JP2021521173A - 眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物 - Google Patents

眼内薬物送達用の持続放出微粒子のための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

一態様では、本開示は、眼への薬物送達のための組成物、装置、及び方法に関する。開示された薬物送達組成物は、第１のポリマー及び治療剤を含むコア成分を有する粒子と、第２のポリマーを含むコア成分を囲むシェル層と、を含む。更なる態様では、本開示は、眼科疾患又は障害を治療する方法に関する。この要約は、特定の技術分野における検索のための走査ツールとして意図されており、本開示を限定することを意図していない。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年４月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／６５６，１９９号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれている。
加齢黄斑変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）は、白内障、早産、及び緑内障に続いて世界で４番目に多い失明原因である。米国では、１１００万人以上が滲出型ＡＭＤと診断されている。この数は３０年後には倍増すると予測されている。したがって、疾患の病因を理解し、治療法を開発する多くの研究がなされている。加齢に伴う血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）の過剰発現は脈絡膜の血管新生を刺激し、出血時の網膜の不可逆的損傷及び新生血管の瘢痕化をもたらすことは広く知られている。滲出型ＡＭＤのための現在の至適基準の治療は、ＶＥＧＦを阻害し血管新生を防ぐために、ベバシズマブ又はラニビズマブのような抗ＶＥＧＦを硝子体内に毎月注射することである。しかしながら、頻繁な注射はしばしば、感染症、眼圧亢進、及び裂孔原性網膜剥離を生じ、患者のコンプライアンスの問題となる。
最近では、眼における長期薬物送達のためのインプラント及びマイクロ／ナノ粒子などの新規装置の報告がされている。残念ながら、そのようなインプラントは、移植及び除去のための外科的処置を必要とする。更に、現在知られているインプラント装置は、オフターゲットであり、薬効を低下させる傾向がある。微粒子又はナノ粒子は、３０ゲージ針を用いた眼への注射に適した比較的小さいサイズを有するが、現在記載されている微粒子又はナノ粒子は、最初の三ヶ月間における既知の粒子組成物の生分解に起因する迅速な放出窓（ｗｉｎｄｏｗ）で抗ＶＥＧＦ治療剤などの治療剤を放出する。
したがって、ＡＭＤの治療に対する多大な努力にもかかわらず、現在利用可能な治療レジメンの有害な副作用を最小化する方法及び組成物の不足は残っている。更に、生分解性であり、硝子体内注射後最大６ヶ月まで薬物放出を制御することができる、薬物送達システム及び組成物が必要である。眼への治療剤の直接送達を必要とするＡＭＤ及び他の眼疾患の治療のため、改善された治療アプローチへの必要性が依然として存在する。これらのニーズ及び他のニーズは、本開示によって満たされる。
本明細書に具体化され広く記載されている本開示の目的によれば、本開示は、一態様では、眼への薬物送達のための組成物、装置、及び方法に関する。開示された薬物送達組成物は、第１のポリマー及び治療剤を含むコア成分を有する粒子と、第２のポリマーを含むコア成分を囲むシェル層と、を含む。更なる態様では、本開示は、眼科疾患又は障害を治療する方法に関する。
生理的条件下で正味の正電荷を有する治療剤及び第１のポリマーを含む、コア成分；と、生理的条件下で生分解性である第２のポリマーを含む、シェル層と、を有する粒子を含む、薬物送達組成物が開示される。
開示された薬物送達組成物の治療有効量を対象の眼に注射することを含む、眼科障害を治療する方法もまた、開示される。
開示された薬物送達組成物を含む、薬品もまた開示される。
開示された薬物送達組成物を備えるキット、薬物送達組成物を備える物品、及び／又は開示された薬物送達組成物を投与するための説明書もまた開示される。
本開示の他のシステム、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を検討することによって、当業者に明らかになり得るか、又は明らかになるであろう。このような全ての追加のシステム、方法、特徴、及び利点は、この説明に含まれ、本開示の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。加えて、記載された態様の全ての任意で好ましい特徴及び修正は、本明細書で教示される開示の全ての態様において使用可能である。更に、従属請求項の個々の特徴、並びに記載された態様の全ての任意で好ましい特徴及び修正は、互いに組み合わせ可能かつ交換可能である。
本発明の更なる利点は、以下の解説において部分的に説明され、部分的に解説から明らかになるか、又は本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘されている要素及び組合せによって実現され、達成される。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は両方とも、単に例示的かつ説明的であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照してよりよく理解することができる。図面中の構成要素は、必ずしも縮尺通りではなく、むしろ、本開示の原理を明確に示すことに重点を置いている。更に、図面において、同様の参照番号は、いくつかの図にわたって対応する部分を示す。
図１Ａは、０．５％（ｗ／ｖ）（図１Ａ）及び１％（ｗ／ｖ）（図１Ｂ）で６００ｒｐｍにてＳＰＧ膜なしで撹拌して調製した、キトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図１Ｂは、０．５％（ｗ／ｖ）（図１Ａ）及び１％（ｗ／ｖ）（図１Ｂ）で６００ｒｐｍにてＳＰＧ膜なしで撹拌して調製した、キトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図２Ａは、１００ｒｐｍでの酢酸エチル中（図２Ａ）、１０００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｂ）、８００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図３Ｃ）、及び６００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｄ）におけるキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図２Ｂは、１００ｒｐｍでの酢酸エチル中（図２Ａ）、１０００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｂ）、８００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図３Ｃ）、及び６００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｄ）におけるキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図２Ｃは、１００ｒｐｍでの酢酸エチル中（図２Ａ）、１０００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｂ）、８００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図３Ｃ）、及び６００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｄ）におけるキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図２Ｄは、１００ｒｐｍでの酢酸エチル中（図２Ａ）、１０００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｂ）、８００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図３Ｃ）、及び６００ｒｐｍでの軽パラフィン油中（図２Ｄ）におけるキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図３Ａは、キトサン微粒子１．０％（ｗ／ｖ）（図３Ａ）及び１．５％（ｗ／ｖ）（図３Ｂ）のＳＥＭ顕微鏡写真である。 図３Ｂは、キトサン微粒子１．０％（ｗ／ｖ）（図３Ａ）及び１．５％（ｗ／ｖ）（図３Ｂ）のＳＥＭ顕微鏡写真である。
図４Ａは、異なる倍率である５００倍（図４Ａ）、１０００倍（図４Ｂ）、及び５０００倍（図４Ｃ）下におけるＰＣＬコーティングキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図４Ｂは、異なる倍率である５００倍（図４Ａ）、１０００倍（図４Ｂ）、及び５０００倍（図４Ｃ）下におけるＰＣＬコーティングキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。 図４Ｃは、異なる倍率である５００倍（図４Ａ）、１０００倍（図４Ｂ）、及び５０００倍（図４Ｃ）下におけるＰＣＬコーティングキトサンＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真である。
図５Ａは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。 図５Ｂは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。 図５Ｃは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。 図５Ｄは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。 図５Ｅは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。 図５Ｆは、異なる倍率である５０００倍（図５Ａ）、２００００倍（図５Ｂ）、４００００倍（図５Ｃ）下におけるキトサン微粒子のＳＥＭ画像、並びに異なる倍率である５０００倍（図５Ｄ）、２００００倍（図５Ｅ）、及び４００００倍（図５Ｆ）下におけるＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。
図６は、微粒子のインビトロ細胞毒性を示す。
図７は、アスペクトコア−シェル微粒子合成のスキームを示す。
図８は、キトサン微粒子（「キトサンＭＰ」と題された図中）及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子（「ＰＣＬ ＭＰ」と題された図中）の粒度分布を示す。
図９は、時間経過によるキトサン微粒子（「キトサンＭＰ」と題された図中）及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子（「ＰＣＬ キトサンＭＰ」と題された図中）からのＢＳＡの累積放出に関するデータを示す。
図１０は、時間経過によるキトサン微粒子（「キトサンＭＰ」と題された図中）及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子（「ＰＣＬ キトサンＭＰ」と題された図中）からのベバシズマブの累積放出に関するデータを示す。
図１１Ａは、キトサン微粒子（図１１Ａ）及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子（図１１Ｂ）のＳＥＭＳ画像に対応する表面図板を示す。 図１１Ｂは、キトサン微粒子（図１１Ａ）及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子（図１１Ｂ）のＳＥＭＳ画像に対応する表面図板を示す。
本開示の更なる利点は、以下の解説において部分的に説明され、部分的に解説から明らかになるか、又は本開示の実施によって知ることができる。本開示の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘されている要素及び組合せによって実現され、達成される。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は両方とも、単に例示的かつ説明的であり、特許請求の範囲に記載の本開示を限定するものではないことを理解されたい。
本明細書に開示された多くの修正及び他の態様は、開示された組成物及び方法が、上記の説明及び関連する図面に提示された教示の恩恵を受けて関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本開示は開示された特定の態様に限定されるものではなく、修正及び他の態様は添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されていると理解されよう。当業者は、本明細書に記載された態様の多くの変形及び適用を認識するであろう。これらの変形及び適用は、本開示の教示に含まれ、本明細書の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ記述的な意味でのみ使用されており、限定を目的としたものではない。
本開示を読めば当業者には明らかであろうが、本明細書に記載され図示された個々の態様の各々は、本開示の範囲又は主旨から逸脱することなく、他のいくつかの態様のいずれかの特徴から容易に分離又は組み合わせてもよい、離散的な構成要素及び特徴を有している。
列挙された方法は、列挙された事象の順序で、又は論理的に可能な任意の他の順序で、実施することができる。つまり、別段に明記されていない限り、本明細書に記載されている任意の方法又は態様は、その工程が特定の順序で実行されることを要求するものとして解釈されることを意図するものではない。したがって、方法の請求項が、工程が特定の順序に限定されることを特許請求の範囲又は説明に具体的に記載していない場合、いかなる点においても、順序が推論されることは意図されていない。これは、工程の配置若しくは操作フローに関する論理的な問題、文法的な構成若しくは句読点に由来する平易な意味、又は明細書に記載されている態様の数若しくは種類を含む、解釈のための任意の非明示的な根拠を保持するものである。
本明細書に記載されている全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれ、それらの刊行物が引用されていることに関連した方法及び／又は材料を開示し、記載する。本明細書で論じられた刊行物は、本出願の出願日前の開示のみを目的として提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明を理由にそのような刊行物に先行する権利を有していないことを認めるものと解釈されるものではない。更に、本明細書で提供される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、独立した確認を必要とする場合がある。
本開示の態様は、体系法定分類（ｓｙｓｔｅｍ ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｃｌａｓｓ）などの特定の法定分類に記載され、主張され得るが、これは便宜上のものであり、当技術分野の当業者であれば、本開示の各態様は、任意の法定分類に記載され、主張され得ることを理解するであろう。
また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のための用語であり、限定することを意図していないことが理解される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、開示された組成物及び方法が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に使用される辞書で定義されているような用語は、本明細書及び関連技術の文脈においてその意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されていない限り、理想化された又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義が提供され、別段の指示がない限り、これらが使用されるべきである。追加の用語は、本開示の他の箇所で定義されてもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、記載された特徴、整数、工程、又は構成要素の存在を指定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴、整数、工程、若しくは構成要素、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。加えて、用語「含むこと」とは、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」によって包含される例及び態様を含むことが意図される。同様に、用語「から本質的になる」とは、用語「からなる」によって包含される例を含むことが意図される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、限定されるものではないが、２つ以上のそのような微粒子、ポリマー、又は治療剤などを含む「微粒子」、「ポリマー」又は「治療剤」に関する。
比率、濃度、量、及び他の数値データを範囲形式で表すことができることに留意すべきである。各範囲の終点は、他の終点との関連において、及び他の端点とは独立してのどちらでも有意であることが更に理解されるであろう。また、本明細書には開示されている多数の値があり、各値は、値自体に加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されていることも理解されよう。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。範囲は、本明細書において、１つの特定の値である「約」から、及び／又は別の特定の値である「約」までとして表すことができる。同様に、値が近似として表される場合、仮定的な「約」を使用することによって、特定の値が更なる態様を形成することが理解されるであろう。例えば、値「約１０」が開示される場合、「１０」もまた開示される。
範囲が表される場合、更なる態様は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。例えば、記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合、含まれた制限の一方又は両方のいずれかを除外する範囲もまた開示に含まれ、例えば、語句「ｘ〜ｙ」とは、「ｘ」から「ｙ」までの範囲、かつ「ｘ」より大きく「ｙ」より小さい範囲を含む。範囲は、上限、例えば「約ｘ、ｙ、ｚ、又はこれを下回る」と表すこともでき、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲、並びに「ｘ未満」、「ｙ未満」、及び「ｚ未満」の範囲を含むように解釈されるべきである。同様に、語句「約ｘ、ｙ、ｚ、又はこれを超える」は、「約ｘ」、「約ｙ」、及び「約ｚ」の特定の範囲、並びに「ｘを超える」、「ｙを超える」、及び「ｚを超える」の範囲を含むように解釈されるべきである。また、「ｘ」及び「ｙ」が数値である場合、語句「約「ｘ」〜約「ｙ」」には、「約「ｘ」〜約「ｙ」」が含まれている。
このような範囲形式は、利便性及び簡潔さのために使用されるものであり、したがって、範囲の限界として明示的に引用された数値だけでなく、各数値及びサブレンジが明示的に引用されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又はサブレンジを含むものと柔軟に解釈されるべきであることが理解されよう。説明のために、「約０．１％〜約５％」の数値範囲は、約０．１％〜約５％の明示的に引用された値だけでなく、示された範囲内の個々の値（例えば、約１％、約２％、約３％、及び約４％）及びサブレンジ（例えば、約０．５％〜約１．１％；約５％〜約２．４％；約０．５％〜約３．２％；及び約０．５％〜約４．４％、並びに他の可能性のあるサブレンジ）を含むと解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「約」、「およそ」、「丁度又は約（ａｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）」、及び「実質的に」とは、問題となる量又は値が、正確な値、又は特許請求の範囲に記載されるか又は本明細書において教示されるような同等の結果又は効果を提供する値であり得ることを意味する。すなわち、量、サイズ、配合、パラメータ、並びに他の分量及び特性は、正確ではなく、正確である必要もないが、同等の結果又は効果が得られるように、許容誤差、換算係数、丸め、及び測定誤差など、並びに当業者に公知である他の要因を反映して、必要に応じて近似及び／又は大きく若しくは小さくすることができることが理解される。いくつかの状況では、同等の結果又は効果を提供する値を合理的に決定できない。このような場合、本明細書で使用されるように、「約」及び「丁度又は約」とは、別段に指示又は推論されない限り、±１０％の変動を示す公称値を意味することが一般に理解される。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ、又は他の分量若しくは特性は、そのように明示的に記載されているか否かにかかわらず、「約」、「およそ」、又は「丁度又は約」である。定量値の前に「約」、「およそ」、又は「丁度又は約」が使用される場合、別段特に指示されていない限り、パラメータには特定の定量値自体も含まれることが理解されよう。
本明細書で使用される場合、「関連する」とは、混合されている、中に分散されている、結合されている、覆っていること、又は包囲していることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「任意」又は「任意に」とは、続いて記述された事象又は状況が発生し得る、又は発生し得ないことを意味し、この記述には、該事象又は状況が発生する例と発生しない例とが含まれていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」及び「有効な量（ａｍｏｕｎｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」とは、所望の結果を達成するのに充分な量、又は望ましくない状態、障害、若しくは疾患に効果を及ぼすのに充分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに充分な量、又は望ましくない症状に対して効果を及ぼすのに充分な量を指すが、一般的には、副作用を引き起こすのに不充分な量を指す。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康全般、性別、及び食事；投与時間；投与経路；使用される特定の化合物の排泄率；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬剤、並びに医療技術において周知である同様の要因を含む、種々の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、当技術の範囲内で充分に可能である。所望であれば、一日有効量を、投与のために複数用量に分けてもよい。したがって、単回用量組成物は、一日量を構成するような量又はその倍数を含むことができる。用量は、何らかの禁忌が生じた場合、個々の医師によって調節され得る。用量は、変動する可能性があり、１日又は数日間、毎日１回又は複数回の投与において、投与することができる。医薬製品の所与の分類に適切な用量に関するガイダンスは、文献に記載されている。更なる種々の態様では、製剤は、「予防的有効量」、すなわち疾患又は状態の予防に有効な量で投与することができる。
