CZ296580B6 - Zpusob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu - Google Patents
Zpusob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296580B6 CZ296580B6 CZ0133299A CZ133299A CZ296580B6 CZ 296580 B6 CZ296580 B6 CZ 296580B6 CZ 0133299 A CZ0133299 A CZ 0133299A CZ 133299 A CZ133299 A CZ 133299A CZ 296580 B6 CZ296580 B6 CZ 296580B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- taxane
- hydroxy
- hydrogen
- dab
- Prior art date
Links
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 147
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 47
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 thiodicarbonates Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 32
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 9
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carbonyl 1,3-oxazolidine-2-carboxylate Chemical class N1CCOC1C(=O)OC(=O)C1NCCO1 LPUQGPXGMKKLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 2
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 claims description 2
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical group [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxycarbonyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OC(=O)OCC=C XVSSGIXTKVRGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(F)(F)F OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHRRJZZGSJXPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical class [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VPBOBLLNWVCKLT-UHFFFAOYSA-N N-silyl-N-(trifluoromethyl)acetamide Chemical class C(C)(=O)N([SiH3])C(F)(F)F VPBOBLLNWVCKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(=O)C(F)(F)F PIJWXSSJROBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-methyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C(=O)C(F)(F)F HOCDENBQBXLRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical class C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N biotin amide Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)N)SC[C@@H]21 XFLVBMBRLSCJAI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- IPAIXTZQWAGRPZ-UHFFFAOYSA-N chloro-methyl-phenylsilicon Chemical compound C[Si](Cl)C1=CC=CC=C1 IPAIXTZQWAGRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N pachypodol Natural products COc1cc(ccc1O)C2=C(C)C(=O)c3c(O)cc(C)cc3O2 UOJMTSCORVQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- APGAJOXIADQGSH-UHFFFAOYSA-N propoxycarbonyl propyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OC(=O)OCCC APGAJOXIADQGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 101150063638 pyrI gene Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu, pri nemz se na taxan pusobí acylacním cinidlem v reakcní smesi, obsahující méne nez jeden ekvivalent bázena kazdý ekvivalent taxanu za vzniku C(10) acylovaného taxanu. Kdyz výchozí taxan obsahuje C(7) a C(10) hydroxyskupiny, reaguje acylacní cinidlo selektivne s C(10) hydroxyskupinou.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu, při němž vznikají užitečné deriváty taxolu a jiných taxanů.
Dosavadní stav techniky
10-DAB 1, který je extrahován z jehliček Taxus baccata L., anglického tisu je klíčovým výchozím materiálem při přípravě taxolu a Taxoteru, které jsou silnými protirakovinovými činidly. Konverze 10-DAB na taxol, Taxoter® a ostatní taxany mající protinádorový účinek vyžaduje ochranu nebo derivatizaci C(7) a C(10) hydroxylových skupin následovaná esterifikaci C(13) hydroxylové skupiny k připojení vhodného postranního řetězce v této poloze.
(1) Rlo « R, « h l2) Rw - H, R7 = TES
Do současné doby byly postupy přípravy taxolu a taxolových analogů založeny na pozorování Senilha a kol. (C. R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501), že relativní reaktivita čtyř hydroxylových skupin 10-DAB vůči anhydridu kyseliny octové v pyridinu je C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH. Denis a kol. uvádějí (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917) selektivní silylaci C(7) hydroxylové skupiny 10-DAB s triethylsilylchloridem v pyridinu za získání 7-triethylsilyl-10-deacetyl baccatiu III 2 v 85% výtěžku. S ohledem na tyto zprávy, v postupech, ve kterých se požaduje diferenciace C(7) a C(10) hydroxylových skupin (například příprava taxolu z 10-DAB), C(7) hydroxylová skupina musí být chráněna (nebo derivatizována) dříve než je C(10) hydroxylová skupina chráněna nebo derivatizována. Například taxol může být připraven zpracováním 10-DAB triethylsilylchloridem k ochraně C(7) hydroxylové skupiny, acetylací C(10) hydroxylové skupiny, připojením postranního řetězce esterifikaci C(13) hydroxylové skupiny a konečně odstraněním chránících skupin.
Je známo, že taxany mající různé substituenty vázané buď kC(10) nebo C(7) atomům kyslíku vykazují protirakovinovou účinnost. K poskytnutí účinnějších způsobů přípravy těchto materiálů bude užitečné použít metody, které umožňují účinnější a selektivnější ochranu nebo derivatizaci C( 10) a popřípadě též C(7) hydroxylové skupiny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnutí vysoce účinných postupů pro přípravu taxolu a jiných taxanů selektivní derivatizaci C(10) hydroxylové skupiny 10-DAB a jiných taxanů, zejména způsob, při kterém je C(10) hydroxylová skupina chráněna nebo derivatizována před C(7) hydroxylovou skupinou; a zajištění C( 10) derivatizovaných taxanů.
-1 CZ 296580 B6
Předmětem vynálezu je způsob acylace C(10) hydroxy-skupiny taxanu, jehož podstata spočívá v tom, že se taxan zpracovává acylačním činidlem v reakční směsi, obsahující méně než jeden ekvivalent báze na každý ekvivalent taxanu za vzniku C( 10) acylovaného taxanu.
Předkládaný vynález umožňuje selektivní derivatizaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu bez předchozí ochrany C(7) hydroxylové skupiny. Jinými slovy, bylo zjištěno, že reaktivita dříve uváděná pro C(7) a C(10) hydroxylové skupiny může být opačná, tj. reaktivita C(10) hydroxylové skupiny se stává za určitých podmínek větší než reaktivita C(7) hydroxylové skupiny.
Ačkoliv může být předkládaný vynález použit k selektivní derivatizaci taxanu majícího hydroxyskupinu pouze v poloze C(10), vynález poskytuje zvláštní výhody při selektivní derivatizaci taxanů majících hydroxyskupiny v C(7) a C(10), tj., 7,10-dihydroxytaxanů. Obecně, 7,10dihydroxytaxany, které mohou být selektivně derivatizovány v souladu s předkládaným vynálezem odpovídají následující struktuře:
(3), kde
Ri je vodík, hydroxy, chráněný hydroxy, nebo společně s R14 nebo R2 tvoří karbonát;
R2 je oxo, -OT2, acyloxy, nebo společně s R] tvoří karbonát;
R4 je -OT4 nebo acyloxy;
R9 je vodík, oxo, -OT9 nebo acyloxy;
Ri3 je hydroxy, chráněný hydroxy, oxo nebo
R)4 je vodík, -OTi4, acyloxy, nebo společně s Ri tvoří karbonát;
T2, T4, T7, T9, a Ti4 jsou nezávisle vodík nebo hydroxy chránicí skupina;
Xi je -OX6, -SX7, nebo -NX8X9;
X2 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
X3 a X4 jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
X5 je -X10, -OXio, -SX10, -NX8X10 nebo SO2X,,;
-2CZ 296580 B6
X6 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, hydroxy chránící skupina nebo funkční skupina, která zvyšuje rozpustnost taxanového derivátu;
X7 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, nebo sulfohydrylová chránící skupina;
X8 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl;
X9 je amino chránící skupina;
Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
Xn je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, -OXio nebo -NX8Xi4; a
XI4 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 20 atomů uhlíku.
Selektivní C(10) derivatizace
V souladu s postupem podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že C(10) hydroxylová skupina taxanu může být selektivně acylována v nepřítomnosti báze, výhodně v nepřítomnosti aminové báze. Výhodně proto, aminová báze, jako je pyridin, triethylamin, dimethylaminopyridin a 2,6-lutidin, pokud jsou přítomny, jsou přítomny v reakční směsi v relativně nízké koncentraci. Jinými slovy, jestliže je báze přítomná v reakční směsi, molární poměr aminové báze k taxanu je výhodně menší než 1:1, výhodněji menší než 10:1, nejvýhodněji menší než 100:1.
Acylační činidla, která mohou být použita pro selektivní acylaci C(10) hydroxylové skupiny taxanu zahrnují anhydridy, dikarbonáty, thiodikarbonáty a izokyanáty. Obecně, anhydridy, dikarbonáty a thiodikarbonáty odpovídají struktuře 4 a izokyanáty odpovídají struktuře 5:
R1 R (4)
(5) kde R‘ je -ORa, -SRa nebo Ra; R2 je -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)SRb, -OPORbRc nebo -OS(O)2Rb; R3 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl; Ra, Rb a Rc jsou nezávisle hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl. Například vhodné acylační činidlo na bázi anhydridu karboxylové kyseliny zahrnuje anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny chloroctové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny benzoové a ostatní anhydridy kyseliny karboxylové obsahující substituované nebo nesubstituované hydrokarbylové nebo heteroarylové části; vhodná dikarbonátová acylační činidla zahrnují dibenzyldikarbonát, diallyldikarbonát, dipropyldikarbonát a ostatní dikarbonáty obsahující substituované nebo nesubstituované hydrokarbylové nebo heteroarylové části; a vhodná izokyanátová acylační činidla zahrnují fenylizokyanát a ostatní izokyanáty obsahující substituované nebo nesubstituované hydrokarbylové nebo heteroarylové části. Dále, ačkoliv anhydridy, dikarbonáty a thiodikarbonáty použité jako acylační činidla mohou být smíchány, je výhodné, aby byly symetrické; tj. R1 a R2 jsou vybrány tak, že molekula je symetrická (například jestliže R1 je Ra, R2 je -OC(O)Rb s Ra, které je stejné jako Rb).
Zatímco acylace C(10) hydroxylové skupiny taxanu bude probíhat pro řadu acylačních činidel adekvátní rychlostí, bylo zjištěno, že reakční rychlost se může zvýšit zahrnutím Lewisovy kyseliny do reakční směsi. Koncentrace Lewisovy kyseliny není kritická; dosud získané experimentální výsledky ukázaly, že může být přítomná ve stechiometrickém nebo katalytickém množství.
-3 CZ 296580 B6
Obecně, Lewisova kyselina, která se může použít zahrnuje trifláty a halogenidy prvků skupiny IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, lantanidy a aktinidy periodické tabulky (formát Američan Chemical Society). Výhodné Lewisovy kyseliny zahrnují chlorid zinečnatý, chlorid cínatý, chlorid čeřitý, chlorid měďný, chlorid lantanitý, chlorid disprositý a chlorid yterbitý. Chlorid zinečnatý a chlorid čeřitý je zejména výhodný, jestliže acylační činidlo je anhydrid nebo dikarbonát. Chlorid měďný je zvlášť výhodný, jestliže acylační činidlo je izokyanát.
Rozpouštědlo pro selektivní acylaci je výhodně etherické rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran. Alternativně mohou být použita ostatní rozpouštědla, jako je ether nebo dimethoxyethan.
Teplota, při které se C( 10) selektivní acylace provádí není přísně kritická. Obvykle se provádí při teplotě místnosti nebo vyšší, aby se dosáhlo dostatečné reakční rychlosti.
Acylační reakce zahrnující dibenzyldikarbonát, diallyldikarbonát, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny chloroctové a fenylizokyanát jsou ilustrovány vreakčních schématem 1 až 5 dále. V této sérii reakčních schémat taxan, který je selektivně acylován v poloze C(10) je 10-deacetylbaccatin III. Je třeba vzít v úvahu, že tato reakční schémata jsou pouze ilustrativní a že mohou být v souladu s vynálezem těmito acylačními a jinými acylačními činidly acylovány ostatní taxany mající C(10) hydroxylovou skupinu a ostatní 7,10-dihydroxytaxany.
Schéma 1
THF, tm, 9« % ( CeH5CH2OC( Q) ) žo
Schéína 2
Schéma 3
-4CZ 296580 B6
Schéma 4
Schéma 5
Alternativně může být C(10) hydroxylová skupina taxanu selektivně silylována. Obecně je silylační činidlo vybráno ze skupiny zahrnující silylamidy a bissilylamidy. Výhodné silylamidy odpovídají strukturám 6 a 7:
o
II fiQ—C“NS1 R0RgRF pSI R0ReRF
Rh rq~c=nsi ror£rf (6) (7) kde Rd, Ee, Rg a RH jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnující hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl. Výhodně jsou silylační činidla vybrána ze souboru zahrnující tri(hydrokarbyl)silyltrifluormethylacetamidy a bis tri(hydrokarbyl) silyltriíluormethylacetamidy, s hydrokarbylovou částí, která je substituována nebo nesubstituována alkylem nebo arylem. Například výhodné silylamidy a bissilylamidy zahrnují N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid, N-methyl-N-triethylsilyltrifluoracetamid a N,O-bis(tercbutyldimethylsilyl)trifluoracetamid.
Silylační činidla mohou být použita buď samotná nebo v kombinaci s katalytickým množstvím báze, jako je báze alkalického kovu. Amidy alkalického kovu jako lithiumamidové katalyzátory a lithium hexamethyldisilazid jsou zvlášť výhodné.
Rozpouštědlo pro selektivní acylaci je výhodně etherické rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran. Alternativně mohou být použita ostatní rozpouštědla, jako je ether nebo dimethoxyethan.
Teplota, při které se selektivní silylace C( 10) provádí není přísně kritická. Obvykle se provádí při teplotě 0 °C nebo vyšší.
Selektivní C(10) silylační reakce zahrnující N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid a N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid, jsou ilustrovány v reakčních schématech 6 a 7 dále. V těchto reakčních schématem je taxan, který je selektivně silylován vC(10) poloze 10-deacetylCZ 296580 B6 baccatin III. Je třeba vzít v úvahu, že tato reakční schémata jsou pouze ilustrativní a že mohou být v souladu s vynálezem těmito silylačními a jinými silylačními činidly silylovány ostatní taxany mající C(10) hydroxylovou skupinu a ostatní 7,10-dihydroxytaxany.
Schcnia 6
Scbeína 7
Jakmile je C(10) hydroxylová skupina derivatizována, jak je zde popsáno, může být C(7) hydroxy lová skupina snadno chráněna nebo jinak selektivně derivatizována v přítomnosti C(l) a C(13) hydroxylových skupin (a C(14) hydroxyskupiny, pokud je přítomna).
Selektivní derivatizace C(7)
Selektivní acylace hydroxylové skupiny C(7) u C(10) acylovaného silylovaného taxanu se může provést za použití různých obvyklých acylačních činidel, zahrnujících, nikoliv však s omezením, substituované a nesubstituovaná deriváty karboxylové kyseliny, například halogenidy karboxylových kyselin, anhydridy, dikarbonáty, izokyanáty a halogenforimáty. Například C(7) hydroxylová skupina baccatinu III, 10-acyl-lO-deacetylbaccatinu ΙΠ nebo 10-trihydrocarbylsilyl-lÓdeacetylbaccatinu III může být selektivně acylována dibenzylkarbonátem, diallyldikarbonátem, 2,2,2-trichlorethylchlorformiátem, benzylchlorformiátem nebo jiným obvyklým acylačním činidlem.
Obecně, acylace C(7) hydroxylové skupiny C(10) acylovaného nebo silylovaného taxanu jsou mnohem účinnější a selektivnější než jsou C(7) acylace 7,10-dihydroxytaxanu, jako je 10-DAB, tj. jakmile je C(10) hydroxylová skupina acylována nebo silylována, je zde podstatný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin (a C(14) hydroxylové skupiny, pokud je přítomna). Tyto acylační reakce mohou být případně prováděny v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.
Příklady selektivní C(7) acylace taxanu majícího acylovanou nebo silylovanou C(10) hydroxylovou skupinu jsou uvedeny v reakčních schématech 8 až 11. V těchto reakčních schématech, taxan, který je selektivně acylován v poloze C(7) je baccatin III nebo 10—triethylsilyl—10—
-6CZ 296580 B6 deacetyl-baccatin III. Je třeba vzít v úvahu, že tato reakční schémata jsou pouze ilustrativní a že mohou být v souladu s vynálezem těmito acylačními a jinými acylačními činidly selektivně acylovány vC(7) taxany mající ostatní acylové a silylové části v C(10) a rovněž jiné substituenty v ostatních polohách taxanového kruhu.
