KR100596989B1 - 탁세인의 선택적 유도체화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 10-DAB 의 C(7) 및 C(10) 히드록시기의 선택적 유도체화를 통한 탁솔 및 기타 탁세인의 제조 방법에 관한 것으로, 특히 C(10) 히드록시기가 C(7) 히드록실기보다 먼저 보호되거나 또는 유도체화되는 새로운 기술을 이용한 신규한 방법에 관한 것으로, C(7) 및 C(10) 유도체화된 10-DAB 화합물을 제공한다.

Description

탁세인의 선택적 유도체화 방법 {PROCESS FOR SELECTIVE DERIVATIZATION OF TAXANES}
발명의 배경
발명은 일반적으로 탁솔 및 기타 탁세인의 제조방법, 및 특히 탁세인의 C(7) 또는 C(10) 히드록실기가 선택적으로 유도체화되는 방법에 관한 것이다.
잉글리쉬 주목 (taxus baccata L.) 의 침엽으로부터 추출된, 10-DAB(1) 은 강력한 항암제인 탁솔 및 탁소테레의 생성에 있어서 주요한 출발 물질이 된다. 항암 활성을 갖는 탁솔, 탁소테레(상품명) 및 기타 탁세인으로의 10-DAB 의 전환은 C(7) 및 C(10) 히드록실기를 보호 또는 유도체화한 다음 C(13) 히드록실기를 에스테르화시켜 그 위치에 적절한 측쇄가 결합되도록 하는 것이 필요하다.
Figure 111999003564301-pct00001
지금까지는, 탁솔 및 탁솔 유사체의 제조 방법은, 문헌 [Senilh et al., C.R. Acad. Sci. Paris, II, 1981, 293, 501] 에 기재된, 피리딘에 있어서 아세트산 무수물에 대한 10-DAB 의 4 개의 히드록실기의 상대적인 반응성이 C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(1)-OH 이라는 관찰을 토대로 한다. 문헌 [Denis, et.al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917] 에는 피리딘에서 10-DAB 의 C(7) 히드록실기를 트리에틸실릴 클로라이드로 선택적 실릴화시켜 7-트리에틸실릴-10-데아세틸 바카틴 (III)·(2) 를 85 % 수율로 생성한다는 것이 보고되어있다. 상기 보고를 기초로 하여, C(7) 및 C(10) 히드록실기의 차별화를 필요로 하는 방법 (예를 들어, 10-DAB 로부터 탁솔의 제조)에 있어서는, C(10) 히드록실기가 보호되거나 또는 유도체화되기 전에 C(7) 히드록실기가 보호 (또는 유도체화)되어야 한다. 예를 들어, 탁솔은 10-DAB 를 트리에틸실릴 클로라이드로 처리하므로써 C(7) 히드록실기를 보호하고, C(10) 히드록실기를 아세틸화시키고, C(13) 히드록실기의 에스테르화에 의해 측쇄를 결합시킨 다음, 마지막으로 보호기를 제거하므로써 제조될 수 있다.
C(10) 또는 C(7) 산소중 어느 하나에 결합되는 각종 치환체를 가지는 탁세인이 항암 활성을 나타낸다는 것은 공지되어 있다. 상기 물질들의 보다 효율적인 합성을 제공하기 위해서는, C(10) 또는 C(7) 히드록실기의 보다 효율적이고 보다 고도의 선택적인 보호 또는 유도체화를 수행하는 방법이 유용할 것이다.
발명의 요약
그러므로, 본 발명의 목적은, 10-DAB 및 기타 탁세인의 C(7) 기 또는 C(10) 히드록실기의 선택적인 유도체화를 통해 탁솔 및 기타 탁세인을 제조하는 보다 효율적인 방법, 특히, C(10) 히드록실기가 C(7) 히드록실기보다 먼저 보호되거나 유도체화되는 방법, 및 C(7) 또는 C(10) 유도체화된 탁세인을 제공하는 것이다.
간단하게는, 그러므로, 본 발명은 탁세인의 C(10) 히드록실의 아실화 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 탁세인 및 탁세인의 각 당량에 대해 1 당량 이하의 염기를 함유하는 아실화제를 함유하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 탁세인을 아실화제와 반응시켜 C(10) 아실화된 탁세인을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 C(10) 히드록실기를 갖는 탁세인의 C(10) 히드록실기를 실릴화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 탁세인을 실릴아미드 또는 비스실릴아미드로 처리하여 C(10) 실릴화된 탁세인을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 10-아실옥시-7-히드록시탁세인의 C(7) 히드록시기를 아세탈 또는 케탈로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 10-아실옥시-7-히드록시탁세인을 산 촉매의 존재하에 케탈화제로 처리하여 C(10) 케탈화된 탁세인을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 구조의 탁세인에 관한 것이다 :
Figure 111999003564301-pct00002
[식중, M 은 금속이거나 또는 암모늄을 함유하고;
R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R2 는 케토, -OT2, 아실옥시, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
R7 은 -OSiRJRKRL 이고;
R9 는 수소, 케토, -OT9, 또는 아실옥시이고;
R10 은 수소, 케토, -OT10, 또는 아실옥시이고;
R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는 MO- 이고;
R14 는 수소, -OT14, 아실옥시, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
RJ, RK, RL 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, 그러나, 단, RJ, RK 및 RL 이 각각 알킬이라면, RJ, RK 및 RL 중 하나 이상이 4 개 이상의 탄소원자를 갖는 탄소 골격을 함유한다; 및
T2, T4, T9, T10, 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이다].
본 발명의 다른 목적 및 특징은 이후 부분에서 명료해지며 지적될 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
무엇보다도, 본 발명은 C(7) 히드록실기를 먼저 보호하지 않고도 탁세인의 C(10) 히드록실기를 선택적으로 유도체화시킬 수 있다. 달리 말하면, C(7) 및 C(10) 히드록실기에 대해 이전에 보고된 반응성은 반대일 수 있다는, 즉, 일정 조건하에서 C(10) 히드록실기의 반응성이 C(7) 히드록실의 반응성보다 더 커진다는 것을 발견하였다.
본 발명은 C(7) 또는 C(10) 에서 히드록시기를 갖는 탁세인을 선택적으로 유도체화시키는데 이용될 수 있으나, C(7) 과 C(10) 에서 히드록시기를 갖는 탁세인, 즉, 7,10-디히드록실 탁세인의 선택적인 유도체화에 특히 유리하다는 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따라 선택적으로 유도체화될 수 있는 7,10-디히드록시탁세인은 하기 구조에 해당한다 :
Figure 111999003564301-pct00003
[식중, R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
R9 는 수소, 케토, -OT9, 또는 아실옥시이고;
R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는
Figure 111999003564301-pct00004
이고;
R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
T2, T4, T9, 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
X1 는 -OX6, -SX7, 또는 -NX8X9 이고;
X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10, 또는 -SO2X11 이고;
X6 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X9 는 아미노 보호기이고;
X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10, 또는 -NX8X 14 이고; 및
X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
선택적 C(10) 유도체화
본 발명의 방법에 따라서, 탁세인의 C(10) 히드록실기가 염기의 부재하에, 바람직하게는 아민 염기의 부재하에 선택적으로 아실화될 수 있다는 것을 발견하였다. 그러므로, 바람직하게는, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 및 2,6-루티딘과 같은 아민 염기는, 존재한다면, 비교적 저농도로 반응 혼합물에 존재한다. 달리 말하면, 염기가 반응 혼합물에 존재하면, 탁세인에 대한 아민 염기의 몰비는 바람직하게는 1:1 미만, 보다 바람직하게는 10:1 미만, 및 가장 바람직하게는 100:1 미만이다.
탁세인의 C(10) 히드록실기의 선택적 아실화에 사용될 수 있는 아실화제로는 무수물, 디카르보네이트, 티오디카르보네이트, 및 이소시아네이트를 들 수 있다. 일반적으로, 무수물, 디카르보네이트, 및 티오디카르보네이트는 하기 구조식 4 에 해당하고, 이소시아네이트는 하기 구조식 5 에 해당한다:
Figure 111999003564301-pct00005
[식중, R1 은 -0Ra, -SRa 또는 Ra 이고; R2 는 -OC(O)Rb, -OC(O)ORb, -OC(O)SRb, -OPORbRc, 또는 -OS(O)2Rb 이고; R3 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고; 및 Ra, Rb, Rc 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로아릴이다]. 예를 들어, 적합한 카르복실산 무수물 아실화제로는 아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 벤조산 무수물, 및 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 또는 헤테로아릴부를 함유하는 다른 카르복실산 무수물을 들 수 있고; 적합한 디카르보네이트 아실화 시약으로는 디벤질 디카르보네이트, 디알릴 디카르보네이트, 디프로필 디카르보네이트, 및 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 또는 헤테로아릴부를 함유하는 다른 디카르보네이트를 들 수 있고; 및 적합한 이소시아네이트 아실화제로는 페닐 이소시아네이트, 및 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 또는 헤테로아릴부를 함유하는 다른 이소시아네이트를 들 수 있다. 또한, 아실화제로 사용되는 무수물, 디카르보네이트, 및 티오디카르보네이트가 혼합될 수 있다해도, 그들은 대칭적인 것이 일반적으로 바람직한데; 즉, R1 및 R2 이 분자가 대칭적인 것 (예를 들어, R1 이 Ra 인 경우, R2 는 Ra 과 Rb 이 동일한 -OC(O)Rb 이다) 으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
탁세인의 C(10) 히드록실기의 아실화가 많은 아실화제에 대해 적절한 속도로 진행되는 동안, 반응 속도는 반응 혼합물에 루이스산을 포함하므로서 증가될 수 있다는 것을 발견하였다. 루이스산의 농도는 엄밀하게는 중요하지 않은 것으로 나타났으며; 지금까지 수득된 실험 증거는 화학양론적 양 또는 촉매량중 하나로 존재할 수 있다는 것을 제안한다. 일반적으로 사용될 수 있는 루이스산으로는 주기율표 (Americal Chemical Society format)의 IB족, IIB족, IIIB족, IVB족, VB족, VIB족, VIIB족, VIII족, IIIA족, IVA족, 란탄족 및 악티늄족의 원소의 트리플레이트 및 할라이드가 포함된다. 바람직한 루이스산으로는, 염화아연, 염화주석, 삼염화세륨, 염화구리, 삼염화란탄, 삼염화디스프로슘, 및 삼염화이테르븀이 포함된다. 산화아연 또는 삼염화세륨은, 아실화제가 무수물 또는 디카르보네이트인 경우, 특히 바람직하다. 아실화제가 이소시아네이트인 경우는, 염화구리가 특히 바람직하다.