開示された薬物送達組成物及び方法に関連して使用される用語「治療有効量」とは、眼の状態などの開示された臨床状態を治療するため、又は眼若しくは眼の領域に有意な負作用若しくは有害な副作用を引き起こすことなく、眼の外傷若しくは損傷を低減若しくは予防するため、又は患者に許容可能な副作用を伴うがんを治療するために必要な治療剤を含む、開示された組成物のレベル又は量を指すことが更に理解されよう。
種々の期間にわたって薬物負荷を放出することができる、眼内投与に使用される場合の開示された薬物送達組成物が開発されている。これらのシステムは、眼の硝子体などの個体の眼内に置かれると、長期間（例えば、約１週間以上）の間、治療レベルの高分子治療剤を提供する。ある特定の態様では、高分子治療剤は、抗血管新生、眼出血治療、非ステロイド性抗炎症、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）阻害剤、増殖因子、サイトカイン、及び抗生物質からなる群より選択される、組換えタンパク質、精製タンパク質、抗体、核酸（例えば、組換えＤＮＡ、ＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡなど）である。開示された薬物送達組成物は、緑内障及び血管新生といった後眼部状態などの眼の状態を治療し、一般に、眼の視力を改善又は維持するのに有効であり得る。
用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、本明細書で使用される場合、眼の状態、眼の外傷若しくは損傷などのなどの開示された臨床状態の低減若しくは解決若しくは予防、又は負傷若しくは損傷した眼組織、又はがんの治癒を促進することを指す。
本明細書で使用される場合、「治療剤」とは、眼の医学的状態又はがんを治療するために使用することができる、１つ以上の治療剤、活性成分、又は物質を指す。治療成分は、典型的には、開示された薬物送達組成物全体にわたって均一に分布される。治療剤は、典型的には、眼科的に許容可能であり、インプラントが眼内に配置された場合に有害反応を引き起こさない形態で提供される。本明細書で考察されるように、治療剤は、生物学的に活性な形態で開示された薬物送達組成物から放出され得る。例えば、治療剤は、システムから眼内に放出された場合、その三次元構造を保持し得る。
本明細書で使用される場合、用語「治療剤」は、生物（ヒト又は非ヒト動物）に投与された場合に局所及び／又は全身作用により所望の薬理学的、免疫原性、及び／又は生理学的効果を誘導する、任意の合成又は天然の生物学的に活性な化合物又は組成物を含むことが更に理解されよう。したがって、この用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、及び遺伝子構築物などの分子を含む、薬物、ワクチン、及び生物製剤であると伝統的にみなされる化合物又は化学物質を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）などの周知の文献参照に記載されており、これらには、限定されるものではないが、薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患若しくは病気の治療、予防、診断、治癒、若しくは緩和のために使用される物質；身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質、又は生理的な環境に置かれると生理活性若しくは活性が高まるプロドラッグが含まれる。例えば、用語「治療剤」とは、限定されるものではないが、アジュバント；抗生物質及び抗ウイルス剤などの抗感染剤；鎮痛剤の併用、食欲抑制剤、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所及び全身麻酔剤、睡眠剤、鎮静剤、抗精神病薬、神経遮断薬、抗鬱剤、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン薬及びコリン作用薬、抗ムスカリン薬及びムスカリン作用薬、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、降圧薬、ホルモン剤、及び栄養剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン剤、抗嘔吐薬、抗腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、循環器官用薬（カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、ベータ作動薬、及び抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃ）を含む）、降圧薬、利尿剤、血管拡張剤；中枢神経系興奮薬；感冒薬；充血除去剤；診断薬；ホルモン剤；骨成長刺激剤及び骨吸収抑制剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド及びその断片（天然であるか、化学的に合成されたものであるか、又は組換えにより生産されたもののいずれか）；並びに、核酸分子（二本鎖及び一本鎖分子の両方を含むリボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである２本以上のヌクレオチドの多量形態、遺伝子構築物、発現ベクタ、及びアンチセンス分子など）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、及び他の生物学的に活性な高分子、例えばタンパク質及び酵素を含む、主要な治療分野の全てで使用するための化合物又は組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医学、用途、及び植物を用いるような農業、並びに他の分野で使用される生物学的に活性な薬剤であり得る。治療剤という用語には、限定されるものではないが、薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患又は病気の治療、予防、診断、治癒、若しくは緩和に使用される物質；又は身体の構造若しくは機能に影響を及ぼす物質；所定の生理的な環境に置かれた後に生理活性になる若しくは活性が高まる、プロドラッグが含まれる。
本明細書で使用される場合、「眼内薬物送達組成物」とは、目の中に配置されるように構造化され、サイズ決めされ、又は他の方法で構成される、組成物を指す。開示された薬物送達組成物は、一般に、眼の生理的条件と生体適合性であり、許容できない又は望ましくない副作用を引き起こさない。開示された薬物送達組成物は、眼の視力を破壊することなく眼内に配置することができる。本発明の薬物送達システムは、複数のナノ粒子を含む。
本明細書で使用される場合、「眼領域」又は「眼部位」とは、一般に、眼の前部及び後部区域を含む眼球の任意の領域を指し、これは、一般に、眼球に見出される任意の機能的（例えば、視覚のため）若しくは構造的組織、又は眼球の内部若しくは外部を部分的若しくは完全に覆う組織若しくは細胞層を含むが、これらに限定されない。眼領域における眼球の領域の具体例としては、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、上脈絡膜腔、網膜下腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内腔、上角膜腔（ｅｐｉｃｏｒｎｅａｌ ｓｐａｃｅ）、強膜、毛様体扁平部、外科的に誘発された無血管領域、網膜黄斑、及び網膜が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「眼の状態」とは、眼又は眼の部分若しくは領域の一部に影響を及ぼす、又はそれらに関与する、疾患、病気、又は状態である。広義には、眼は、眼球、並びに眼球を構成する組織及び体液、眼周囲筋（斜筋及び直筋など）、並びに眼球内又は眼球に隣接する視神経の部分を含む。
前眼部状態とは、水晶体包被膜又は毛様体筋の後壁の前方に位置する、眼周囲筋、眼瞼、若しくは眼球組織、又は体液といった、前（すなわち、目の前方）眼領域又は部位に影響を及ぼす又は関与する、疾患、病気、又は状態である。したがって、前眼部状態とは、主に結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（虹彩より後方であるが、水晶体包被膜の後壁の前方にある）、水晶体、又は水晶体包被膜、並びに前眼部領域若しくは部位に血管形成する又は神経支配する血管及び神経に、影響を及ぼす又は関与する。
したがって、前眼部状態として、疾患、病気、又は状態、例えば、無水晶体症；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；結膜炎；角膜疾患；角膜潰瘍；ドライアイ症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙道閉塞；近視；老眼；瞳孔疾患；屈折異常、及び斜視などを挙げることができる。緑内障治療の臨床目標は、眼の前眼房内の房水の高血圧を減少させること（すなわち、眼圧を低下させること）であり得るため、緑内障は前眼部状態であるとも考えられる。
後眼部状態とは、主に後眼部領域又は部位、例えば脈絡膜又は強膜（水晶体包被膜の後壁を通る平面の後方の位置）、硝子体、硝子体腔、網膜、網膜色素上皮、ブルッフ膜、視神経（すなわち、視神経円板）、並びに後眼部領域又は部位に血管形成する又は神経支配する血管及び神経に影響を及ぼす又は関与する、疾患、病気、又は状態である。
したがって、後眼部状態は、例えば、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜血管新生；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；真菌又はウイルスによる感染症などの感染症；急性黄斑変性、非滲出型加齢黄斑変性、及び滲出型加齢黄斑変性などの黄斑変性；黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑浮腫などの浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部の部位又は位置に影響を及ぼす眼球外傷；眼腫瘍；網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖糖尿病網膜症を含む）、増殖硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎性網膜疾患などの網膜障害；交感性眼炎；フォークト・小柳・原田（Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ：ＶＫＨ）症候群；ブドウ膜性拡散（ｕｖｅａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）；眼のレーザ治療によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態；光線力学的療法によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態、光凝固術、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜分枝静脈閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性症、並びに緑内障などの疾患、病気、又は状態を含み得る。緑内障は、網膜細胞又は視神経細胞の損傷又は喪失による視力喪失の発生を予防又は減少させること（すなわち、神経保護）が治療目標であるため、後眼部状態と考えることができる。
本明細書で使用される場合、用語「がん治療薬」とは、がんを治療するために使用される、従来のよく知られた化学的及び生物学的（すなわち、非細胞性）薬剤を指し、時として、「従来の治療法」又は「従来の治療」と称される。このような従来の治療法は、抗腫瘍化学物質を用いる化学療法、放射線療法、及びホルモン療法など、並びにそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。この用語はまた、がん又は腫瘍を治療又は予防するのに有用な抗体及びその断片を含み得る。
用語「生分解性ポリマー」とは、インビボで分解するポリマーを指し、ここで、経時的なポリマーの侵食は、治療剤の放出と同時又はその後に発生する。用語「生分解性」及び「生体分解可能」とは、等価であり、本明細書では互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、又は２つを超える異なるポリマー単位を含むポリマーであり得る。
本明細書で使用される場合、「キット」とは、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合体を意味する。これらの構成要素は、共に、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の部材構成要素は、物理的に一緒にパッケージされてもよいし、又は別々にパッケージされてもよい。例えば、キットを用いるための説明書を備えるキットは、他の個々の部材構成要素と共にその説明書を物理的に含んでもよく、又は含まなくともよい。代わりに、説明書は、別々の部材構成要素として、コンピュータ可読記憶装置上で供給され得るか若しくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る紙形態若しくは電子形態のいずれかで、又は記録されたプレゼンテーションとして、供給され得る。
本明細書で使用される場合、「説明書」とは、キットに関連する関連材料又は方法を記述する文書を意味する。これらの材料は、次の任意の組合せ：背景情報、成分のリスト及びその入手情報（購入情報等）、キットを用いるための簡単な又は詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考資料、テクニカルサポート、並びに任意のその他の関連文書、を含むことができる。説明書は、キット、又は別々の部材構成要素として、コンピュータ可読記憶装置上で供給され得るか若しくはインターネットのウェブサイトからダウンロードされ得る紙形態若しくは電子形態のいずれかとして、又は記録されたプレゼンテーションとして、供給され得る。説明書は、１つ又は複数の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意図している。
別段に明記されない限り、本明細書で言及される温度は大気圧（すなわち、１気圧）に基づく。
種々の態様では、本開示は、開示された組成物を含む微粒子を備える制御放出薬物送達システムに関する。開示された制御放出薬物送達システムは、様々な眼疾患を治療することができ、種々の態様では、開示された薬物送達システムは、硝子体内注射によって投与することができる。開示された薬物送達システムは、緑内障を含む網膜疾患を治療するために使用することができる。
薬物送達組成物
開示された薬物送達組成物は、本明細書の以下に記載されるように調製されたキトサンコアを含む。「キトサンコア」への言及は、１つ以上の治療剤を有しない（又は実質的にそれを含まない）キトサンコア（例えば、制御材料として有用）、及び１つ以上の治療剤を含むキトサンコアを含むことが理解される。薬物送達組成物は、１つ以上の治療剤を有するキトサンコアを含む粒子を更に含み、キトサンコアを含み実質的に包含する全体又は一部に包含するシェル材料を更に含む。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、生理的条件下で正味の正電荷を有する治療剤及び第１のポリマーを含む、コア成分；と、生理的条件下で生分解性である第２のポリマーを含む、シェル層と、を有する粒子を含む。
いくつかの態様では、該第１のポリマーは、キトサン、ポリエチレンイミン、プロタミン、ポリプロピレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｄ−アルギニン、それらの誘導体、及びそれらの組合せを含み得る。
いくつかの例では、第１のポリマーは、キトサン又はその誘導体を含む。開示された薬物送達組成物におけるキトサンは、約６０％〜約９０％の脱アセチル化度；少なくとも約７０％の脱アセチル化度；少なくとも約７５％の脱アセチル化度；少なくとも約８０％の脱アセチル化度；又は上記のいずれかの値に包含されたアセチル化度の範囲；又は上記の値の任意の組合せを有し得る。
種々の態様では、第１のポリマーは、約５０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａの分子量；約１００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａの分子量；約１００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量；約２００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量；約３００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量；約３１０，０００Ｄａ〜約３７５，０００Ｄａの分子量；上記のいずれかの範囲内である分子量のサブレンジ；又は、上記のいずれかの範囲内である分子量若しくは分子量の組合せを有する。
いくつかの態様では、該第２のポリマーは、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ゼラチン、コラーゲン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、それらの誘導体、及びそれらの組合せを含む。他の態様では、第２のポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−リン酸エチルエチレン）（ＰＣＬＥＥＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及びその組合せといった好適な生体適合性ポリマーであってもよい。ある特定の態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及びそれらの組合せとして選択される生体適合性ポリマーを含む。更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、及びそれらの組合せから選択される生体適合性ポリマーを含む。より更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。より一層更なる態様では、シェル材料は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。なお更なる態様では、シェル材料は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）を含む。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、ナノ粒子、微粒子、及びそれらの組合せである粒子を含む。開示された薬物送達組成物の粒径範囲は、約５０ｎｍ〜約１μｍのサイズ範囲；約５０ｎｍ〜約１００；約１μｍ〜約５０μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約６μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約１６μｍｅサイズ範囲；約６μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１５μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１６μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１７μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１８μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１９μｍ〜約１６μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約１７μｍｅサイズ範囲；約６μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１５μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１６μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１７μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１８μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１９μｍ〜約１７μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約１８μｍｅサイズ範囲；約６μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１５μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１６μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１７μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１８μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１９μｍ〜約１８μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約１９μｍｅサイズ範囲；約６μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１５μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１６μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１７μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１８μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１９μｍ〜約１９μｍのサイズ範囲；約１μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約２μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約３μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約４μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約５μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約６μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約７μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約８μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約９μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１０μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１１μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１２μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１３μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１４μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１５μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１６μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１７μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１８μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；約１９μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲であるのサイズ範囲；上記のいずれかの範囲内であるサイズのサブレンジ；又は上記のいずれかの範囲内であるサイズ若しくはサイズの組合せであってもよい。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、本質的に、球状、回転楕円体、楕円体、又はそれらの組合せである粒子を含む。