Scheina 8
Schéma 9
Schéma lo
TESO
Ac,O, CH2Cl 2, DMAP %
Schéma 1 i
Alternativně, C(7) hydroxylová skupina C(10) acylovaného taxanového derivátu může být selektivně chráněna za použití různých skupin chránících hydroxyskupinu, jako je acetal, ketal, silyl a odstranitelné acylové chránící skupiny. Například C(7) hydroxylová skupina může být silylována za použití jakéhokoliv obvyklého silylačního činidla, zahrnující, nikoliv však s omezením tri(hydrokarbyl)silyl halogenidy a tri(hydrokarbyl)silyltrifláty. Hydrokarbylové části těchto sloučenin mohou být substituovány nebo nesubstituovány a výhodně jsou nesubstituovány nebo substituovány alkylem nebo arylem. Například C(7) hydroxylová skupina baccatinu III může být selektivně silylována za použití silylačních činidel, jako je tribenzylsilylchlorid, trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid, dimethylizopropylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a pod.
Obecně, silylace C(7) hydroxylové skupiny C(10) acylovaných taxanů jsou mnohem účinnější a selektivnější než jsou silylace 7,10-dihydroxytaxanu, jako je 10-DAJB, tj. jakmile je C(10) hydroxylová skupina acylována, je zde podstatný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C(13) a C(l) hydroxylových skupin (a C(14) hydroxylové skupiny, pokud je přítomna). C(7) silylační reakce může být prováděna v širokém rozsahu podmínek, včetně přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.
Příklady selektivní C(7) silylace C(10) acylovaného taxanu jsou uvedeny vreakčních schématech 12 až 15. V těchto reakčních schématem, taxan, který je selektivně silylován poloze C(7) je baccatin III nebo jiný C(10)acyloxy derivát 10-deacetylbaccatin III.
Je třeba vzít v úvahu, že tato reakční schémata jsou pouze ilustrativní a že mohou být v souladu s vynálezem selektivně silylovány další taxany stěmito a jinými silylačními činidly.
Schéma 12
AcO
Ηΰ!
OH pyridin; 96%
Bn3SI Cl
AcO
HO
OSl (Bn)3
O
Schéma 13
Schéma 14
Schéma 15
Alternativně, C(7) hydroxylová skupina C( 10) acylovaných taxanů může být selektivně chráněna použitím řady obvyklých reakčních činidel, zahrnující, nikoliv však s omezením, jednoduché 5 acetaly, ketaly, vinylethery, v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Tato reakční činidla (acetal, ketal, vinylether nebo ostatní) jsou zde označovány jako „ketalizační činidla“ a jsou popsány v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Kyselý katalyzátor, který se použije může být organická nebo anorganická kyselina, jako toluensulfonová kyselina nebo kafrsulfonová kyselina, v alespoň katalytickém množství. Například 10 C(7) hydroxylová skupina baccatinu III může být selektivně katalyzována použitím 2-methoxy propenu. Ostatní vhodná činidla pro přípravu acetalů a ketalů zahrnují methylvinylether, ethylvinylether, tetrahydropyran a pod.
-9CZ 296580 B6
Selektivní ketalizace C(7) substituentu C(10) acylovaného taxanu je účinnější a selektivnější než s 10-DAB, tj. jakmile je C(10) hydroxylová skupina acylována, jde zde podstatný rozdíl v reaktivitě zbývajících C(7), C( 13) a C( 1) hydroxylových skupin (a C(14) hydroxylové skupiny, pokud je přítomna).
Příklad selektivní tvorby C(7) ketalu zbaccatinu III je ilustrován v reakčním schématu 16. Je třeba vzít v úvahu, že toto reakční schéma je pouze ilustrativní a že podle předkládaného vynálezu mohou být jiné taxany selektivně ketalizovány stímto a jinými ketalizačními činidly.
Schéma 16
CHaO
T s OH (kat.)
THF, «20*C
93%
Při vhodných podmínkách může být C(7) hydroxylová skupina taxanu dále obsahujícího C(10) hydroxylovou skupinu selektivně silylována. Výhodně, tyto silylace nejsou omezeny na silylové skupiny nesoucí alkylové substituenty mající tři atomy uhlíku nebo méně.
Obecně, C(7) hydroxylová skupina taxanu může být silylována silylačním činidlem, které zahrnuje část -SíRjRkRl, kde Rj, RK a RL jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl, s tím, že jakékoliv substituenty jsou jiné než hydroxyl. V jednom provedení předkládaného vynálezu, jestliže každý z Rj, RK a RL je alkyl, potom alespoň jeden z Rj, RK a Rl obsahuje uhlíkatý skelet (tj. uhlíkaté řetězce nebo kruhy mající alespoň čtyři atomy uhlíku). Vhodná silylační činidla zahrnují silylhalogenidy a silyltrifláty, například tri(hydrokarbyl)silyl halogenidy a tri(hydrokarbyl)silyl trifláty. Hydrokarbylové substituenty těchto silylačních činidel mohou být substituované nebo nesubstituovaná a výhodně jsou substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl.
Selektivní silylace C(7) hydroxylové skupiny se může provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid („DMF“) nebo pyridin a v přítomnosti aminové báze, jako je imidazol nebo pyridin. Reakční schémata 17 až 20 ilustrují silylaci C(7) hydroxylové skupiny 10-DAB ve vysokém výtěžku zpracováním 10-DAB s íerc-butyldimethylsilylchloridem, tribenzylsilylchloridem, dimethylizopropylsilylchloridem a dimethylfenylsilylchloridem. Silylace při těchto podmínkách byla překvapením s ohledem na zprávu Denise a kol. (J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917), že selektivní tvorba 7-TBS-10-DAB nebyla možná.
- 10CZ 296580 B6
Scheína 17
I ml 4 a z o 1
DMF. tni . 20 h %
f - Buf CH3) 2SI Cl
Schéma 18
HO
(C^HsCHJ^SI Cl imidazolj DMF tm , 3 h, 91 %
Schéma 19
/
Scheína 20 ( Μβ) ,,1 Pr SI Cl pyrI dln • 10 · C. 3 h, 93%
( Me) 2PhSl Cl pyridin/DMF • 20 ’ C. 2 h.
92%
Postup podle předkládaného vynálezu se může také použit k ochraně C(7) a C(10) hydroxylo5 vých skupin 7,10-dihydroxytaxanu s různými silylovými chránícími skupinami. Výběrem skupin, které mohou být odstraněny při různých podmínkách, mohou být C(7) a C(10) hydroxylové skupiny separátně derivatizovány. Tyto reakce zvyšují flexibilitu celého postupu a umožňují vyšší výtěžek pro řadu individuálních chránících reakcí vzhledem kvýtěžku získanému za použití běžných postupů. Například triethylsilylová chránící skupina se mnohem snadněji odstraní
-11 CZ 296580 B6 z C(10) než terc-butyldimethylsilylová chránící skupina z C(7) a dimethylfenylsilylová chránící skupina se mnohem snadněji odstraní z C(7) než íerc-butyldimethylsilylová chránící skupina zC(10). Příprava 7-/erc-butyldimethylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB a 7-dimethylfenylsilyl10-terc-butyldimethylsilyl-10-DAB je ilustrována v reakčních schématech 21 a 22.
Schéma 21
LiHMDS (kat.) THF, 0°C, 10 min. 95 %
OTEŠ
I
CF- — C“NTES
| / Schéma 22 | |||
| HO | T6SO | ||
| \ F 0 | \ F 0 | ||
| OS i £ l.le) 2Ph | OS i C I.ie) 3Ph | ||
| HÚI lil/ /% y | < OTBS \ | | ||
| / CF—.0“ KT8S | |||
| hc7 ž \__ | HO 5 \__ | ||
| 6=0 /γ | í LiHMDS (kat.) | B = O | |
| Ac Ó | THF, tm, 8 li, 92 % | AcO | — O |
Metody zde popsané mohou být použity u velkého množství různých taxanů získaných z přírodních nebo syntetických zdrojů k přípravě široké řady taxanových meziproduktů, které mohou být dále derivatizovány. Například metody podle vynálezu mohou být účinně použity k ochraně C(7) a/nebo C( 10) hydroxylových skupin před kopulační reakcí mezi C( 13) postranním řetězcem prekurzoru a taxanem k zavedení C(13) β-amidového esterového postranního řetězce a také před reakcemi pro přípravu taxanů majících alternativní substituenty na různých místech taxanového jádra.
Připojení C(13) postranního řetězce prekurzoru k taxanů se může provést různými známými technikami. Například postranní řetězec prekurzoru, jako je vhodně substituovaný β-laktam, oxazolin, oxazolidinkarboxylová kyselina, anhydrid oxazolidinkarboxylové kyseliny nebo izoserinový derivát mohou reagovat s tricyklickým nebo tetracyklickým taxanem majícím C(13) hydroxy, substituent oxidu kovu nebo amoniumoxidu za vzniku sloučeniny mající β-amidový esterový substituent vC(13) jak je popsáno například vTaxol: Science and Applications, M. Suffness, editor, CRC Press (Boča Rotan, FL) 1995, kapitola V, str. 97-121. Například syntéza taxolu z 10-DAB je ilustrována vreakčním schématu 23. Je třeba uvést, že zatímco jsou v reakčním schématu použity β-laktam a 10-DAB, bez odchýlení od vynálezu mohou být použity i další prekurzory s postranním řetězcem a další taxany.
-12CZ 296580 B6
Schcma 23
Taxol (celkem 89 %)
Postup ilustrovaný v reakčním schématu 23 je podstatně účinnější než jakýkoliv dosud známý postup v důsledku vysokých výtěžků a selektivity chloridem čeřitým katalyzované acetylace C(10) hydroxylové skupiny 10-DAB a následné silylace C(7) hydroxylové skupiny. Příprava probíhá ve čtyřech stupních s celkovým 89% výtěžkem.
Reakční schémata 24 a 25 ilustrují přípravu taxanů majících substituenty vázané k C(7) hydroxylové skupině a volné C( 10) hydroxylové skupině. Způsob podle vynálezu poskytuje flexibilitu, takže substituent připojený k C(7) hydroxylové skupině může být zaveden na místo před nebo po připojení C( 13) postranního řetězce.
Reakční schéma 24 uvádí přípravu taxanu, který je silným chemoterapeutickým radiosenzitizérem, ilustrací připojení substituentu na C(7) hydroxylové skupině před zavedením C(13) postranního řetězce. Podle postupu reakčního schématu 7, se 10-DAB nejprve převede na 10-TES-10-DAB. C(7) hydroxylová skupina se potom převede na meziprodukt imidazolidu zpracováním s karbonyldiimidazolem a meziprodukt imidazolu následně reaguje bez izolace s metronidazolovým alkoholem za vzniku 7-metro-10-TES-10-DAB. Kopulace 7-metro-10TES-10-DAB s β-laktamem k zavedení postranního řetězce v C(13) je následována odstraněním skupin TES v poloze C( 10) a C(2') zpracováním HF a pyridinem.
- 13 CZ 296580 B6
Schéma 24
Reakční schéma 25 znázorňuje přípravu taxanu užitečného v identifikaci proteinů, které tvoří 5 biokonjugáty s taxany. Ilustruje protokol k připojení substituentu k C(7) hydroxylové skupině po zavedení C(13) postranního řetězce. Podle postupů reakčních schémat 7 a 11 se 10-DAB nejprve převede na 7-p-nitrobenzyloxykarbonyl-10-TES-10-DAB. C(13) postranní řetězec se připojí použitím TES chráněného β-laktamu a p-nitrobenzyloxykarbonylová chránící skupina se potom selektivně odstraní zpracováním s vodíkem a palladiovým katalyzátorem, za vzniku 2', 10'-(bis)— 10 TES-taxoteru. C(7) hydroxylová skupina potom reaguje s karbonyldiimidazolem a odvozený imidazol se zpracuje s 1,4-diaminobutanem za vzniku primárního aminu. Reakce primárního
- 14CZ 296580 B6 aminu s hydroxysukcinimidovým esterem biotinu dokončuje připojení biotinamidové skupiny v C(7). Konečně zpracováním HF v pyridinovém roztoku se odstraní chránící skupiny TES v C(10) a C(2').
Schéma 25
Chráněné taxanové deriváty nebo meziprodukty nebo výchozí látky, použité v přípravě takových chráněných taxanových derivátů mohou být dále modifikovány poskytnutím alternativních substituentů v různých polohách taxanu.
-15 CZ 296580 B6
Taxany mající C(2) a/nebo C(4) substituenty jiné než benzyloxy a acetoxy mohou být připraveny zbaccatinu III, 10-DAB a jiných taxanů, jak je podrobněji popsáno v PCT přihlášce WO 94/01223. Obecně, C(2) a C(4) acyloxylové substituenty se zpracují lithiumaluminiumhydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlem za vzniku hydroxylových skupin v C(2) a C(4), které mohou pak reagovat, například s halogenidy karboxylových kyselin (případně po ochraně C(2) hydroxylové skupiny společně sC(l) hydroxylovou skupinou s 1,2-karbonátovou chránící skupinou) za získání žádaných C(2) a C(4) derivátů.
Taxany mající C(7) substituenty jiné než hydroxy a acyloxy, jak jsou zde popsány, se mohou připravit zbaccatinu III, 10-DAB a jiných taxanů, jak je podrobněji popsáno v PCT přihlášce WO 94/17050. Například C(7) xantát může být podroben redukci hydridem cínu za vzniku odpovídajícího C(7) dihydrotaxanu. Alternativně, C(7) fluor-substituované taxany mohou být připraveny zpracováním C(13)-triethylsilyl-chráněného baccatinu III s 2-chlor-l,l,2-trifluortriethylaminem při teplotě místnosti v THF roztoku. Další baccatinové deriváty s volnou C(7) hydroxylovou skupinou se chovají podobně. Alternativně se může připravit 7-chlorbaccatin III zpracováním baccatinu III s methansulfonylchloridem a triethylaminem v methylenchloridovém roztoku obsahujícím přebytek hydrochloridu triethylaminu.
Taxany, mající C(9) substituenty jiné než keto se mohou připravit zbaccatinu III, 10-DAB a ostatních taxanů a jsou podrobněji popsány v PCT přihlášce WO 94/20088. Obecně, C(9) oxosubstituent taxanu se selektivně redukuje borohydridem, výhodně tetrabutylamoniumborohydridem (Bu4NBH4) nebo triacetoxyborohydridem za vzniku odpovídajícího C(9) β-hydroxyderivátu. C(9) β-hydroxy derivát může být potom chráněn v C(7) hydroxy chránící skupinou a C(9) hydroxyskupina může být acylována podle postupu zde popsaném pro acylaci C(7) hydroxylové skupiny. Alternativně, reakcí 7-chráněného-9^-hydroxy derivátu s KH dochází k migraci acetátové skupiny (nebo jiné acyloxyskupiny) zC(10) na C(9) a migraci hydroxyskupiny z C(9) na C(10), a tím se získá 10-desacetylový derivát, který se může acylovat, jak je jinde popsáno.
Taxany, mající C(10) substituenty jiné než hydroxy, acyloxy nebo chráněný hydroxy, jak je zde popsáno, se mohou připravit jak je podrobněji popsáno v PCT přihlášce WO 94/15599 a jiných literárních odkazech. Například taxany mající C(10) ketosubstituent se mohou připravit oxidací 10-desacetyltaxanů. Taxany, které jsou dihydrosubstituovány v C(10) se mohou připravit reakcí C(10) hydroxy nebo acyloxy substituovaného taxanu s jodidem samamatým.
Také se mohou připravit taxany mající C(14) substituent jiný než vodík. Výchozí látka pro tyto sloučeniny může být například hydroxylovaný taxan (14-hydroxy-10-deacetylbaccatin ΠΙ), který byl objeven v extraktu tisového jehličí (C&N, str. 36-37, 12.4. 1993). Deriváty tohoto hydroxylovaného taxanu mající různé C(2), C(4), C(7), C(9), C( 10), C3' a C5' funkční skupiny popsané shora mohou být připraveny za použití tohoto hydroxylovaného taxanu. Dále, C(14) hydroxyskupina může být společně s C(l) hydroxyskupinou 10-DAB převedena na 1,2-karbonát jak je popsáno v C&EN nebo může být převedena na různé estery nebo funkční skupiny jak je zde popsáno ve spojení s C(2), C(4), C(9) a C(10) substituenty.