선택적 아실화를 위한 용매는 테트라히드로푸란과 같은 방향 (ethereal) 용매가 바람직하다. 그러나, 이와는 달리, 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 기타 용매가 사용될 수도 있다.
C(10) 선택적 아실화가 수행되는 온도는 엄밀하게 중요한 것은 아니다. 그러나, 일반적으로, 반응이 충분히 빠른 속도로 진행되기 위해서는 실온 이상에서 수행하는 것이 바람직하다.
설명을 위해서, 디벤질 디카르보네이트, 디알릴 디카르보네이트, 아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물 및 페닐 이소시아네이트를 포함하는 아실화 반응은 하기 반응식 1 내지 5 를 통해 예시된다. 이러한 일련의 반응식에서, C(10) 위치에서 선택적으로 아실화된 탁세인은 10-데아세틸바카틴 III 이다. 그러나, 이러한 반응식은 단지 예시적인 것이며, 일반적으로 C(10) 히드록시기를 갖는 기타 탁세인 및 특히 기타 7,10-디히드록시탁세인은 본 발명에 따른 기타 아실화제에 의해 선택적으로 아실화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00006
Figure 111999003564301-pct00007
Figure 111999003564301-pct00008
Figure 111999003564301-pct00009
Figure 111999003564301-pct00010
본 발명의 또 다른 측면에서는, 탁세인의 C(10) 히드록실기는 선택적으로 실릴화될 수 있다. 일반적으로, 실릴화제는 실릴아미드 및 비스실릴아미드로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 실릴아미드와 비스실릴아미드는 하기 구조식 6 및 7 에 각각 해당한다 ;
Figure 111999003564301-pct00011
[식중, RD, RE, RF, RG, 및 RH 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다]. 바람직하게는, 실릴화제는, 히드로카르빌부가 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴인, 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드 및 비스 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 바람직한 실릴아미드 및 비스실릴아미드로는 N,O-비스-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N,O-비스-(트리에틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-트리에틸실릴트리플루오로아세트아미드, 및 N,O-비스(t-부틸디메틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 들 수 있다.
실릴화제는 단독으로, 또는 알칼리금속 염기와 같은 염기의 촉매량과 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로는, 리튬 아미드 촉매 및 특히 리튬 헥사메틸디실아지드와 같은 알칼리금속 아미드가 바람직하다.
선택적 실릴화 반응을 위한 용매로는 테트라히드로푸란과 같은 방향 용매가 바람직하다. 그러나, 이와는 달리, 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 다른 용매가 사용될 수 있다.
C(10) 선택적 실릴화가 수행되는 온도가 엄밀하게 중요하지는 않다. 그러나, 일반적으로, 0 ℃ 이상에서 수행된다.
N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 및 N,O-비스(트리에틸실릴)트리플루오로아세트아미드를 포함하는 선택적 C(10) 실릴화 반응은 하기 반응식 6 및 7 에 예시된다. 이러한 반응식에서, C(10) 위치에서 선택적으로 실릴화되는 탁세인은 10-데아세틸바카틴 III 이다. 그러나, 이러한 반응식은 단순히 예시적인 것이며, 일반적으로 C(10) 히드록시기를 갖는 기타 탁세인 및 특히 기타 7,10-디히드록시탁세인은 본 발명에 따라 기타 실릴화제에 의해 선택적으로 실릴화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00012
Figure 111999003564301-pct00013
7,10-디히드록시탁세인의 C(10) 히드록실기가 본 발명에 기재된 바에 따라 유도체화된 후, C(7) 히드록실기는 C(1) 및 C(13) 히드록실기 (및, 존재한다면, C(14) 히드록시기)의 존재하에서 선택적으로 쉽게 보호되거나 또는 유도체화될 수 있다.
선택적 C(7) 유도체화
C(10) 아실화 또는 실릴화된 탁세인의 C(7) 히드록실기의 선택적 아실화는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 치환 및 비치환된 카르복실산 유도체, 예를 들어, 카르복실산 할라이드, 무수물, 디카르보네이트, 이소시아네이트 및 할로포르메이트를 포함하는, 각종 일반적인 아실화제중 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 바카틴 III, 10-아실-10-데아세틸바카틴 III, 또는 10-트리히드로카르빌실릴-10-데아세틸 바카틴 III 의 C(7) 히드록실기는, 디벤질 디카르보네이트, 디알릴 디카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트 또는 다른 일반적인 아실화제로 선택적으로 아실화될 수 있다.
일반적으로, C(10) 아실화 또는 실릴화된 탁세인의 C(7) 히드록시기의 아실화는, 10-DAB 와 같은 7,10-디히드록시 탁세인의 C(7) 아실화보다 더 효율적이고 더욱 선택적인데, 즉, 일단 C(10) 히드록실기가 아실화 또는 실릴화되면, 남아있는 C(7), C(13), 및 C(1) 히드록실기 (및 존재한다면, C(14) 히드록실기) 의 반응성에 있어서 상당한 차이가 있다. 상기 아실화 반응은 염기의 존재 또는 부재하에서 경우에 따라 수행될 수 있다.
아실화 또는 실릴화 C(10) 히드록시기를 갖는 탁세인의 선택적 C(7) 아실화의 예는 하기 반응식 8 내지 11 을 통해서 보여진다. 이러한 반응식에서, C(7) 위치에서 선택적으로 아실화된 탁세인은 바카틴 III 또는 10-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III 이다. 그러나, 이러한 반응식은 단순히 예시적인 것이며, 일반적으로 C(10) 에 다른 아실 및 실릴부 뿐 아니라 다른 탁세인 고리 위치에서 다른 치환체를 갖는 탁세인은 이들 및 본 발명에 따른 여러가지 아실화제에 의해 C(7)에서 선택적으로 아실화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00014
Figure 111999003564301-pct00015
Figure 111999003564301-pct00016
Figure 111999003564301-pct00017
이와는 달리, C(10) 아실화된 탁세인 유도체의 C(7) 히드록실기는, 아세탈, 케탈, 실릴, 및 제거가능한 아실 보호기와 같은, 각종 히드록시 보호기중 하나를 이용하여 선택적으로 보호될 수 있다. 예를 들어, C(7) 히드록실기는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 트리(히드로카르빌)실릴 할라이드 및 트리(히드로카르빌)실릴트리플레이트를 포함하는 각종 일반적인 실릴화제중 하나를 이용하여 실릴화될 수 있다. 상기 화합물들의 히드로카르빌부는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴이다. 예를 들어, 바카틴 III 의 C(7) 히드록실기는, 트리벤질실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 디메틸 이소프로필실릴 클로라이드, 디메틸 페닐실릴 클로라이드 등과 같은 실릴화제를 이용하여 선택적으로 실릴화될 수 있다.
일반적으로, C(10) 아실화된 탁세인의 C(7) 히드록시기의 실릴화는 10-DAB 와 같은 7,10-디히드록시 탁세인의 실릴화보다 더 효율적이고 더 선택적인데, 즉, 일단 C(10) 히드록실기가 아실화된 후, 남아있는 C(7), C(13), 및 C(1) 히드록실기 (및 존재한다면, C(14) 히드록실기) 의 반응성에 있어서 상당한 차이가 있다. C(7) 실릴화 반응은, 아민 염기의 존재 또는 부재하에서와 같은 조건을 포함하는, 광범위한 조건하에서 수행될 수 있다.
C(10) 아실화된 탁세인의 선택적 C(7) 실릴화의 예를 하기 반응식 12 내지 15 를 통해 나타낸다. 이러한 반응식에 있어서, C(7) 위치에서 선택적으로 실릴화된 탁세인은 바카틴 III 또는 10-데아세틸바카틴 III 의 또다른 C(10)-아실옥시 유도체이다. 그러나, 이러한 반응식은 단지 예시적이며 기타 탁세인은 본 발명에 따른 기타 실릴화제로 선택적으로 실릴화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00108
Figure 111999003564301-pct00109
Figure 111999003564301-pct00110
Figure 111999003564301-pct00111
이와는 달리, C(10) 아실화된 탁세인의 C(7) 히드록실기는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 산 촉매의 존재하에서, 단순한 아세탈, 케탈 및 비닐 에테르를 포함하는 각종 일반 시약 중 하나를 이용하여 선택적으로 보호될 수 있다. 상기 시약 (아세탈, 케탈, 비닐 에테르이거나 또는 다른 것이든) 은 본 발명에서 "케탈화제"로 칭하며, 이는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981] 에 기재되어 있다. 사용된 산 촉매는 촉매량 이상의, 톨루엔술폰산 또는 캄포술폰산과 같은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 예를 들어, 바카틴 III 의 C(7) 히드록실기는 2-메톡시 프로펜을 이용하여 선택적으로 케탈화될 수 있다. 아세탈 및 케탈을 제조하기 위한 기타 적합한 시약으로는 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르, 테트라히드로피란 등이 포함된다.