いくつかの態様では、開示された薬物送達組成物は、サイズ範囲約５０ｎｍ〜約１００μｍである粒子及び厚さ約１０ｎｍ〜約１μｍであるシェル層；サイズ範囲約５０ｎｍ〜約１００μｍである粒子及び厚さ約１０ｎｍ〜約１μｍであるシェル層；サイズ範囲約１μｍ〜約５０μｍである粒子及び厚さ約１０ｎｍ〜約１μｍであるシェル層；サイズ範囲約５μｍ〜約２０μｍである粒子及び厚さ約１０ｎｍ〜約１μｍであるシェル層を含み；粒子はサイズ範囲約５０ｎｍ〜約１μｍであり、シェル層は厚さ約１０ｎｍ〜約１μｍである。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、約１００ｎｍ〜約５μｍ；約２００ｎｍ〜約５μｍ；約３００ｎｍ〜約５μｍ；約４００ｎｍ〜約５μｍ；約５００ｎｍ〜約５μｍ；約６００ｎｍ〜約５μｍ；約７００ｎｍ〜約５μｍ；約８００ｎｍ〜約５μｍ；約９００ｎｍ〜約５μｍ；約１μｍ〜約５μｍ；約１．１μｍ〜約５μｍ；約１．２μｍ〜約５μｍ；約１．３μｍ〜約５μｍ；約１．４μｍ〜約５μｍ；約１．５μｍ〜約５μｍ；約１．５μｍ〜約５μｍ；約１．６μｍ〜約５μｍ；約１．７μｍ〜約５μｍ；約１．８μｍ〜約５μｍ；約１．９μｍ〜約５μｍ；約２μｍ〜約５μｍ；約１．１μｍ〜約４μｍ；約１．２μｍ〜約４μｍ；約１．３μｍ〜約４μｍ；約１．４μｍ〜約４μｍ；約１．５μｍ〜約４μｍ；約１．５μｍ〜約４μｍ；約１．６μｍ〜約４μｍ；約１．７μｍ〜約４μｍ；約１．８μｍ〜約４μｍ；約１．９μｍ〜約４μｍ；約２μｍ〜約４μｍ；約１．１μｍ〜約４．５μｍ；約１．２μｍ〜約４．５μｍ；約１．３μｍ〜約４．５μｍ；約１．４μｍ〜約４．５μｍ；約１．５μｍ〜約４．５μｍ；約１．５μｍ〜約４．５μｍ；約１．６μｍ〜約４．５μｍ；約１．７μｍ〜約４．５μｍ；約１．８μｍ〜約４．５μｍ；約１．９μｍ〜約４．５μｍ；約２μｍ〜約４．５μｍ；約１．１μｍ〜約３μｍ；約１．２μｍ〜約３μｍ；約１．３μｍ〜約３μｍ；約１．４μｍ〜約３μｍ；約１．５μｍ〜約３μｍ；約１．５μｍ〜約３μｍ；約１．６μｍ〜約３μｍ；約１．７μｍ〜約３μｍ；約１．８μｍ〜約３μｍ；約１．９μｍ〜約３μｍ；約２μｍ〜約３μｍ；約１．１μｍ〜約３．５μｍ；約１．２μｍ〜約３．５μｍ；約１．３μｍ〜約３．５μｍ；約１．４μｍ〜約３．５μｍ；約１．５μｍ〜約３．５μｍ；約１．５μｍ〜約３．５μｍ；約１．６μｍ〜約３．５μｍ；約１．７μｍ〜約３．５μｍ；約１．８μｍ〜約３．５μｍ；約１．９μｍ〜約３．５μｍ；約２μｍ〜約３．５μｍ；約１．１μｍ〜約２μｍ；約１．２μｍ〜約２μｍ；約１．３μｍ〜約２μｍ；約１．４μｍ〜約２μｍ；約１．５μｍ〜約２μｍ；約１．５μｍ〜約２μｍ；約１．６μｍ〜約２μｍ；約１．７μｍ〜約２μｍ；約１．８μｍ〜約２μｍ；約１．９μｍ〜約２μｍ；約１．１μｍ〜約２．５μｍ；約１．２μｍ〜約２．５μｍ；約１．３μｍ〜約２．５μｍ；約１．４μｍ〜約２．５μｍ；約１．５μｍ〜約２．５μｍ；約１．５μｍ〜約２．５μｍ；約１．６μｍ〜約２．５μｍ；約１．７μｍ〜約２．５μｍ；約１．８μｍ〜約２．５μｍ；約１．９μｍ〜約２．５μｍ；約２μｍ〜約２．５μｍの厚さであるシェル層；上記のいずれかの範囲のサブレンジであるシェル層範囲；又は、上記のいずれかの範囲内の値であるシェル層厚さを持つ粒子を含む。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約０．１重量％〜約２５重量％；第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約０．１重量％〜約１０重量％；第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約０．１重量％〜約５重量％；第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約７５重量％〜約９９．９重量％；第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約９０重量％〜約９９．９重量％；第１のポリマー及び第２のポリマーの総重量に基づいた約９５重量％〜約９９．９重量％を含む、シェル層を有する。
種々の態様では、治療剤は、第１のポリマー、第２のポリマー、及び治療剤の総重量に基づいた約０．１重量％〜約７５重量％；第１のポリマー、第２のポリマー、及び治療剤の総重量に基づいた約３０重量％〜約６０重量％；第１のポリマー、第２のポリマー、及び治療剤の総重量に基づいた約４５重量％〜約５５重量％の量である開示された薬物送達組成物中に存在する。
いくつかの態様では、治療剤は、約１０、約２０、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３８５、約３９０、約３９５、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約４６５、約４７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、約５００（治療剤μｇ／開示された薬物送達組成物ｍｇ）の量；又は上記のいずれか２つの値でまとめられた治療剤（治療剤μｇ／開示された薬物送達組成物ｍｇ）の量範囲；又は上記の値の任意の組合せである開示された薬物送達組成物中に存在する。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、約−２５ｍＶ〜約２５ｍＶ；約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ；約−１５ｍＶ〜約１５ｍＶ；約−１０ｍＶ〜約１０ｍＶ；約−７．５ｍＶ〜約７．５ｍＶ；約−５ｍＶ〜約５ｍＶ；約−４ｍＶ〜約４ｍＶ；約−３ｍＶ〜約３ｍＶ；約−２ｍＶ〜約２ｍＶ；約−１ｍＶ〜約１ｍＶ；約−０．５ｍＶ〜約０．５ｍＶの値を有するｐＨ７．４であるゼータ電位；上記のいずれかの範囲のサブレンジであるゼータ電位範囲；又は上記の範囲内の値の任意のゼータ電位値若しくは組合せとして測定された表面電荷を有する。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、約１％〜約７５；約５％〜約５０％；約５％〜約４０％；約５％〜約３０％；約５％〜約２０％；約５％〜約１０％のｐＨ７．４でリン酸緩衝食塩水中において３０日後の薬物（最初に存在する薬物の量に基づいた放出率）の量；上記のいずれかの範囲内のサブレンジである放出の範囲；又は上記のいずれかの範囲内であるパーセント放出値若しくはパーセント放出値の組合せを放出する。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、約３ヶ月〜約１２ヶ月；約３ヶ月〜約９ヶ月；約３ヶ月〜約６ヶ月；約６ヶ月〜約９ヶ月；約６ヶ月〜約１２ヶ月；少なくとも約１ヶ月；少なくとも約３ヶ月；少なくとも約６ヶ月；少なくとも約９ヶ月の薬物放出の量（ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水における、最初に存在する薬物の量及び３０日後の放出に対する放出動態に基づく）；上記のいずれかの範囲内の薬物放出サブレンジの量に対するｔ１／２；又は上記のいずれかの範囲内である薬物放出の量に対するｔ１／２の値又は値の組合せを放出する。
種々の態様では、治療剤は、ｐＨ７．４で正味の負電荷を有する。
種々の治療剤が、眼疾患又はがんを治療するのに有用な治療剤を含む、開示された薬物送達組成物と共に使用され得る。いくつかの態様では、開示された薬物送達組成物は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せなどの抗ＶＥＧＦ治療剤を含む。特定の態様では、開示された薬物送達組成物は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せを含む。更なる態様では、開示された薬物送達組成物は、ベバシズマブを含む。より更なる態様では、開示された薬物送達組成物は、ラニビズマブを含む。いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ治療剤は、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せから選択され得る。
種々の態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−リン酸エチルエチレン）（ＰＣＬＥＥＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及びその組合せといった好適な生体適合性ポリマーであってもよい。ある特定の態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及びそれらの組合せとして選択される生体適合性ポリマーを含む。更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、及びそれらの組合せから選択される生体適合性ポリマーを含む。より更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。より一層更なる態様では、シェル材料は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。なお更なる態様では、シェル材料は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）を含む。
いくつかの態様では、開示された薬物送達組成物は、３１ゲージ針を介して注射することができるような粒径のものである。したがって、このような場合、微粒子のサイズは、直径約３０μｍ未満であるべきである。しかしながら、開示された薬物送達組成物が小さすぎる場合、薬物負荷能力は、臨床的に有用でない量まで低下する。したがって、３１ゲージ針を介した注射のための開示された薬物送達組成物のサイズ範囲は、直径約１０μｍ〜約３０μｍであり得る。このような場合、ＰＣＬのような厚さが約１〜２μｍのシェル材料を有することが有用であり得る。いくつかの態様では、開示された薬物送達組成物は、開示された薬物送達組成物が、約７０重量％〜約７５重量％、約６５重量％〜約７５重量％、約６０重量％〜約７５重量％、約５５重量％〜約７５重量％、約５０重量％〜約７５重量％、約４５重量％〜約７５重量％、約４０重量％〜約７５重量％、約３５重量％〜約７５重量％、約３０重量％〜約７５重量％、約２５重量％〜約７５重量％、約２０重量％〜約７５重量％、約６５重量％〜約７０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約５５重量％〜約７０重量％、約５０重量％〜約７０重量％、約４５重量％〜約７０重量％、約４０重量％〜約７０重量％、約３５重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約２５重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約７０重量％、６０重量％〜約６５重量％、約５５重量％〜約６５重量％、約５０重量％〜約６５重量％、約４５重量％〜約６５重量％、約４０重量％〜約６５重量％、約３５重量％〜約６５重量％、約３０重量％〜約６５重量％、約２５重量％〜約６５重量％、約２０重量％〜約６５重量％、約５５重量％〜約６０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約４５重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約６０重量％、約３５重量％〜約６０重量％、約３０重量％〜約６０重量％、約２５重量％〜約６０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約５０重量％〜約５５重量％、約４５重量％〜約５５重量％、約４０重量％〜約５５重量％、約３５重量％〜約５５重量％、約３０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５５重量％、約２０重量％〜約５５重量％、約４５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約５０重量％の直径で約１０μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲；又は上記のいずれかの範囲内の重量％サブレンジ；又は上記のいずれかの範囲内の重量％値若しくは値の組合せを有する場合、コアシェル粒子におけるコア重量％範囲を有する。
開示された薬物送達組成物の調製方法
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、本明細書の以下に開示された方法によって、及び以下の代表的な実施例の特定の態様に記載されるように調製される。概して、本方法はキトサンコア粒子を調製し、次いでキトサンコア粒子をシェル材料でコーティングすることを含む順次プロセスを含む。
いくつかの態様では、キトサンコア粒子は、油中水エマルジョンを用いて調製することができる。キトサンコア粒子を調製する方法は、好適な溶媒又は緩衝液中で、キトサン及び１つ以上の治療剤を含む溶液を用いることを含むことができる。次いで、好適な溶媒又は緩衝液中のキトサン及び１つ以上の治療剤を含む水溶液を、油相中に分散させることができる。いくつかの例では、油相は１つ以上の界面活性剤を更に含む。次いで、好適な溶媒又は緩衝液中のキトサン及び１つ以上の治療剤を含む水溶液を、好適な体積比で油相中に分散させ、分散後に油相中で均質化することができる。いくつかの態様では、均質化後、架橋剤、例えばキトサン中のアミノ基を架橋することができる架橋剤をそこに添加することができる。架橋剤は、キトサン中の架橋基とアミノ基との好適なモル比で、好適な期間にわたってゆっくりと添加することができる。架橋後、キトサンコア粒子は、任意の好適な方法、例えば遠心分離によって単離することができる。遠心分離の後、キトサンコア粒子を１つ以上の溶媒で１回以上洗浄する。例えば、キトサンコア粒子は、石油エーテル、次いでアセトンのような溶媒で順次洗浄することができる。保存のため、洗浄したキトサンコア粒子を従来の方法によって凍結乾燥し、約１０℃、９℃、８℃、７℃、５℃、４℃、２℃、２℃、１℃、０℃、又はそれ以下に維持することができる。いくつかの態様では、洗浄したキトサンコア粒子は、約４℃で保存される。
キトサン溶液は、約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）、約１．５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約２．５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約３．５％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約４．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約５．５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約６．５％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約７．５％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約８．５％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、約９．５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１０．５％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）、約１１．５％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）、約１２．５％（ｗ／ｖ）、約１３％（ｗ／ｖ）、約１３．５％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）、約１４．５％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約１５．５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）、約１６．５％（ｗ／ｖ）、約１７％（ｗ／ｖ）、約１７．５％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）、約１８．５％（ｗ／ｖ）、約１９％（ｗ／ｖ）、約１９．５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）；上記のｗ／ｖ％値に包含される任意の範囲；又は上記のｗ／ｖ％知の任意の組合せといった好適な濃度であり得る。溶媒系は、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．３、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．５、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．６、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０のｐＨ；上記のｐＨ値に包含される任意の範囲；又は上記のｐＨ値の任意の組合せである、水性又は緩衝水溶液、例えば酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液であり得る。いくつかの態様では、溶液のｐＨは、治療剤の最適な治療効力を維持するように調節される。
緩衝液は、キトサン及び１つ以上の治療剤と適合する任意の好適な緩衝液、例えば、酢酸／酢酸緩衝液系、クエン酸／クエン酸緩衝液系、及びＨＥＰＥＳ緩衝液系などであり得るが、これらに限定されない。
種々の態様では、キトサン及び１つ以上の治療剤についてのｗ／ｖパーセント合計を表す総ｗ／ｖパーセントは、上記キトサンのみについて与えられたｗ／ｖパーセントの範囲に等しい。いくつかの態様では、キトサンと１つ以上の治療剤との質量比は、約０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１、３．９：１、４．１：１、４．２：１、４．３：１、４．４：１、４．５：１、４．６：１、４．７：１、４．８：１、４．９：１、５：１；上記の質量比値に包含される任意の範囲；又は上記の質量比の任意の組合せである。
例示的な態様では、油中水エマルジョン法によるキトサンコア調製のための油相は、任意の好適な油、油混合物、又は油溶液であり得る。例えば、いくつかの態様では、油相は、例えば、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、２：１、２：２、２：３、２：４、２：５、２：６、２：７、２：８、２：９、３：１、３：２、３：３、３：４、３：５、３：６、３：７、３：８、３：９、４：１、４：２、４：３、４：４、４：５、４：６、４：７、４：８、４：９、５：１、５：２、５：３、５：４、５：５、５：６、５：７、５：８、５：９、６：１、６：２、６：３、６：４、６：５、６：６、６：７、６：８、６：９、７：１、７：２、７：３、７：４、７：５、７：６、７：７、７：８、７：９、８：１、８：２、８：３、８：４、８：５、８：６、８：７、８：８、８：９、９：１、９：２、９：３、９：４、９：５、９：６、９：７、９：８、９：９、１０：１の体積／体積比；上記の体積／体積比に包含される任意の範囲；又は上記の体積／体積比の任意の組合せである、流動パラフィンと石油エーテルとの混合物であり得る。
種々の態様では、キトサンコアの調製で使用される油相中の１つ以上の界面活性剤は、約約０．５％重量％、約１％重量％、約１．５％重量％、約２％重量％、約２．５％重量％、約３％重量％、約３．５％重量％、約４％重量％、約４．５％重量％、約５％重量％、約５．５％重量％、約６％重量％、約６．５％重量％、約７％重量％、約７．５％重量％、約８％重量％、約８．５％重量％、約９％重量％、約９．５％重量％、約１０％重量％、約１０．５％重量％、１１％重量％、約１１．５％重量％、約１２％重量％、約１２．５％重量％、約１３％重量％、約１３．５％重量％、約１４％重量％、約１４．５％重量％、約１５％重量％、約１５．５％重量％、約１６％重量％、約１６．５％重量％、約１７％重量％、約１７．５％重量％、約１８％重量％、約１８．５％重量％、約１９％重量％、約１９．５％重量％、約２０％重量％の量；上記の重量％値に包含される任意の範囲；又は上記の重量％値の任意の組合せで存在し得る。
いくつかの態様では、キトサンコアの調製で使用される油相中の１つ以上の界面活性剤は、ＩＰＥＧＡＬ（登録商標）ＣＯ−５２０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、又はＰＥＧなどの好適な界面活性剤であり得るが、これらに限定されない。更なる態様では、ＰＥＧは、以下の式で示される構造を有し得る：