Postup podle předkládaného vynálezu umožňuje přípravu taxanů majících následující strukturu:
kde
-16CZ 296580 B6
M je amonium nebo kov;
Ri je vodík, hydroxy, chráněný hydroxy, nebo společně s R14 nebo R2 tvoří karbonát;
R2 je oxo, -OT2, acyloxy, nebo společně s Ri tvoří karbonát;
R4 je -OT4 nebo acyloxy;
R7 je vodík, halogen, -OT7 nebo acyloxy;
R9 je vodík, oxo, -OT9 nebo acyloxy;
R10 je vodík, oxo, -OT]0 nebo acyloxy;
R7, R9 a R10 mají nezávisle alfa nebo beta stereochemickou konfiguraci;
R13 je hydroxy, chráněný hydroxy, oxo, MO- nebo
O—
R14 je vodík, -OT]4, acyloxy, nebo společně s Ri tvoří karbonát;
T2, T4, T9, Tjo a T14 jsou nezávisle vodík nebo hydroxy chránící skupina;
Xj je-OX6,-SX7 nebo-NX8X9;
X2 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
X3 a Xi jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
X5 je —Xjo, —OXjo, —SX10, —NXgXio nebo —SO2Xn;
X6 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, hydroxylová ochranná skupina nebo funkční skupina, která zvyšuje rozpustnost taxanových derivátů ve vodě;
X7 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo sulfohydryová ochranná skupina;
X8 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl;
X9 je aminová ochranná skupina;
X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;
X11 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, -OXi0 nebo -NX8X14;
X)4 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl.
V jednom provedení předkládaného vynálezu substituenty taxanu (jiné než substituenty C(7),
C(10) a C(13)) odpovídají substituentům baccatinu III nebo 10-DAB. To jest R]4 je vodík, R9 je keto, R4 je acetoxy, R2 je benzyloxy a Ri je hydroxy. V dalších provedeních má taxan strukturu,
-17CZ 296580 B6 která se liší od struktury taxolu nebo Taxoteru® s ohledem na boční řetězec C( 13) a alespoň jedním dalším substituentem. Například R14 může být hydroxy; R2 může být hydroxy, -OCOZ2, nebo -OCOOZ22, kde Z2 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl a Z22 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl; R4 může být hydroxy, -OCOZ4, nebo -OCOOZ44, kde Z4 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl; R7 může být vodík, hydroxy, -OCOZ7 nebo -OCOOZ77, kde Z7 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl a Z77 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl, R9 může být vodík, hydroxy, -OCOZ9 nebo -OCOOZ99, kde Z9 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl a Z99 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl a R]0 může být vodík, hydroxy, -OCOZ10 nebo -OCOOZ!0io, kde Zw je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl a Z10i0 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl.
Ve výhodném provedení má taxan vzorec
(IA)/ kde P10 je acyl, přičemž uvedený acyl obsahuje alespoň tři atomy uhlíku nebo dva atomy uhlíku a atom dusíku, kyslíku nebo síry. Jinak řečeno, -OP]0 je jiný než acetoxy. Výhodněji P10 je -(C=O)Ra, ~(C=O)ORb nebo -(C=O)NRc, kde RA je substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl, kde uvedený nesubstituovaný hydrokarbyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; Rb a Rc jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl. Ještě výhodněji je Ra substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl, kde uvedený nesubstituovaný alkyl obsahuje alespoň dva atomy uhlíku; a Rb a Rc jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl.
V dalším provedení vynálezu má taxan vzorec
(II) kde P7 a P10 jsou nezávisle substituovaný nebo nesubstituovaný acyl. V tomto provedení jsou P7 a P]o výhodně různé.
Definice
Výrazy „selektivní“ a „selektivní derivatizace“ jak se zde používají znamenají, že žádaný produkt je převážně tvořen ve srovnání s vedlejšími produkty. Výhodně je žádaný produkt přítomen vmolárním poměru 9:1 vzhledem k jakémukoliv vedlejšímu produktu, výhodněji je přítomen v molárním poměru 20:1 vzhledem kjakémukoliv vedlejšímu produktu.
-18CZ 296580 B6
Dále, „Ph“ znamená fenyl; „Bz“ znamená benzoyl; „Bn“ znamená benzyl; „Me“ znamená methyl; „Et“ znamená ethyl; „iPr“ znamená izopropyl; „tórc-Bu“ znamená íerc-butyl; „Ac“ znamená acetyl; „TES“ znamená triethylsilyl; „TMS“ znamená trimethylsilyl; „TBS“ znamená Me2íerc-BuSi-; „CDI“ znamená karbonyldiimidazol; „BOM“ znamená benzoyloxymethyl; „DBU“ znamená diazabicykloundekan; „DMAP“ znamená 72-dimethylaminopyridin; „LHMDS“ nebo „LiHMDS“ znamená lithium hexamethyldisilazid; „DMF“ znamená dimethylformamid; „10-DAB“ znamená 10-desacetylbaccatin III; „Cbz“ znamená benzyloxykarbonyl; „Alloc“ znamená allyloxykarbonyl; „THF“ znamená tetrahydrofuran; „BOC“ znamená benzyloxykarbonyl; „PNB“ znamená para-nitrobenzyl; „Troc“ znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl; „EtOAc“ znamená ethylacetát; „THF“ znamená tetrahydrofuran; „chráněný hydroxyl“ znamená -OP, kde P je ochranná skupina pro hydroxyl; a „ochranná skupina pro hydroxyl“ zahrnuje, nikoliv však s omezením, acetaly mající dva až deset atomů uhlíku, ketaly mající dva až deset atomů uhlíku a ethery, jako je methyl, íerc-butyl, benzyl, p-methoxybenzyf/i-nitrobenzyl, allyl, trityl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl; a trialkylsilylethery, jako je trimethylsilylether, triethylsilylether, dimethylarylsilylether, triizopropylsilylether a íerc-butyldimethylsilylether; ethery, jako je benzoyl, acetyl, fenylacetyl, formyl, mono-, di- a trihalogenacetyl, jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl; a karbonáty, zahrnující nikoliv však s omezením, alkylkarbonáty mající od jednoho do šesti atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, ,π-butyl, íerc-butyl; izobutyl a w-pentyl; alkylkarbonáty mající od jednoho do šesti atomů uhlíku a substituované jedním nebo více atomy halogenu, jako je 2,2,2-trichlorethoxymethyl a 2,2,2-trichlorethyl; alkenylkarbonáty, mající od dvou do šesti atomů uhlíku, jako je vinyl a allyl; cykloalkylkarbonáty mající od tří do šesti atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; a fenyl nebo benzylkarbonáty případně substituované na kruhu s jedním nebo více alkoxy nebo nitro. Ostatní ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu mohou být nalezeny v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, a druhé vydání, 1991.
„Uhlovodíkové“ a „hydrokarbylové“ části zde uváděné jsou organické sloučeniny nebo zbytky, obsahující výlučně atomy uhlíku a vodíku. Tyto části zahrnují alkylové, alkinylové a arylové části. Tyto části také zahrnují alkylové, alkenylové a alkynylové a arylové části substituované dalšími alifatickými nebo hydrokarbylovými skupinami, a zahrnují alkaryl, alkenaryl a alkynaryl. Výhodně tyto části obsahují 1 až 20 atomů uhlíku.
Alkylové skupiny zde popisované jsou výhodně nižší alkylové skupiny obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku v hlavním řetězci a do 20 atomů uhlíku. Mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické a zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, hexyl a pod. Mohou být substituované alifatickými nebo cyklickými hydrokarbylovými zbytky.
Alkenylové skupiny zde popisované jsou výhodně nižší alkenylové skupiny obsahující od dvou do še^ti atomů uhlíku v základním řetězci a do 20 atomů uhlíku. Mohou být přímé nebo rozvětvené a zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, hexenyl a pod. Mohou být substituovány alifatickými nebo cyklickými hydrokarbylovými zbytky.
Alkynylové skupiny zde popisované jsou výhodně nižší alkinylové skupiny obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a do 20 atomů uhlíku. Mohou být přímé nebo rozvětvené a zahrnují ethenyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, hexynyl a pod. Mohou být substituovány alifatickými nebo cyklickými hydrokarbylovými zbytky.
Arylové části zde popisované obsahují 6 až 20 atomů uhlíku a zahrnují fenyl. Mohou být hydrokarbyl substituovaný různými substituenty definovaným zde. Fenyl je výhodnější aryl.
Heteroarylové části zde popisované jsou heterocyklické sloučeniny nebo zbytky, které jsou analogické k aromatickým sloučeninám nebo zbytkům a které obsahují celkem 5 až 20 atomů, obvykle 5 nebo 6 atomů v kruhu, přičemž alespoň jeden atom je jiný než uhlík, například furyl,
-19CZ 296580 B6 thienyl, pyridyl a pod. Heteroarylové části mohou být substituované hydrokarbylem, heterosubstituovaným hydrokarbylem nebo heteroatom-obsahujícími substituenty s heteroatomy, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síru a halogeny. Tyto substituenty zahrnují hydroxy; nižší alkoxy, jako methoxy, ethoxy, butoxy; halogen, jako chlor a fluor; ethery; acetaly; ketaly; estery; heteroaryl, jako je furyl nebo thienyl; alkanoxy; acyl; acyloxy; nitro; a amido.
Substituované hydrokarbylové části popsané zde jsou hydrokarbylové části, které jsou substituované alespoň jedním jiným atomem než je vodík nebo uhlík, zahrnující části, ve kterých je atom uhlíku substituován heteroatomem, jako je dusík, kyslík, křemík, fosfor, bor, síra nebo atom halogenu. Tyto substituenty zahrnují hydroxy; nižší alkoxy, jako methoxy, ethoxy, butoxy; halogen, jako chlor nebo fluor; ethery; acetaly; ketaly; estery; heteroaryl, jako je furyl nebo thienyl; alkanoxy; acyl; acyloxy; nitro; amino a amido.
Označení „keto“ je považováno za synonymní s označením „oxo“ a jedná se o funkční skupinu ketonů, která má vzorec =O, kde kyslík je připojen k atomu uhlíku.
Uváděné acylové a acyloxylové části obsahují popřípadě substituovaný hydrokarbylový zbytek nebo heteroarylový zbytek. Obecně mají vzorec -C(O)G a -OC(O)G, kde G znamená substituovaný nebo nesubstituovaný hydrokarbyl, hydrokarbyloxy, hydrokarbylamino, hydrokarbylthio nebo heteroaryl.
Ketalové části zde popisované mají obecný vzorec
OX31
X34-C-OX32 i
32 33 34 * r kde X , X , X a X jsou nezávisle hydrokarbylové, substituované hydrokarbylové nebo heteroarylové části. Mohou být případně substituovány různými substituenty zde definovanými. Ketalové části jsou výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný nižší (Ci_C6)alkyl. Tyto ketalové části mohou obsahovat cukry nebo substituované cukry a zahrnují ketalové části připravené z cukrů nebo substituovaných cukrů, jako je glukóza a xylóza. Jestliže je ketalová část včleněna do taxanu podle předkládaného vynálezu jako C(7) hydroxy chránící skupina, potom buď X31 nebo X32 představují taxanovou část.
Acetalové části zde popisované mají obecný vzorec
OX31
I
H-C-OX32 /
I
X33 kde X3’, X32 a X33 jsou nezávisle hydrokarbylové, substituované hydrokarbylové nebo heteroarylové části. Mohou být případně substituovány různými substituenty zde definovanými, jinými než hydroxyl. Acetalové části jsou výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkenyl, výhodněji substituovaný nebo nesubstituovaný nižší (Ci-C6)alkyl. Tyto acetalové části mohou obsahovat cukry nebo substituované cukry a zahrnují acetalové části připravené z cukrů nebo substituovaných cukrů, jako je glukóza a xylóza. Jestliže je acetalová část včleněna do taxanu podle předkládaného vynálezu jako C(7) hydroxy chránící skupina, potom buď X31 nebo X32 představují taxanovou část.
-20CZ 296580 B6
Výraz „taxan“ jak se zde používá označuje sloučeniny obsahující kruhy A, B a C (s následujícím číslováním):
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
A. Selektivní acylace C(10) hydroxylové skupiny:
10-Cbz-10-DAB. K roztoku 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) v THF (1 ml) se při teplotě místnosti přidá pod N2 dibenzylpyrokarbonát (320 mg, 1,1 mmol, 20 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití EtOAc:hexany (1:1) jako eluentu a sušením ve vakuu přes noc se získá 10-cbz-l-DAB jako bezbarvá pevná látka: výtěžek, 37 mg (98 %); teplota tání 205 až 206 °C; [a]Hg -63°, c = 0,41); 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6), 1,58 (s, 1H, 1-OH), 1,71 (s, 3H, Mel9), 1,89 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,3 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, J= 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J= 1,0, 3H, Mel8), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,43 (d, J= 4,1 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,58 (ddd, J= 14,7, 9,6, 6,6 Hz, 1 H, H6a), 3,88 (d, J= 6,9 Hz, 1H, H3), 4,19 (d, J= 8,6 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,1 Hz, 1 Η, H7), 4,89 (m, 1H, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H, H5), 5,23 (d, J = 12,1, 1H, CHHOC(O)), 5,26 (d, J = 12,1, 1 H, CHHOC(O)), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,19 (s, 1H, H10), 7,35-7,44 (m, 5H, PhCH2O), 7,48 (dd, J= 8,1, 7,6 Hz, 2H, benzoát, m), 7,60 (tt, J= 7,6, 1,0 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d,J = 8,l, 1,0 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,1 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Mel6, Mel7), 35,5 (C(6)), 38,6(C(14)), 42,5(C(15)), 46,1(C(3)), 58,7(C(8)), 67,9(C(13)), 70,5(OCH2Ph), 72,2, 75,0, 76,5(C(7), C(2), C(20)), 79,0, 79,1 (C(), C(10)), 80,9(C(4)), 84,5(C(5)), 128,6, 128,8, 129,7, 130,3, 131,9, 133,9(OCH2Ph, benzoát), 135,1(C11)), 147,5(C(12)), 155,6(OC(O)), 167,4 (benzoát), 171,0(4-Ac), 204,7(C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro C37H420i2 . 1/2H2O: C, 64,62; H, 6,30. Nalezeno: C, 64,34; H, 6,31.
10-Alloc-lO-DAB. K roztoku 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) v THF (1 ml) se při teplotě místnosti přidá pod N2 diallylpyrokarbonát (366 ml, 2,2 mmol, 40 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. TLC analýza indukuje přítomnost žádaného produktu s nezreagovaným výchozím materiálem. Přidá se EtOAc (20 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc : hexany (1:1) jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se 10-alloc-10-DAB jako bezbarvá pevná látka: výtěžek, 23 mg (67 %, 95 % při konverzi 70 %). Znovu získaný DAB, 9 mg (30 %). 10-alloc-10-DAB: teplota tání 201 až 203 °C; [a]Hg -81° (CHC13, c = 0,53); *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 3 H, Mel7), 1,12 (s, 3H, Mel6), 1,60 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3 H, Mel9), 1,87 (ddd, J = 14,7, 11,0, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H, 13-OH), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2 Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,6, 6,7 Hz, 1H,
-21 CZ 296580 B6
H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,44 (ddd, J = 11,0, 6,7, 4,2 Hz, 1 Η, H7), 4,70 (br d, J = 5,9 Hz, 2 H, CHH'=CHCH2O), 4,90 (m, 1H, H13), 4,97 (dd, J= 9,6, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,32 (dd, J= 10,4, 1,2 Hz, 1H, CHH'=CHCH2O), 5,42 (dd, J= 17,2, 1,2 Hz, 1 H, CHH'=CHCH2O), 5,63 (d, J= 7,0 Hz, 1H, H2), 5,98 (ddt, J = 17,2,10,4, 5,9 Hz, 1H, CHH'=CHCH2O), 6,16 (s, 1H, H10), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d, J = 8,1, 1,2 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,l(Me(19)), 15,3(Me(18)), 20,7(4-Ac), 22,3, 26,7(Mel6, Mel7), 35,5(0(6)), 38,6(0(14)), 42,5(0(15)), 46,1(0(3)), 58,7(C(8), 67,9(0(13)), 69,3(CH2=CHCH2O), 72,1, 75,0, 76,5 (C(7), C(2), C(20)), 79,0, 79,1(C(1), C(10)), 80,9(C(4)), 84,5(0(5)), 119,6(CH2=CHCH2O), 128,8, 129,7, 130,3, 133,8(benzoát), 131,4, 131,9(CH2=CHCH2O, C(ll)), 147,5(0(12)), 155,4(00(0)0), 167,4(benzoát), 170,9(4-Ac), 204,7(C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro Cj3H4oOi2: C, 63,05; H, 6,41. Nalezeno: C, 62,77; H, 6,48.