C(10) 아실화된 탁세인의 C(7) 치환체의 선택적 케탈화는 10-DAB 에 의한 경우보다 더 효율적이고 더 선택적인데, 즉, 일단 C(10) 히드록실기가 아실화되면, 남아있는 C(7), C(13), 및 C(1) 히드록실기 (및 존재한다면 C(14) 히드록실기) 의 반응성에 있어서 차이가 크다.
바카틴 III 의 C(7) 케탈의 선택적 형성의 예는 하기 반응식 16 에 예시된다. 그러나, 이러한 반응식은 단지 예시적이며, 기타 탁세인이 본 발명에 따른 각종 케탈화제에 의해 선택적으로 케탈화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00022
적절한 조건하에서, C(10) 히드록실기를 더 함유하는 탁세인의 C(7) 히드록실기는 선택적으로 실릴화될 수 있다. 유리하게는, 이러한 실릴화는 3 개 이하의 탄소를 갖는 알킬 치환체를 갖는 실릴기에 국한되는 것은 아니다.
일반적으로, 탁세인의 C(7) 히드록실기는 -SiRJRKRL 부 (식중, RJ, RK 및 RL 은 독립적으로 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 또는 헤테로아릴이고, 단, 임의 치환체는 히드록실 이외의 것이다) 을 포함하는 실릴화제에 의해 선택적으로 실릴화될 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, RJ, RK 및 RL 가 각각 알킬이라면, RJ, RK 및 RL 중 하나 이상은 4 개 이상의 탄소원자를 가진 탄소골격 (예를 들어, 탄소사슬 또는 탄소고리(들)) 을 함유한다. 적합한 실릴화제로는 실릴 할라이드 및 실릴트리플레이트, 예를 들어, 트리(히드로카르빌)실릴 할라이드 및 트리(히드로카르빌)실릴 트리플레이트를 들 수 있다. 상기 실릴화제중 히드로카르빌 치환체는 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴이다.
C(7) 히드록시기의 선택적인 실릴화는, 디메틸 포름아미드 ("DMF") 또는 피리딘과 같은 용매중에서, 및 이미다졸 또는 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응식 17 - 20 은, 10-DAB 를 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리벤질실릴 클로라이드, 디메틸-이소프로필실릴 클로라이드, 및 디메틸페닐실릴 클로라이드로 각각 처리하므로써 10-DAB 의 C(7) 히드록시기를 고수율로 실릴화시키는 것을 예시한다. 상기 조건하에서 실릴화는 문헌 [Denis, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917] 에 기재된 바와 같이, 7-TBS-10-DAB 의 선택적 형성이 가능하지 않다는 면에서 놀라운 것이다.
Figure 111999003564301-pct00023
Figure 111999003564301-pct00024
Figure 111999003564301-pct00025
Figure 111999003564301-pct00026
본 발명의 방법은 또한 7,10-디히드록시탁세인의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 상이한 실릴 보호기로 보호하는데 사용될 수 있다. 상이한 조건하에서 제거될 수 있는 기를 선택하므로써, C(7) 및 C(10) 히드록시기는 개별적으로 유도체화에 접근할 수 있다. 그러므로, 상기 반응들은 전체 반응의 유연성을 증가시키고, 최근 이용되고 있는 방법들을 사용하여 수득되는 수율에 비해 많은 개별적인 보호 반응에 대해 더 높은 수율을 가능케한다. 예를 들어, C(7) 로부터의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하는 것 보다 C(10) 으로부터 트리에틸실릴 보호기를 더 용이하게 제거할 수 있으며, 디메틸페닐실릴 보호기는 C(10) 으로부터 t-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하는 것 보다 C(7) 부터 더 용이하게 제거될 수 있다. 7-t-부틸디메틸실릴-10-트리에틸실릴-10-DAB 및 7-디메틸페닐실릴-10-t-부틸디메틸실릴-10-DAB 의 제조방법은 하기 반응식 21 및 22 에 예시된다.
Figure 111999003564301-pct00027
Figure 111999003564301-pct00028
본 발명에 개시된 방법은, 더 유도체화될 수 있는 더욱 다양한 탁세인 중간체를 제조하기 위해 천연원료 또는 합성원료로부터 수득되는 많은 종류의 상이한 탁세인과 연관하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은, C(13) β-아미도 에스테르 측쇄를 도입하기 위한 C(13) 측쇄 전구체와 탁세인의 커플링 반응, 및 또한 탁세인 핵의 다양한 위치에서 또다른 치환체를 가진 탁세인을 제조하기 위한 반응에 선행하여 C(7) 및/또는 C(10) 히드록시 관능기를 보호하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
탁세인에 C(13) 측쇄 전구체의 결합은 다양한 공지 방법들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절히 치환된 β-락탐, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸리딘 카르복실산 무수물, 또는 이소세린 유도체와 같은 측쇄 전구체를 C(13) 히드록시, 금속 산화물 또는 산화암모늄 치환체를 가진 트리시클릭 또는 테트라시클릭 탁세인과 반응시키므로써, 예를 들어, 문헌 [Taxol: Science and Applications, M. Suffness, editor, CRC Press (Boca Rotan, FL) 1995, Chapter V, pages 97-121] 에 기재된, C(13) 에 β-아미도 에스테르 치환체를 가진 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 10-DAB 로부터의 탁솔의 합성은 하기 반응식 23 에 예시된다. β-락탐과 10-DAB 가 반응식 23 에 사용되는 경우, 다른 측쇄 전구체 및 기타 탁세인은 본 발명을 벗어나지 않고 그에 대해 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 111999003564301-pct00112
반응식 23 에 예시된 방법은, 10-DAB 의 C(10) 히드록실기의 세륨 트리클로라이드 촉매된 아세틸화 및 이어서 C(7) 히드록실기의 실릴화의 고수율 및 선택성으로 인해, 현재 공지된 어느 다른 방법보다도 훨씬 더 효율적이다. 합성은 4 단계로 진행되고 총 수율이 89 % 이다.
반응식 24 및 25 는 C(7) 히드록실기에 연결된 치환체 및 유리 C(10) 히드록실기를 가진 탁세인의 제법을 예시한다. 본 발명의 방법은 C(7) 히드록실기에 결합된 치환체가 C(13) 측쇄의 부착 전 또는 후에 그 위치에 있을 수 있도록 하는 유연성을 제공한다.
반응식 24 는 강력한 화학요법 방사선감작물질인 것으로 밝혀진 탁세인의 제법을 개괄적으로 나타내는 것으로, C(13) 측쇄의 도입전에 C(7) 히드록실기에 치환체의 결합을 설명한다. 반응식 7 의 방법에 따르면, 10-DAB 는 우선 10-TES-10-DAB 로 전환된다. C(7) 히드록실기는 이어서 카르보닐 디이미다졸로의 처리에 의해 중간체 이미다졸리드로 전환되고, 중간체 이미다졸리드는 이어서, 단리없이, 메트로니다졸 알콜과 반응하여 7-메트로-10-TES-10-DAB 를 제공한다. C(13) 에 측쇄를 도입하기 위한 7-메트로-10-TES-10-DAB 와 β-락탐의 커플링 후에 HF 및 피리딘으로의 처리에 의한 C(10) 및 C(2') 에서의 TES 기기 제거된다.
Figure 111999003564301-pct00030
반응식 25 는 탁세인과의 생접합체 (bioconjugate)를 형성하는 단백질의 확인에 유용한 탁세인의 제법을 개괄적으로 나타낸다. 이는 C(13) 측쇄의 도입후 C(7) 히드록실기에 치환체를 결합시키는 방법을 설명하고 있다. 반응식 7 및 11 의 방법에 따르면, 10-DAB 는 일차적으로 7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-TES-10-DAB 로 전환된다. C(13) 측쇄는 TES 보호된 β-락탐을 이용하여 결합되고, p-니트로벤질옥시카르보닐 보호기는 수소 및 팔라듐 촉매로 처리하므로써 선택적으로 제거되어, 2',10-(비스)-TES-탁소테레를 생성한다. C(7) 히드록실기는 이어서 카르보닐 디이미다졸과 반응하고, 유도체화된 이미다졸리드를 1,4-디아미노 부탄으로 처리하므로써 일차 아민을 생성한다. 일차 아민과 비오틴의 히드록시숙신이미드 에스테르의 반응이 C(7) 에 비오틴아미드기의 결합을 완료한다. 최종적으로, 피리딘 용액중 HF 로의 처리는 C(10) 및 C(2') 에서의 TES 보호기를 제거한다.
Figure 111999003564301-pct00031
보호된 탁세인 유도체 또는 상기 보호된 탁세인 유도체의 제조에 사용되는 중간체 또는 출발물질은 더 변형되어 탁세인의 다양한 위치에서 또다른 치환체를 제공할 수 있다.
벤조일옥시 및 아세톡시 이외의 C(2) 및/또는 C(4) 치환체를 갖는 탁세인은, 각각 PCT 특허출원 WO 94/01223 호에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 바카틴 III, 10-DAB 및 기타 탁세인으로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, C(2) 및 C(4) 아실옥시 치환체를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 또다른 적합한 환원제로 처리하여, 이어서, 예를 들어 카르복실산 할라이드 (경우에 따라, C(1) 히드록시기와 함께 C(2) 히드록시기를 1,2-카르보네이트 보호기로 보호한 후) 와 반응하여 목적하는 C(2) 및 C(4) 유도체를 수득할 수 있는, C(2) 및 C(4) 에서의 히드록시기를 형성한다.