Figure 2021521173
 式中、ｎは、約３００〜約６０００である。いくつかの態様では、ｎは、約３００である。更なる態様では、ｎは、約６０００である。種々の態様では、界面活性剤の仕様は、界面活性剤を有しない調製溶液と比較して、調製溶液中の表面張力を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％；上記の値に包含される任意の範囲；又は上記の値の任意のセットだけ減少させるために、調製溶液中の有効な量で使用される。
種々の態様では、好適な溶媒又は緩衝液中のキトサン及び１つ以上の治療剤を含む水溶液は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、２：１、２：２、２：３、２：４、２：５、２：６、２：７、２：８、２：９、３：１、３：２、３：３、３：４、３：５、３：６、３：７、３：８、３：９、４：１、４：２、４：３、４：４、４：５、４：６、４：７、４：８、４：９、５：１、５：２、５：３、５：４、５：５、５：６、５：７、５：８、５：９、６：１、６：２、６：３、６：４、６：５、６：６、６：７、６：８、６：９、７：１、７：２、７：３、７：４、７：５、７：６、７：７、７：８、７：９、８：１、８：２、８：３、８：４、８：５、８：６、８：７、８：８、８：９、９：１、９：２、９：３、９：４、９：５、９：６、９：７、９：８、９：９、１０：１の体積／体積比；上記の体積／体積比に包含される任意の範囲；又は上記の体積／体積比の任意の組合せである油相中に分散することができる。
種々の態様では、油相中に分散されている好適な溶媒又は緩衝液中における、キトサン及び１つ以上の治療剤を含む水溶液に添加された架橋剤は、架橋可能なアルデヒド基を含む架橋剤である。例えば、グルタルアルデヒドを使用することができるが、当業者は、他の関連する種類の架橋剤、すなわち本明細書に記載の調製条件下でキトサン中のアミノ基に架橋可能なアルデヒド基を含む架橋剤を選択することができる。いくつかの態様では、架橋剤は、約０．１：１、０．１：２、０．１：３、０．１：４、０．１：５、０．１：６、０．１：７、０．１：８、０．１：９、０．２：１、０．２：２、０．２：３、０．２：４、０．２：５、０．２：６、０．２：７、０．２：８、０．２：９、０．３：１、０．３：２、０．３：３、０．３：４、０．３：５、０．３：６、０．３：７、０．３：８、０．３：９、０．４：１、０．４：２、０．４：３、０．４：４、０．４：５、０．４：６、０．４：７、０．４：８、０．４：９、０．５：１、０．５：２、０．５：３、０．５：４、０．５：５、０．５：６、０．５：７、０．５：８、０．５：９、０．６：１、０．６：２、０．６：３、０．６：４、０．６：５、０．６：６、０．６：７、０．６：８、０．６：９、０．７：１、０．７：２、０．７：３、０．７：４、０．７：５、０．７：６、０．７：７、０．７：８、０．７：９、０．８：１、０．８：２、０．８：３、０．８：４、０．８：５、０．８：６、０．８：７、０．８：８、０．８：９、０．９：１、０．９：２、０．９：３、０．９：４、０．９：５、０．９：６、０．９：７、０．９：８、０．９：９、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、２：１、２：２、２：３、２：４、２：５、２：６、２：７、２：８、２：９、３：１、３：２、３：３、３：４、３：５、３：６、３：７、３：８、３：９、４：１、４：２、４：３、４：４、４：５、４：６、４：７、４：８、４：９、５：１、５：２、５：３、５：４、５：５、５：６、５：７、５：８、５：９、６：１、６：２、６：３、６：４、６：５、６：６、６：７、６：８、６：９、７：１、７：２、７：３、７：４、７：５、７：６、７：７、７：８、７：９、８：１、８：２、８：３、８：４、８：５、８：６、８：７、８：８、８：９、９：１、９：２、９：３、９：４、９：５、９：６、９：７、９：８、９：９、１０：１；上記のモル比に包含される任意の範囲；又は上記のモル比の任意の組合せの、グルタルアルデヒドのアルデヒド基とキトサンのアミノ基とのモル比で加えることができる。
いくつかの態様では、キトサンコア−シェル材料粒子は、水中油エマルジョン法を用いて調製することができる。例えば、本方法は、例えばＰＣＬなどのシェル材料を含むシェル材料溶液を、例えばシェル材料約０．００１ｇ〜シェル材料約１．０ｇなどの好適な濃度で、例えばアセトンなどの好適な溶媒中で、例えば溶媒約１ｍＬ〜溶媒約１０ｍＬなどの好適な体積で、例えば約４０℃〜約６０℃などの好適な温度で、例えばシェル材料の溶解を完了させるのに充分有効である好適な期間で調製し、次いで、例えば約２０℃〜約６０℃などの好適な温度まで冷却することを含み得る。次に、シェル材料−キトサンコア粒子溶液を、上記のシェル材料溶液へ、例えば約０．００１ｇ〜約１．０ｇのキトサンコア粒子／溶媒ミリリットルなどの好適な濃度で、例えば約０．０１ｍＬ／分〜約１０ｍＬ／分の好適な添加速度で、シェル材料溶液中でキトサンコア粒子の均質性をもたらすには充分な期間撹拌しながら、好適な溶媒中のキトサンコア粒子（本明細書に開示の通りに調製、治療剤含まず、又は１つ以上の治療剤を含む）を加えることによって、調製する。上記のシェル材料−キトサンコア粒子溶液に、好適な濃度、例えば約１μＬ〜約１００μＬのＣＯ−５２０／約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬのシェル材料−キトサンコア粒子溶液で、１つ以上の界面活性剤を添加する。他の界面活性剤は、従来のＣＯ−５２０の密度に基づいた別の界面活性剤と同程度のモル量で使用することができる。あるいは、使用される界面活性剤の量は、シェル材料−キトサンコア粒子溶液の表面張力の所望の低下を達成するのに充分な量であり得る。別に、水又は好適な緩衝水溶液を用いて水相を調製する。水相は、界面活性剤、例えば約０．１ｍＬのＣＯ−５２０〜約１０ｍＬのＣＯ−５２０を、約２５ｍＬ〜約５０ｍＬの体積の水又は緩衝水溶液中に更に含み得る。シェル材料−キトサンコア粒子溶液は、好適な供給速度、例えば約０．０１ｍＬ／分〜約１０ｍＬ／分で水相に加えられ、このようにして生成された水中油相エマルジョンの均質性をもたらすのに充分な期間、例えば約１０分〜約１０時間、連続撹拌される。キトサンコア−シェル材料粒子は、任意の好適な方法、例えば遠心分離によって単離することができる。遠心分離の後、キトサンコア−シェル材料粒子を１つ以上の溶媒で１回以上洗浄する。例えば、キトサンコア−シェル材料粒子は、水、アルコール、及びその混合物のような溶媒で順次洗浄することができる。洗浄は、単離したキトサンコア−シェル材料粒子を溶媒中に懸濁し、混合し、次いで遠心分離によってキトサンコア−シェル材料粒子を回収することを含むと理解される。特定の態様では、キトサンコア−シェル材料粒子は、水、次いでイソプロパノールで洗浄することができる。保存のため、洗浄したキトサンコア−シェル材料粒子を従来の方法によって凍結乾燥し、約１０℃、９℃、８℃、７℃、５℃、４℃、２℃、２℃、１℃、０℃、又はそれ以下に維持することができる。いくつかの態様では、凍結乾燥したキトサンコア−シェル材料粒子は、約４℃で保存される。
種々の態様では、キトサンコア−シェル材料粒子の調製で使用される油相及びシェル材料−キトサン粒子溶液中の１つ以上の界面活性剤は、約０．００１％重量％、約０．００２％重量％、約０．００３％重量％、約０．００４％重量％、約０．００５％重量％、約０．００６％重量％、約０．００７％重量％、約０．００８％重量％、約０．００９％重量％、約０．０１％重量％、約０．０２％重量％、約０．０３％重量％、約０．０４％重量％、約０．０５％重量％、約０．０６％重量％、約０．０７％重量％、約０．０８％重量％、約０．０９％重量％、約０．１％重量％、約０．２％重量％、約０．３％重量％、約０．４％重量％、約０．５％重量％、約０．６％重量％、約０．７％重量％、約０．８％重量％、約０．９％重量％、約１％重量％、約１．５％重量％、約２％重量％、約２．５％重量％、約３％重量％、約３．５％重量％、約４％重量％、約４．５％重量％、約５％重量％、約５．５％重量％、約６％重量％、約６．５％重量％、約７％重量％、約７．５％重量％、約８％重量％、約８．５％重量％、約９％重量％、約９．５％重量％、約１０％重量％、約１０．５％重量％、１１％重量％、約１１．５％重量％、約１２％重量％、約１２．５％重量％、約１３％重量％、約１３．５％重量％、約１４％重量％、約１４．５％重量％、約１５％重量％、約１５．５％重量％、約１６％重量％、約１６．５％重量％、約１７％重量％、約１７．５％重量％、約１８％重量％、約１８．５％重量％、約１９％重量％、約１９．５％重量％、約２０％重量％；上記の重量％値に包含される任意の範囲；又は上記の重量％値の任意の組合せの量で存在し得る。
種々の態様では、キトサンコア−シェル材料粒子の調製で使用される油相及びシェル材料−キトサン粒子溶液中の１つ以上の界面活性剤は、約０．００１％ｖ／ｖ％、約０．００２％ｖ／ｖ％、約０．００３％ｖ／ｖ％、約０．００４％ｖ／ｖ％、約０．００５％ｖ／ｖ％、約０．００６％ｖ／ｖ％、約０．００７％ｖ／ｖ％、約０．００８％ｖ／ｖ％、約０．００９％ｖ／ｖ％、約０．０１％ｖ／ｖ％、約０．０２％ｖ／ｖ％、約０．０３％ｖ／ｖ％、約０．０４％ｖ／ｖ％、約０．０５％ｖ／ｖ％、約０．０６％ｖ／ｖ％、約０．０７％ｖ／ｖ％、約０．０８％ｖ／ｖ％、約０．０９％ｖ／ｖ％、約０．１％ｖ／ｖ％、約０．２％ｖ／ｖ％、約０．３％ｖ／ｖ％、約０．４％ｖ／ｖ％、約０．５％ｖ／ｖ％、約０．６％ｖ／ｖ％、約０．７％ｖ／ｖ％、約０．８％ｖ／ｖ％、約０．９％ｖ／ｖ％、約１％ｖ／ｖ％、約１．５％ｖ／ｖ％、約２％ｖ／ｖ％、約２．５％ｖ／ｖ％、約３％ｖ／ｖ％、約３．５％ｖ／ｖ％、約４％ｖ／ｖ％、約４．５％ｖ／ｖ％、約５％ｖ／ｖ％、約５．５％ｖ／ｖ％、約６％ｖ／ｖ％、約６．５％ｖ／ｖ％、約７％ｖ／ｖ％、約７．５％ｖ／ｖ％、約８％ｖ／ｖ％、約８．５％ｖ／ｖ％、約９％ｖ／ｖ％、約９．５％ｖ／ｖ％、約１０％ｖ／ｖ％、約１０．５％ｖ／ｖ％、１１％ｖ／ｖ％、約１１．５％ｖ／ｖ％、約１２％ｖ／ｖ％、約１２．５％ｖ／ｖ％、約１３％ｖ／ｖ％、約１３．５％ｖ／ｖ％、約１４％ｖ／ｖ％、約１４．５％ｖ／ｖ％、約１５％ｖ／ｖ％、約１５．５％ｖ／ｖ％、約１６％ｖ／ｖ％、約１６．５％ｖ／ｖ％、約１７％ｖ／ｖ％、約１７．５％ｖ／ｖ％、約１８％ｖ／ｖ％、約１８．５％ｖ／ｖ％、約１９％ｖ／ｖ％、約１９．５％ｖ／ｖ％、約２０％ｖ／ｖ％；上記のｖ／ｖ％値に包含される任意の範囲；又は上記の重量％値の任意の組合せの量で存在し得る。
いくつかの態様では、キトサンコアの調製で使用される油相中の１つ以上の界面活性剤は、ＩＰＥＧＡＬ（登録商標）ＣＯ−５２０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、又はＰＥＧなどの好適な界面活性剤であり得るが、これらに限定されない。更なる態様では、ＰＥＧは、以下の式で示される構造を有し得る：
Figure 2021521173
 式中、ｎは、約３００〜約６０００である。いくつかの態様では、ｎは、約３００である。更なる態様では、ｎは、約６０００である。種々の態様では、界面活性剤の仕様は、界面活性剤を有しない調製溶液と比較して、調製溶液中の表面張力を約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％；上記の値に包含される任意の範囲；又は上記の値の任意のセットだけ減少させるために、調製溶液中の有効な量で使用される。
種々の態様では、シェル材料−キトサンコア粒子溶液は、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、２：１、２：２、２：３、２：４、２：５、２：６、２：７、２：８、２：９、３：１、３：２、３：３、３：４、３：５、３：６、３：７、３：８、３：９、４：１、４：２、４：３、４：４、４：５、４：６、４：７、４：８、４：９、５：１、５：２、５：３、５：４、５：５、５：６、５：７、５：８、５：９、６：１、６：２、６：３、６：４、６：５、６：６、６：７、６：８、６：９、７：１、７：２、７：３、７：４、７：５、７：６、７：７、７：８、７：９、８：１、８：２、８：３、８：４、８：５、８：６、８：７、８：８、８：９、９：１、９：２、９：３、９：４、９：５、９：６、９：７、９：８、９：９、１０：１の体積／体積比；上記の体積／体積比に包含される任意の範囲；又は上記の体積／体積比の任意の組合せの体積／体積比で水相中に分散される。
種々の態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリ（ε−カプロラクトン−コ−リン酸エチルエチレン）（ＰＣＬＥＥＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及びその組合せといった好適な生体適合性ポリマーであってもよい。ある特定の態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、及びそれらの組合せとして選択される生体適合性ポリマーを含む。更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、及びそれらの組合せから選択される生体適合性ポリマーを含む。より更なる態様では、シェル材料は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。より一層更なる態様では、シェル材料は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む。なお更なる態様では、シェル材料は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）を含む。
開示された薬物送達組成物を用いて臨床状態を治療する方法
開示された薬物送達組成物の投与によって臨床状態を治療する方法が、本明細書に開示される。臨床状態は、治療的介入によって改善することができる臨床障害、疾患、機能不全、又は他の状態であり得る。
対象への開示された薬物送達組成物の「投与すること」又は「投与」という用語は、その意図された機能を果たすために化合物を対象に導入又は送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、若しくは皮下）、又は局所を含む任意の好適な経路によって行うことができる。投与には自己投与及び他者による投与がある。いくつかの例では、投与は、眼内注射を含む眼への注射を介して行われる。他の例では、例えば、がんの治療において、投与は、腫瘍又はがん細胞の他の塊の、内部、隣接部、近接部、又は近位で、開示された薬物送達組成物の注射を介して行うことができる。
また、記載されているような医学的疾患及び状態の様々な治療又は予防の様式は、「実質的」を意味するように意図されており、これは、全体的な治療又は予防を含むが、また全体的な治療又は予防には至らず、生物学的又は医学的に関連するいくつかの結果が達成されることも理解されたい。治療は、慢性疾患のための持続的な長期治療、又は急性状態の治療のための単回若しくは数回の投与であり得る。
用語「別々の」投与とは、異なる経路による少なくとも２つの活性成分の同時又は実質的に同時の投与を指す。
用語「順次」投与とは、異なる時間での少なくとも２つの活性成分の投与を指し、投与経路は、同一であるか又は異なる。より具体的には、順次の使用とは、他の１つ又は複数の活性成分の投与が開始される前の、活性成分の１つの投与全体を指す。したがって、他の１つ又は複数の活性成分を投与する前に、数分、数時間、又は数日にわたって１つの有効成分を投与することができる。したがって、用語「順次」とは、「同時」投与とは異なる。
用語「同時」投与とは、少なくとも２つの活性成分の、同一の経路による同時又は実質的に同時の投与を指す。
用語「治療的」とは、本明細書で使用される場合、治療及び／又は予防を意味する。治療効果は、病態の抑制、寛解、又は根絶によって得られる。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、失明の４番目に多い原因である。血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）の過剰発現は、脈絡膜の血管新生を刺激する。これらの異常血管はブルッフ膜を突破して網膜黄斑に向かう。血管が壊れやすい構造であるために出血して傷跡を残すと、光受容器及び網膜に不可逆的損傷をもたらすだろう。現在の治療では、ベバシズマブ及びラニビズマブのような抗ＶＥＧＦ治療剤の毎月の硝子体注射を行って、ＶＥＧＦが血管新生を開始するのを防ぐ。しかしながら、頻繁な注射は、感染症、眼圧亢進、及び裂孔原性網膜剥離を生じ得る。更に、毎月の眼内注射を含む現在の治療方法は、患者のコンプライアンスを低下させ、これらの疾患に関連する医療費を増加させることが見出されている。
眼疾患の現在の臨床治療に関連する問題に取り組むために、本開示は、眼への治療剤送達のための新規な薬物送達組成物及び方法を提供する。開示された薬物送達組成物は、ポリマー骨格中にカチオン性部分を含む第１のポリマーと、生理的条件下で生分解性である第２のポリマーと、を含む、２つのポリマー材料を含む。種々の態様では、開示された組成物は、第１のポリマーを含むコア成分と、シェル層がコア成分を囲むように第２のポリマーを含むシェル層と、を含む。開示された薬物送達組成物において使用される構造及びポリマーは、長期間の薬物放出を提供し、また、例えば抗ＶＥＧＦ治療剤の毎月の注射を含む現在の標準治療のような、眼への毎月の注射に関連する副作用を回避する。更なる態様では、開示された薬物送達組成物は、開示された組成物を備える微粒子を含む。第１のポリマー又はコア成分は、特定の理論によって束縛されることを望まないが、静電引力による、タンパク質又は抗体を含む抗ＶＥＧＦ治療剤などの治療剤の適切な拡散に関与すると考えられる。更に、特定の理論によって束縛されることを望まないが、シェル又は外層を形成する第２のポリマーの機能は、調節された生分解を提供し、構造的完全性を維持するのを助けると考えられる。本明細書により出願された添付書類中で開示された予備的結果は、２つのポリマーを含む開示された薬物送達組成物が、以前に報告された装置と比較して、より長期にわたり局所薬物投与を可能にすることを実証する。したがって、開示された薬物送達組成物は、治療効果を高め、滲出型ＡＭＤなどの眼疾患と診断された人々の生活の質を更に改善するための、新規かつ有効な方法を提供する。
種々の態様では、眼のための以前から知られた粒子薬物送達システムと比較して、開示された薬物送達システム及び組成物は、抗ＶＥＧＦ治療剤などの治療剤を含み、より長い期間にわたって治療剤を保持することができる多層コア−シェル構造を有する。いくつかの態様では、粒子コアは、キトサンを用いて調製することができる。特定の理論によって束縛されることを望まないが、キトサンの正に荷電した骨格は、抗ＶＥＧＦ治療剤のような負に荷電した治療剤とイオン的に相互作用し、それによって薬物の拡散を制御すると考えらおり、更なる態様では、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）をシェル層に使用することができる。特定の理論によって束縛されることを望まないが、シェル層中のＰＣＬ又はＰＬＧＡのようなポリマーは、粒子の生分解を調節し、それによって、粒子侵食又は生分解の間の薬物の速度を調節することができると考えられる。更なる態様では、ＰＣＬ又はＰＬＧＡなどのポリマーは、ノニオン性界面活性剤を用いてコアポリマーの表面上に堆積され、それによってナノ多孔質シェル構造を提供することができる。特定の理論によって束縛されることを望まないが、ナノ多孔質シェル構造は、ゼロ次放出速度を達成することができる構造を提供すると考えられる。より更なる態様では、開示された薬物送達組成物及びシステムの粒子は、粉末形態で約１５μｍであり得る。より一層更なる態様では、乾燥粉末の形態である開示された薬物送達組成物は、リン酸緩衝食塩水中に溶解することができ、それによって、３０ゲージ針を介して硝子体液に注射することができる溶液を提供する。
種々の態様では、開示された方法は、開示された薬物送達組成物の治療有効量を対象の眼に注射することを含む、眼科障害を治療する方法に関係する。対象は患者であってもよく、該患者は眼科障害と診断されていてもよい。いくつかの例では、本方法は、眼科障害を有する対象を診断することを更に含み得る。
該眼科障害は、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜血管新生を含む血管新生；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；真菌又はウイルスによる感染症などの感染症；滲出型ＡＭＤ、非滲出型ＡＭＤ、及び滲出型ＡＭＤを含む、急性黄斑変性（ＡＭＤ）などの黄斑変性；黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病黄斑浮腫などの浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部の部位又は位置に影響を及ぼす眼球外傷；眼腫瘍；網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖糖尿病網膜症を含む）、増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎性網膜疾患などの網膜障害；交感性眼炎；フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群；ブドウ膜性拡散；眼のレーザ治療によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態；光線力学的療法によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態、光凝固術、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜分枝静脈閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性症、がん、並びに緑内障であり得る。ある特定の例では、該眼科障害は、滲出型加齢黄斑変性（滲出型ＡＭＤ）、がん、血管新生、黄斑浮腫、又は浮腫である。更なる特定の態様では、該眼科障害は、滲出型加齢黄斑変性（滲出型ＡＭＤ）である。
種々の態様では、眼科障害の治療のための注射は、眼の硝子体腔に注射することができる。いくつかの場合では、該注射は、硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、球後注射、又は上脈絡膜注射である。
種々の態様では、眼科障害の治療方法は、開示された薬物送達組成物の投与、例えば、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの治療剤；又は約１ｍｇ〜約１５ｍｇの量の治療剤の注射による投与を含む。
「眼領域」又は「眼部位」とは、眼の前部及び後部区域を含む視球（眼球）の任意の領域を意味し、これは、一般に、眼球に見出される任意の機能的（例えば、視覚のため）若しくは構造的組織、又は眼球の内部若しくは外部を部分的若しくは完全に覆う組織若しくは細胞層を含むが、これらに限定されない。眼領域における眼球の領域の具体例としては、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、上脈絡膜腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内腔、網膜下腔、テノン隙下腔、上角膜腔、強膜、毛様体扁平部、外科的に誘発された無血管領域、網膜黄斑、及び網膜が挙げられるが、これらに限定されない。