B. Selektivní acylace C(10) hydroxylové skupiny za použití ZnCt baccatin III. K roztoku 10-DAB (100 mg, 0,184 mmol) v THF (6 ml) se při teplotě místnosti pod N2 přidá směs anhydridu kyseliny octové (6,5 ml) a roztok ZnCl2/THF (0,5 M, 726 ml, 0,368 mol, 2 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom se reakční směs zředí EtOAc (100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (40 ml x 3) a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití EtOAc : hexany (1:1) jako eluentu a suší se ve vakuu a získá se baccatin III jako bezbarvá pevná látka: výtěžek, 100 mg (93 %). teplota tání 237 až 238 °C rozklad (ref 236 až 238 °C rozklad); [a]Hg -63° (CH3OH, c = 0,45) (ref [a]D -54°, CH3OH); ’H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 6H, Mel6, Mel7), 1,61 (s, 1H, 1-OH), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J= 3,8 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,05 (s, 3 H, Mel8), 2,24 (s, 3 H, 10-Ac), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,47 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,4, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,89 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H3), 4,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,47 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,2 Hz, 1 Η, H7), 4,90 (m, 1H, H13), 4,99 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 6,33 (s, 1 Η, H10), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,61 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 9,4 (Me(19)), 15,6(Me(18)), 20,9(4-Ac, 10-Ac), 22,6, 27,0(Mel6, Mel7), 35,6(0(6)), 38,6(0(14)), 42,7(0(15)), 46,1(C(3)), 58,8(0(8)), 68,0(0(13)), 72,3, 75,0, 76,2, 76,4(0(7), C(2), C(10), C(20)), 79,1(0(1)), 80,9(0(4)), 84,5(0(5)), 128,6, 129,4, 130,1, 133,7(benzoát), 132,0(0(11)), 146,3(0(12)), 167,1 (benzoát), 170,7, 171,3(10-Ac, 4-Ac), 204,1(0(9)) ppm.
10-Chloracetyl-10-DAB. K roztoku 10-DAB (116 mg, 0,21 mmol) v THF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá injekční stříkačkou a pod N2 směs anhydridu kyseliny chloroctové (2,8 g, 16,3 mmol, 78 ekviv.) a roztok ZnCl2/THF (0,5 M, 0,85 ml, 0,42 mmol, 2 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc (200 ml) a nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (100 ml x 3). Organický roztok se spojí, suší se nad Na2SO4, filtruje a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití EtOAc : hexany (1:1) jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se lO-chlor-acetyl-10-DAB jako bezbarvá pevná látka: výtěžek, 123 mg (93 %), teplota tání 231 až 233 °C rozklad; [a]Hg -66° (EtOAc, c = 0,45); *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 3 H, Mel7), 1,12 (s, 3H, Mel6), 1,63 (s, 1H, 1-OH), 1,69 (s, 3 H, Mel9), 1,89 (ddd, J= 14,6, 10,9, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,07 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,12 (d, J = 4,5 Hz, 1 H, 7-OH), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,58 (ddd, J = 14,6, 9,7, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,88 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,27 (br s, 2 H, C1CH2), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,5 Hz, 1 Η, H7), 4,90 (m, 1 H, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, H5), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,41 (s, 1 Η, H10), 7,49 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 2, benzoát, m), 7,61 (tt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d, J = 7,9, 1,3 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,3 (Me(19)), 15,3 (Me(18)), 20,6 (4-Ac),
-22CZ 296580 B6
22,3, 26,7 (Mel6, Mel7), 35,8 (C(6)), 38,6(0(14)), 40,5 (C1CH2), 42,6(0(15)), 46,2 (C(3)),
58,8(0(8)), 68,0(0(13)), 72,0, 75,0, 75,9 (C(7), C(2), C(10), C(20)), 79,0(0(1)), 80,9(0(4)), 84,4 (C(5)), 128,8, 129,7, 130,3, 133,9 (benzoát), 131,8 (C(ll)), 147,1 (C(12)), 167,4, 167,7 (C1CH2C(O)O, benzoát), 171,0 (4-Ac), 203,7(C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro C3IH37C1OI1 .
H2O: C, 58,26; H, 6,15. Nalezeno: C 58,26; H, 6,07.
10-Propionyl~ 10-DAB. K roztoku 10-DAB (47 mg, 0,086 mmol) v THF (2 ml) se při teplotě místnosti pod N2 při dá směs anhydridu kyseliny propionové (4 ml) a roztok ZnCl2/THF (0,5 M, 350 ml, 0,173 mmol., 2 ekviv.) Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Reakční směs se zředí EtOAc (150 ml), promyje se odsátím vodným roztokem NaHCO3 (50 ml x 3) a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíí za použití EtOAc : hexany (1:1) jako elučního činidla a suší se ve vakuu a získá se 10-propionyl-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek, 48 mg (93 %), teplota tání 212 až 213 °C rozklad; [a]Hg -96° (CHC13, c = 0,78); *HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,11 (s, 6 H, Mel6, Mel7), 1,24 (t, J = 7,6 H, 3 H, CH3CH2), 1,60 (s, 1 Η, 1-OH), 1,67 (s, 3H), Mel9), 1,87 (ddd, J = 14,7, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η, 13-0H), 2,06 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Mel 8), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,51 (d, J = 4,1 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH3CH2), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,90 (d, J - 6,9 Hz, 1 Η, H3), 4,16, (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,48 (ddd, J = 10,9, 6,7, 4,1 Hz, 1 Η, H7), 4,90 (m, 1 Η, H13), 4,99 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 Η, H5), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 6,34 (s, 1 Η, H10), 7,48 (dd, J = 8,1,
7,4 Hz, 2H, benzoát, m), 7,61 (tt, J - 7,4, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2H,m benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 8,8 (CH3CH2), 9,2 (Me(19)), 15,2 (Me(18)), 20,7 (4-Ac), 22,3, 26,8, 27,4 (Mel6, Mel7, CH3CH2), 35,5(0(6)), 38,7 (C(14)), 42,6(0(15)), 46,1(0(3)), 58,7(0(8)), 67,9(0(13)), 72,3, 75,1, 76,1, 76,5(07), C(2), C(10), C(20)), 79,10(1)), 80,9 (C(4)), 84,5(0(5)), 128,7, 129,7, 130,3, 133,8(benzoát), 132,3(0(11)), 146,5(0(12)), 167,4 (benzoát), 170,9, 174,9 (4-Ac, ÍO-C(O)O), 204,6 (C(9)), ppm. Analýza, vypočteno pro C32H4oOn: C, 63,99; H, 6,71. Nalezeno: C, 63,81; H, 6,80.
C. Selektivní acylace C(10) hydroxylové skupiny z použití CeCl3.
Obecný postup·. K roztoku 10-DAB v THF (20 ml na mmol 10-DAB) se pod N2 přidá CeCl3 a příslušný anhydrid nebo pyrokarbonát (množství je specifikováno v tabulce 1). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C a sleduje se TLC analýzou. Jakmile analýza indikuje kompletní reakci (čas je uveden v tabulce 1), reakční směs zředí EtOAc a promyje se třikrát nasyceným vodným roztokem bikarbonátu sodného. Spojené bikarbonátové promývací kapaliny se extrahují třikrát EtOAc, organické vrstvy se spojí a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii. Další čištění se provede, je-li to nezbytné, rekrystalizací ze směsi EtOAc/hexan.
-23CZ 296580 B6
Tabulka 1. Acylace 10-DAB katalyzované CeCl3 (RCO)2O, CeCl3
10-DAB .................
> 10-Acyl“10-DAB
THF, TM
| Pokus | R (ekviv.) | CeCl3 (ekviv.) | čas (h) výtěžek | |
| 1 | Me (10) | 0,1 | 1,5 | 91 |
| 2 | Pr (10) | 0,1 | 3 | 100 |
| 3 | iPr (10) | 0,1 | 4,5 | 100 |
| 4 | Ph (10) | 0,1 | 21 | 94 |
| 5 | cyklopropyl (10) | 0,1 | 20,5 | 94 |
| 6 | MeCH=CH (10) | 0,1 | 20 | 91 |
| 7 | CH2=CHCH2O (5) | 0,1 | 1 | 96 |
| 8 | EtO (5) | 0,1 | 3 | 99 |
| 9 | MeO (5) | 0,1 | 3 | 98 |
| 10 | terč -BuO (10) | 0,7 | 24 | 94 |
| 11 | BnO (3) | 0,7 | 1 | 98 |
10-butyryl-10-DAB. teplota tání 145 až 149 °C; [a]Hg -86,6° (CHC13, c = 1); *H NMR (500 MHz, CDClj) δ 8,13-8,11 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,35 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, d, J 7,7Hz), 4,90 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,60-2,42 (4H, m), 2,36-2,26 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, d, J 1,0Hz), 1,88 (1H, ddd, J 1,9, 10,9, 13,0Hz), 1,76 (2H, hex, J 7,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,12 (6H, s) a 1,04 (3H, t, J 7,4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 204,2,173,9, 170,6, 167,1, 146,2,
133.7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 88,9, 79,1, 76,5, 76,0, 75,0, 72,3,68,0, 58,8, 46,2, 42,7,
38.7, 37,1, 36,2, 35,6, 30,6, 27,0, 22,6, 20,9, 18,4, 17,8, 15,5 a 9,4; Analýza, vypočteno pro C33H420h: C, 64,48; H, 6,89. Nalezeno C, 63,67; H, 7,01.
10-izobutyryl-10-DAB. teplota tání 143 °C; [a]Hg -62,6° (CHC13, c=0,075); ’HNMR (CDC13, 500MHz): δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 6,33 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,3Hz), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,91 (1H, m), 4,48 (1H, ddd, J 4,3, 6,7, 11,0Hz), 4,31 (1H, d, J 8,6Hz), 4,18 (1H, d, J 8,6Hz), 3,91 (1H, d, J 7,3Hz), 2,74 (1H, pent, J 6,7Hz), 2,57 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,3 Hz), 2,31 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,01 (1H, d, J 5,5Hz), 1,90 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 14,6Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,51 (3H, s), 1,33 (3H, d, J 6,7Hz), 1,26 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,13 (3H, s) a 1,12 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 204,1, 177,2, 170,6,
167,1, 146,2, 133,7, 132,1, 130,1, 129,4, 128,6, 95,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,8, 74,9, 72,3, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,7, 35,6, 34,1, 27,0, 22,6, 20,9, 19,2, 18,7, 15,5 a 9,4; Analýza, vypočteno pro C33H42On . 0,5 H2O: C, 64,48; H, 6,89. Nalezeno: C 63,05; H, 6,70.
10-benzoyl-10-DAB. Ή NMR (CDC13, 500MHz): δ 8,15-8,11 (4H, m), 7,64-7,6 (2H, m),
7,52-7,48 (4H, m), 6,62 (1H, s), 5,7 (1H, d, J 7,1Hz), 5,02 (1H, d, J 7,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,57 (1H, ddd, J 4,4, 7,1 11,0Hz), 4,33 (1H, d, J 8,2Hz), 4,20 (1H, d, J 8,3Hz), 3,99 (1H, d, J 6,6Hz),
2,62 (1H, ddd, J 6,6, 9,3, 14,8), 2,55 (1H, d, J 4,4Hz), 2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, d,
J 1,1Hz), 2,03 (1H, d, J 4,9Hz), 1,91 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,2Hz), 1,71 (3H, s), 1,65 (1H, s),
1,25 (3H, s), a 1,21 (3H, s); 13C NMR (100MHz, CDC13) δ 204,0, 170,7, 167,1, 166,5, 146,5,
-24CZ 296580 B6
133,7, 133,6, 132,0, 130,1, 129,9, 129,4, 129,3, 128,7, 128,5, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 75,0, 72,0,
68,1, 58,8, 46,3, 42,8, 38,7, 35,8, 29,7, 27,2, 22,6, 21,2, 15,6 a 9,5; Analýza, vypočteno pro
CssEUoOn: C, 66,66; H, 6,22. Nalezeno C, 66,46; H, 6,19.
10-trans krokonyl-10-DAB. Ή NMR (CDC13, 500MHz): δ 8,13 (2H, d, J 7,1Hz), 7,62 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,1 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,02 (1H, dq, J 1,7, 15,4Hz), 5,66 (1H, d, J 7,1Hz), 4,99 (1H, dd, J 2,0, 9,6Hz) 4,91 (1H, t, J 7,6Hz), 4,50 (1H, dd, J 7,1, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,19 (1H, d, J 8,3Hz), 3,93 (1H, d, J 7,1Hz), 2,61-2,55 (2H, m), 2,33-2,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,%7 (3H, d, J 1,5Hz), 1,95 (3H, dd, J 1,6, 6,8Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,3, 11,0, 13,4Hz),
1,68 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,14 (3H, s); 13CNMR (75MHz, CDC13) δ 212,4, 181,0, 170,8, 167,3, 166,5, 146,4, 133,8, 132,3, 130,2, 129,5, 128,7, 121,9, 116,0, 84,7, 84,6, 80,9, 79,2, 77,2, 75,9,
75,1, 72,4, 68,1, 58,8, 46,1, 42,7, 38,6, 35,6, 27,0, 20,9, 18,0, 15,4 a 9,3; Analýza, vypočteno pro C33H40On. C, 64,69; H, 6,58. Nalezeno C, 63,93; H, 6,61.
10-cyklopropanoyl-10-DAB. Ή (CDC13, 500MHz) δ 8,12 (2H, d, J 7,3H), 7,62 (1H, t, J 7,5Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,35 (1H, s), 5,65 (1H, d, J 7,0Hz), 4,99 (1H, app-d, J 8,2Hz), 4,91 (1H, m), 4,46 (1H, ddd, J 4,1, 6,8, 10,8Hz), 4,31 (1H, d, J 8,1Hz), 4,18 (1H, d, J 8,1Hz), 3,90 (1H, d, J 7,0Hz), 2,56 (1H, m), 2,51 (1H, d, J 4,1Hz), 2,31 (2H, m), 2,07 (3H, d, J 1,0Hz), 2,00 (1H, ddd, J 3,4, 7,9, 12,4Hz), 1,68 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,16-1,14 (2H, m), 1,13 (6H, s), a 1,01-0,97 (2H, m); 13CNMR (100MHz, CDC13) δ 204,3, 175,2, 170,6, 167,1, 146,4, 133,7, 132,0, 130,1, 129,4, 128,6, 84,5, 80,9, 79,1, 76,5, 76,0, 74,9, 72,4, 68,0, 58,8, 46,2, 42,7, 38,6, 35,6, 34,0, 27,0, 25,6, 24,9, 22,6, 21,0, 15,6, 13,1, 9,4 a 9,1; Analýza, vypočteno pro C33H40On: C, 64,69; H, 6,58. Nalezeno: C, 64,47, H, 6,66.
10-Etoxykarbonyl-10-DAB. teplota tání 214 až 215 °C; [a]Hg -81° (CHC13, c = 0,35); *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,13 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3CH2), ·.; 1,59 (s, 1H, 1-OH), 1,70 (s, 3H, Mel9), 1,88 (ddd, J = 14,6, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, .
J = 5,0 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel8), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 1 Η, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,6, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,23-4,33 (m, 2 H, CH3CH2), 4,44 (ddd, J = 10,5, 6,7, 4,2 Hz, 1 Η, H 7), 4,90 (m, 1 Η, H13), 4,98 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,17 (s, 1 Η, H10), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H benzoát, p), 8,11 (d, J = 8,2,
1,4 Hz, 2H, benzoát, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,2, 14,0, 15,5, 20,8, 22,4, 26,7,
35,4, 38,5, 42,4, 46,0, 58,6, 65,0, 67,7, 72,2, 74,9, 76,4, 78,7, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4,
130,1, 131,5, 133,7, 147,5, 155,4, 167,1, 170,8, 204,7 ppm.
