01-03 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012131698A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| KR102165464B1 (ko) | 2012-07-19 | 2020-10-14 | 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Cd22에 대해 특이적인 항체 및 이들의 사용 방법 |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| EP2956175B1 (en) | 2013-02-15 | 2017-10-04 | The Regents of the University of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| CN103145654A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-06-12 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| WO2014191989A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Idd Therapeutics Ltd. | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof |
| EP3074010A4 (en) | 2013-11-27 | 2017-10-25 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| CN106458910B (zh) | 2014-02-19 | 2020-11-06 | 亚倍生技制药公司 | 线粒体醛脱氢酶2(aldh2)结合多环酰胺和其用于治疗癌症的用途 |
| CN110845616A (zh) | 2014-03-21 | 2020-02-28 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| CA3019398A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| LT3463308T (lt) | 2016-06-01 | 2022-02-10 | Servier IP UK Limited | Polialkilenoksido-asparaginazės vaisto formos ir jų gamybos būdai bei panaudojimas |
| MX2018015285A (es) | 2016-06-08 | 2019-09-18 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco. |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017279550A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| US20190367621A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-12-05 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| BR112020015520A2 (pt) | 2018-01-31 | 2021-02-02 | Galera Labs, Llc | terapia de combinação para câncer com complexo de anel macrocíclico pentaaza e agente anticâncer à base de platina |
| CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
| JP2021530507A (ja) | 2018-07-18 | 2021-11-11 | マンザニータ ファーマシューティカルズ，インク． | 神経細胞に抗がん剤を送達するためのコンジュゲート、その使用方法及び製造方法 |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| US20230272117A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-08-31 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti abcc1 antibodies and uses thereof |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| CA3238353A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | William Robert ARATHOON | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569666A (en) * | 1896-10-20 | Brake-beam | ||
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| JPH01309997A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Kanto Kasei Kogyo Kk | 耐食性に優れた銅−ニッケル−クロム光沢電気めっき方法およびそれにより得られためっき皮膜 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284865A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5416225A (en) | 1992-03-30 | 1995-05-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Total synthesis of taxol |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| CA2130578A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Geewananda P. Gunawardana | Taxol derivatives |
| US5269442A (en) * | 1992-05-22 | 1993-12-14 | The Cornelius Company | Nozzle for a beverage dispensing valve |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| US5478854A (en) | 1992-10-01 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Deoxy taxols |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5412116A (en) | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
| FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5336684A (en) | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH10508022A (ja) * | 1994-10-28 | 1998-08-04 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用 |
| US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| ES2151277T3 (es) * | 1996-05-22 | 2000-12-16 | Protarga Inc | Composiciones que comprenden conjugados de acido cis-docosahexaenoico y taxotere. |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| DK0875508T3 (da) | 1997-05-02 | 2004-01-26 | Pharmachemie Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
-
1998
- 1998-04-20 US US09/063,477 patent/US7288665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017016 patent/WO1999009021A1/en active Application Filing
- 1998-08-17 NZ NZ335156A patent/NZ335156A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203287T patent/ES2286073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP98942080A patent/EP0956284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 BR BR9806145-3A patent/BR9806145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 DE DE69837684T patent/DE69837684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DK DK01203288T patent/DK1170293T3/da active
- 1998-08-17 AU AU90211/98A patent/AU744987B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 DK DK01203287T patent/DK1170292T3/da active
- 1998-08-17 DE DE69836072T patent/DE69836072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT98942080T patent/ATE341540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CZ CZ0133299A patent/CZ296580B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 SG SG200006873A patent/SG97986A1/en unknown
- 1998-08-17 ZA ZA987394A patent/ZA987394B/xx unknown
- 1998-08-17 PT PT98942080T patent/PT956284E/pt unknown
- 1998-08-17 IL IL12938698A patent/IL129386A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 RU RU99110384/04A patent/RU2225402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP01203288A patent/EP1170293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP01203286A patent/EP1193262A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 EP EP05108674A patent/EP1671960A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 CN CNA2006101492418A patent/CN1974563A/zh active Pending
- 1998-08-17 AT AT01203287T patent/ATE360624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP07104179A patent/EP1795528A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 JP JP51349899A patent/JP2001504864A/ja not_active Ceased
- 1998-08-17 CA CA002597799A patent/CA2597799A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PL PL98377990A patent/PL193674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PL PL98332723A patent/PL332723A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 KR KR1019997003388A patent/KR100596989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203288T patent/ES2259646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 ES ES98942080T patent/ES2274579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AT AT01203288T patent/ATE326455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CN CNB2005100641228A patent/CN100351246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 PL PL377991A patent/PL201641B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PT PT01203288T patent/PT1170293E/pt unknown
- 1998-08-17 CN CNB98801341XA patent/CN1205196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 DE DE69834584T patent/DE69834584T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 ID IDW990217A patent/ID21654A/id unknown
- 1998-08-17 DK DK98942080T patent/DK0956284T3/da active
- 1998-08-17 EP EP01203287A patent/EP1170292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 HU HU0300425A patent/HUP0300425A3/hu unknown
- 1998-08-17 CA CA002268662A patent/CA2268662A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PT PT01203287T patent/PT1170292E/pt unknown
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991838A patent/NO325139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 US US09/335,408 patent/US6191287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-07 US US09/588,933 patent/US6291691B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 US US09/672,270 patent/US6706896B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-09 US US11/148,833 patent/US20050272944A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 NO NO20054513A patent/NO20054513L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054512A patent/NO20054512L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054514A patent/NO20054514L/no unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100861T patent/CY1105399T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184321A patent/IL184321A0/en unknown
- 2007-07-01 IL IL184320A patent/IL184320A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2274579T3 (es) | Procedimiento de derivacion selectiva de taxanos. | |
| JP4101131B2 (ja) | ９−デスオキソタキサン | |
| JPH08508254A (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| US6620950B2 (en) | Method for the preparation of 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs | |
| EP1206461B8 (en) | Process for the preparation of a paclitaxel c-4 methyl carbonate analog | |
| US20100228038A1 (en) | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds | |
| ES2307965T3 (es) | Derivados de taxano funcionalizados en la posicion 14 y procedimiento de preparacion de los mismos. | |
| IL166175A (en) | A process for the selective creation of derivatives of Texans |