본 발명에 기재된 바와 같이 히드록시 및 아실옥시 이외에 C(7) 치환체를 갖는 탁세인은, PCT 특허출원 WO 94/17050 호에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 바카틴 III, 10-DAB 및 기타 탁세인으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, C(7) 크산테이트는 수소화주석 환원반응을 수행하여 이에 대응하는 C(7) 디히드로 탁세인을 생성할 수 있다. 이와는 달리, C(7) 플루오로-치환된 탁세인은 C(13)-트리에틸실릴-보호된 바카틴 III 를 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민으로 THF 용액중 실온에서 처리하므로써 제조될 수 있다. 유리 C(7) 히드록실기를 가진 다른 바카틴 유도체도 유사하다. 이와는 달리, 7-클로로 바카틴 III 은 바카틴 III 를 과량의 트리에틸아민 히드로클로라이드를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액중에서 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하므로써 제조될 수 있다.
케토 이외에 C(9) 치환체를 가진 탁세인은, PCT 특허출원 WO 94/20088 호에 보다 상세하게 기재되어있는 바와 같이, 바카틴 III, 10-DAB 및 기타 탁세인으로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 탁세인의 C(9) 케토 치환체는 선택적으로 환원되어, 보로히드라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 보로히드라이드 (Bu4NBH4) 또는 트리아세톡시-보로히드라이드를 가진 대응하는 C(9) β-히드록시 유도체를 생성한다. C(9) β-히드록시 유도체는 이어서 히드록시 보호기로 C(7) 에서 보호될 수 있고 C(9) 히드록시기는 C(7) 히드록시기의 아실화를 위해 본 발명에 기재된 방법에 따라 아실화될 수 있다. 이와는 달리, 7-보호된-9β-히드록시 유도체와 KH 의 반응은 아세테이트기 (또는 기타 아실옥시기)가 C(10) 으로부터 C(9) 로 이동하도록 하고, 히드록시기가 C(9) 로부터 C(10) 으로 이동하도록 하여, 그에의해 본 발명에 기재된 바와 같이 아실화될 수 있는, 10-데아세틸 유도체를 생성한다.
본 발명에 기재된 바와 같이 히드록시, 아실옥시 또는 보호된 히드록시 이외의 C(10) 치환체를 갖는 탁세인은 PCT 특허출원 WO 94/15599 호 및 다른 참고문헌에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, C(10) 케토 치환체를 갖는 탁세인은 10-데아세틸 탁세인의 산화에 의해 제조될 수 있다. C(10) 에서 디히드로 치환된 탁세인은 C(10) 히드록시 또는 아실옥시 치환된 탁세인과 디요오드화사마륨을 반응시키므로써 제조될 수 있다.
수소 이외의 C(14) 치환체를 갖는 탁세인도 또한 제조될 수 있다. 상기 화합물을 위한 출발물질은, 예를 들어, 주목 침엽의 추출물에서 발견된 히드록실화된 탁세인 (14-히드록시-10-데아세틸바카틴 III) 일 수 있다 [C&EN, p36-37, April 12, 1993]. 상기 기재된 각종 C(2), C(4), C(7), C(9), C(10), C3' 및 C5' 관능기를 가진 상기 히드록실화된 탁세인의 유도체도 또한 상기 히드록실화된 탁세인을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 10-DAB 의 C(1) 히드록시기와 함께 C(14) 히드록시기는 C&EN 에 기재된 바와 같이 1,2-카르보네이트로 전환될 수 있거나, 또는 C(2), C(4), C(9) 및 C(10) 치환체에 대해 본 발명에 기재된 다른 관능기 또는 각종 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 구조식의 탁세인을 제조할 수 있다 :
Figure 112003029336493-pct00032
[식중, M 은 암모늄을 함유하고 또는 금속이며;
R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
R7 은 수소, 할로겐, -OT7, 또는 아실옥시이고;
R9 는 수소, 케토, -OT9, 또는 아실옥시이고;
R10 은 수소, 케토, -OT10, 또는 아실옥시이고;
R7, R9, 및 R10 은 독립적으로 알파 또는 베타 입체이성질체 구조를 가지며;
R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, MO- 또는
Figure 111999003564301-pct00033
이고;
R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
T2, T4, T7, T9, T10 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
X1 은 -OX6, -SX7 또는 -NX8X9 이고;
X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 또는 -SO2X11 이고;
X6 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
X9 는 아미노 보호기이고;
X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10 또는 -NX8X 14 이고;
X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
본 발명의 한 구현예에서, 탁세인의 치환체들은 (C(7), C(10) 및 C(13) 치환체들은 제외) 바카틴 Ⅲ 또는 10-DAB 상에 존재하는 치환체에 상응한다. 즉, R14 는 수소이고, R9 는 케토이고, R4 는 아세톡시이고, R2 는 벤조일옥시이고, R1 은 히드록시이다.
다른 구현예에서, 탁세인은 C(13) 측쇄 및 하나 이상의 다른 치환체 면에서 탁솔(taxol)이나 탁소테레 (상표명, Taxotere
Figure 112003029336493-pct00113
) 의 구조와는 다른 구조를 가지고 있다.
예컨대, R14 는 히드록시일 수 있고;
R2 는 히드록시, -OCOZ2 또는 -OCOOZ22 (식중, Z2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, Z22 는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다) 일 수 있으며;
R4 는 히드록시, -OCOZ4 또는 -OCOOZ44 (식중, Z4 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, Z44 는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다) 일 수 있으며;
R7 는 수소, 히드록시, -OCOZ7 또는 -OCOOZ77 (식중, Z7 는 수소, 히드로카르 빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, Z77 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다) 일 수 있으며;
R9 는 수소, 히드록시, -OCOZ9 또는 -OCOOZ99 (식중, Z9 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, Z99 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다) 일 수 있으며;
R10 는 수소, 히드록시, -OCOZ10 또는 -OCOOZ1010 (식중, Z10 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고, Z1010 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다) 일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 탁세인은 하기의 화학식을 갖는다:
Figure 111999003564301-pct00034
[식중, P10 은 아실이고, 이 때 아실은 3 개 이상의 탄소원자를 함유하거나 또는 2 개 이상의 탄소원자와 1 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한다]. 다시 말하면, -OP10 은 아세톡시가 아니다. 좀 더 바람직하게, P10 은 -(C=O)RA, -(C=O)ORB, 또는 -(C=O)NRC 이다 (식중, RA 는 치환되거나 치환되지 않은 히드로카르빌 또는 헤테로아릴이고, 상기 치환되지 않은 히드로카르빌은 2 개 이상의 탄소원자를 함유하며; RB 및 RC 는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 히드로카르빌이다). 좀 더 바람직하게, RA 는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이고, 상기 치환되지 않은 알킬은 2 개 이상의 탄소원자를 함유하며; RB 및 RC 는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴이다.
삭제
또 다른 구현예에서, 탁세인은 하기의 화학식을 갖는다:
Figure 111999003564301-pct00035
[식중, P7 및 P10 은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아실이다].
상기 구현예에서, P7 과 P10 은 서로 상이한 것이 바람직하다.
정의
여기에서 사용되는 용어 "선택적' 및 '선택적인 유도" 는 목적하는 생성물이 임의의 다른 부산물에 대해 우선적으로 생성된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 목적 생성물은 임의의 다른 부산물에 대해 적어도 9:1 의 몰비로 존재하며, 좀 더 바람직하게는 임의의 다른 부산물에 대해 적어도 20:1 의 몰비로 존재한다.
또한, "Ph" 는 페닐을 의미하고; "Bz" 은 벤조일을 의미하고; "Bn" 은 벤질을 의미하고; "Me" 은 메틸을 의미하고; "Et" 은 에틸을 의미하고; "iPr" 은 이소프로필을 의미하고; "tBu" 및 "t-Bu" 는 tert-부틸을 의미하고; "Ac" 는 아세틸을 의미하고; "TES" 는 트리에틸실릴을 의미하고; "TMS" 는 트리메틸실릴을 의미하고; "TBS" 는 Me2t-BuSi- 을 의미하고; "CDI" 는 카르보닐 디이미다졸을 의미하고; "BOM" 은 벤질옥시메틸을 의미하고; "DBU" 는 디아자비시클로운데칸을 의미하고; "DMAP" 는 p-디메틸아미노피리딘을 의미하고; "LHMDS" 또는 "LiHMDS" 는 리튬 헥사메틸디실라자이드를 의미하고; "DMF" 는 디메틸포름아미드를 의미하고; "10-DAB" 는 10-데스아세틸바카틴 Ⅲ 를 의미하고; "Cbz" 는 벤질옥시카르보닐을 의미하고; "Alloc" 은 알릴옥시카르보닐을 의미하고; "THF" 테트라히드로푸란을 의미하고; "BOC" 는 벤질옥시카르보닐을 의미하고; "PNB" 는 파라-니트로벤질을 의미하고; "Troc" 은 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐을 의미하고; "EtOAc" 는 에틸 아세테이트를 의미하고; "보호된 히드록실" 은 -OP (식중, P 는 히드록실 보호기이다) 을 의미하고; "히드록실 보호기" 는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아세탈, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 케탈, 및 에테르, 예컨대 메틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐; 및 트리알킬실릴 에테르, 예컨대 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 디메틸아릴실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르 및 t-부틸디메틸실릴 에테르; 에스테르, 예컨대 벤조일, 아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 모노-, 디- 및 트리할로아세틸 (예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸); 및 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸 및 n-펜틸) 카르보네이트를 포함하나 여기에 국한되지는 않는 카르보네이트; 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 (예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 2,2,2-트리클로로에틸) 카르보네이트; 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알케닐 (예컨대, 비닐 및 알릴) 카르보네이트; 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실) 카르보네이트; 및 고리상에서 하나 이상의 C1-6 알콕시 또는 니트로로 치환될 수 있는 페닐 또는 벤질 카르보네이트를 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 히드록실 보호기로는 문헌 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons 출판사, 1981년, 및 2판, 1991년] 에 기술된 것들이 있다.