「眼科障害」は、眼又は眼の部分若しくは領域の一部に影響を及ぼす、又はそれらに関与する、疾患、病気、又は状態を意味し得る。広義には、眼は、角膜を含む眼球、並びに眼球を構成する他の組織及び体液、眼周囲筋（斜筋及び直筋など）、並びに眼球内又は眼球に隣接する視神経の部分を含む。
「緑内障」は、原発性、続発性、及び／又は先天性緑内障を意味する。原発性緑内障には開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障が含まれ得る。続発性緑内障は、外傷、炎症、色素散乱、血管疾患、及び糖尿病などの他の様々な状態の合併症として起こり得る。緑内障の眼圧が上昇は、眼に入った視神経の損傷による失明を引き起こす。したがって、非限定的な一実施形態では、活性酸素種、ＳＴＣ−１、又は大量のＳＴＣ−１を発現するＭＳＣを低下させることによって、緑内障の治療で使用し、失明の発症を予防又は遅延させることができる。
眼の状態に関する「炎症媒介性」とは、抗炎症剤による治療から利益を得ることができる眼の任意の状態を意味し、これらに限定されないが、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、急性黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌又はウイルス感染症、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症、及びブドウ膜性拡散を含むことを意味する。
「外傷」又は「損傷」は、交換可能であり、例えば、炎症、及び化学熱傷を含む化学損傷などの炎症以外の手段によって引き起こされる組織傷害、及び細菌、ウイルス、又は真菌感染症を含むがこれらに限定されない感染症によって引き起こされる外傷などの、炎症媒介性状態から生じる細胞性及び形態的顕在化及び症状を指す。
「眼内」とは、眼組織内又は眼組織下を意味する。薬物送達システムの眼内投与は、テノン下、結膜下、上脈絡膜、網膜下、硝子体内、前眼房、及び同様の位置への薬物送達システムの投与を含む。薬物送達システムの眼内投与は、局所、全身、筋肉内、皮下、腹腔内、及び同様の位置への薬物送達システムの投与を除外する。
「黄斑変性」とは、網膜黄斑が変性するか又は機能的活性を失う数多くの障害及び状態のいずれかを指す。機能的活性の変性又は喪失は、例えば、細胞死、細胞増殖の減少、正常な生物学的機能の喪失、又は上記の組合せの結果として生じ得る。黄斑変性は、網膜黄斑の細胞及び／又は細胞外マトリックスの構造的完全性の変化、正常な細胞及び／又は細胞外マトリクス構造の変化、及び／又は網膜黄斑細胞の機能の喪失をもたらし、及び／又はそれらとして顕在化し得る。細胞は、ＲＰＥ細胞、光受容器、及び毛細血管内皮細胞を含む、網膜黄斑内又は網膜黄斑付近に正常に存在する任意の細胞型であり得る。加齢黄斑変性又はＡＲＭＤは、主要な黄斑変性に関連する状態であるが、他の数多くの状態が知られており、これには、ベスト黄斑ジストロフィ、シュタルガルト黄斑ジストロフィ、ソースビー眼底ジストロフィ、蜂巣状網膜変性（Ｍａｌｌａｔｉａ Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、ドインハニカム網膜ジストロフィ、及びＲＰＥ模様ジストロフィ（ＲＰＥ ｐａｔｔｅｒｎ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）が含まれるが、これらに限定されない。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は「乾燥」又は「湿潤」のいずれかとして記載される。湿潤性、滲出性、新生血管型のＡＭＤは、ＡＭＤ患者の約１０〜２０％が罹患しており、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ：ＲＰＥ）の下又は網膜色素上皮を通って成長する異常血管を特徴とし、出血、滲出、瘢痕化、又は漿液性網膜剥離を引き起こす。ＡＭＤ患者の８０〜９０％は、網膜色素上皮の萎縮及び黄斑光受容器の喪失を特徴とする乾燥型である。ドルーゼンは網膜黄斑に存在することもあり、又は存在しないこともある。また、視力喪失の原因となる網膜黄斑の網膜色素上皮の地図状萎縮も存在する。現在、いかなる型のＡＭＤに対しても治癒はないが、光力学的、特に抗ＶＥＧＦ療法により、滲出型ＡＭＤの減弱である程度の成功が得られている。
「ドルーゼン」は、年齢と共にＲＰＥより下に蓄積する破片様物質である。ドルーゼンは眼底検査を用いて観察する。正常眼ではドルーゼンのない網膜黄斑があり得るが、ドルーゼンは網膜周辺部に豊富であり得る。網膜黄斑における軟性ドルーゼンの存在は、黄斑視力のいかなる喪失もない場合、ＡＭＤの初期段階と考えられる。ドルーゼンは、いくつかのタンパク質、修飾タンパク質、又はタンパク質付加物と共に、様々な脂質、多糖類、及びグリコサミノグリカンを含有する。ドルーゼン形成に対処し、それによってＡＭＤの進行性の性質を管理する、一般的に受け入れられた治療法はない。
「眼血管新生」（ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＯＮＶ）は、本明細書では、脈絡膜血管新生若しくは網膜血管新生、又はその両方を指すのに使用される。
「網膜血管新生」（ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＲＮＶ）は、網膜血管、例えば網膜表面上の、異常な発達、増殖、及び／又は成長を指す。
「網膜下血管新生」（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＳＲＮＶＭ）は、網膜の表面下の血管の異常な発達、増殖、及び／又は成長を指す。
「角膜」とは、眼の線維性被嚢の前部を形成する透明な構造を指す。角膜は、具体的には５つの層で構成される：（１）結膜につながる前角膜上皮；（２）前境界層（ボーマン層）；（３）固有質又は実質層；（４）後境界層（デスメ膜）；及び、（５）前眼房内皮又は角皮。
「網膜」とは、視球の最も内側の層であって、硝子体を取り囲み、視神経と後方に連続する層を指す。網膜は以下を含む層で構成される：（１）内境界膜；（２）神経線維層；（３）神経節細胞層；（４）内網状層；（５）内顆粒層；（６）外網状層；（７）外顆粒層；（８）外境界膜；（９）杆体錐体層。
「網膜変性」とは、網膜及び／又は網膜色素上皮の遺伝性又は後天性の変性を指す。非限定的な例としては、網膜色素変性症、ベスト病、ＲＰＥ模様ジストロフィ、及び加齢黄斑変性が挙げられる。
種々の態様では、様々な眼疾患又は網膜の状態などの眼科（ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉｃａｌ）障害を治療する方法は、以下：黄斑症／網膜変性：非滲出型加齢黄斑変性及び滲出型加齢黄斑変性などの加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）を含む、黄斑変性；脈絡膜血管新生；糖尿病性網膜症、急性及び慢性黄斑視神経網膜障害、中心性漿液性網脈絡膜症を含む、網膜症；並びに、嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫を含む。ブドウ膜／網膜炎／脈絡膜炎：急性後部多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット網脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（周辺部ブドウ膜炎）、及び前部ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｖａｎｅｓｃｅｎｔ ｗｈｉｔｅ ｄｏｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎（ｓｅｒｐｉｇｎｏｕｓ ｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、網膜下線維症、ブドウ膜炎症候群、並びにフォークト・小柳・原田症候群。血管疾患／滲出性疾患：網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固症、網膜分枝静脈閉塞症、高圧性眼底変化（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｆｕｎｄｕｓ ｃｈａｎｇｅ）、眼虚血症候群、網膜動脈微小動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症（ｈｅｍｉ−ｒｅｔｉｎａｌ ｖｅｉｎ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、乳頭静脈炎（ｐａｐｉｌｌｏｐｈｌｅｂｉｔｉｓ）、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎（ｆｒｏｓｔｅｄ ｂｒａｎｃｈ ａｎｇｉｔｉｓ）、鎌状赤血球網膜症（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、及び他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、外傷性／外科的疾患：交感性眼炎、ブドウ膜炎性網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザ、ＰＤＴ、光凝固、外科術中の低灌流、放射線網膜症、骨髄移植網膜症。増殖性障害：増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、増殖糖尿病網膜症。感染性障害：眼ヒストプラズマ症、眼トキソカラ症、眼ヒストプラズマ症候群（ｏｃｕｌａｒ ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎（ｄｉｆｆｕｓｅ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｓｕｂａｃｕｔｅ ｎｅｕｒｏｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）、及びハエ幼虫症。遺伝障害：網膜色素変性症、網膜ジストロフィに関連する全身性障害、先天停止性夜盲、錐体ジストロフィ、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮の模様ジストロフィ、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底ジストロフィ、良性中心性黄斑症（ｂｅｎｉｇｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、ビエッティ結晶性ジストロフィ（Ｂｉｅｔｔｉ’ｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、弾力線維性仮性黄色腫。網膜裂孔／円孔：網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂孔。腫瘍：腫瘍に関連する網膜疾患、ＲＰＥの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の混合性過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍（ｖａｓｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ）、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。その他：点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性症、及び急性網膜色素上皮炎など。
前眼部状態とは、水晶体包被膜又は毛様体筋の後壁の前方に位置する、眼周囲筋、眼瞼、若しくは眼球組織、又は体液といった、前（すなわち、目の前方）眼領域又は部位に影響を及ぼす又は関与する、疾患、病気、又は状態である。したがって、前眼部状態とは、主に結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（虹彩より後方であるが、水晶体包被膜の後壁の前方にある）、水晶体、又は水晶体包被膜、並びに前眼部領域若しくは部位に血管形成する又は神経支配する血管及び神経に、影響を及ぼす又は関与する。
したがって、前眼部状態として、疾患、病気、又は状態、例えば、無水晶体症；偽水晶体；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜疾患；萎縮性角結膜炎を含むがこれに限定されない結膜炎；角膜実質領域の損傷を含むがこれに限定されない角膜損傷；角膜疾患；角膜潰瘍；ドライアイ症候群；眼瞼疾患；涙器疾患；涙道閉塞；近視；老眼；瞳孔疾患；屈折異常、及び斜視などを挙げることができる。緑内障治療の臨床目標は、眼の前眼房内の房水の高血圧を減少させること（すなわち、眼圧を低下させること）であり得るため、緑内障は前眼部状態であるとも考えられる。
本発明に従って治療することができる眼の他の疾患又は障害には、眼部瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ：ＯＯＰ）、スティーブンス・ジョンソン症候群、及び白内障が含まれるが、これらに限定されない。
後眼部状態とは、主に後眼部領域又は部位、例えば脈絡膜又は強膜（水晶体包被膜の後壁を通る平面の後方の位置）、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（すなわち、視神経円板）、並びに後眼部領域又は部位に血管形成する又は神経支配する血管及び神経に影響を及ぼす又は関与する、疾患、病気、又は状態である。したがって、後眼部状態は、例えば、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜血管新生；糖尿病性網膜症；ブドウ膜炎；眼ヒストプラスマ症；真菌又はウイルスによる感染症などの感染症；急性黄斑変性、非滲出型加齢黄斑変性、及び滲出型加齢黄斑変性などの黄斑変性；黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病性黄斑浮腫などの浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部の部位又は位置に影響を及ぼす眼球外傷；眼腫瘍；網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖糖尿病網膜症を含む）、増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症又は網膜静脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎性網膜疾患などの網膜障害；交感性眼炎；フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群；ブドウ膜性拡散；眼のレーザ治療によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態；光線力学的療法によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態、光凝固術、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜分枝静脈閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性症、並びに緑内障などの疾患、病気、又は状態を含み得る。緑内障は、網膜神経節細胞又は網膜神経線維の損傷又は喪失による視力喪失の発生を予防又は減少させること（すなわち、神経保護）が治療目標であるため、後眼部状態と考えることができる。
いくつかの実施形態では、眼科障害は、例えば、虹彩炎、結膜炎、季節性アレルギ性結膜炎、急性及び慢性眼内炎、前部ブドウ膜炎、全身性疾患に関連するブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡網膜炎、周辺部ブドウ膜炎、眼リンパ腫を含む仮面症候群、類天疱瘡、強膜炎、角膜炎、重度の眼アレルギ、角膜擦過傷、並びに血液房水関門破壊から生じる眼の炎症である。更に別の実施形態では、眼科障害は、例えば、光学的角膜切除術、白内障除去術、眼内レンズ移植、硝子体切除術、角膜移植、表層角膜切除術（ＤＳＥＫ等）形式、及び放射状角膜切開術に起因する、術後眼炎症である。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールを含むベータ遮断薬、ピロカルピンを含む縮瞳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン、セロトニン作動薬、ムスカリン作動薬、ドーパミン作動薬、アプラクロニジン及びブリモニジンを含むアドレナリン作動薬、抗血管新生剤；シプロフロキサシンのようなキノロン類、及びトブラマイシン及びゲンタマイシンのようなアミノグリコシド類を含む、抗感染剤；スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、リメキソロン、及びテトラヒドロコルチゾールなどの非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬；ＥＧＦなどの増殖因子；免疫抑制剤；並びに、オロパタジンを含む抗アレルギ薬；ラタノプロストなどのプロスタグランジン；１５−ケトラタノプロスト；トラボプロスト；並びに、ウノプロストンイソプロピルなどの、眼疾患の治療において使用される薬剤である。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、抗炎症剤、カルシニューリン阻害剤、抗生物質、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト、及び抗リンパ管新生剤からなる群から選択された有効量の薬剤などの、眼疾患の治療において使用される薬剤である。
いくつかの例では、抗炎症剤は、シクロスポリンであり得る。カルシニューリン阻害剤は、ボクロスポリンであり得る。抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アゾシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メゾシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェナミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリンからなる群から選択され得る。ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、ピロカルピン、アトロピン、ニコチン、エピバチジン、ロベリン、又はイミダクロプリドのいずれであってもよい。抗リンパ管新生剤は、血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）抗体、ＶＥＧＦ−Ｄ抗体、又はＶＥＧＦ−３抗体であってもよい。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、レボブノロール（ＢＥＴＡＧＡＮ）、チモロール（ＢＥＴＩＭＯＬ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、ベタキソロール（ＢＥＴＯＰＴＩＣ）、及びメチプラノロール（ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ）などを含む、ベータ遮断薬；アプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ）及びブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ）などのアルファ作動薬；アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ）、及びブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ）などの炭酸脱水酵素阻害薬；ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ）、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ）、及びトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ）などのプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体；ピロカルピン（ＩＳＯＰＴＯ ＣＡＲＰＩＮＥ、ＰＩＬＯＰＩＮＥ）及びカルバコール（ＩＳＯＰＴＯ ＣＡＲＢＡＣＨＯＬ）などの縮瞳薬若しくはコリン作動薬；ジピベフリン（ＰＲＯＰＩＮＥ）などのエピネフリン化合物；フォルスコリン；又は、ブリモニジン及びメマンチンのような神経保護化合物といった、眼疾患の治療において使用される薬剤である。ある特定の実施形態では、同定された標的又は経路の１つに対する化合物と組み合わせて使用される化合物は、２−メトキシエストラジオール又はその類似体若しくは誘導体といったステロイド誘導体などの抗血管新生剤ではない。他の実施形態では、追加の治療剤は、抗生物質であり得る。
用語「ＶＥＧＦ」とは、透過性の増加を含む血管新生又は血管新生プロセスを誘導するがこれらに限定されない、血管内皮増殖因子を指す。用語「ＶＥＧＦ」は、本明細書で使用される場合、例えばＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、及びＶＥＧＦ１８９を含むＶＥＧＦ−Ａ／ＶＰＦ遺伝子の選択的スプライシングによって生じるＶＥＧＦ（血管透過性因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ：ＶＰＦ）及びＶＥＧＦ−Ａとしても知られる）の種々のサブタイプを含む。更に、本明細書で使用される場合、用語「ＶＥＧＦ」は、ＰＩＧＦ（胎盤増殖因子）、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、及びＶＥＧＦ−ＥなどのＶＥＧＦ関連血管新生因子を含み、これらは同族のＶＥＦＧ受容体（すなわち、ＶＥＧＦＲ）を介して作用して、血管新生又は血管新生プロセスを誘導する。用語「ＶＥＧＦ」は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｉｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、又はＶＥＧＦＲ−３（ＦＬＴ−４）などのＶＥＧＦ受容体に結合する増殖因子のクラスのいずれかのメンバを含む。用語「ＶＥＧＦ」は、「ＶＥＧＦ」ポリペプチド又は「ＶＥＧＦ」をコードする遺伝子若しくは核酸を指すように使用することができる。