10-Metoxykarbonyl-10~DAB. teplota tání 218 až 219 °C; [a]Hg -83° (CHC13, c - 0,58); ’H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,12 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3 H, Mel6), 1,59 (s, 1 H, 1-OH), 1,70 (s, 3 H, Mel9), 1,88 (ddd, J = 14,7, 10,8, 1,8 Hz, 1 H, H6b), 2,00 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel8), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,40 (d, J = 4,1 Hz, 1 H, 7-OH), 2,57 (ddd, J = 14,7, 9,7, 6,6 Hz, 1 H, H6a), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 3,88 (s, 3H, MeOC(O)), 4,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,44 (ddd, J = 10,8, 6,6, 4,1 Hz, 1 Η, H7), 4,90 (m 1 Η, H13), 4,98 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 Η, H5), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,17 (s, 1 Η, H10), 7,48 (t, J = 8,2, 7,3 Hz, 2H, benzoát, m), 7,61 (tt, J = 7,3,
1,4 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,2, 15,5, 20,7, 22,4, 26,7, 35,5, 38,5, 42,4, 46,0, 55,4, 65,0, 67,7, 72,1, 74,8, 76,4, 78,9, 79,0, 80,6, 84,4, 128,7, 129,4, 130,1, 131,4, 133,7, 147,5, 155,9, 167,1, 170,8, 204,6 ppm.
10-terc.Boc-lQ-DAB. teplota tání 193 až 194 °C; [a]Hg -82° (CHC13, c = 0,33); Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,13 (s, 6H, Mel7, Mel6), 1,48 (s, 9H, terc.BuO), 1,58 (s, 1 H, 1-OH),
1,69 (s, 3 H, Mel9), 1,88 (ddd, J = 14,9, 11,0, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 1,99 (d, J = 5,0 Hz, 13-OH),
2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3 H, Mel 8), 2,28 (s, 3 H, 4-Ac), 2,30 (m, 2H, H14a, H14b), 2,56 (ddd,
J = 14,9, 9,6, 6,9 Hz, 1 H, H6a), 2,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H,
-25 CZ 296580 B6
H20a), 4,46 (ddd, J = 11,0, 6,9, 3,6 Hz, 1 Η, H5), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 6,11 (s, 1 H,
H 10), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (dd,
J = 7,8, 1,3 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13), δ 9,2, 15,6, 20,9, 22,4, 26,8,
27,5, 35,3, 38,5, 42,5, 45,9, 58,7, 67,9, 72,3, 74,7, 76,4, 78,0, 79,2, 80,8, 83,8, 84,5, 128,7, 129,4,
130,1, 131,8, 133,7, 147,3, 154,0, 167,2, 170,8, 205,0 ppm.
D. Selektivní karbamoylace C(10) hydroxylové skupiny
Obecný postup selektivní karbamoylace C-10 hydroxylové skupiny 10-DAB: Roztok 0,061 mmol (1,1 mol ekviv.) izokyanátu ve 2 ml THF se přidá po dusíkem při °C ke směsi 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) a CuCl (5,5 mg, 0,055 mmol). Směs se smíchá po dobu uvedenou v tabulce 2. Potom se reakční směs ohřeje na 25 °C a míchání pokračuje po dobu uvedenou v tabulce 2. Reakce se ochladí přidáním roztoku nasyceného vodného chloridu amonného a smě se extrahuje třikrát s EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO3, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří a získá se žlutá pevná látka. Produkt se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíí za použití směsi EtOAc/hexan 2:1 jako eluentu.
Tabulka 2. Karbamoylace 10-DAB
RNCO, CuCl, THF
10-DAB------------------> 10-Karbamoyl-10-DAB
Pokus č. R (ekviv.) Teplota (°C) Čas (hod.) Výtěžek (%)
| 1 | Et | (1,1) | 0 TM | 7,5 0,5 | 88 |
| 2 | allyl | (1,1) | 0 | 6 | 88 |
| TM | 0,5 | ||||
| 3 | Bu | (1,1) | 0 | 6,5 | 87 |
| TM | 0,5 | ||||
| 4 | Ph | (1,1) | TM | 3 | 94 |
10-ethylkarbamoyl-0~DAB. teplota tání 241 až 243 °C; [a]ng -92,0° (CHC13, c = 0,5); ]H NMR (400MHz, CDC13) δ 8,13 (2H, d, J 7,1 Hz), 7,63 (1H, m), 7,52-7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,63 (1H, d J 6,9Hz), 5,01 (1H, dd, J 1,9, 9,6Hz), 4,97 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,50 (1H, ddd, J 3,7, 6,5, 10,5Hz), 4,31 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,17 (1H, d, J 8,3Hz), 3,88 (1H, d, J 7,0Hz), 3,32-3,25 (2H, m), 3,10 (1H, d, J 3,7Hz), 2,56 (1H, ddd, J 6,8, 9,8,14,8Hz), 2,31 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,88 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 13,3Hz), 1,67 (3H, s), 1,60 (1H, s), 1,19 (3H, t, J 7,2 Hz) a 1,10 (6H, s); Analýza, vypočteno pro C32H40NOn: C, 62,43; H, 6,71. Nalezeno: C, 61,90; H, 6,77.
10-butylkarbamoyl-l0-DAB. [a]Hg -89,6° (CHC13, c = 0,25); 'H NMR (500MHz, CDC13) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,61 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,64 (1H, d, J 6,7Hz), 5,0 (1H, d, J 8,0Hz), 4,91 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz), 4,19 (1H, d, J 8,5 Hz), 3,89 (1H, d, J 6,7Hz), 3,25-3,23 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J 6,7, 9,7, 14,7Hz), 2,30 (1H, d, J7,9Hz), 2,28 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, d J 4,9Hz), 1,88 (1H, ddd, J 2,5, 11,0, 13,4Hz),
1,68 (3H, s), 1,59 (1H, s), 1,55 (2H, b), 1,42-1,37 (2H, m), 1,11 (6H, s) a 0,95 (3H, t, J 7,6Hz); Analýza, vypočteno po C54H44NO11: C, 63, 44; H,7,05. Nalezeno: C 62,64; H, 7,01.
-26CZ 296580 B6
10-fenylkarbamoyl-10-DAB. teplota tání 178 až 180 °C; [a]Hg -93,0° (CHC13, C = 0,5); Ή NMR (400MHz, CDC13); δ 8,13 (2H, d, J 6,9Hz), 7,63 (1H, t, J 7,4Hz), 7,51 (2H, t, J 7,6Hz); 7,42 (1H, d, J 7,8Hz), 7,36-7,32 (2H, m), 7,12 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,87 (1H, b), 6,38 (1H, s), 5,66 (1H, d, J 7,0Hz), 5,02 (1H, app d, J 7,8Hz), 5,93 (1H, m), 4,52 (1H, ddd, J 3,8, 6,5, 10,5Hz), 4,33 (1H, d, J 8,3Hz), 4,18 (1H, d, J 8,3Hz), 3,91 (1H, d, J 7,0Hz), 2,83 (1H, d J 4,0Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H, d J 4,0Hz), 2,59 (1H, ddd, J 6,5, 9,4, 14,5Hz), 2,33 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, d, J 1,4Hz), 2,04 (1H, d, J 5,1 Hz), 1,89 (1H, ddd, J 2,2, 11,0, 14,4Hz),
I, 69 (3H, s), 1,62 (1H, s), 1,15 (3H, s) a 1,13 (3H, s).
10-allylkarbamoyl-10-DAB. teplota tání 165 až 170 °C; [a]Hg -80,0° (CHC13, c = 0,25); ’HNMR (500 MHz, CDC13) δ 8,12 (2H, d, J 7,3Hz), 7,62 (1H, m), 7,51 - 7,48 (2H, m), 6,27 (1H, s), 5,89 (1H, m), 5,62 (1H, d, J 6,7Hz), 5,31 (1H, s), 5,19 (1H, d, J 9,8Hz), 5,08 (1H, m), 5,00 (1H, d, J 7,9Hz), 4,90 (1H, m), 4,49 (1H, ddd, J 3,7, 6,1, 10,4Hz), 4,31 (1H, d, J 8,5Hz), 4,17 (1H, d, J 8,5Hz), 3,88-3,86 (2H, m), 3,03 (1H, d, J 3, 7Hz), 2,55 (1H, ddd, J 6,7, 9,8, 15,9Hz), 2,30 (1H, m), 2,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,06 (1H, app d, J 4,9 Hz), 1,87 (1H, ddd, J 1,8,
II, 0, 14,0Hz), 1,67 (3H, s), 1,58 (1H, s) a 1,09 (6H, s); Analýza, vypočteno pro C33H40NOn: C, 63,15; H, 6,58. Nalezeno: C, 61,73; H, 6,45.
E. Selektivní silylace C(10) hydroxylové skupiny:
10-TMS-10-DAB. K roztoku 10-DAB (100 mg, 0,18 mmol) v THF (10 ml) se při 0 °C pomalu přidá pod N2 N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (1,0 ml, 3,7 mmol, 20 ekviv.). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 5 hodin. Přidá se EtOAc (20 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití EtOAc: hexany (1:1) jako eluentu a suší se ve vakuu přes noc a získá se 10-TMS-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 103 mg (91 %). teplota tání 189 až 191 °C; [a]Hg -70° (CHC13, c = 0,55); ’HNMR (400 MHz, CDC13) δ 0,18 (s, 9 H, Me3Si), 1,06 (s, 3 H, Mel7), 1,16 (s, 3 H, Mel6), 1,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, 7-OH), 1,56 (s, 1 Η, 1-OH), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,1, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,97 (d, J = 4,9 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Mel8), 2,27 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,28 (s, 3H, 4-Ac), 2,58 (ddd, J = 14,4, 9,6, 7,6 Hz, 1 H, H6a), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η, H3), 4,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,25 (ddd, J = 11,1, 8,6, 7,5 Hz, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,84 (m, 1 Η, H13), 4,97 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,27 (s, 1 Η, H10), 5,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 0,2 (Me3S), 9,7 (Me(19)), 14,4 (Me(18)), 19,6(4-Ac), 22,4, 26,6(Mel6, Mel7), 37,1(0(6)), 38,6 (C(14)), 42,6(0(15)), 47,2(0(3)), 57,8(0(8)), 68,0(0(13)), 72,0, 75,1, 76,1, 76,8(0(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(0(1)), 81,2 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,8, 130,3, 133,7 (benzoát), 137,0(0(11)), 139,0(0(12)), 167,4 (benzoát), 171,0 (4-Ac), 209,5 (C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro C32H44O10Si. 1/2 H2O: C, 61,42; H, 7,25. Nalezeno: C, 61,61; H, 7,12.
10-TES- 10-DAB. K roztoku 10-DAB (85 mg, 0,16 mmol) v THF (3 ml) se při 0 °C pomalu přidá pod N2 N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid (484 ml, 1,56 mmol, 10 ekviv.) a katalytické množství roztoku LiHMDS/THF (1 M, 5 ml, 0,005 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 5 minut. Přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíí za použití EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se 10-TES-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 98 mg (95 %). teplota tání 234 až 235 °C rozklad; [a]Hg -69° (CHC13, c = 0,95); IR 3690, 2958, 1714, 1602 cm’1; Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,68 (m, 6H, (CH3CH2)3Si); 1,00 (t, J = 7,9, 9 H, C7/3CH2)3Si); 1,08 (s, 3 H, Mel7), 1,19 (s, 3 H, Mel6), 1,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, 7-OH), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,69 (s, 3 H, Mel9), 1,79 (ddd, J = 14,4, 11,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, 13-OH), 2,03 (d, J = 1,0 Hz, 3 H, Mel8), 2,27 (s, 3 H, 4-Ac), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,59 (ddd, J = 14,4, 9,5,
6,7 Hz, 1 H, H6a), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η, H3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,23 (ddd, J =
-27CZ 296580 B6
11,0, 8,4, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 Η, H13), 4,97 (dd, J - 9,5, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 5,28 (s, 1 Η, H10), 5,66 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η, H2), 7,47 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,59 (tt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. ,3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 4,9, 6,5 (TES), 9,7 (Me(19)), 14,3(Me(18)), 19,6 (4-Ac),
22,4, 26,6 (Mel6, Mel7), 37,1 (C(6)), 38,6(C(14)), 42,6 (C(15)), 47,3 (C(3)), 57,9(C(8))> 67,9 (C(13)), 71,9, 75,1, 76,1, 76,7(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9 (C(l)), 81,2(C(4)), 84,3(C(5)),
128,7, 129,9, 130,3, 133,7(benzoát), 137,0 (C(l 1)), 138,8(C(12)), 167,4(benzoát), 171,0 (4-Ac), 209,5 (C(9)) ppm. analýza, vypočteno pro C35HSoOioSi . H2O: C, 62,11; H, 7,74. nalezeno: C, 62,45; H, 7,74.
Příklad 2
Obecný postup přípravy 7-silyl-10-TES-10-DAB. K roztoku 7-triethylsilyl-10-DAB, 7-terc-butydimethylsilyl-\Q-DAR, nebo 7-dimethylizopropylsilyl-10-DAB v THF se při 0°C a pod N2 pomalu přidá N,O-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid (5 ekviv.) a katalytické množství roztoku LiHMDS/THF (5 mol %). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut, přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu a suší se ve vakuu přes noc a získá se 7,10-bis(triethylsilyl)-10-DAB (95% výtěžek), 7-terc.butyldimethylsilyl-10-triethylsilyl-10DAB (98% výtěžek) nebo 7-dimethylizopropylsilyl-10-triethylsilyl-10-DAB (94% výtěžek).
7-Dimethylsilyl-10-TBS-10-DAB. K roztoku 7-dimethylfenylsilyl-10-DAB (35 mg, 0,052 mmol) v THF (2 ml) se při 0 °C a pod N přidá N,O-bis(terc.butyldimethylsilyl)trifluoracetamid (337 μ1, 1,09 mmol, 20 ekviv.) a katalytické množství roztoku LiHMDS/THF (1 M, 6 μΐ, 0,006 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 4 hodin a potom se zahřívá na teplotu místnosti další 4 hodiny. Přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu na silikagel. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc: hexany (1:2) jako eluentu a sušením přes noc ve vakuu se získá 39 mg (92% výtěžek) 7-dimethylfenylsilyl-10-rerc-butyldimethylsilyl-10DAB.
Příklad 3
Selektivní silylace C(7) hydroxylové skupiny
7-TBS-10-DAB. Ke směsi 10-DAB (38 mg, 0,070 mmol) imidazolu (190 mg, 2,79 mmol, 40 ekvivalentů) a terc-butyldimethylsilylchloridu (210 mg, 1,40 mmol), 20 ekviv.) se přidá při teplotě místnosti pod N2 DMF (0,1 ml). Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se EtOAc (20 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (200 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc-CH2Cl2 jako eluentu a po sušení přes noc ve vakuu se získá 7-TBS-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 41 mg (99 %). teplota tání 222 až 223 °C; [a]Hg -51° (CHC13j c = 0,36); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,05, 0,06 (2 s, 6 H, Me2Si), 0,83 (s, 9 H, Me3C), 1,09 (s, 6 H, Mel6, Mel7), 1,57 (s, 1 Η, 1-OH), 1,75 (s, 3 H, Mel9), 1,87 (ddd, J= 14,4, 10,6, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,33, 3 H, Mel8), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,46 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,96 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,88 (m, 1 H, H13), 4,96 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 5,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η, H10), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2), 7,47 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,10 (d, J = 8,1, 1,3 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ -5,8, -3,8 (Me2Si), 9,7 (Me(19)), 14,8(Me(18)), 17,6(Me3C), 19,3(4-Ac), 22,4, 26,7(Mel6, Mel7), 25,4 (Me3C),
-28CZ 296580 B6
37,4(C(6)), 38,7(C(14)), 42,7(C(15)), 47,0(C(3)), 58,0 (C(8))), 68,0(C(13))), 73,1, 74,7,
75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9C(1)), 80,9(C(4)), 84,3(C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,8 (benzoát), 135,7 (C(l 1)), 141,9 (C(12)), 167,4 (benzoát), 171,2 (4-Ac), 210,8(C(9)), ppm. Analýza, vypočteno pro C35H5oOioSi: C, 63,80; H, 7,65. Nalezeno: C,63,72; H, 7,70.