여기에 언급된 "탄화수소" 및 "히드로카르빌" 부분은 탄소와 수소 원소로만 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼이다. 이들 부분은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분을 포함한다. 이들 부분은 또한 다른 지방족 또는 고리형 히드로카르빌기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분을 포함하며, 알카릴, 알케나릴 및 알키나릴을 포함한다. 바람직하게는, 이들 부분은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유한다.
여기에 기술된 알킬기는 주쇄에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하고 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이 바람직하다. 이들은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다. 이들은 지방족 또는 고리형 히드로카르빌 라디칼로 치환될 수 있다.
여기에 기술된 알케닐기는 주쇄에 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하고 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다. 이들은 지방족 또는 고리형 히드로카르빌 라디칼로 치환될 수 있다.
여기에 기술된 알키닐기는 주쇄에 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하고 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이 바람직하다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 이들은 지방족 또는 고리형 히드로카르빌 라디칼로 치환될 수 있다.
여기에 기술된 아릴 부분은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하고, 페닐을 포함한다. 이들은 여기에 기술된 각종 치환체로 치환된 히드로카르빌일 수 있다. 좀 더 바람직한 아릴은 페닐이다.
여기에 기술된 헤테로아릴 부분은 방향족 화합물 또는 라디칼과 유사하고, 총 5 내지 20 개의 원자와, 통상 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하며, 탄소 외의 다른 원자를 하나 이상 갖는 헤테로고리형 화합물 또는 라디칼로서, 그 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜 등이 있다. 헤테로아릴 부분은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌, 또는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자 함유 치환체일 수 있다. 이들 치환체는 히드록시; 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 부톡시; 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소; 에테르; 아세탈; 케탈; 에스테르; 헤테로아릴, 예컨대 푸릴 또는 티에닐; 알카녹시; 아실; 아실옥시; 니트로; 아미노; 및 아미도를 포함한다.
여기에 기술된 치환된 히드로카르빌 부분은, 하나의 사슬 탄소 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐과 같은 헤테로 원자로 치환된 부분을 포함하여, 탄소 및 수소가 아닌 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 부분이다. 이들 치환체는 히드록시; 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 부톡시; 할로겐, 예컨대 염소 또는 불소; 에테르; 아세탈; 케탈; 에스테르; 헤테로아릴, 예컨대 푸릴 또는 티에닐; 알카녹시; 아실; 아실옥시; 니트로; 아미노; 및 아미도를 포함한다.
여기에 기술된 아실 부분 및 아실옥시 부분은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴 부분을 함유한다. 일반적으로, 이들은 각각 -C(O)G 및 -OC(O)G 의 식을 갖는다 (식중, G 는 치환되거나 치환되지 않은 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 히드로카르빌아미노, 히드로카르빌티오 또는 헤테로아릴이다).
여기에 기술된 케탈 부분은 하기의 일반식을 갖는다 :
Figure 111999003564301-pct00036
[식중, X31, X32, X33 및 X34 는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴 부분이다].
이들은 여기에 정의된 각종 치환체로 치환될 수도 있다. 케탈 부분은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알케닐이고, 좀 더 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 저급 (C1-C6) 알킬이다. 이들 케탈 부분은 추가로 당 또는 치환된 당을 포함할 수 있으며, 글루코오스 및 자일로오스와 같은 당 또는 치환된 당으로부터 제조된 케탈 부분을 포함한다. 케탈 부분이 C(7) 히드록시 보호기로서 본 발명의 탁세인에 포함되는 경우, X31 이나 X32 중 하나는 탁세인 부분을 나타낸다.
여기에 기술된 아세탈 부분은 하기의 일반식을 갖는다 :
Figure 111999003564301-pct00037
[식중, X31, X32 및 X33 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴 부분이다].
이들은 여기에 정의된 치환체중에서 히드록실을 제외한 각종 치환체로 치환될 수도 있다. 아세탈 부분은 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 알케닐이고, 좀 더 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 저급 (C1-C6) 알킬이다. 이들 아세탈 부분은 추가로 당 또는 치환된 당을 포함할 수 있으며, 글루코오스 및 자일로오스와 같은 당 또는 치환된 당으로부터 제조된 아세탈 부분을 포함한다. 아세탈 부분이 C(7) 히드록시 보호기로서 본 발명의 탁세인에 포함될 경우, X31 이나 X32 중 하나는 탁세인 부분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "탁세인" 은 하기의 A 고리, B 고리 및 C 고리를 함유하는 화합물을 지칭한다 (고리 위치의 번호는 아래에 보여진 바와 같다).
Figure 111999003564301-pct00038
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
A. C(10) 히드록실기의 선택적 아실화 :
10-Cbz-10-DAB. 실온에서 THF (1 ㎖) 중의 10-DAB (30 mg, 0.055 mmol) 용액에 디벤질 피로카르보네이트 (320 mg, 1.1 mmol, 20 당량) 을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. EtOAc (10 ㎖) 를 첨가하고, 실리카겔 숏(short) 칼럼을 통해 용액을 재빨리 여과시켰다. 실리카겔을 EtOAc (100 ㎖) 로 세척하고, 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc:헥산 (1:1)) 로 정제하고, 진공에서 밤새도록 건조시켜, 10-Cbz-10-DAB 를 무색 고체로서 수득하였다 : 수율, 37 mg (98%).
mp 205-206 ℃.
Figure 112003029336493-pct00039

10-Alloc-10-DAB. 실온에서 THF (1 ㎖) 중의 10-DAB (30 mg, 0.055 mmol) 용액에 디알릴 피로카르보네이트 (366 ㎖, 2.2 mmol, 40 당량) 을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. TLC 분석을 통해 미반응 출발 물질과 함께 목적 생성물의 존재를 확인하였다. EtOAc (20 ㎖) 를 첨가하고, 실리카겔 숏 칼럼을 통해 용액을 재빨리 여과시켰다. 실리카겔을 EtOAc (100 ㎖) 로 세척하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc:헥산 (1:1)) 로 정제하고, 진공에서 밤새 건조시켜, 10-alloc-10-DAB 를 무색 고체로서 수득하였다 : 수율, 23 mg (67%, 70% 전환시 95%). 회수된 10-DAB, 9 mg (30%).
10-alloc-10-DAB : mp 201-203 ℃.
삭제
Figure 111999003564301-pct00040
B. ZnCl 2 를 사용한 C(10) 히드록실기의 선택적 아실화 :
바카틴 Ⅲ. 실온에서 THF (6 ㎖) 중의 10-DAB (100 mg, 0.184 mmol) 용액에 아세트산 무수물 (6.5 ㎖) 과 ZnCl2/THF 용액 (0.5 M, 726 ㎖, 0.368 mmol, 2 당량) 의 혼합물을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (40 ㎖ × 3) 으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc:헥산 (1:1)) 로 정제하고, 진공에서 밤새도록 건조시켜, 바카틴 Ⅲ 를 무색 고체로서 수득하였다 : 수율, 100 mg (93%).
mp 237-238 ℃ 분해 (ref 236-238 ℃ 분해).
Figure 111999003564301-pct00041
10-클로로아세틸-10-DAB. 실온에서 THF (3 ㎖) 중의 10-DAB (116 mg, 0.21 mmol) 용액에 클로로아세트산 무수물 (2.8 g, 16.3 mmol, 78 당량) 과 ZnCl2/THF 용액 (0.5 M, 0.85 ㎖, 0.42 mmol, 2 당량) 의 혼합물을 주사기를 통해 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖) 와 포화 NaHCO3 수용액 (100 ㎖) 의 혼합물에 쏟아부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 ㎖ × 3) 으로 추출하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc:헥산 (1:1)) 로 정제하고, 진공에서 밤새도록 건조시켜, 10-클로로아세틸-10-DAB 를 무색 고체로서 수득하였다 : 수율, 123 mg (93%).
mp 231-233 ℃ 분해.
Figure 111999003564301-pct00042
10-프로피오닐-10-DAB. 실온에서 THF (2 ㎖) 중의 10-DAB (47 mg, 0.086 mmol) 용액에 프로피온산 무수물 (4 ㎖) 과 ZnCl2/THF 용액 (0.5 M, 350 ㎖, 0.173 mmol, 2 당량) 의 혼합물을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 ㎖) 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 ㎖ × 3) 으로 철저히 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc:헥산 (1:1)) 로 정제하고, 진공에서 건조시켜, 10-프로피오닐-10-DAB 를 백색 고체로서 수득하였다 : 수율, 48 mg (93%).
mp 212-213 ℃ 분해.
Figure 111999003564301-pct00043
C. CeCl 3 를 사용한 C(10) 히드록실기의 선택적 아실화 :
일반 공정. N2 하에서 THF 중 10-DAB 용액 (10-DAB 1 mmol당 20 ㎖ 의 THF) 에 CeCl3 및 적당한 무수물 또는 피로카르보네이트 (표 1 에 예시된 양) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 교반하고, TLC 분석으로 모니터하였다. 상기 분석으로 반응이 종료됨을 확인한 후 (표 1 에 예시된 시간), 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 3 회 세척하였다. 취합된 중탄산염 세척물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 유기층을 취합한 다음, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 필요할 경우, EtOAc/헥산으로부터 재결정함으로써 더 정제한다.