用語「抗ＶＥＧＦ剤」とは、ＶＥＧＦの活性又は産生を部分的又は完全にのいずれかで低減又は阻害する薬剤を指す。抗ＶＥＧＦ剤は、直接的又は間接的に、ＶＥＧＦ１６５などの特定のＶＥＧＦの活性又は産生を低下又は阻害することができる。更に、「抗ＶＥＧＦ剤」は、ＶＥＧＦ関連受容体シグナルを減少又は阻害するように、ＶＥＧＦリガンド又はその同族受容体のいずれかに作用する薬剤を含む。「抗ＶＥＧＦ剤」の非限定的な例としては、ＶＥＧＦ核酸を標的とするアンチセンス分子、リボザイム、又はＲＮＡｉ；抗ＶＥＧＦアプタマ、ＶＥＧＦ自体若しくはその受容体に対する抗ＶＥＧＦ抗体、又はＶＥＧＦのその同族受容体への結合を妨げる可溶性ＶＥＧＦ受容体デコイ；同族のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）核酸を標的とするアンチセンス分子、リボザイム、又はＲＮＡｉ；同族のＶＥＧＦＲ受容体に結合する抗ＶＥＧＦＲアプタマ又は抗ＶＥＧＦＲ抗体；及び、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬が挙げられる。
用語「抗ＲＡＳ剤」又は「抗レニン・アンジオテンシン系剤」とは、レニン・アンジオテンシン系（ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ＲＡＳ）の分子の活性又は産生を部分的又は完全にのいずれかで低減又は阻害する薬剤を指す。「抗ＲＡＳ」又は「抗レニン・アンジオテンシン系」分子の非限定的な例は、アンジオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、及びレニン阻害剤の１つ以上である。
用語「ステロイド」とは、以下の例示的な化合物ファミリに属するか又は関連する化合物を指す：コルチコステロイド、ミネラルコステロイド、及び性ステロイド（例えば、潜在的にアンドロゲン性若しくはエストロゲン性又は抗アンドロゲン性及び抗エストロゲン性の分子を含む）。これらの中には、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチル−プレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロン、アルドステロン、スピロノラクトン、及びダナゾール（ＯＰＴＩＮＡとしても知られる）などが含まれる。
用語「ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ剤」、又は「ＰＰＡＲ−ｙ剤」、又は「ＰＰＡＲＧ剤」、又は「ＰＰＡＲ−ガンマ剤」とは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体に直接的又は間接的に作用する薬剤を指す。本薬剤はまた、ＰＰＡＲ−アルファ、「ＰＰＡＲＡ」活性にも影響を及ぼし得る。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、抗ＶＥＧＦ剤、ＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト又は部分アゴニスト、レニン阻害剤、ステロイド、及びオートファジを調節する薬剤のうちの１つ以上、並びにセマピモド、ＭＩＦ阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＫＲ−２Ｂ、２−チオイミダゾール、ＣＡＳ ４４５４７９−９７−０、ＣＣＸ１４０、クロドロネート、クロドロン酸リポソーム製剤、又は塩化ガドリニウムといった、眼疾患の治療において使用される薬剤である。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、マクロファージ分極の修飾因子などの眼疾患の治療において使用される薬剤である。マクロファージ分極の例示的な修飾因子としては、例えば、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、又はＰＰＡＲ−γ／α複合アゴニストを含む、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−ｇ）修飾因子が挙げられる。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、完全アゴニスト又は部分アゴニストであるＰＰＡＲガンマ修飾因子を含む、ＰＰＡＲγ修飾因子などの眼疾患の治療において使用される薬剤である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲガンマ修飾因子は、チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ又はグリタゾン）の薬物クラスのメンバである。非限定的な例として、ＰＰＡＲガンマ修飾因子は、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ）、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、ロダニンの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲガンマ修飾因子は、イルベサルタン及びテルメサルタンの１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲガンマ修飾因子は、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ）及びインドールである。既知の阻害剤としては、実験薬ＧＷ−９６６２が挙げられる。ＰＰＡＲガンマ修飾因子の更なる例は、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ／１９９９／０６３９８３号、同第ＷＯ／２００１／０００５７９号、「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．」（２０１１年１０月２５日；第１１巻第１１号第７５０〜６１頁に記載されるものか、又はＷＩＰＯ公開第ＷＯ／２００２／０６８３８６号の方法を用いて同定された薬剤であり、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲガンマ修飾因子器は、「二重」又は「平衡」又は「汎（ｐａｎ）」ＰＰＡＲ修飾因子である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲガンマ修飾因子はグリタザールであり、これは、２つ以上のＰＰＡＲアイソフォーム、例えばムラグリタザール（Ｐａｒｇｌｕｖａ）及びテサグリタザール（Ｇａｌｉｄａ）及びアレグリタザールを結合する。
別の実施形態では、本発明の薬剤は、Ｂｉａｎｃｈｉら（１９９５年３月）、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（マサチューセッツ州ケンブリッジ）、第１巻第３号第２５４〜２６６頁に記載されているようなセマピモド（ＣＮＩ−１４９３）であり、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、遊走阻止因子（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ：ＭＩＦ）阻害剤などの眼疾患の治療において使用される薬剤である。例示的なＭＩＦ阻害剤は、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２００３／１０４２０３号、同第ＷＯ２００７／０７０９６１号、同第ＷＯ２００９／１１７７０６号、並びに米国特許第７，７３２，１４６号及び同第７，６３２，５０５号、及び同第７，２９４，７５３号、同第７，２９４，７５３号に記載されており、それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、ＭＩＦ阻害剤は、（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４、５−ジヒドロ−５−イソオキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）、イソオキサゾリン、ｐ４２５（「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、第２８７巻第３０６５３〜３０６６３頁）、エポキシアザジラジオン、又はビタミンＥである。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、例えば、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許及び米国特許公開：米国特許第７，７９９，８２４号、米国特許第８，０６７，４１５号、同第ＵＳ２００７／０１９７５９０号、同第ＵＳ２００６／００６９１２３号、同第ＵＳ２００６／００５８２８９、及び同第ＵＳ２００７／００３７７９４号に記載されているような、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）阻害剤などの眼疾患の治療において使用される薬剤であるいくつかの実施形態では、ＣＣＲ２）阻害剤は、マラビロク、セニクリビロク、ＣＤ１９２、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ１４０、２−（（イソプロピルアミノカルボニル）アミノ）−Ｎ−（２−（（ｃｉｓ−２−（（４−（メチルチオ）ベンゾイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド、ビクリビロック、ＳＣＨ３５１１２５、ＴＡＫ７７９、ＴＥＩＪＩＮ、ＲＳ−５０４３９３、化合物２、化合物１４、又は化合物１９（「Ｐｌｏｓ ＯＮＥ」、第７巻第３号第ｅ３２８６４頁）である。
種々の態様では、本方法において有用な抗ＶＥＧＦ剤としては、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＫＨ９０２ ＶＥＧＦ受容体−Ｆｃ、融合タンパク質、２Ｃ３抗体、ＯＲＡ１０２、ペガプタニブ、ベバシラニブ、ＳＩＲＮＡ−０２７、デクルシン、デクルシノール、ピクロポドフィリン、ググルステロン、ＰＬＧ１０１、エイコサノイドＬＸＡ４、ＰＴＫ７８７、パゾパニブ、アキシチニブ、ＣＤＤＯ−Ｍｅ、ＣＤＤＯ−Ｉｍｍ、シコニン、ベータ、ヒドロキシイソバレリルシコニン、ガングリオシドＧＭ３、ＤＣ１０１抗体、Ｍａｂ２５抗体、Ｍａｂ７３抗体、４Ａ５抗体、４Ｅ１０抗体、５Ｆ１２抗体、ＶＡ０１抗体、ＢＬ２抗体、ＶＥＧＦ関連タンパク質、ｓＦＬＴ０１、ＳＦＬＴ０２、ペプチドＢ３、ＴＧ１００８０１、ソラフェニブ、Ｇ６−３１抗体、融合抗体、及びＶＥＧＦのエピトープに結合する抗体が挙げられる。本方法において有用な抗ＶＥＧＦ剤の追加の非限定的な例としては、ヒト血管内皮増殖因子−Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）、ヒト血管内皮増殖因子−Ｂ（ＶＥＧＦ−Ｂ）、ヒト血管内皮増殖因子−Ｃ（ＶＥＧＦ−Ｃ）、ヒト血管内皮増殖因子−Ｄ（ＶＥＧＦ−Ｄ）、及びヒト血管内皮増殖、因子−Ｅ（ＶＥＧＦ−Ｅ）の１つ以上に特異的に結合する物質、並びにＶＥＧＦのエピトープに結合する抗体が挙げられる。
種々の態様では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗体ラニビズマブ又はその薬学的に許容される塩である。ラニビズマブはＬＵＣＥＮＴＩＳの商標で市販されている。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、抗体ベバシズマブ又はその薬学的に許容される塩である。ベバシズマブはＡＶＡＳＴＩＮの商標で市販されている。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、アフリベルセプト又はその薬学的に許容される塩である。アフリベルセプトはＥＹＬＥＡの商標で市販されている。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、ペガプタニブ又はその薬学的に許容される塩である。ペガプチニブ（ｐｅｇａｐｔｉｎｉｂ）はＭＡＣＵＧＥＮの商標で市販されている。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ剤は、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、又はＶＥＧＦ−ＥのエピトープなどのＶＥＧＦのエピトープに結合する抗体又は抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲの結合が阻害されるようにＶＥＧＦのエピトープに結合する。一実施形態では、エピトープは、折畳まれたＶＥＧＦ分子の表面上にエピトープが露出されるように、表示されるＶＥＧＦの三次元構造の成分を包含する。一実施形態では、エピトープは、ＶＥＧＦ由来の直鎖アミノ酸配列である。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤などの眼疾患の治療において使用される薬剤である。いくつかの実施形態では、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、及びレニン阻害剤の１つ以上である。
本発明において有用なアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の非限定的な例としては、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンズアゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリルシステイン、カプトプリルグルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンバスタチン、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナキレン、エナプリル、エピカプトプリル、フロキシミチン、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリルリシウミンＡ、リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モベルチプリル、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラート、スピロプリル、スピラプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラート、ゾフェノプリル、ゾフェノプリラート、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において有用なアンジオテンシン受容体遮断薬の非限定的な例としては、イルベサルタン（米国特許第５，２７０，３１７号、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４及び同第５，７０５，５１７号、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）、バルサルタン（米国特許第５，３９９，５７８号、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、及びロサルタン（米国特許第５，１３８，０６９号、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において有用なレニン阻害剤の非限定的な例としては、アリスキレン、ジテキレン、エナキレン、レミキレン、テラキレン、シプロキレン、及びザンキレン、それらの薬学的に許容される塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、ステロイドとして眼疾患の治療において使用される薬剤である。いくつかの実施形態では、ステロイドは、以下の例示的な化合物ファミリに属するか又は関連する化合物である：コルチコステロイド、ミネラルコステロイド、及び性ステロイド（例えば、潜在的にアンドロゲン性若しくはエストロゲン性又は抗アンドロゲン性及び抗エストロゲン性の分子を含む）。これらの中には、非限定的な例として、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチル−プレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロン、アルドステロン、スピロノラクトン、及びダナゾール（ＯＰＴＩＮＡとしても知られる）などが含まれる。
種々の態様では、眼科的障害を治療する方法において使用される開示された薬物送達組成物は、オートファジ、ミクロオートファジ、マイトファジ、又はオートファジの他の形態を調節する薬剤といった眼疾患の治療において使用される薬剤である。いくつかの実施形態では、候補薬物及び／又は候補化合物は、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、バフィロマイシン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スポチン−１、メトホルミン、ペリホシン、レスベラトロール、トリコスタチン、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄｅ）、Ｚ−ＶＡＤ−ＦＭＫ、又は当業者に公知の他ものの１つ以上である。理論によって束縛されることを望まないが、オートファジ、ミクロオートファジ、マイトファジ、又はオートファジの他の形態を調節する薬剤は、例えば、限定されるものではないが、細胞内小器官、ミトコンドリア、小胞体、脂質、又は他のものの再生利用を変化させ得る。理論によって束縛されることを更に望まないが、この薬剤は、微小管結合タンパク質１Ａ／１Ｂ−軽鎖３（ＬＣ３）を介して作用しても、又は作用しなくともよい。
種々の態様では、開示された薬物送達組成物は、がんを治療するために使用することができる。したがって、開示された薬物送達組成物は、１つ以上のがん治療薬又は抗がん剤を含み得る。例示的ながん治療薬は、対象に対して、代謝拮抗性抗がん剤及び有糸分裂阻害性抗がん剤、並びにそれらの組合せから選択され得る。単一のそのような薬剤又はそのような薬剤の組合せを含む種々の代謝拮抗剤及び有糸分裂阻害性抗がん剤を、本明細書に記載される方法及び組成物において使用することができる。
抗代謝性抗がん剤は、核酸及びタンパク質の合成のようながん細胞の正常な代謝プロセスに関与する、天然代謝産物に典型的には構造的に類似している。しかしながら、代謝拮抗薬は、がん細胞の代謝プロセスに干渉するように天然代謝産物と充分に異なる。細胞内では、代謝拮抗物は類似した代謝産物と間違えられ、正常な化合物と同様に、細胞によって処理される。「デコイ」代謝産物の存在は細胞が生命機能を実行することを妨げ、細胞は増殖及び生存することができない。例えば、代謝拮抗薬は、これらの偽ヌクレオチドを細胞ＤＮＡに置換し、それによって細胞分裂を破壊することによって、又はＤＮＡの複製を妨げる重要な細胞酵素を阻害することによって、細胞傷害活性を発揮し得る。
したがって、一態様では、代謝拮抗性抗がん剤は、ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体である。ある特定の態様では、例えば、代謝拮抗剤は、結合した糖部分を伴う又は伴わない、プリン（例えば、グアニン又はアデノシン）若しくはその類似体、又はピリミジン（シチジン又はチミジン）若しくはその類似体を含み得る。
本開示において使用するのに適した代謝拮抗性抗がん剤は、概して、それらが影響する代謝プロセスに従って分類することができ、葉酸、ピリミジン、プリン、及びシチジンの類似体及び誘導体を含むことができるが、これらに限定されない。したがって、一態様では、代謝拮抗剤は、シチジン類似体、葉酸類似体、プリン類似体、ピリミジン類似体、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
特定の一態様では、例えば、代謝拮抗剤は、シチジン類似体である。この態様によれば、例えば、シチジン類似体は、シタラビン（シトシンアラビノサイド）、アザシチジン（５−アザシチジン）、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体からなる群から選択され得る。
別の特定の態様では、例えば、代謝拮抗剤は、葉酸類似体である。葉酸類似体又は葉酸代謝拮抗薬は、概して、ヌクレオチドの形成に関与する酵素であるジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ＤＨＦＲ）の阻害により機能する；この酵素が遮断されるとヌクレオチドは形成されず、ＤＮＡ複製及び細胞分裂が阻害される。ある特定の態様によれば、例えば、葉酸類似体は、デノプテリン、メトトレキサート（アメトプテリン）、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、トリメトレキセート、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体からなる群より選択され得る。
別の特定の態様では、例えば、代謝拮抗剤は、プリン類似体である。プリン系代謝拮抗剤は、例えば、ＤＮＡ合成を停止させ、それによって細胞分裂を停止させるヌクレオチド、アデニン、及びグアニンを含有するプリンの産生を妨害することにより、ＤＮＡ合成を阻害することで機能する。プリン類似体はまた、ＤＮＡ合成中にＤＮＡ分子自体に取り込まれることもあり、これが細胞分裂を妨げることがある。ある特定の態様によれば、例えば、プリン類似体は、アシクロビル、アロプリノール、２−アミノアデノシン、アラビノシルアデニン（ａｒａ−Ａ）、アザシチジン、アザチプリン、８−アザ−アデノシン、８−フルオロ−アデノシン、８−メトキシ−アデノシン、８−オキソ−アデノシン、クラドリビン、デオキシコホルマイシン、フルダラビン、ガンシクロビル、８−アザ−グアノシン、８−フルオロ−グアノシン、８−メトキシ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、グアノシン二リン酸、グアノシン二リン酸−β−Ｌ−２−アミノフコース、グアノシン二リン酸−Ｄ−アラビノース、グアノシン二リン酸−２−フルオロフコース、グアノシン二リン酸フコース、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、チアミプリン、チオグアニン（６−ＴＧ）、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体からなる群から選択され得る。
更に別の特定の態様では、例えば、代謝拮抗剤は、ピリミジン類似体である。前述のプリン類似体と同様に、ピリミジン系の代謝拮抗剤は、ピリミジン含有ヌクレオチド（ＤＮＡ中のシトシン及びチミン；ＲＮＡ中のシトシン及びウラシル）の合成を遮断する。「デコイ」として作用することによって、ピリミジン系化合物はヌクレオチドの産生を防止することができ、及び／又は伸長中のＤＮＡ鎖に取り込まれて、その終結を導くことができる。ある特定の態様によれば、例えば、ピリミジン類似体は、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、ブロモウラシル（例えば、５−ブロモウラシル）、カペシタビン、カルモフール、クロロウラシル（例えば、５−クロロウラシル）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、シトシン、ジデオキシウリジン、３’−アジド−３’−デオキシチミジン、３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシ−３’−デオキシチミジン−２’−エン、ジヒドロウラシル、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−フルオロシトシン、２−フルオロデオキシシチジン、３−フルオロ−３’−デオキシチミジン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵとしても知られる）、ゲムシタビン、５−メチルシトシン、５−プロピニルシトシン、５−プロピニルチミジン、５−プロピニルウラシル、チミン、ウラシル、ウリジン、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体からなる群から選択され得る。一態様では、ピリミジン類似体は、５−フルオロウラシル以外である。別の態様では、ピリミジン類似体は、ゲムシタビン又はその塩である。