7-Dimethylfenylsilyl-10-DAB. K THF (3 ml) roztoku 10-DAB (54 mg, 0,099 mmol) se při teplotě -20 °C pod N2 přidá pyridin (0,6ml), dimethylfenylsilylchlorid (250 ml, 1,49 mmol, 15ekviv.). Reakční smě se míchá při -20 °C po dobu 2 hodin. Přidá se EtOAc (10 ml) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (0,5 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou kolonu silikagelu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi za použití EtOAc: CH2C1 (1:10) jako eluentu a po sušení přes noc ve vakuu se získá 7-dimethylfenylsilyl-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 62 mg (92 %). teplota tání 219 až 220 °C; [a]Hg -28° (CHCI, c = 0,27); Ή NMR (400Mel7), 1,06 (s, 3 H, Mel6), 1,54 (s, 1 H, 1-OH), 1,73 (d, J = 1,1, 3 H, Mel8), 1,76 (s, 3 H, Mel9), 1,90 (ddd, J =
14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,93 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,23 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2,43 (ddd, J = 14,4, 9,6, 6,8 Hz, H6a), 3,86 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,10 (d, J =
2,1 Hz, 1 Η, 10-OH), 4,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,31 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1 Η, H7), 4,81 (m, 1 Η, H13), 4,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η, H10), 4,90 (dd, J = 9,6,
2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,59 (d, J - 7,0 Hz, 1 Η, H2), 7,41, 7,53 (2m, 5 H, C6H5), 7,46 (dd, J = 8,0,
7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,55 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,9 (d, J = 8.0, 1,2 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm. !3C NMR (75 MHz, CDC13) δ -1,8, -1,1 (Me2Si), 9,8 (Me(19)), 14,4 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,3, 26,7 (Mel6, Mel7), 37,2 (C(6)), 38,6(C(14)), 42,6(C(15)), 46,7(C(3)), 58,0(C(8)), 68,0 (C(13)), 73,2, 74,7, 75,0, (C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8(C(1)), 80,8 (C(4), 84,3 (C(5)), 128,3, 128,8, 129,8, 130,2, 130,3, 133,65, 133,74 (Phi, benzoát), 137,4 (C(ll)), 142,1(C(12)), 167,4(benzoát), 171,0 (4-Ac), 210,9(C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro C37H46O10Si. 1/2H2O: C, 64,61; 6,89. Nalezeno: C, 64,72; H, 6,81.
7-Dimethylizopropylsilyl-10-DAB. K roztoku 10-DAB (97 mg, 0,18 mmol) vpyridinu (1 ml) se při -10 °C a pod dusíkem přidá dimethylizopropylsilylchlorid (580 ml, 3,57 mmol, 20 ekviv.). Reakční směs se míchá při -10 °C po dobu 3 hodin. Přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou kolonu se silikagelem. Silikagel se promyje EtOAc (150ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíi za použití EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu a získá se 7-dimethylizopropyl-10-DAB jako pevná bílá látka: výtěžek 107 mg (93 %). teplota tání 229 až 230 °C; [a]Hg-56o (CHC13, c = 0,62); *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,05, 0,06 (2 s, 6 H, Me2Si), 0,70 (m, 1 H, CHSi), 0,90, 0,92 (2 dd, J = 7,4,
1,7, 6H, Me2CH), 1,09 (s, 6 H, Mel6, Mel7), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,74 (s, 3 H, Mel9), 1,89 (ddd, J = 14,4, 10,6, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,99 (d, J = 7,9, 2 Η, H 14a, H14b), 2,29 (s, 3H, 4-Ac), 2,44 (ddd, J = 14,4, 9,7, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η, H3), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H, 10-OH), 4,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,38 (dd, J = 10,6,
6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,85 (m, 1 Η, H13), 4,95 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,15 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η, H10), 5,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η, H2), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 2H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,10 (d, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H, benzoát, o) ppm. 13CNMR (75 MHz, CDC13) δ -4,6, -3,3, (Me2Si), 9,7 (Me(19)), 14,8, 14,9, (CHSi, Me(18)), 16,4, 16,5, (Áfe2CH), 19,4 (4-Ac), 22,4, 26,7 (Mel6, Mel7), 37,3 (C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7 (C(15)), 47,0 (C(3)), 5,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 73,1, 74,7,75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,9(C(1)), 80,9 (C(4)), 84,3 (C(5)), 128,8, 129,8, 130,3, 133,7 (benzoát), 135,7 (C(l 1), 142,0(C(12)), 167,4 (benzoát), 171,l(4-Ac), 210,8 (C(9)) ppm. Analýza, vypočteno pro C34H48OI0Si . H2O: C, 61,61; H, 7,60. Nalezeno: C, 61,30; H,7,35.
7-Tribenzylsilyl-10-DAB. Ke směsi 10-DAB (62 mg, 0,11 mmol), imidazolu (280 mg,
4,11 mmol, 36 ekviv.) a tribenzylsilylchloridu (364 mg, 1,14 mmol, 10 ekviv.) se přidá pod N2
DMF (0,4 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se EtOAc (30 ml) a roztok se filtruje přes krátkou kolonu se silikagelem. Silikagel se promyje EtOAc (150 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí dvakrát mžikovou chromatografíi, poprvé použitím směsi EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu, podruhé použitím směsi EtOAc :
-29CZ 296580 B6
CH2C12 jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se 7-tribenzylsilyl-10-DAB jako pevná bílá látka: výtěžek 88 mg (91%). teplota tání 161 až 163 °C; IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600 cm'1; [a]Hg -46° (CHC13, c = 0,46); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,10 (s, 3H, Mel7, Mel6), 1,56 (s, 1 Η 1-OH, 1,71 (ddd, J = 14,2, 10,9, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,74 (s, 3H, Mel9), 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,07 (ddd, J = 14,2, 9,6, 6,6 Hz, 1 H H6a), 2,10 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,12 (s, 6 H, PhC//2)3Si), 2,27 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H14a, H14b), 2,27 (s, 3 H, 4-Ac), 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20b), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η, 10-OH), 4,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,58 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 1 Η, H7), 4,81 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H, H5), 4,89 (m, 1 Η, H13), 5,21 (d, J = 2,22 Hz, 1 Η, H10), 5,61 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,93, 7,09, 7,20 (3 m, 15 H, (PACH2)3Si), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,61 (tt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 2H, benzoát, o) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 9,9(Me(19)), 15,0(Me(18)), 19,5(4-Ac), 22,4, 26,7 (Mel6, Mel7), 23,6 (Si(CH2Ph)3), 36,9(C(6)), 38,7 (C(14)), 42,7 (C(15)), 46,8 (C(3)), 58,0 (C(8)), 68,0 (C(13)), 74,4, 74,9, 75,0(C(7), C(2), C(10), C(20)), 78,8 (C(l)), 80,8 (C(4)), 84,1 (C(5)), 124,9, 128,7, 128,8, 129,1, 129,8, 130,3, 133,8, 137,8 (Si(CH2P/z)3, benzoát), 135,5 (C(l 1)), 142,2(C(12)), 167,4 (benzoát), 170,9 (4-Ac), 210,8 (C(9)), ppm. Analýza, vypočteno pro CS0H56O10Si. 1/2 H2O: C, 70,32; H, 6,73. Nalezeno: C 70,11; H, 6,57.
Příklad 4
Selektivní acylace 10-acyl-10-DAB
10-Alloc~7-p-nitrobenzyloxykarbonyl-10--DAB. Ke směsi 10-alloc-10-DAB (33 mg, 0,053 mmol) a DMAP (19,3 mg, 0,16 mmol, 3 ekviv.) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C pod N2 přidá dichlormethanový roztok />-nitrobenzylchlorformiátu (23 ml, 0,11 mmol, 2 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin a přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou kolonu se silikagelem. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití EtOAc: hexany (1:2) jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se 10-alloc-7-p-nitrobenzyloxykarbonyl-10-DAB jako bezbarvá pevná látka: výtěžek 34 mg (92 %).
7-Benzyloxykarbonyl baccatin III. K míchanému roztoku baccatinu III (100 mg, 0,168 mmol) v dimethylenchloridu se pod N a při teplotě místnosti přidá 4-dimethylaminopyridin (204 mg,
1,68 mmol) a potom benzylchlorformiát (240 ml, 1,68 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a postup reakce se pozoruje TLC. Po 4 hodinách je reakce kompletní. Směs se zředí EtOAc (10 ml) a převede se do dělicí nálevky obsahující 50 ml 50% EtOAc/hexany. Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se promyje 20 ml 50% EtOAc/hexany. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se nechá projít přes krátkou kolonu a získá se 115 mg (95 %) bílé pevné látky, teplota tání 245 až 248 °C; [oc]25 D -60,5° (c = 0,07, CHClj). Ή NMR (CDC1, 400 MHz) δ 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 2 H, o-benzoát), 7,60 - 6,8 (m, 8 H, benzoát, Bn), 6,45 (s, 1 Η, H10), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2B), 5,56 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1 H, H7), 5,66 (dd, J = 18,5, 12,0 Hz, 2 H, Bn), 4,97 (d, J = 10,6, 1 Η, H5), 4,87 (m, 1 Η, H13), 4,31 (d, J = 10,5, 1H, H20a), 4,15 (d, J = 10,5, 1 H, H20b), 4,02 (d, J = 6,9, 1 Η, H3), 2,61 (m, 1 H, H6a), 2,30 (m, 2 H, H14's), 2,29 (s, 3 H, 4Ac), 2,18 (s, 3 H, lOAc), 2,15 (br s, 3 H, Mel8), 2,08 (d, J = 5,2 Hz, 13OH), 1,94 (m, 1 H, 6b), 1,79 (s, 3 H, Mel9), 1,58 (s, 1 Η, 1OH), 1,14 (s, 3 H, Mel6), 1,09 (s, 3 H, Mel7).
7-Allyloxykarbonyl baccatin III. K míchanému roztoku baccatinu III (30 mg, 0,051 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se pod N2 a při teplotě místnosti přidá 4-dimethylaminopyridin (62,3 mg, 0,51 mmol) a potom se přidá allylchlorformiát (54 ml, 0,51 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a postup reakce se sleduje TLC. Po 1,5 hodině je reakce kompletní.
Směs se zředí EtOAc (5 ml) a převede se do dělicí nálevky obsahující 50 ml 50% EtOAc/hexany.
Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná
-30CZ 296580 B6 vrstva se promyje 10 ml 50% EtOAc/hexany, spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se nechá projít přes krátkou kolonu a získá se 33,1 mg (97 %) bílé pevné látky teploty tání 239 až 24 °C; [a]25 D -61,5 c, (0,01, CHClj) Ή NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, o-benzoát), 7,66 - 7,45 (m, 3 H, benzoát), 6,43 (s, 1 Η, H10), 5,97 (m, 1 H, int. allyl), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2b), 5,54 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 1 Η, H7), 5,28 m, 2 H, ext. allyl), 4,97 (d, J = 9,6 Hz, 1 Η, H5), 4,87 (m, 1 Η, H13), 4,67 (m, 2H, CH2allyl), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5, 1 H, H20b), 4,02 (d, J = 7,0, 1 Η, H3), 2,64 (m, 1 H, H6a), 2,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H14's), 2,29 (s, 3 H, 4Ac), 2,16 (s, 3 H, lOAc), 2,15 (br s, 3 H, Mel8), 2,01 (d, J = 5 Hz, 13OH), 1,96 (m, 1 H, 6b), 1,81 (s, 3 H, Mel9), 1,58 (s, 1 Η, 1OH), 1,15 (s, 3 H, Mel6), 1,02 (s, 3 H, Mel7).
Příklad 5
Selektivní ketalizace 10-acyl-lO-DAB
7-MOP baccatin III. K roztoku baccatinu III (101 mg, 0,172 mmol) v THF (8 ml) se při -20 °C přidá pod N2 2-methoxypropen (0,66 ml 6,89 mmol, 40 ekviv.) a potom následuje přidání katalytického množství toluensulfonové kyseliny (0,1 M roztok v THF, 43 μΐ, 0,004 mmol, 0,025 ekviv.). Reakční směs se míchá při -20 °C po dobu 3 hodin. Analýza TLC indikuje úplnou spotřebu výchozího materiálu a tvorbu žádaného produktu jako hlavní produkt. Přidá se triethylamin (0,5 ml) a roztok se zahřeje na teplotu místnosti, zředí se EtOAc (100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se suší ve vakuu přes noc a získá se 112 mg (99 %) surového produktu. Rekrystalizací surového produktu z EtOAc/hexany se získá 105 mg (93 %) 7-MOP baccatinu III jako bílé krystaly, teploty tání 181 až 183 °C; *H NMR (500 MHz, C6D6) δ 1,01 (s, 3 H, Mel7), 1,11 (br s, 1 Η, 13-OH), 1,28 (s, 3 H, Mel6), 1,39, 1,78 (2 s, 6 H, Me2CO), 1,62 (s, 1 Η, 1-OH), 1,78 (s, 3 H, ÍOA-Ac), 1,92 (s, 3 H, 4-Ac), 2,09 (s, 3 H, Mel8), 2,12 (s, 3 H, Mel9), 2,14 (ddd, J = 15,0, 10,9, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 2,18 (dd, J = 15,6, 9,4 Hz, 1 H, H14b), 2,31 (dd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1 H, H14b), 2,97 (s, 3 H, MeO), 3,15 (ddd, J = 15,0, 9,9, 6,7 Hz, 1H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,24 (m, 1 Η, H3), 4,24 (m, 1 Η, H13), 4,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,78 (dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,97 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1 H, H5), 5,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,79 (s, 1 Η, H10), 7,15 (m, 3 H, benzoát, m, p), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm; Analýza, vypočteno pro C35H460i2: C, 63,82; H, 7,04. Nalezeno: C, 63,72; H, 7,07.
Příklad 6
Selektivní acylace lO-silyl-10-DAB
7-Acetyl-10-TES-10-DAB. K míchanému roztoku 10-TES-10-DAB (65 mg, 0,098 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0 °C pod N2 přidá DMAP (36 mg, 0,296 mmol, 3 ekviv.) a potom se přidá anhydrid kyseliny octové (0,148 mmol, 1,5 ekviv.). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 4,5 hodin a TLC analýza indikuje úplnou spotřebu výchozího materiálu. Reakční směs se potom filtruje přes polštářek silikagelu, silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu a suší se ve vakuu přes noc a získá se 7-acetyl-10-TES-10-DAB: výtěžek
65,7 mg (95 %). Ή NMR (CDC13, 400 MHz), δ 0,60 (m, 6 H, CH3CH2)Si), 0,97 (t, J = 7,9 Hz, 9 H, (CH3CH2)3Si), 1,05 (s, 3 H, Mel7), 1,18 (s, 3 H Mel6), 1,56 (s, 1 H, 1-OH), 1,79 (s, 3 H, Mel9), 1,83 (ddd, J = 14,5, 10,3, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 1,97 (m, 1H, 13-OH), 2,00 (s, 3 H, 7-Ac), 2,07 (d, J = 1,3 Hz, 3 H, Mel8), 2,26 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,57 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,84 (m, 1 Η, H13), 4,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 Η, H5),
-31 CZ 296580 B6
5.29 (s, 1 Η, H10), 5,46 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 7,47 (m, 2 H, benzoát, m), 7,60 (m, 1 H, benzoát, p), 8,11 (d, J = 8,0Hz, 2 H, benzoát, o) ppm.
7-Troc-10-TES-10-DAB. Ke směsi 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) a DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 ekviv.) v dichlormethanu (2 ml) se přidá pod dusíkem trichlorethylchlorformiátu (24 ml, 0,184 mmol, 3 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a postup reakce se pozoruje TLC analýzou. Po 0,5 hodině TLC analýza indikuje téměř úplnou spotřebu 10-TES10-DAB a tvorbu produktu jako hlavní skvrnu. Přidá se methanol (5 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou silikagelovou kolonu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc : CH2C12 (1:10) jako eluentu a suší se přes noc ve vakuu a získá se 10-Troc-10-Tes-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 49 mg (97 %); Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,61 (m, 6 H, (CH3CJ72)3Si), 0,99 (t, J = 7,9, 9 H, (C773CH2)3Si), 1,08 (1,84 (s, 3 H, Mel9), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 Η, 13-OH), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,5, 2,0, Hz, 1H, H6b), 2,08 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,29 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,68 (ddd, J = 14,4, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 6,7 Hz, 1 Η, H 3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CfZHOC(O)), 4,86 (m, 1 Η, H 13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 1 H, CHHOC(O)), 5,33 (s, 1 Η, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,67 (d, J = 6,7 Hz, 1 Η, H2) 7,48 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,60 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm.