Figure 111999003564301-pct00044
10-부티릴-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00045
10-이소부티릴-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00046
10-벤조일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00047
10-트랜스 크로토닐-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00048
10-시클로프로파노일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00049
10-에톡시카르보닐-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00050
10-메톡시카르보닐-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00051
10-tBoc-10-DAB.
mp 193-194 ℃
Figure 111999003564301-pct00052
D. C(10) 히드록실기의 선택적 카르바모일화 :
10-DAB 의 C-10 히드록실기의 선택적 카르바모일화를 위한 일반 공정.
N2 하에서, THF (2 ㎖) 중 이소시아네이트 (0.061 mmol, 1.1 몰당량) 용액을 0 ℃ 에서 10-DAB (30 mg, 0.055 mmol) 과 CuCl (5.5 mg, 0.055 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 표 2 에 지시된 시간동안 교반하였다. 이 시간이 지난 후, 반응 온도를 25 ℃ 로 가온하고, 표 2 에 지시된 시간동안 교반을 계속하였다. 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시키고, 이 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출하였다. 취합된 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 백색 고체를 수득하였다. 이 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc/헥산 (2:1)) 로 정제하였다.
Figure 111999003564301-pct00053
10-에틸카르바모일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00054
10-부틸카르바모일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00055
10-페닐카르바모일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00056
10-알릴카르바모일-10-DAB.
Figure 111999003564301-pct00057
E. C(10) 히드록실기의 선택적인 실릴화:
10-TMS-10-DAB. 0℃ THF (10ml) 내의 10-DAB (100mg, 0.18mmol) 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (1.0ml, 3.7mmol, 20 당량)를 질소 하에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 시간 교반하였다. EtOAc (20ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:1)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공 하에 밤새 건조하여 10-TMS-10-DAB의 백색 고체를 얻었다: 수율, 103mg (91%), 용융점 189-191℃;
Figure 111999003564301-pct00058
10-TES-10-DAB. 0℃ THF (3ml) 내의 10-DAB (85mg, 0.16mmol) 용액에 N,O-비스(트리에틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (484ml, 1.56mmol, 10 당량) 및, 촉매량의 LiHMDS/THF 용액 (1M, 5ml, 0.005mmol) 각각을 질소하에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분간 교반하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공 하에 밤새 건조하여 10-TES-10-DAB의 백색 고체를 얻었다: 수율, 98mg (95%), 용융점 234-235℃ 분해;
Figure 111999003564301-pct00059
Figure 111999003564301-pct00060
실시예 2
7-실릴-10-TES-10-DAB의 일반 제조 공정. 0℃ THF 내의 7-트리에틸실릴-10-DAB, 7-t-부틸디메틸실릴-10-DAB, 또는 7-디메틸이소프로필실릴-10-DAB 용액에, N,O-비스(트리에틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (5 당량) 및, 촉매량의 LiHMDS/THF 용액 (5mol%) 각각을 질소하에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공 하에 밤새 건조하여 7,10-비스(트리에틸실릴)-10-DAB (95% 수율), 7-t-부틸디메틸실릴-10-트리에틸실릴-10-DAB (98% 수율), 또는 7-디메틸이소프로필실릴-10-트리에틸실릴-10-DAB (94% 수율)을 각각 얻었다.
7-디메틸페닐실릴-10-TBS-10-DAB. 0℃ THF (2ml) 내의 7-디메틸페닐실릴-10-DAB (35mg, 0.052mmol) 용액에, N,O-비스(t-부틸디메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (337㎕, 1.09mmol, 20당량) 및, 촉매량의 LiHMDS/THF 용액 (1M, 6㎕, 0.006mmol) 각각을 질소하에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하고, 실온으로 올려 4 시간을 추가하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공 하에 밤새 건조하여 39mg의 (92% 수율) 7-디메틸페닐실릴-10-t-부틸디메틸실릴-10-DAB를 수득하였다.
실시예 3
C(7) 히드록실기의 선택적인 실릴화
7-TBS-10-DAB. 10-DAB (38mg, 0.070mmol), 이미다졸 (190mg, 2.79mmol, 40당량), 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (210mg, 1.40mmol, 20당량)의 혼합물에, 실온에서 DMF (0.1ml)를 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 격렬하게 교반하였다. EtOAc (20ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (200ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 10% EtOAc-CH2Cl2 을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공하에 밤새 건조하여 7-TBS-10-DAB의 백색 고체를 얻었다: 수율, 41mg (90%), 용융점 222-223℃;
Figure 111999003564301-pct00061
Figure 111999003564301-pct00062
7-디메틸페닐실릴-10-DAB. -20℃ THF (3ml) 내의 10-DAB (54mg, 0.099mmol) 용액에 피리딘 (0.6ml), 디메틸페닐실릴 클로라이드 (250ml, 1.49mmol, 15당량)을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 2 시간 교반하였다. EtOAc (10ml)와 포화 NaHCO3 수용액 (0.5ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속하게 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:CH2Cl2 (1:10)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 진공하에 밤새 건조하여 7-디메틸페닐실릴-10-DAB의 백색 고체를 얻었다: 수율, 62mg (92%), 용융점 219-220℃;
Figure 111999003564301-pct00063
Figure 111999003564301-pct00064
7-디메틸이소프로필실릴-10-DAB. -10℃ 피리딘 (1ml) 내의 10-DAB (97mg, 0.18mmol) 용액에, 디메틸이소프로필실릴 클로라이드 (580mmol, 3.57mmol, 20당량)을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3 시간 교반하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속하게 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (150ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 107mg의 (93% 수율) 백색 고체로서 7-디메틸이소프로필실릴-10-DAB를 수득하였다. 용융점 229-230℃;
Figure 111999003564301-pct00065
Figure 111999003564301-pct00066
7-트리벤질실릴-10-DAB. 10-DAB (62mg, 0.11mmol), 이미다졸 (280mg, 4.11mmol, 36당량), 및 트리벤질실릴 클로라이드 (364mg, 1.14mmol, 10당량)의 혼합물에, DMF (0.4ml)를 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. EtOAc (30ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (150ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 처음에는 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로, 두번째는 EtOAc:CH2Cl2 을 용출액으로 이용하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 두 번 정제하고, 진공 하에서 밤새 건조하여 88mg의 (91% 수율) 백색 고체로서 7-트리벤질실릴-10-DAB를 수득하였다. 용융점 161-163℃; IR 3690, 2928, 2890, 1712, 1600 cm-1;
Figure 111999003564301-pct00067
Figure 111999003564301-pct00068
실시예 4
10-아실-10-DAB의 선택적인 아실화
10-알록-7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-DAB. 0℃의 디클로로메탄 (4ml) 내의 10-알록-10-DAB (33mg, 0.053mmol)과 DMAP (19.3mg, 0.16mmol, 3당량)의 혼합물에, p-니트로벤질클로로포르메이트 (23ml, 0.11mmol, 2당량)의 디클로로메탄 (1ml) 용액을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속하게 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 밤새 건조하여, 34mg의 (92% 수율) 무색 고체 10-알록-7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-DAB를 수득하였다.