ある特定の態様では、代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、並びにそれらの塩、類似体、誘導体、及び組合せからなる群より選択される。他の態様では、代謝拮抗剤は、カペシタビン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ペメトレキセド、並びにそれらの塩、類似体、誘導体、及び組合せからなる群より選択される。特定の一態様では、代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル以外である。特に好ましい態様では、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、又はその塩（例えば、ゲムシタビンＨＣＩ（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））である。
他の代謝拮抗性抗がん剤は、とりわけ、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フルダラビンホスフェート、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１；Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、チロシンキナーゼ阻害薬、大鵬ＬＩＦＴ、及びウリシチンからなる群から選択され得るが、これらに限定されない。
一態様では、有糸分裂阻害剤は、微小管阻害剤又は微小管（ｍｉｃｔｒｏｔｕｂｕｌｅ）安定化剤である。概して、タキサン類やエポチロン類のような微小管安定化剤は、β微小管鎖の内側表面に結合し、そして重合反応の核形成及び伸長段階を促進し、微小管の集合に必要なチューブリンサブユニットの臨界濃度を低下させることによって、微小管の集合を促進する。微小管形成を阻害するビンカアルカロイドのような微小管阻害剤とは異なり、タキサンのような微小管安定化剤は遅延時間を短縮し、チューブリン二量体と微小管ポリマーとの間の動的平衡を重合に向かって劇的にシフトさせる。したがって、一態様では、微小管安定化剤は、タキサン又はエポチロンである。別の態様では、微小管阻害剤は、ビンカアルカロイドである。
本明細書に記載される併用療法の１つの要素は、タキサン又はその誘導体若しくは類似体の使用を含む。タキサンは、抗腫瘍特性を有する天然由来化合物若しくは関連形態であってもよく、又は化学的に合成された化合物若しくはその誘導体であってもよい。タキサンは、限定されるものではないが、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））及びドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を含むテルペンのファミリであり、これらは主に太平洋イチイの木であるＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａに由来し、特定の腫瘍、特に乳房及び卵巣腫瘍に対して活性を有する。一態様では、タキサンは、ドセタキセル又はパクリタキセルである。パクリタキセルは好ましいタキサンであり、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、脱重合を防ぐことによって微小管を安定化する、有糸分裂阻害剤と考えられている。この安定性の結果、重要な間期及び有糸分裂の細胞機能に必須である、微小管ネットワークの正常な動的再編成が阻害される。
また、親水性誘導体及び疎水性誘導体の両方を含む種々の公知のタキサン誘導体が含まれる。タキサン誘導体としては、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載のガラクトース及びマンノース誘導体；国際特許出願第ＷＯ９９／１４２０９号に記載のピペラジノ及び他の誘導体；国際特許出願第ＷＯ９９／０９０２１号、国際特許出願第ＷＯ９８／２２４５１号、及び米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；国際特許出願第ＷＯ９８／２８２８８号に記載の６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；米国特許第５，４４０，０５６号に記載されているような脱酸素化パクリタキセル化合物；並びに、米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。上記のように、タキサン誘導体は更に、国際特許出願第ＷＯ９８／５８９２７号；国際特許出願９８／１３０５９号；及び米国特許第５，８２４，７０１号に記載されているものを含むが、これらに限定されない、パクリタキセルのプロドラッグが挙げられる。タキサンはまた、例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、パクリタキセル−キシロース、ドセタキセル−ＰＥＧ、ドセタキセル−デキストラン、及びドセタキセル−キシロースなどのタキサンコンジュゲートであってもよい。他の誘導体は、参考文献の中でも、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２６巻、題「Ｎｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９８６年）、Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｂｍａｎ、Ｐ．Ｗ．ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム（１９８６年））に記載されている。これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
種々のタキサンは、当業者に公知の技術（国際特許出願第ＷＯ９４／０７８８２号、国際特許出願第ＷＯ９４／０７８８１号、国際特許出願第ＷＯ９４／０７８８０号、国際特許出願第ＷＯ９４／０７８７６号、国際特許出願第ＷＯ９３／２３５５５号、国際特許出願第ＷＯ９３／１００７６号；米国特許第５，２９４，６３７号；同第５，２８３，２５３号；同第５，２７９，９４９号；同第５，２７４，１３７号；同第５，２０２，４４８号；同第５，２００，５３４号；同第５，２２９，５２９；及び欧州特許第ＥＰ５９０，２６７号もまた参照のこと）（それら各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を利用して容易に調製され得るか、又は例えば、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．を含む種々の商業的供給源から得ることができる。
あるいは、有糸分裂阻害剤は微小管阻害剤であってもよく、好ましい一態様では、微小管阻害剤はビンカアルカロイドである。一般に、ビンカアルカロイドは紡錘体毒である。ビンカアルカロイド剤は有糸分裂中に作用し、細胞が分離する前に、染色体が分裂し、有糸分裂紡錘体の細管に沿ってその両極に向かって移動し始める。これらの紡錘体毒の作用下において、紡錘体は有糸分裂中の染色体の分散により無秩序化して、細胞増殖に影響する。ある特定の態様によれば、例えば、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体からなる群より選択される。
有糸分裂阻害剤はエポチロンであってもよい。概して、エポチロンクラスの化合物のメンバは、タキサン類と同様の機構に従って微小管機能を安定化する。エポチロンはまた、Ｇ２−Ｍ転移期（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）に細胞周期停止を引き起こして、細胞毒性及び最終的にはアポトーシスをもたらす。好適なエピチオロン（ｅｐｉｔｈｉｏｌｏｎｅ）としては、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、及びエポチロンＦ、並びにそれらの塩、類似体、及び誘導体が挙げられる。１つの特定のエポチロン類似体は、エポチロンＢ類似体であるイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（商標））である。
ある特定の態様では、有糸分裂阻害性抗がん剤は、タキサン類、エポチロン類、ビンカアルカロイド類、並びにそれらの塩及び組合せからなる群より選択される。したがって、例えば、一態様では、有糸分裂阻害剤はタキサンである。この態様では、より好ましくは、有糸分裂阻害剤はパクリタキセル又はドセタキセルであり、更により好ましくはパクリタキセルである。別の態様では、有糸分裂阻害剤は、エポチロン（例えば、エポチロンＢ類似体）である。別の態様では、有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイドである。
ある特定の態様では、がん治療薬は、がんを治療するために使用され得る薬品を指し、概して、がん細胞を直接殺す能力を有する。がん治療薬の例としては、以下：サリドマイド；シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位化合物；ミトキサントロンなどのアントラセンジオン；ヒドロキシウレアなどの置換ウレア；プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）などのメチルヒドラジン誘導体；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）及びアミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤；ベキサロテンなどのＲＸＲアゴニスト；並びに、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｍｉｂ）及びイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加のがん治療薬の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、ホルモン、及びアンタゴニスト、並びに種々の薬剤が挙げられる。替名は括弧内に示す。アルキル化剤の例としては、メクロレタミン、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファランサルコリシン、及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ヘキサメチルメラミン及びチオテパなどのエチレンイミン及びメチルメラミン；ブスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン）などのニトロソウレア；リン酸エストラムスチンなどのＤＮＡ合成アンタゴニスト；並びに、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ジメチル−トリアゼノイミダゾールカルボキサミド）及びテモゾロミドなどのトリアジンが挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、メトトレキサート（アメトプテリン）などの葉酸類似体；フルオロウラシン（５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、ＳＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン、ＦＵｄＲ）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、及びゲムシタビンなどのピリミジン類似体；メルカプトプリン（６−メルカプトプリン、６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン、ＴＧ）、及びペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン、デオキシコホルマイシン）、クラドリビン、及びフルダラビンなどのプリン類似体；並びに、アムサクリンなどのトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。天然物の例としては、ビンブラスチン（ＶＬＢ）及びビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、及びドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）などのタキサン；エトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；トポテカン及びイリノテカンなどのカンプトテシン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）、イダルビシン、エピルビシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；並びに、インターフェロンアルファ及びインターロイキン２などの生物学的反応修飾物質が挙げられる。ホルモン及びアンタゴニストの例としては、ブセレリンなどの黄体形成放出ホルモンアゴニスト；プレドニゾン及び関連製剤などの副腎皮質ステロイド；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン及び、酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン；ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオールなどのエストロゲン及び関連製剤；タモキシフェン及びアナストロゾールなどのエストロゲンアンタゴニスト；テストステロンプロピオネート及びフルオキシメステロンなどのアンドロゲン及び関連製剤；フルタミド及びビカルタミドなどのアンドロゲンアンタゴニスト；並びにロイプロリドなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が挙げられる。がん治療薬のこれら及び追加の例の別名及び商号、並びに投薬及び投与レジメンを含むそれらの使用方法は、当業者に知られているであろう。
ある特定の態様によれば、少なくとも１つの追加の抗がん剤は、化学療法剤である。好適な化学療法剤としては、アルキル化剤、抗生物質剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来剤及びそれらの合成誘導体、抗血管新生剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞毒性剤、細胞の生体エネルギーに影響を及ぼす薬剤、すなわち、細胞のＡＴＰレベル及びこれらのレベルを調節する分子／活性に影響を及ぼす薬剤、生物学的剤、例えばモノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤並びに成長因子及びそれらの受容体の阻害剤、遺伝子治療剤、細胞療法、例えば幹細胞、又はこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの態様によれば、化学療法剤は、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、メクロレタミン、イホスファミド、ブスルファン、ロムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ウラムスチン、メトトルキサート、ペメトレキセド、フルダラビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、カペシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アムサクリン、テニポシド、塩酸エルロチニブ、及びこれらの組合せからなる群から選択される。各可能性は、本発明の別個の態様を表す。
ある特定の態様によれば、少なくとも１つの追加の薬剤は、生物学的製剤、特に抗体である。いくつかの態様によれば、抗体は、セツキシマブ、抗ＣＤ２４抗体、パニツムマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される。
ある特定の態様によれば、追加の抗薬剤がんは、特定の種類のがんを治療するのに有効であることが知られている。
いくつかの態様によれば、がんは胃腸がんであり、少なくとも１つの追加の抗がん剤は、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、抗ＣＤ２４抗体、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、イリノテカン、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、シスプラチン、Ｓ−１（ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）阻害性フルオロピリミジン、及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））からなる群より選択される。各可能性は、本発明の別個の態様を表す。
他の態様によれば、がんは膵臓がんであり、少なくとも１つの追加の抗がん剤は、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、塩酸エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））又はＧｅｍＣａｐ（ゲムシタビンとカペシタビンとの組合せ）、及びヒト化抗ＣＤ２４モノクローナル抗体からなる群より選択される。各可能性は、本発明の別個の態様を表す。
更に追加の態様によれば、がんは前立腺がんであり、少なくとも１つの追加の抗がん剤は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、及びヒト化抗ＣＤ２４モノクローナル抗体からなる群より選択される。各可能性は、本発明の別個の態様を表す。
用語「併用療法」、「併用治療」、又は「組合せ」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも２つの異なる治療剤による同時又は並行する治療の任意の形態を指す。
本明細書における化学療法剤への言及は、化学療法剤又はその誘導体に適用され、したがって、本発明は、これらの実施形態（薬剤；薬剤又は誘導体）のいずれかを意図し、含むことを理解されたい。化学療法剤又は他の化学的部分の「誘導体」又は「類似体」としては、化学療法剤若しくは部分と構造的に類似しているか、又は化学療法剤若しくは部分と同じ一般化学的クラスにある化合物が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤又は部分の誘導体又は類似体は、化学療法剤又は部分の類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、機能性を含む）を保持する。
キット
本開示は、本明細書に記載される任意の薬剤の投与を単純化することができるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、単位投与形態で本明細書に記載される任意の薬剤を含む。一実施形態では、単位投与形態は、本明細書に記載される任意の薬剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを含有する、無菌であり得るプレフィルドシリンジなどの容器である。キットは、本明細書に記載される任意の薬剤の使用を指示するラベル又は印刷された説明書を更に含むことができる。キットはまた、開瞼器、局所麻酔剤、及び眼表面の洗浄剤も含み得る。キットはまた、本明細書に記載される１つ以上の追加の薬剤を更に含み得る。
一実施形態では、キットは、例えば、式Ｉの化合物、メトトレキサート又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の別の治療剤、例えば本明細書に記載される治療剤を含む、本発明の薬剤の有効量を含有する容器を含む。
以上のことから、本明細書の態様は、明らかであり、かつ構造に固有の他の利点と共に、上述した全ての目標及び目的を達成するようによく適合されていることが分かるであろう。
特定の要素及び工程は、互いに関連して議論されるが、本明細書に提供される任意の要素及び／又は工程は、本明細書に提供される範囲内にありながら、それらの明示的な規定にかかわらず、任意の他の要素及び／又は工程と組み合わせ可能であると考えられることが理解される。
特定の特徴、組合せ、及び副組合せが有用であり、他の特徴、組合せ、及び副組合せを参照することなく使用できることが理解されよう。これは、特許請求の範囲によって企図され、かつその範囲内である。
多くの可能な態様をその範囲から逸脱することなく作成することができるので、本明細書の記載、又は添付図面及び詳細な説明に示された全ての事項は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味ではないことを理解されたい。
また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のための用語であり、限定することを意図していないことが理解される。当業者は、本明細書に記載された態様の多くの変形及び適用を認識するであろう。これらの変形及び適用は、本開示の教示に含まれ、本明細書の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
ここで、本開示の態様を説明したが、概して、以下の実施例は、本開示のいくつかの追加の態様を説明する。本開示の態様は、以下の実施例並びに対応する文章及び図に関連して記載されるが、本開示の態様をこの記載に限定する意図はない。反対に、本意図は、本開示の精神及び範囲内に含まれる全ての代替物、修正物、及び均等物を網羅することにある。
以下の実施例は、本明細書において主張される化合物、組成物、物品、装置、及び／又は方法がどのように作成され評価されるかの、完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載されており、本開示の純粋に例示であるように意図されており、本発明者がそれらの開示とみなす範囲を限定することは意図されていない。数値（例えば、量、温度等）の正確性を確保する努力がなされているが、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は重量部、温度は℃又は周囲温度、圧力は大気圧若しくは大気圧に近い圧力とする。