7-p-Nitrobenzyloxykarbonyl-10-TES-10-DAB. Ke směsi 10-TES-10-DAB (40 mg,
0,061 mmol) a DMAP (72 mg, 0,61 mmol, 10 ekviv.) v suchém chloroformu (2 ml) se přidá pod N2 /2-nitrobenzylchlorformiát (131 mg, 0,61 mmol, 10 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a postup reakce se pozoruje TLC analýzou. Po 45 minutách TLC indikuje téměř úplnou spotřebu 10-TES-10-DAB a tvorbu produktu jako hlavní skvrnu. Přidá se methanol (10 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou silikagelovou kolonu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc: CH2C12 (1:10) jako eluentu a suší se ve vakuu přes noc a získá se 7-p-nitrobenzyloxykarbonyl-10-TES-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 48,3 mg (95 %); 'HNMR (500 MHz, CDC13) δ 0,60 (m, 6H, (CH3CH2)3Si), 0,95 (t, J = 7,9, 9H, (CW3CH2)3Si), 1,08 (s, 3 H, Mel7), 1,10 (s, 3 H, Mel6), 1,55 (s, 1 Η, 1-OH), 1,83 (s, 3 H, Mel9), 1,93 (ddd, J = 14,3, 10,4, 2,2 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8),
2.29 (m, 2H, H14a, H14b), 2,29 (s, 3 H, 4-Ac), 2,65 (ddd, J = 14,3, 9,3, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20b), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 Η, H13), 4,95 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 Η, H5), 5,06 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, C77HOC(O)), 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H, CHHOC(O)), 5,33 (s, 1 Η, H10), 5,36 (dd, J = 10,4, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,66 (d, J = 7 Hz, 1 Η, H2), 7,48 (dd, J = 7,4, 7,3 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO2C6H4), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,12 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 2 H, benzoát, o), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, NO2C6H4) ppm.
7-Cbz-10-TES-10-DAB. Ke směsi 10-TES-10-DAB (40 mg, 0,061 mmol) a DMAP (440 mg, 3,64 mmol) v suchém chloroformu (2 ml) se pomalu přidají z injekční stříkačky v 10 minutových intervalech, pod N2 a v průběhu 40 minut čtyři stejné podíly benzylchlorformiátu (4 x 130 ml, 3,64 mmol, 60 ekviv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a postup reakce se pozoruje TLC analýzou. Po dvou hodinách TLC analýza indikuje téměř úplnou spotřebu 10-TES-10DAB a tvoření produktu jako hlavní skvrnu. Přidá se methanol (10 ml) a roztok se vlije do ethylacetátu (100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, H2O a solankou. Roztok se suší přes Na2SO4 a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití EtOAc: CH2C12 (1:10) jako eluentu a sušením ve vakuu přes noc se získá 7-CBz-10TES-10-DAB jako bílá pevná látka: výtěžek 45 mg (93 %); Ή NMR (500 MNz, CDC13), δ 0,62 (m, 6H, (CH3C/f2)3Si), 0,97 (t, J = 7,9, 9H, (C773CH2)3Si), 1,07 (s, 3 H, Mel7), 1,20 (s, 3 H, Mel6), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,81 (s, 3 H, Mel9), 1,91 (ddd, J = 14,3, 10,5, 2,1 Hz, 1 H, H6b), 1,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, 13-OH), 2,10 (d, J = 1,2, 3 H, Mel8), 2,28 (m, 2H, H14a, H14b), 2,28
-32CZ 296580 B6 (s, 3 H, 4-Ac), 2,64 (ddd, J = 14,3, 9,5, 7,3 Hz, 1 H, H6a), 4,08 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,86 (m, 1 Η, H13), 4,95 (dd, J = 9,5,
2,1 Hz, 1H, H5), 5,01 (d, J = 12,2 Hz, 1H, CHZfOC(O)), 5,24 (d, J = 12,2 Hz, 1 H, CJWOC(O)), 5,34 (s, 1 Η, H10), 5,37 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H2), 7,32 - 7,37 (m, 5H, PACH2O), 7,47 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,59 (tt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm.
Příklad 7
Selektivní silylace lO-acyl-10-DAB
7-Dimethylizopropylsilyl baccatin III. K míchanému roztoku baccatinu III (30 mg, 0,051 mmol) v pyridinu (0,6 ml) se při 0° pod N2 přidá chlordimethylizopropylsilan (160 μΐ, 1,02 mmol). Reakční směs se míchá při téže teplotě a postup reakce se sleduje TLC. Po 1,5 hodině je reakce kompletní. Přidá se ethylacetát (5 ml) a roztok se převede do dělicí nálevky obsahující 50 ml 50% EtOAc/hexany. Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 10 ml 50% EtOAc/hexany a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší se nad MgSO4 a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se nechá přejít přes krátkou silikagelovou kolonu a získá se 33,9 mg (97 %) bílé pevné látky, teplota tání 204 až 207 °C; [a]25 D -58,6° (0,009, CHC13). *H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, o-benzoát), 7,60 - 7,20 (m, 3 H, benzoát), 6,4 (s, 1 Η, H10), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, H2b), 4,95 (d, J = 4,9 Hz, 1 Η, H5), 4,84 (m, 1 Η, H13), 4,44 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1 Η, H7), 4,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20a), 4,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H20b), 4,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η, H3), 2,49 (m, 1 H, H6a), 2,23 (m, 2 H, H14's), 2,28 (s, 3 H, 4Ac), 2,18 (br s, 3H, Mel8), 2,17 (s, 3 H, lOAc), 2,01 (d, J = 5,0 Hz, 13OH), 1,86 (m, 1 H, 6b), 1,69 (s, 3 H, Mel9), 1,61 (s, 1 Η, 1OH), 1,20 (s, 3 H, Mel6), 1,05 (s, 3 H, Mel7), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 6 H, i-pr), 0,73 (m, 1 H, i-pr), 0,09 (s, 6 H, Me2Si).
7-Dimethylfenylsilyl baccatin III. K míchanému roztoku baccatinu III (20 mg, 0,034 mmol) v THF (1,25 ml) se při -10 °C po dN přidá chlormethylfenylsilan (68 μΐ, 0,41 mmol) a následuje přidání pyridinu (250 ml, 3,1 mmol). Reakční směs se míchá při též teplotě a postupu reakce se sleduje TLC. Po jedné hodině je reakce kompletní. Přidá se ethylacetát (5 ml) a roztok se převede do dělicí nálevky obsahující 30 ml 50% EtOAc/hexany. Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 10 ml 50% EtOAc/hexany a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad MgSO4 a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se nechá přejít přes krátkou silikagelovou kolonu a získá se 24,1 mg (98 %) bílé pevné látky, teploty tání 210 až 213 °C; [a]25 D -58,3,5° c (0,05, CHC13) Ή NMR (CDC13, 500 MHZ), δ 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, o-benzoát), 7,627,25 (m, 8 H, benzoát, fenyl), 6,42 (s, 1 Η, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H2b) 4,84 (m, 1 Η, H5), 4,81 (m, 1 Η, H13), 4,46 (dd, J = 10,6, 6,9 Hz, 1 Η, H7), 4,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20a), 4,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H20b), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 2,34 (m, 1 H, H6a), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2 H, H14's), 2,24 (s, 3 H, 4Ac), 2,15 (s, 3 H, 15Ac), 2,02 (br d, J = 1 Hz, 3 H, Mel8), 1,93 (d, J = 5 Hz, 1 Η, 13OH), 1,77 (m, 1 H, 6b), 1,72 (s, 3 H, Mel9), 1,59 (s, 1 Η, 1OH), 1,20 (s, 3 H, Mel6), 1,05 (s, 3H, Mel7), 0,446, s, 3 H, Me Si), 0,335 (s, 3 H, Me Si).
7-Dimethylfenylsilyl-l 0-propionyl-l 0-DAB. K míchanému roztoku 10-propionyl-10-DAB (0,200 g, 0,333 mmol) v THF (12 ml) se při 0 °C přidá po kapkách chlordimethylfenylsilan (0,668 ml, 4,00 mmol) a potom pyridin (2,48 ml, 3,64 mmol). Reakční směs se míchá 90 minut. Přidá se ethylacetát (20 ml) a roztok se převede do dělicí nálevky obsahující 100 ml 50% EtOAc/hexany. Směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 50% EtOAc/hexany (30 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Surová pevná látka se čistí mžikovou chromatografíí za použití 50% EtOAc/hexan jako eluentu
-33CZ 296580 B6 a získá se 7-dimethylfenyIsilyl-10-propionyl-10-DAB (0,242 g, 98 %) jako pevná látka. Ή NMR (CDC13, 500 MHz) δ 0,34, 0,45 (2 s, 6H, Me2Si), 1,05 (s, 3 H, Mel7), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3CH2), 1,21 (s, 3 H, Mel6), 1,60 (s, 1 Η, 1-OH), 1,72 (s, 3 H, Mel9), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,0, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 Η, 13-OH), 2,05 (s, 3 H, Mel 8), 2,27 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,25 (s, 3 H, 4-Ac), 2,34 (ddd, J = 14,5, 9,5, 7,0 Hz, 1 H, H6a), 2,42, 2,49 (2 dq, J = 16,5, 7,5 Hz, 6 H, CH3C/A), 3,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η, H3), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H20b), 4,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H20a), 4,47 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1 Η, H7), 4,82 (m, 1 Η, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 5,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η, H2), 6,44 (s, 1 Η, H10), 7,32 - 7,36, 7,55-7,57 (2 m, 5 H, PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoát, m), 7,59 (m, 1 H, benzoát, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm.
7-Dimethylfenylsilyl-10-cyklopropankarbonyl-10-DAB. K roztoku 10-cyklopropankarbonyl10-DAB (680 mg, 1,1 mmol) v THF (25 ml) se přidá za míchání při -10 °C a pod N2 pyridin (3,5 ml) a potom chlordimethylfenylsilan (1,8 ml, 11 mmol). Roztok se míchá dokud není reakce kompletní. Potom se ochladí nasyceným NaHCO3 (20 ml). Směs se extrahuje EtOAc (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší se a filtrují. Koncentrací filtrátu ve vakuu a následnou mžikovou chromatografíí (hexan : EtOAc, 4:1) se získá 7dimethyl-fenylsilyl-10-cyklopropan-karbonyl-10-DAB (816 mg, cca 100 %). 'H NMR (CDC13, 500 MHz), δ 0,32, 0,43 (2 s, 6H, Me2Si), 0,91, 1,0,1,17 (3 m, 5 H, cyklopropyl), 1,07 (s, 3 H, Mel7), 1,21 (s, 3 Η, M16), 1,73 (s, 3 H, Mel9), 1,74 (s, H, 1-OH), 1,78 (ddd, J = 14,4, 10,5,
2,1 Hz, 1 H, H6b), 2,04 (m, 1 H, 13-OH), 2,05 (d, J = 1,5 Hz, 3 H, Mel8), 2,24 (s, 3 H,
4-Ac), 2,26 (m, 2 H, H14a, H14b), 2,34 (ddd, J = 14,4, 9,5, 6,7 Hz, 1 H, H6a), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H3), 4,15 (,d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20b), 4,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, H20a), 4,46 (dd, J = 10,5, 6,7 Hz, 1 Η, H7), 4,82 (m, 1 Η, H13), 4,85 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 Η, H5), 5,65 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H2), 6,44 (s, 1 Η, H10), 7,32 -7,36, 7,55 - 7,57 (s, m, 5 H, PhSi), 7,46 (m, 2 H, benzoát, m), 7,59 (m, 1 H, benzoát, p), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, benzoát, o) ppm.
Příklad 8
7-p-Nitrobenzyloxykarbonyl-10-DAB. KTHF roztoku (1 ml) 10 alloc-7-p-mtrobenzyloxykarbonyl-10-DAB (34 mg, 0,048 mmol) se při teplotě místnosti přidá THF roztok (1 ml) kyseliny mravenčí (19 ml, 0,48 mmol, 10 ekviv.) a butylamin (47 ml, 0,48 mmol, 10 ekviv.) a potom následuje přidání pod N2 Pd(PPh3)4. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Přidá se EtOAc (10 ml) a roztok se rychle filtruje přes krátkou silikagelovou kolonu. Silikagel se promyje EtOAc (100 ml) a roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografíí za použití EtOAc : hexany (1:2) jako eluentu a suší se ve vakuu a získá se 7-p-mtrobenzyloxykarbonyl-10-DAB jako bezbarvá pevná látka: výtěžek 28 mg (93 %). [a]Hg-38° (CHC13, c = 0,48); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,06 (s, 3 H, Mel6), 1,09 (s, 3H, Mel7), 1,55 (s, 1 H, 1-OH), 1,86 (s, 3 H, Mel9), 2,01 (ddd, J = 14,4, 10,7, 2,0 Hz, 1 H, H6b), 2,03 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, 13-OH), 2,09 (d, J = 1,3, 3 H, Mel8), 2,28 (m, 2 H, H14a, H14b),
2,30 (s, 3 H, 4-Ac), 2,62 (ddd, J = 14,4, 9,5,7,3 Hz, 1 H, H6a), 3,89 (d, J = 2,0 Hz, Η, 10-OH), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H3), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20b), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H20a), 4,88 (m, 1 Η, H13), 4,96 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 Η, H5), 5,19 (d, J = 13,3, 1 H, CHHOC(O)), 5,26 (d, J = 13,3, 1 H, CHHOC(O)), 5,36 (dd, J = 10,7, 7,3 Hz, 1 Η, H7), 5,40 (d, J = 2,0Hz, 1 H, H10), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H2), 7,48 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 2 H, benzoát, m), 7,52 (d, J = 8,7, 2 H, ΝΟ2Ο6Η4), 7,61 (tt, J - 7,5, 1,3 Hz, 1 H, benzoát, p), 8,10 (d, J = 8,1,1,3 Hz, 2 H, benzoát, o) 8,26 (d, J = 8,7, 2H, NO2C6H4)ppm. 13CNMR (75 MHz, CDC13) δ 10,5 (Me(19)), 14,6 (Me(18)), 19,4 (4-Ac), 22,2, 26,4 (Mel6, Mel7), 33,2(0(6)), 38,7 (C(14)), 42,4 (C(15)), 46,5 (C3)), 56,5 (C(8)), 67,9, 68,3 (C(13), OCH2Ph-NO2-p), 74,7, 75,2, 76,8 (C(7), C(2), C(10), C(20), 78,8 (C(l)), 80,4(0(4)), 83,6 (C(5)), 124,1, 128,4, 128,9, 130,3, 133,9, (OCH2PA-NO2p, benzoát), 135,0(0(11)), 142,4, 143,0 (OCH2Ph-NO2-p, C(12)), 154,2(00(0)0), 167,3 (benzoát,
171,1 (4-Ac), 211,6(0(9)), ppm.
-34CZ 296580 B6
Příklad 9
Selektivní esterifikace C-10 hydroxylu 10-DAB za použití katalytické reakce DyCl3: Roztok anhydridu kyseliny butanové (0,55 mmol) v THF (1,32 ml) se přidá pod atmosférou dusíku v pevné směsi 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) a DyCl3 (1,3 mg, 10 mol % s odkazem na 10-DAB). Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti dokud reakce není úplná, což se sleduje TLC (2:1 EtOAc/hexan). Reakční směs se zředí EtOAc a promyje se třikrát nasyceným roztokem NaHCO3. Spojené hydrogenuhličitanové promývací kapaliny se extrahují třikrát EtOAc, spojené organické frakce se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se trituruje s hexany a matečné louhy se opět dekantují. Krystalizací z EtOAc/hexany se získá 10-butyryl-10-DAB, který je identický s izolovanou látkou z reakce katalyzované CeCl3.
Příklad 10
Selektivní esterifikace C-10 hydroxylu 10-DAB použitím katalytické YbCl3 reakce: Roztok anhydridu kyseliny butanové (0,55 mmol) v THF 1,32 ml) se přidá pod atmosférou dusíku k pevné směsi 10-DAB (30 mg, 0,055 mmol) a YbCl3 (1,3 mg, 10 mol %, vztaženo k 10-DAB). Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti, dokud reakce není kompletní, což se sleduje TLC (2:1 EtOAc/hexan). Reakce se zředí EtOAc a promyje se třikrát nasyceným roztokem NaHCO3. Spojené hydrogenuhličitanové promývací kapaliny se extrahují třikrát EtOAc, spojené organické frakce se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se trituruje s hexany a matečné louhy se opět dekantují. Krystalizací z EtOAc/hexany se získá 10-butyryl-10-DAB, který je identický s izolovanou látkou z reakce katalyzované CaCl3.