7-벤질옥시카르보닐 박카틴 III. 실온에서 질소하의 메틸렌 클로라이드 내 박카틴 III (100mg, 0.168mmol)의 교반 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (204mg, 1.68mmol)을 가하고, 이후에 벤질클로로포르메이트 (240ml, 1.68mmol)를 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 교반하며, 반응 진행도를 TLC로 모니터링하였다. 약 4 시간 후, 반응이 종료되면 혼합물은 EtOAc (10ml)로 희석하고 50ml의 50% EtOAc/헥산을 포함한 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물은 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 수층은 20ml의 50% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 수합한 유기층은 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 짧은 컬럼에 통과시켜 115mg의 (95%) 백색 고체를 수득하였다. 용융점 245-248℃;
Figure 111999003564301-pct00069
7-알릴옥시카르보닐 박카틴 III. 실온의 질소하의 메틸렌 클로라이드 (1ml) 내 박카틴 III (30mg, 0.051mmol)의 교반 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (62.3mg, 0.51mmol)을 가하고, 이후에 알릴클로로포르메이트 (54ml, 0.51mmol)를 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 교반하며, 반응 진행도를 TLC로 모니터링하였다. 약 1.5 시간 후, 반응이 종료되었다. 혼합물은 EtOAc (5ml)로 희석하고 50ml의 50% EtOAc/헥산을 포함한 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물은 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 수층은 10ml의 50% EtOAc/헥산으로 세척하고, 수합한 유기층은 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 짧은 컬럼에 통과시켜 33.1mg의 (97%) 백색 고체를 수득하였다. 용융점 239-244℃;
Figure 111999003564301-pct00070
실시예 5
10-아실-10-DAB의 선택적 케탈화
7-MOP 박카틴 III. -20℃의 THF (8ml) 내 박카틴 III (101mg, 0.172mmol) 용액에, 2-메톡시프로펜 (0.66ml, 6.89mmol, 40 당량)을 가하고, 이후에 촉매량의 톨루엔설폰산 (THF 내의 0.1M 용액, 43㎕, 0.004mmol, 0.025당량)을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물은 -20℃에서 3시간 교반하였다. TLC 분석은 출발물질의 완전 소모 및 목적하는 생성물이 유일한 주 생성물임을 나타내었다. 트리에틸아민 (0.5ml)를 가하고, 용액을 실온으로 올려, EtOAc (100ml)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔류물은 진공하에 밤새 건조하여 112mg (99%)의 조 생성물을 얻었다. EtOAc/헥산을 이용한 조생성물의 재결정으로 105mg (93%)의 7-MOP-박카틴 III를 백색 결정으로 얻었다. 용융점 181-183℃;
Figure 111999003564301-pct00071
실시예 6
10-실릴-10-DAB의 선택적 아실화
7-아세틸-10-TES-10-DAB. 0℃의 질소하의 디클로로메탄 (4ml) 내의 10-TES-10-DAB (65mg, 0.098mmol)의 교반 용액에 DMAP (36mg, 0.296mmol, 3당량)을 가하고, 아세트산 무수물 (14ml, 0.148mmol, 1.5당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4.5 시간 교반하고, TLC 분석은 출발물질의 완전 소모를 나타내었다. 반응 혼합물은 짧은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 진공하에 밤새 건조하여 65.7mg의 (95% 수율) 7-아세틸-10-TES-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00072
Figure 111999003564301-pct00073
7-트록-10-TES-10-DAB. 디클로로메탄 (2ml) 내의 10-TES-10-DAB (40mg, 0.061mmol)와 DMAP (72mg, 0.61mmol, 10당량) 혼합물에, 트리클로로에틸클로로포르메이트 (24ml, 0.184mmol, 3당량)을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC 분석으로 반응 진행도를 측정하였다. 0.5 시간 후, TLC 분석은 10-TES-10-DAB의 거의 완전 소모와, 유일한 주 스팟(spot)으로서 생성물이 형성됨을 나타내었다. 메탄올 (5ml)을 가하고 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속히 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:CH2Cl2 (1:10)을 용출액으로 이용해 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 진공하에 밤새 건조하여 49mg의 (97% 수율) 백색 고체로서 7-트록-10-TES-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00074
Figure 111999003564301-pct00075
7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-TES-10-DAB. 건조 클로로포름 (2ml) 내의 10-TES-10-DAB (40mg, 0.061mmol)와 DMAP (72mg, 0.61mmol, 10당량) 혼합물에 p-니트로벤질클로로포르메이트 (131mg, 0.61mmol, 10당량)을 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC 분석으로 반응 진행도를 모니터링하였다. 45분 후, TLC 분석은 10-TES-10-DAB의 거의 완전 소모와, 유일한 주 스팟으로 생성물이 형성됨을 나타내었다. 메탄올 (10ml)을 가하고 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속히 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:CH2Cl2 (1:10)을 용출액으로 이용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 진공하에 밤새 건조하여 48.3mg의(95% 수율) 백색 고체로서 7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-TES-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00076
Figure 111999003564301-pct00077
7-Cbz-10-TES-10-DAB. 건조 클로로포름 (2ml) 내의 10-TES-10-DAB (40mg, 0.061mmol)와 DMAP (440mg, 3.64mmol, 608당량) 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (4x130ml, 3.64mmol, 60당량)의 4 개의 동량의 분액을 질소하에서 10분 간격으로 40분간에 걸쳐 주사기로 서서히 가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC 분석으로 반응 진행도를 모니터링하였다. 2 시간 후, TLC 분석은 10-TES-10-DAB의 거의 완전 소모와, 유일한 주 스팟으로 생성물이 형성됨을 나타내었다. 메탄올 (10ml)을 가하고 용액을 에틸아세테이트 (100ml)에 붓고, 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용액은 나트륨 설페이트로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔류물은 EtOAc:CH2Cl2 (1:10)을 용출액으로 이용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 진공하에 밤새 건조하여 45mg의 (93% 수율) 백색 고체로서 7-Cbz-10-TES-10-DAB를 얻었다;
Figure 111999003564301-pct00078
Figure 111999003564301-pct00079
실시예 7
10-아실-10-DAB의 선택적인 실릴화
7-디메틸이소프로필실릴 박카틴 III. 0℃ 질소하의 피리딘 (0.6ml) 내 박카틴 III (30mg, 0.051mmol)의 교반 용액에, 클로로디메틸이소프로필실란 (160㎕, 1.02mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 그 온도로 교반하며, 반응 진행도를 TLC로 측정하였다. 약 1.5 시간 후, 반응이 종료되었다. EtOAc (5ml)를 가하고 용액을 50ml의 50% EtOAc/헥산을 포함한 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 수층은 10ml의 50% EtOAc/헥산으로 추출하고 수합한 유기층은 포화 염화나트륨으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 짧은 실리카겔 컬럼에 통과시켜 33.9mg의 (97%) 백색 고체를 수득하였다. 용융점 204-207℃;
Figure 111999003564301-pct00080
7-디메틸페닐실릴 박카틴 III. -10℃의 질소하의 THF (1.25ml) 내 박카틴 III (20mg, 0.034mmol)의 교반 용액에, 클로로디메틸페닐실란 (68㎕, 0.41mmol)을 가하고 이후 피리딘 (250ml, 3.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 그 온도에서 교반하며, 반응 진행도를 TLC로 측정한다. 약 1 시간 후, 반응이 종료되었다. EtOAc (5ml)를 가하고 용액을 30ml의 50% EtOAc/헥산을 포함한 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물은 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 수층은 10ml의 50% EtOAc/헥산으로 추출하고 수합한 유기층은 포화 염화나트륨으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 짧은 실리카겔 컬럼에 통과시켜 24.1mg의 (98%) 백색 고체를 수득하였다. 용융점 210-213℃;
Figure 111999003564301-pct00081
7-디메틸페닐실릴-10-프로피오닐-10-DAB. -10℃의 THF (12ml) 내 10-프로피오닐-10-DAB (0.200g, 0.333mmol)의 교반 용액에, 클로로디메틸페닐실란 (0.668ml, 4.00mmol)을 가하고 이후 피리딘 (2.48ml, 30.64mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물은 90 분간 교반하였다. EtOAc (20ml)를 가하고 용액을 100ml의 50% EtOAc/헥산을 포함한 분액 깔때기로 옮겼다. 혼합물은 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 수층은 30ml의 50% EtOAc/헥산으로 추출하고 수합한 유기층은 포화 염화나트륨으로 세척하고 Na2SO4 로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 50% EtOAc/헥산을 용출액으로 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.242g의 (99% 수율) 고체 7-디메틸페닐실릴-10-프로피오닐-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00082
7-디메틸페닐실릴-10-시클로프로판카르보닐-10-DAB. THF (25ml) 내 10-시클로프로판카르보닐-10-DAB (680mg, 1.1mmol)의 용액에, 교반 피리딘 (3.5ml)을 가하고, 이후 클로로디메틸페닐실란 (1.8ml, 11mmol)을 -10℃에서 질소하에 가하였다. 반응 혼합물은 반응 종결까지 교반하였다. 이후 포화 NaHCO3 (20ml)으로 중지시켰다. 혼합물은 에틸아세테이트 (2x250ml)로 추출하였다. 수합한 유기층은 염수 (2x10ml)로 세척하고 건조하여, 여과하였다. 여과물을 진공하에 건조하고 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 4:1)을 실행하여 816mg의 (∼100%) 7-디메틸-페닐실릴-10-시클로프로판-카르보닐-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00083
실시예 8
7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-DAB. 실온의 10-알록-7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-DAB (34mg, 0.048mmol)의 THF (1ml) 용액에, 포름산 (19ml, 0.48mmol, 10당량)과 부틸아민 (47ml, 0.48mmol, 10당량)의 THF 용액 (1ml)를 가하고, Pd(PPh3)4를 질소하에서 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 0.5 시간 교반하였다. EtOAc (10ml)를 가하고, 용액을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 신속하게 여과하였다. 실리카겔은 EtOAc (100ml)로 세척하고, 용액은 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc:헥산 (1:2)을 용출액으로 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 진공하에서 건조하여 28mg의 (93%) 무색고체의 7-p-니트로벤질옥시카르보닐-10-DAB를 수득하였다;
Figure 111999003564301-pct00084
Figure 111999003564301-pct00085
실시예 9
촉매적 DyCl 3 반응을 이용한 10-DAB의 C-10 히드록실의 선택적인 에스테르화: THF (1.32ml) 내의 부티르산 무수물 (0.55mmol) 용액을, 10-DAB (30mg, 0.055mmol) 및 DyCl3 (1.3mg, 10mol%wrt 10-DAB)의 고체 혼합물에 질소기류하에서 가하였다. TLC (2:1 EtOAc/헥산)로 판단하여 완료될 때까지, 얻어진 현탁액을 실온에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3 용액으로 3 회 세척하였다. 수합한 중탄산염 세척액을 EtOAc로 3 회 추출하여 수합한 유기물을 건조하고 (나트륨 설페이트), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로 분말화하고 모액 (母液)은 따라 버렸다. EtOAc/헥산으로 재결정하여 CeCl3 촉매 반응에서 분리한 것과 동일한 10-부티르-10-DAB을 수득하였다.
실시예 10
촉매적인 YbCl 3 반응을 이용한 10-DAB의 C-10 히드록실의 선택적인 에스테르화: THF (1.32ml) 내의 부티르산 무수물 (0.55mmol) 용액을, 10-DAB (30mg, 0.055mmol) 및 YbCl3 (1.3mg, 10mol%wrt 10-DAB)의 고체 혼합물에 질소기류하에서 가하였다. TLC (2:1 EtOAc/헥산)로 판단하여 완료될 때까지, 얻어진 현탁액을 실온에서 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하여 포화 NaHCO3 용액으로 3 회 세척하였다. 수합한 중탄산염 세척액을 EtOAc로 3 회 추출하여 수합한 유기물을 건조하고 (나트륨 설페이트), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 헥산으로 분말화하고 모액은 따라 버렸다. EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 CeCl3 촉매 반응에서 분리한 것과 동일한 10-부티르-10-DAB을 수득하였다.
상기에 따라, 본 발명의 여러 목적이 성취된 것으로 본다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 상기 조성의 다양한 변화가 가능하며, 상기 기술에 포함된 모든 내용은 제한적 의미가 아닌 예시로서 해석될 것이다.