V kompozicích uvedených shora mohou být provedeny různé změny, aniž by se tím nějakým způsobem omezoval rozsah vynálezu a je třeba uvést, že údaje uvedené ve shora uvedeném popisu mají pouze ilustrativní charakter.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje zpracování taxanu acylačním činidlem v reakční směsi, obsahující méně než jeden ekvivalent báze na každý ekvivalent taxanu za vzniku C(10) acylovaného taxanu.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že taxan má C(7) a C( 10) hydroxyskupiny a acylační činidlo selektivně reaguje s C(10) hydroxyskupinou.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že taxan který reaguje sacylačním činidlem je 10-deacetyl baccatin III.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že acylační činidlo je vybráno ze souboru, který zahrnuje anhydridy, dikarbonáty, thiodikarbonáty a izokyanáty.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyzn ač u j ící se tí m , že reakční směs obsahuje Lewisovu kyselinu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že taxan, který reaguje sacylačním činidlem je 10-deacetyl baccatin III.-35CZ 296580 B6
- 7. Způsob podle nároku 1,vyznačující kyselinu.tím, že reakční směs obsahuje Lewisovu
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující činidlem je 10-deacetyl baccatin III.tím, že taxan, který reaguje s acylačním
- 9.Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že taxan má strukturu:kdeR1R2 je vodík, hydroxy, chráněný hydroxy, nebo společně sR14 nebo R2 tvoří karbonát;je oxo, -OT2, acyloxy, nebo společně s R] tvoří karbonát;R4 je -OT4 nebo acyloxy;R7 je vodík, halogen, -OT7, -OCOZ7 nebo -OCOOZ7;R9 je vodík, oxo, -OT9, -COOZ9 nebo -COOZ9;Rio je hydroxy;R13 je hydroxy, chráněný hydroxy, oxo neboR14 je vodík, -OTi4, acyloxy, nebo společně s Ri tvoří karbonát;T2, T4, T7, T9, a T14 jsou nezávisle vodík nebo hydroxy chránící skupina;X2 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;X3 a X4 jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;X5 je —Χίο, —OX10, —SX10, —NXgXio nebo SO2Xn;X6 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, hydroxy chránící skupina nebo funkční skupina, která zvyšuje rozpustnost taxanového derivátu;X7 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, nebo sulfhydrylová chránící skupina;-36CZ 296580 B6X8 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl;X9 je amino chránící skupina;Xio je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;Xn je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl, heteroaryl, -OX10 nebo -NX8X14; aXi4 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;Z7 je vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl; aZ9 je vodík hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 20 atomů uhlíku.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, žeRi je hydroxy nebo společně s Ri4 nebo R2 tvoří karbonát;R2 je -OCOZ2, -OCOOZ2 nebo společně s R! tvoří karbonát;R4 je-OCOZ4;R9 je vodík nebo oxo;Ri3 je hydroxy, chráněný hydroxy neboRj4 je vodík, hydroxy, chráněný hydroxy nebo společně s Rj tvoří karbonát;X] je -OX6, nebo -NX8X9;X2 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl;X3 a X4 jsou nezávisle vodík, hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;X5 je —Χιο> —θΧιο, nebo —NXgXio;X6 je hydroxy chránící skupina;X8 je vodík, hydrokarbyl nebo substituovaný hydrokarbyl;X9 je amino chránící skupina;X10 je hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl; aZ2 a Z4 jsou nezávisle hydrokarbyl, substituovaný hydrokarbyl nebo heteroaryl;-37CZ 296580 B6 přičemž pod pojmem “hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až20 atomů uhlíku.
- 11. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že Lewisova kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující halogenidy nebo trifláty prvků skupiny IB, IIB, IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IIIA, IVA, lantanidy a aktinidy.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že Lewisova kyselina je vybrána ze souboru zahrnující chlorid zinečnatý, chlorid cínatý, chlorid čeřitý, chlorid měďný, chlorid lantanitý, chlorid diprositý a chlorid yterbitý.
- 13. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že C( 10) acylovaný taxan obsahuje C(7) hydroxyskupinu a postup dále zahrnuje zpracování C(10) acylovaného taxanu silylačním činidlem k silylaci C(7) hydroxyskupiny.
- 14. Způsob podle nároku 13, vy z n a č uj í c í se t í m , že C( 10) acylovaný taxan je baccatin III.
- 15. Způsob podle nároku 1, vyznaču j í cí se tí m , že C( 10) acylovaný taxan obsahuje C(7) hydroxyskupinu a způsob dále zahrnuje zpracování C(10) acylovaného taxanu acylačním činidlem k acylaci C(7) hydroxyskupiny.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, žeC(10) acylovaný taxan je baccatin III.
- 17. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že C( 10) acylovaný taxan obsahuje C(13) hydroxy substituent, substituent oxidu kovu nebo substituent amoniumoxidu a postup dále obsahuje stupeň esterifikace C(10) acylovaného taxanu zpracováním C(10) acylovaného taxanu s prekurzorem postranního řetězce, vybraného ze skupiny zahrnující β-laktamy, oxazoliny, oxazolidiny, karboxylové kyseliny, anhydridy oxazolidinové karboxylové kyseliny a izoserinové deriváty.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5600097P | 1997-08-18 | 1997-08-18 | |
| US8126598P | 1998-04-09 | 1998-04-09 | |
| US09/063,477 US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 1998-04-20 | Process for selective derivatization of taxanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ133299A3 CZ133299A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ296580B6 true CZ296580B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=27368950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0133299A CZ296580B6 (cs) | 1997-08-18 | 1998-08-17 | Zpusob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7288665B1 (cs) |
| EP (6) | EP1193262A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001504864A (cs) |
| KR (1) | KR100596989B1 (cs) |
| CN (3) | CN100351246C (cs) |
| AT (3) | ATE341540T1 (cs) |
| AU (1) | AU744987B2 (cs) |
| BR (1) | BR9806145A (cs) |
| CA (2) | CA2597799A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105399T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296580B6 (cs) |
| DE (3) | DE69834584T2 (cs) |
| DK (3) | DK0956284T3 (cs) |
| ES (3) | ES2259646T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300425A3 (cs) |
| ID (1) | ID21654A (cs) |
| IL (3) | IL129386A0 (cs) |
| NO (4) | NO325139B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335156A (cs) |
| PL (3) | PL193674B1 (cs) |
| PT (3) | PT1170293E (cs) |
| RU (1) | RU2225402C2 (cs) |
| SG (1) | SG97986A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999009021A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA987394B (cs) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| IT1308636B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE60133600T2 (de) | 2000-02-02 | 2009-06-10 | Florida State University Research Foundation, Inc., Tallahassee | C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| RU2264400C2 (ru) | 2000-02-02 | 2005-11-20 | Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. | Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли |
| KR20010112393A (ko) | 2000-02-02 | 2001-12-20 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서 ｃ７ 헤테로치환된 아세테이트 탁산 |
| JP2003522170A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのｃ７カーボネート置換タキサン |
| US6664275B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes |
| HUP0200721A3 (en) | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US6362217B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane anticancer agents |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| EP2108362B1 (en) | 2002-06-26 | 2013-05-29 | MediGene AG | A cationic liposomal preparation comprising a taxane |
| US20070172446A1 (en) | 2003-05-16 | 2007-07-26 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| WO2005087222A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
| MXPA06012606A (es) * | 2004-05-14 | 2007-01-31 | Immunogen Inc | Un metodo facil para sintetizar compuestos de bacatina iii. |
| WO2006089209A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| KR20080030013A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-04-03 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법 |
| EP1893594A2 (en) * | 2005-06-10 | 2008-03-05 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| WO2008106491A2 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| CN101274923B (zh) * | 2007-03-27 | 2011-02-02 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 |
| CN101274924B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-11-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| WO2009040829A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Benzochem Lifescience (P) Limited | A novel process for the preparation of docetaxel |
| EP2276755A4 (en) | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| WO2009143454A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| CN101863861A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 山东靶点药物研究有限公司 | 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012131698A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel and its hydrate |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| IN2015DN00552A (cs) | 2012-07-19 | 2015-06-26 | Redwood Bioscience Inc | |
| JP2016500058A (ja) | 2012-11-12 | 2016-01-07 | レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド | 化合物および抱合体を生成するための方法 |
| KR20230022452A (ko) | 2013-02-15 | 2023-02-15 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 키메라 항원 수용체 및 이의 이용 방법 |
| US9670162B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio | Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| CN103145654A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-06-12 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种多西他赛的半合成方法 |
| WO2014191989A1 (en) * | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Idd Therapeutics Ltd. | Conjugate of a taxane and biotin and uses thereof |
| CA3178867A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| JP6615769B2 (ja) | 2014-02-19 | 2019-12-04 | アルデア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ａｌｄｈ２）に結合する多環式アミド |
| TWI684600B (zh) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | 美商艾伯維有限公司 | 抗－ｅｇｆｒ抗體及抗體藥物結合物 |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| US11208632B2 (en) | 2016-04-26 | 2021-12-28 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| HUE057856T2 (hu) | 2016-06-01 | 2022-06-28 | Servier Ip Uk Ltd | Polialkilén-oxid-aszparagináz készítményei és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| BR112018075649A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| LT3458479T (lt) | 2016-06-08 | 2021-02-25 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antikūnai ir antikūnų vaisto konjugatai |
| CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| US20200147235A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-05-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3049183A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Ruey-Kuen HSIEH | Treatment of pancreatic cancer |
| JP7280827B2 (ja) | 2017-01-18 | 2023-05-24 | エクスマ バイオテック コーポレイション | Ａｘｌまたはｒｏｒ２に対するキメラ抗原受容体およびその使用方法 |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| KR20200118823A (ko) | 2018-01-31 | 2020-10-16 | 갈레라 랩스, 엘엘씨 | 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 백금-기재 항암제를 사용한 조합 암 요법 |
| AU2019252676A1 (en) | 2018-04-11 | 2020-11-26 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| WO2020018700A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| JP2022527860A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-06 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
| EP4097134A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| US20230212305A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-07-06 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| US20230192902A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| JP2023539883A (ja) | 2020-09-02 | 2023-09-20 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 抗ａｂｃｃ１抗体及びその使用 |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| EP4448007A1 (en) | 2021-12-13 | 2024-10-23 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US569666A (en) * | 1896-10-20 | Brake-beam | ||
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| JPH01309997A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-14 | Kanto Kasei Kogyo Kk | 耐食性に優れた銅−ニッケル−クロム光沢電気めっき方法およびそれにより得られためっき皮膜 |
| US4960790A (en) | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5714513A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5399726A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| SG46582A1 (en) | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| FR2687145B1 (fr) | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5416225A (en) | 1992-03-30 | 1995-05-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Total synthesis of taxol |
| US5254703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5440056A (en) | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
| WO1993021173A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| US5269442A (en) * | 1992-05-22 | 1993-12-14 | The Cornelius Company | Nozzle for a beverage dispensing valve |
| US5470866A (en) | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| WO1994005282A1 (en) | 1992-09-04 | 1994-03-17 | The Scripps Research Institute | Water soluble taxol derivatives |
| US5478854A (en) | 1992-10-01 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Deoxy taxols |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5412116A (en) | 1992-11-06 | 1995-05-02 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates |
| FR2698363B1 (fr) | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2702212B1 (fr) | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5547981A (en) | 1993-03-09 | 1996-08-20 | Enzon, Inc. | Taxol-7-carbazates |
| US5703247A (en) | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| US5475011A (en) | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| US5336684A (en) | 1993-04-26 | 1994-08-09 | Hauser Chemical Research, Inc. | Oxidation products of cephalomannine |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| FR2718137B1 (fr) | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US6100411A (en) * | 1994-10-28 | 2000-08-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0788493A1 (en) * | 1994-10-28 | 1997-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents |
| US5489589A (en) | 1994-12-07 | 1996-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid derivatives of paclitaxel |
| JPH08253465A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-10-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 四環性化合物 |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5780653A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers |
| US5760251A (en) | 1995-08-11 | 1998-06-02 | Sepracor, Inc. | Taxol process and compounds |
| FR2743074B1 (fr) * | 1995-12-27 | 1998-03-27 | Seripharm | Procede de protection selective des derives de la baccatine et son utilisation dans la synthese des taxanes |
| US5688977A (en) | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| JP4172726B2 (ja) * | 1996-05-22 | 2008-10-29 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤 |
| US5773461A (en) | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
| FR2750989B1 (fr) | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| ATE252569T1 (de) | 1997-05-02 | 2003-11-15 | Pharmachemie Bv | Verfahren zur herstellung von baccatin iii und seiner derivate ausgehend von 10-deacetylbaccatin iii. |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
-
1998
- 1998-04-20 US US09/063,477 patent/US7288665B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 PL PL98377990A patent/PL193674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CA CA002597799A patent/CA2597799A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 PL PL377991A patent/PL201641B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES01203288T patent/ES2259646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 RU RU99110384/04A patent/RU2225402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 AT AT98942080T patent/ATE341540T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 CN CNB2005100641228A patent/CN100351246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 ZA ZA987394A patent/ZA987394B/xx unknown
- 1998-08-17 CA CA002268662A patent/CA2268662A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-17 BR BR9806145-3A patent/BR9806145A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 PT PT01203288T patent/PT1170293E/pt unknown
- 1998-08-17 PT PT98942080T patent/PT956284E/pt unknown
- 1998-08-17 EP EP01203286A patent/EP1193262A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 EP EP98942080A patent/EP0956284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 PT PT01203287T patent/PT1170292E/pt unknown
- 1998-08-17 AT AT01203287T patent/ATE360624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 AT AT01203288T patent/ATE326455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 EP EP07104179A patent/EP1795528A1/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 KR KR1019997003388A patent/KR100596989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 PL PL98332723A patent/PL332723A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 ES ES98942080T patent/ES2274579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 JP JP51349899A patent/JP2001504864A/ja not_active Ceased
- 1998-08-17 DE DE69834584T patent/DE69834584T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 SG SG200006873A patent/SG97986A1/en unknown
- 1998-08-17 NZ NZ335156A patent/NZ335156A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 DK DK98942080T patent/DK0956284T3/da active
- 1998-08-17 ID IDW990217A patent/ID21654A/id unknown
- 1998-08-17 EP EP01203288A patent/EP1170293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 DK DK01203288T patent/DK1170293T3/da active
- 1998-08-17 CN CNB98801341XA patent/CN1205196C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-17 CN CNA2006101492418A patent/CN1974563A/zh active Pending
- 1998-08-17 WO PCT/US1998/017016 patent/WO1999009021A1/en active Application Filing
- 1998-08-17 EP EP01203287A patent/EP1170292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 AU AU90211/98A patent/AU744987B2/en not_active Ceased
- 1998-08-17 DK DK01203287T patent/DK1170292T3/da active
- 1998-08-17 ES ES01203287T patent/ES2286073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 EP EP05108674A patent/EP1671960A2/en not_active Withdrawn
- 1998-08-17 DE DE69836072T patent/DE69836072T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 IL IL12938698A patent/IL129386A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-17 HU HU0300425A patent/HUP0300425A3/hu unknown
- 1998-08-17 DE DE69837684T patent/DE69837684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-17 CZ CZ0133299A patent/CZ296580B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-16 NO NO19991838A patent/NO325139B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 US US09/335,408 patent/US6191287B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-07 US US09/588,933 patent/US6291691B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-28 US US09/672,270 patent/US6706896B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-09 US US11/148,833 patent/US20050272944A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-29 NO NO20054512A patent/NO20054512L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054514A patent/NO20054514L/no unknown
- 2005-09-29 NO NO20054513A patent/NO20054513L/no unknown
-
2006
- 2006-06-26 CY CY20061100861T patent/CY1105399T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-01 IL IL184320A patent/IL184320A0/en unknown
- 2007-07-01 IL IL184321A patent/IL184321A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296580B6 (cs) | Zpusob acylace C(10) hydroxyskupiny taxanu | |
| JPH08508254A (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| KR100634249B1 (ko) | 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법 | |
| US20100228038A1 (en) | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds | |
| US7247738B2 (en) | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids | |
| IL166175A (en) | A process for the selective creation of derivatives of Texans | |
| EP1391459A1 (en) | Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090817 |