Claims (45)

  1. 탁세인의 당량 당 염기를 1 당량 이하로 함유하는 반응 혼합물중에서 탁세인을, 무수물, 디카르보네이트, 티오디카르보네이트 및 이소시아네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아실화제로 처리하여 C(10) 아실화된 탁세인을 형성하는 것을 포함하는 탁세인의 C(10) 히드록시기의 아실화 방법에 있어서, 상기 탁세인이 하기 화학식 I를 갖는 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 712005002862485-pct00136
    [식중, R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
    R7 은 수소, 할로겐, -OT7, -OCOZ7 또는 -OCOOZ7 이고 (여기서, Z7 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다);
    R9 는 수소, 케토, -OT9, -OCOZ9 또는 -OCOOZ9 이고 (여기서, Z9 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다);
    R10 은 히드록시이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는
    Figure 712005002862485-pct00137
    이고;
    R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    T2, T4, T7, T9, 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
    X1 은 -OX6, -SX7 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 또는 -SO2X11 이고;
    X6 는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
    X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10 또는 -NX8X14 이고; 및
    X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 탁세인이 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가지며, 아실화제가 C(10) 히드록시기와 선택적으로 반응하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 아실화제와 반응된 탁세인이 10-데아세틸 바카틴 III 인 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 식중 R1 은 수소, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 -OCOZ2, -OCOOZ2 이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OCOZ4 이고;
    R9 는 수소 또는 케토이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 또는
    Figure 712005002862485-pct00116
    이고;
    R14 는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    X1 은 -OX6 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, 또는 -NX8X10 이고;
    X6 는 히드록시 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고; 및
    Z2 및 Z4 가 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴인 방법.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물이 루이스산을 함유하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 아실화제와 반응된 탁세인이 10-데아세틸 바카틴 III 인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물이 루이스산을 함유하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 아실화제와 반응된 탁세인이 10-데아세틸 바카틴 III 인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 탁세인이 하기 화학식 I 을 갖는 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 112005026427673-pct00117
    [식중, R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
    R7 은 수소, 할로겐, -OT7, -OCOZ7, 또는 -OCOOZ7 이고 (여기서, Z7 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다);
    R9 는 수소, 케토, -OT9, -OCOZ9, 또는 -OCOOZ9 이고 (여기서, Z9 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다);
    R10 은 히드록시이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는
    Figure 112005026427673-pct00118
    이고;
    R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    T2, T4, T7, T9 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
    X1 은 -OX6, -SX7 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 또는 -SO2X11 이고;
    X6 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
    X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10 또는 -NX8X14 이고; 및
    X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 -OCOZ2, -OCOOZ2 이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OCOZ4 이고;
    R9 는 수소 또는 케토이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 또는
    Figure 112003029336493-pct00119
    이고;
    R14 는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    X1 은 -OX6 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, 또는 -NX8X10 이고;
    X6 는 히드록시 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    Z2 및 Z4 가 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴인 방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 루이스산이 IB족, IIB족, IIIB족, IVB족, VB족, VIIB족, VIII족, IIIA족, IVA족, 란탄족 및 악티늄족의 원소의 트리플레이트 또는 할라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 루이스산이 염화아연, 염화주석, 삼염화세륨, 염화구리, 삼염화란탄, 삼염화디스프로슘, 및 삼염화이테르븀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, C(10) 아실화된 탁세인이 C(7) 히드록시기를 함유하고, 방법이 추가적으로 C(10) 아실화된 탁세인을 실릴화제로 처리하여 C(7) 히드록시기를 실릴화시키는 것을 포함하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, C(10) 아실화된 탁세인이 바카틴 III 인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, C(10) 아실화된 탁세인이 C(7) 히드록시기를 함유하고, 방법이 추가적으로 C(10) 아실화된 탁세인을 아실화제로 처리하여 C(7) 히드록시기를 아실화시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, C(10) 아실화된 탁세인이 바카틴 III 인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, C(10) 아실화된 탁세인이 C(13) 히드록시, 금속 산화물 또는 산화암모늄 치환체를 함유하고, C(10) 아실화된 탁세인을, β-락탐, 옥사졸린, 옥사졸리딘 카르복실산, 옥사졸리딘 카르복실산 무수물 및 이소세린 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 측쇄 전구체로 처리하여 C(10) 아실화된 탁세인을 에스테르화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 탁세인을 실릴아미드 또는 비스실릴아미드로 처리하여 C(10) 실릴화된 탁세인을 형성하는 것을 포함하는, 탁세인의 C(10) 히드록시기의 실릴화 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 실릴아미드 또는 비스실릴아미드가 각각 하기 구조식 6 또는 7 에 해당하는 방법 :
    Figure 112003029336493-pct00120
    [식중, RD, RE, RF, RG, 및 RH 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  22. 제 21 항에 있어서, 탁세인이 알칼리금속 염기 촉매의 존재하에서 실릴아미드 또는 비스실릴아미드로 처리되는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 탁세인이 리튬 아미드 촉매들로 이루어지는 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에서 실릴아미드 또는 비스실릴아미드로 처리되는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 실릴아미드 또는 비스실릴아미드가, 히드로카르빌부가 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴인, 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드 및 비스 트리(히드로카르빌)실릴트리플루오로메틸아세트아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서, C(10) 실릴화된 탁세인이 C(7) 히드록시기를 함유하고, 방법이 추가적으로 C(10) 실릴화된 탁세인을 아실화제로 처리하여 C(7) 히드록시기를 아실화시키는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 실릴아미드 또는 비스실릴아미드로 처리된 탁세인이 10-데아세틸 바카틴 III 이고, 방법이 추가적으로 C(10) 실릴화된 탁세인을 아실화제로 처리하여 C(7) 히드록시기를 아실화시키는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 20 항에 있어서, 탁세인이 하기 화학식 I 을 갖는 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 112003029336493-pct00121
    [식중, R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
    R7 은 수소, 할로겐, -OT7, 또는 아실옥시이고;
    R9 는 수소, 케토, -OT9, 또는 아실옥시이고;
    R10 은 히드록시이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는
    Figure 112003029336493-pct00122
    이고;
    R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    T2, T4, T7, T9 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
    X1 은 -OX6, -SX7 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 또는 -SO2X11 이고;
    X6 는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
    X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10 또는 -NX8X14 이고;
    X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  28. 제 27 항에 있어서, R1 은 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 -OCOZ2, -OCOOZ2 이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OCOZ4 이고;
    R9 는 수소 또는 케토이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 또는
    Figure 112003029336493-pct00123
    이고;
    R14 는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    X1 은 -OX6 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, 또는 -NX8X10 이고;
    X6 는 히드록시 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    Z2 및 Z4 가 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴인 방법.
  29. 10-아실옥시-9-옥소-7-히드록시탁세인을 산 촉매의 존재하에 케탈화제로 처리하여 C(7) 케탈화된 탁세인을 형성하는 것을 포함하는, 10-아실옥시-9-옥소-7-히드록시탁세인의 C(7) 히드록시기를 아세탈 또는 케탈로 전환시키는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 10-아실옥시-9-옥소-7-히드록시탁세인의 C(10) 치환체가 아세톡시인 방법.
  31. 탁세인의 C7 히드록시기의 아세탈 또는 케탈로의 전환 방법에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 탁세인을 산 촉매 존재하에서 케탈화제로 처리하여 C(7) 케탈화된 탁세인을 형성하는 것을 포함하는 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 112003029336493-pct00124
    [식중, R1 은 수소, 히드록시, 보호된 히드록시이거나, 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 케토, -OT2, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OT4 또는 아실옥시이고;
    R7 은 히드록시이고;
    R9 는 수소, 케토, -OT9, 또는 아실옥시이고;
    R10 은 아실옥시이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 또는
    Figure 112003029336493-pct00125
    이고;
    R14 는 수소, -OT14, 아실옥시이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    T2, T4, 및 T14 는 독립적으로 수소 또는 히드록시 보호기이고;
    T9 는 히드록시 보호기이고;
    X1 은 -OX6, -SX7 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, -SX10, -NX8X10 또는 -SO2X11 이고;
    X6 는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 히드록시 보호기, 또는 탁세인 유도체의 수용성을 증가시키는 관능기이고;
    X7 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, 또는 술프히드릴 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X11 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로아릴, -OX10 또는 -NX8X14 이고;
    X14 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  32. 제 31 항에 있어서, R1 은 히드록시이거나 또는 R14 또는 R2 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R2 는 -OCOZ2, -OCOOZ2 이거나, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    R4 는 -OCOZ4 이고;
    R9 는 수소 또는 케토이고;
    R13 은 히드록시, 보호된 히드록시, 또는
    Figure 112003029336493-pct00126
    이고;
    R14 는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 R1 과 함께 카르보네이트를 형성하고;
    X1 은 -OX6 또는 -NX8X9 이고;
    X2 는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌이고;
    X3 및 X4 는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    X5 는 -X10, -OX10, 또는 -NX8X10 이고;
    X6 는 히드록시 보호기이고;
    X8 은 수소, 히드로카르빌, 또는 치환된 히드로카르빌이고;
    X9 는 아미노 보호기이고;
    X10 은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이고;
    Z2 및 Z4 가 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴인 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, 산 촉매가 무기산인 방법.
  34. 제 29 항에 있어서, 케탈화제가 하기식인 방법 :
    Figure 112003029336493-pct00127
    [식중, X31, X32, X33 및 X34 는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  35. 제 29 항에 있어서, 케탈화제가 하기식인 방법 :
    Figure 112003029336493-pct00128
    [식중, X31, X32 및 X33 은 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로아릴이다].
  36. 제 29 항에 있어서, 케탈화제가 비닐 에테르인 방법.
  37. 삭제
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