以下の実施例は、本明細書において主張される化合物、組成物、物品、装置、及び／又は方法がどのように作成され評価されるかの、完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載されており、本開示の純粋に例示であるように意図されており、本発明者がそれらの開示とみなす範囲を限定することは意図されていない。数値（例えば、量、温度等）の正確性を確保する努力がなされているが、いくらかの誤差及び偏差は考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は重量部、温度は℃又は周囲温度、圧力は大気圧若しくは大気圧に近い圧力とする。
実施例１
材料及び方法
材料
キトサン（ＤＤ＞７５％、Ｍｗ３１０，０００〜３７５，０００Ｄａ）及びポリカプロラクトン（Ｍｎ８０，０００）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）から購入した。ＳＰＧテクノ株式会社（日本）からシラス多孔質ガラス（ｓｈｉｒａｓｕ ｐｏｒｏｕｓ ｇｌａｓｓ：ＳＰＧ）膜を得た。トリフルオロ酢酸、ＨＥＰＥＳナトリウム塩、グルタルアルデヒド、ポリオキシエチレン（５）ノニルフェニルエーテル（ＣＯ−５２０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ ８０）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．（ミズーリ州セントルイス）から購入した。ウシ血清アルバム（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍ：ＢＳＡ）及びベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ハンプトン）から購入した。ビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイキット及び３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド塩（ＭＴＴ）比色分析アッセイは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（オハイオ州コロンバス）から購入した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＰ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．（サウスカロライナ州エスティル）から購入した。ヒト網膜色素上皮細胞株（ＡＲＰＥ−１９細胞、ＣＲＬ２３０２）及びＤＭＥＭ：Ｆ−１２培地は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（メリーランド州ロックビル）から購入した。使用した他の試薬は分析グレードであった。
キトサン微粒子合成
キトサン溶液製剤及び実験パラメータがキトサン微粒子のサイズ及び分散に及ぼす影響を、実験で調べた。
３％（ｗ／ｗ）酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液中の０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、及び１．５％（ｗ／ｖ）である高分子量のキトサンを、８ｍＬのガラスバイアル中で調製し、溶液中に全てのキトサンが溶解するまで４００ｒｐｍで一晩連続して撹拌した。ベバシズマブの治療成績に及ぼす酸性の影響を考慮し、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液を用いてｐＨを４．０以上に制御した。キトサンを溶解し得るがベバシズマブの生物活性に影響を及ぼさない酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液の最小ｐＨを決定するため、ｐＨ４、５、及び６の酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液中でベバシズマブの生物活性が検討された。ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ：ＢＳＡ）を、ベバシズマブの費用を考慮した初期負荷及び放出試験のモデルタンパク質治療剤として使用した。ベバシズマブとＢＳＡとの両方の固有の電気泳動運動性はｐＨ７．４の陰性であるため、ＢＳＡは、装置の効果を評価する理想的なモデルタンパク質である。ＢＳＡを実験の直前にキトサン溶液中へ分散させて薬物負荷を完了した。ＢＳＡとキトサンとの比は１：１であった。
油中水エマルジョン法を、以前の研究（Ｗａｎｇ，Ｌら、「Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」（２００５年）、第１０６巻第６２〜７５頁；Ｄｕｂｅｙ，ＲＲ＆Ｐａｒｉｋｈ、「ＲＨ．ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．」（２００４年）、第５巻第２０頁）に基づいて、シラス多孔質ガラス（ＳＰＧ）膜の有無によりキトサン微粒子を調製するために採用した。酢酸エチル又は軽パラフィン油を油相として選択し、粒子産生と均一性とを比較した。キトサンとＢＳＡとの混合物を５ｍＬのＢＤシリンジに導入し、２２ゲージ皮下注射針を通じて、デジタルオーバーヘッド撹拌機（ＩＫＡ Ｅｕｒｏｓｔａｒ ２０）を用いて比較回転数（６００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、及び１０００ｒｐｍ）で連続撹拌しながら単一シリンジ注入ポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）を用いて５％（ｖ／ｖ）Ｓｐａｎ ８０と混合した油相中に、押し出して、異なるサイズの微粒子を得た。
均一な１０ｐｍの微粒子を得るために、ＳＰＧ膜（ＤＣ０５Ｕ）を粒子調製で使用した。同様に、キトサン及びＢＳＡ溶液を充填した５ｍＬのＢＤシリンジに取り付けたＳＰＧ直接コネクタを、油相に浸漬した。シリンジポンプは、粒子凝集を避ける５００ｒｐｍでの連続撹拌により、ＳＰＧ膜を通して溶液を油相に押し出した。水相と油相との体積比を、およそ１：２０に制御した（Ｗａｎｇ，Ｌら、「Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」（２００５年）第１０６巻第６２〜７５頁）。迅速な溶液押出によるＳＰＧ膜の損傷を避けるために、供給速度を１ｍＬ／時に設定した。
３０分間の均質化の後、油相は不透明になり、次いで、グルタルアルデヒドを混合物に滴加して、キトサンを１時間完全に架橋した。グルタルアルデヒドのアルデヒド基とキトサンのアミノ基とのモル比は、１：１であった（Ｗａｎｇ，Ｌら、「Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」（２００５年）、第１０６巻第６２〜７５頁）。粒子を４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって回収し、破損した粒子を減圧下でＷｈａｔｍａｎフィルタ紙を通じてフィルタにかけた。粒子を石油エーテル及びアセトンでそれぞれ２回洗浄し、最後に−８０℃及び０．００３０ｍｂａｒで凍結乾燥した。この微粒子は、更に使用するまで冷蔵庫（４℃）で保存した。
Figure 2021521173
ＰＣＬコーティングキトサン微粒子合成
ＰＣＬコーティングは、Ｐａｉｋら（Ｐａｉｋ，Ｐ＆Ｚｈａｎｇ，Ｙ．、「Ｎａｎｏｓｃａｌｅ」（２０１１年）、第３巻第２２１５〜２２１９頁）により開発された水中油型法により、わずかな修正を加えて完了した。０．０１５ｇのＰＣＬを油浴中で７．５ｍＬのアセトンに４５℃で溶解し、次いで３０℃まで冷却した。０．０１５ｇのキトサン粒子を１．０ｍＬのアセトン中に分散させてストック溶液を調製し、これを０．１ｍＬ／分の供給速度でＰＣＬ溶液に滴加し、５００ｒｐｍで２０分間均質に撹拌した。次いで、５０μＬのＣＯ−５２０を混合物に滴加し、更に３０分間撹拌した。水相を、３７．５ｍＬの脱イオン水及び１．０ｍＬのＣＯ−５２０によって調製し、油中水エマルジョンを安定化することによってポリマー堆積を補助する非イオン界面活性剤として作用させた。油相の混合物を、０．１ｍＬ／分の供給速度で水相中に６００ｒｐｍにて３時間連続撹拌しながらゆっくり滴加した。底に堆積した純粋なＰＣＬである大きな白色塊を除去し、ＰＣＬコーティングキトサン微粒子及び小さく純粋なＰＣＬナノ粒子を水相に懸濁した。粒子を４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により回収した。粒子を水及びイソプロパノールで洗浄してＣＯ−５２０を除去し、多孔質構造を得た。次いで、微粒子を−８０℃で０．００３０ｍｂａｒにて一晩凍結乾燥し、更なる性質決定のために冷蔵庫（４℃）で保存した。
形態的性質決定
キトサン微粒子及びＰＣＬコーティング微粒子の形態的特徴を、走査型電子顕微鏡（ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ：ＳＥＭ）（ＦＥＩ、Ｑｕａｎｔａ ２００）で調べた。凍結乾燥キトサン微粒子及びＰＣＬコーティング微粒子を、アルミニウムのスタブマウント上に置いた炭素テープに付着させた。次いで、微粒子を室温で金−パラジウムの標準的な２０ｎｍ層によりスパッタコーティングして、導電性を得た。二重層膜の両表面の形態的特徴及び断面は、微粒子のものと類似していた。断面試料を調製する間、膜を液体窒素中に浸漬し、破砕して、損傷を最小に抑えるために膜の断面を得た。
サイズ及び表面電荷
キトサン微粒子及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子の平均サイズを、ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）を用いる少なくとも３つのＳＥＭ画像中の１００粒子の測定によって決定した。ゼータ電位分析器（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ、Ｎａｎｏｂｒｏｏｋ ＺｅｔａＰＡＬＳ）を使用して、キトサン微粒子、ＰＣＬコーティングキトサン微粒子、ＢＳＡ負荷キトサン微粒子、ＢＳＡ負荷ＰＣＬコーティングキトサン微粒子、ＢＳＡ、及びベバシズマブの表面電荷を特徴付けた。より具体的には、１．５ｍｇの粒子を１．５ｍＬの脱イオン水中に分散し、ストック溶液（ｐＨ＝７、２５℃）を調製した。各溶液を１０サイクルで測定した。各測定を異なる粒子バッチで３回実施した。
薬物負荷有効性及び放出プロファイル
未コーティングのキトサン微粒子及びコーティングキトサン微粒子からのインビトロＢＳＡ放出プロファイルを、以下の通りに得た。４ｍｇの微粒子を、１．５ｍＬの遠心チューブ中における１ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）中に希釈し、水浴中にて３７℃でインキュベートした。１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月の時点で、遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分）を溶液に適用し、上清を回収した。新鮮な１．０ｍＬのＰＢＳを粒子に加え、各回収後にインキュベートした。２５μＬの上清及び２００μＬのＢＣＡ作動剤溶液を、各ウェルに加えた。ウェルプレートを３０秒間激しく振盪し、３７℃で３０分間インキュベートした。５６２ｎｍでマイクロ・プレート・リーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を用いて吸光度測定を行った。ＢＳＡ放出プロファイルを標準曲線と比較して、ＢＳＡ総放出対時間のプロットを得た。薬物負荷効率のため、微粒子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＰＢＳ中に溶解した。上清中のＢＳＡを、ＢＳＡ放出プロファイルを得る方法と同様に、マイクロ・プレート・リーダによって定量した。負荷効率は、微粒子の総質量で割った微粒子中のＢＳＡ含有量として計算した。同様に、ベバシズマブ放出プロファイルを、吸光度読出しにおいて２７０ｎｍで特徴付けた。各実験の測定は３回行った。
生体適合性
ＰＣＬコーティングの有無によるキトサン微粒子のインビトロ細胞毒性を、ヒト網膜色素上皮（ＡＲＰＥ−１９）細胞を用いたＭＴＴ（（３−（４，５―ジメチルチアゾール―２―イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド））アッセイにより評価した。ＡＲＰＥ−１９細胞を、４８ウェルプレート中において、４×１０４細胞／ウェルの密度で、微粒子を加える１日前に播種した。細胞を、０（対照群）、１、１０、及び１００ｍｇ／ｍＬの濃度のキトサン微粒子又はＰＣＬコーティングキトサン微粒子と共に、２４時間３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。次いで、細胞培養培地を吸引し、細胞をＰＢＳ中の５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ試薬（１０μＬ／１００μＬ培地）で処置した。３７℃で２時間インキュベートした後、２０μＬのＤＭＳＯを加えて、ウェル中に形成されたホルマザン結晶を溶解した。ホルマザン結晶の吸光度測定を、マイクロ・プレート・リーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ、Ｍ５）により５７０ｎｍで行った。対照群を使用して、微粒子の細胞生存率を評価した。全ての実験を３回繰り返した。
結果
キトサン微粒子
キトサンコアを、ＳＰＧ膜なしの油中水エマルジョンを用いて最初に調製した。より高い薬物負荷量のためのおよそ１０μｍの粒径を制御するために、キトサン濃度（０．５％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ））、供給速度（１．０ｍＬ／時、１．５ｍＬ／時、２ｍＬ／時）、撹拌速度（６００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、及び１０００ｒｐｍ）、及び油相（酢酸エチル、軽パラフィン油）を最適化した。キトサン溶液の濃度は溶液粘度と密接に関係していた。粘度が高いほど、溶液は２１ゲージ針を通過しにくくなり、油相中で液滴を形成した。しかしながら、低い粘度は油相中の水滴の急速な崩壊をもたらし、微小球の形成を妨げた。より小型かつ崩壊したキトサン微粒子（図１Ａ）は、球状かつ集積したキトサン微粒子（図１Ｂ）と共存する。したがって、１．０％（ｗ／ｖ）キトサン溶液を更なる実験のために選択した。
キトサン濃度を最適化した後、油相及び撹拌速度が粒径及び多分散性に及ぼす影響を調べた。異なるパラメータで調製したキトサン微粒子のＳＥＭ写真を図２に示す。３：００ｐ．ｍ以上の直径（図２Ａ）である酢酸エチル中で調製した粒子と比較して、水相と油相との間のより安定な弾性界面に起因して、軽パラフィン油（図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ）中において小さな液的が形成された。一次エマルジョンを以下の条件で調製した：２０ｍＬの油中の水相１ｍＬを、１０００ｒｐｍで撹拌しながら分散した。８００ｒｐｍの撹拌速度は、以前の乳化の速度（１０００ｒｐｍ）より小さかった。粒子はおよそ１０ｐｍであり、周辺にナノサイズの粒子があることが分かった。撹拌速度を６００ｒｐｍに設定した場合、８００ｒｐｍと６００ｒｐｍとで調製したキトサン微粒子間に有意な形態的差異は観察されなかった。キトサン微粒子は球状であり、その表面は、キトサン微粒子の表面にナノ粒子が付着して平滑である（図２Ｃ、図２Ｄ）。高い撹拌速度はより小さな重合小球の形成をもたらし、水相の凝集を回避する（Ｓａｈｉｌ，Ｋら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ」（２０１１年）、第１巻第１１８４〜１１９８頁）ことで、撹拌速度の増加はより小さなサイズのキトサン粒子の生成をもたらす（Ｊｅｆｆｅｒｙ，Ｈら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」（１９９１年）、第７７巻題１６９〜１７５頁）。しかしながら、６００ｒｐｍで調製したキトサン微粒子は、軽パラフィン油の比較的高い粘度に起因して、サイズ分布を一定に保つことができなかった（Ｂｏｕｃｈｅｍａｌ，Ｋら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」（２００４年）、第２８０巻第２４１〜２５１頁；Ｒ．Ｐａｌ、「Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｄａｔａ」、「Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆ．Ａ：Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐ．」（１９９８年）、第１３７巻第２７５〜２８６頁）。これらの条件下で調製したキトサン微粒子は、１ｐｍ〜１５ｐｍの範囲であった。更に、キトサン微粒子の広範な粒度分布は、ＰＣＬによるコーティングの次の工程で困難となり得る。
機械的撹拌法により調製したキトサン微粒子の多分散性を低減するため、ＳＰＧ膜に基づく微粒子調製を採用した。ＳＰＧ膜は多数の多孔質ガラス膜を水相が通過できるようにして、単分散エマルジョンを生成する。キトサン微粒子のサイズは、撹拌速度よりも膜の孔径に依存した。図３は、ＳＰＧ膜を用いて調製したキトサン微粒子のＳＥＭ画像である。粒子はより均一かつ統合される傾向にある。図３Ａには、１．０％（ｗ／ｖ）キトサン溶液を用いて調製したいくつかの崩壊粒子が示されているが、予想通り、粒子は依然として９．５９±３．５３ｐｍである。シリンジポンプがＳＰＧ膜を通じてキトサン溶液を押し出して溶液の粘度を低下させる場合、より高い圧力が発生するため、１．５％（ｗ／ｖ）キトサン溶液を用いてより多くの集積粒子が形成された。
ＰＣＬコーティングキトサン微粒子
キトサン微粒子上のＰＣＬのコーティングは、方法の項におけるキトサン微粒子の調製と同様であったが、水中油型乳化を代わりに使用した。図４に提示したＳＥＭ顕微鏡写真は、二次エマルジョン配合が、異なる表面形態を有するＰＣＬコーティングキトサン微粒子を生成することを示す。大部分の粒子は１０ｐｍより大きく、油相中の過剰なＰＣＬポリマーに起因して、若干の純粋なＰＣＬナノ粒子が画像中に共存した。ＰＣＬコーティング微粒子の平均直径は１２．５１±５．８６μｍである。キトサンコアと比較して、ＰＣＬコーティングキトサン微粒子の直径の有意な増加はない。
微粒子の形態
図５は、キトサン微粒子及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子のＳＥＭ画像を示す。キトサン微粒子は球状であり、比較的粗い表面を有する。より高い倍率では、図５Ｃは、粗い表面を有する同じ球状微粒子を示す。これは、以前の文献報告と一致する（Ｋｏ，ＪＡ、ら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」（２００２年）、第２４９巻第１６５〜１７４頁）。キトサンコアをＰＣＬシェルでコーティングした後、図５Ｃにおける高倍率は、ＰＣＬの薄層が微粒子の表面を覆い、ＰＣＬコーティング微粒子表面がキトサンコアと比較して溝によりわずかに滑らかであることを明らかにする。微粒子の表面形態のこの変化は、以前のＳＥＭ画像並びにＰＣＬナノ構造及びマイクロ構造に基づいて、ＰＣＬコーティングが成功していることを示す。キトサン微粒子及びＰＣＬコーティングキトサン微粒子の表面プロットを、それぞれ、図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。この表面形態の変化は、ＰＣＬコーティングが成功していることを示す。
表面電荷
微粒子のゼータ電位を、生理学的ｐＨ（ｐＨ＝７．４）で測定した（表２）。遊離アミンイオンがＰＣＬシェルで覆われていたために、二次エマルジョンの後、表面電荷は２０．１４ｍＶから０．１３７５ｍＶへと有意に減少した。しかしながら、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）負荷後、ゼータ電位はＢＳＡの負の等電点のために負に荷電することで、負に荷電したヒアルロン酸ゲルで満たされた硝子体液中の運動を促進した。全体として、ゼータ電位はＰＣＬコーティング後に減少して、微粒子のコア−シェル構造を明らかにした。
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細胞毒性
本試験では、ＡＲＰＥ−１９細胞を使用して微粒子の毒性を評価した。細胞を微粒子と共に２４時間インキュベートした。細胞生存率は、図６に示すように、試験した全ての濃度で９０％より大きいと測定された。これらのデータは，細胞生存性（ｃｅｌｌ ｖｉａｌａｂｉｌｉｔｙ）が微粒子の濃度に依存しないことを示唆している。また、キトサン微粒子又はＰＣＬコーティングキトサン微粒子を含有する培地における細胞密度に有意差はない。微粒子はＡＲＰＥ−１９細胞に対して最小の毒性を実証し、眼における生体応用の可能性を示した。
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実施例２
キトサン微粒子の調製
これまでのいくつかの修正した試験［１４、１５］に基づいて、シラス多孔質ガラス（ＳＰＧ）膜を有するキトサン微粒子を調製するために、油中水エマルジョン法を採用した。ｐＨ４．５酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液中に異なるｐＨ値で溶解した０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、及び１．５％（ｗ／ｖ）キトサンを、溶液に全てのキトサンが溶解するまで連続して一晩撹拌しながら８ｍＬのガラスバイアル中で調製した。ベバシズマブの治療成績に影響を及ぼし得る酸性環境を避けるため、ｐＨは４．０以上に制御した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をベバシズマブの代替タンパク質とし、いくつかの負荷及び放出試験のモデルタンパク質治療剤として使用した。ＢＳＡを、薬物負荷を完了するための微粒子調製の前にキトサン溶液中に直接分散した。ＢＳＡとキトサンとの比は１：１であった。ＢＳＡを負荷したキトサン溶液を５ｍＬ中に導入した。ＢＤシリンジで、ＳＰＧ膜を通して油相中に押し出した。４重量％のＳｐａｎ（登録商標）８０（非イオン界面活性剤、ＣＡＳ登録番号１３３８−４３−８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する流動パラフィン及び石油エーテル７：５（ｖ／ｖ）の混合物を、粒子凝集を避け３００ｒｐｍで連続撹拌しながら、単一シリンジ注入ポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）を用いて注入した。水相と油相との体積比は１：１０であった。３０分間の均質化の後、グルタルアルデヒドをエマルジョン中に滴加して、キトサンを１時間完全に架橋した。グルタルアルデヒドのアルデヒド基とキトサンのアミノ基とのモル比は、１：１であった。次いで、粒子を１０００ｒｐｍで遠心分離によって回収し、破損した粒子を減圧下でフィルタにかけた。粒子を石油エーテル及びアセトンでそれぞれ２回洗浄し、最後に凍結乾燥し、冷蔵庫で保存した。
ＰＣＬコーティングキトサン微粒子の調製
ＰＣＬコーティングは、Ｐａｉｋら［１６］により開発された水中油型法によって、わずかな修正を加えて完了した。０．０１５ｇのＰＣＬを油浴中で７．５ｍＬのアセトンに４５℃で溶解し、次いで３０℃まで冷却した。０．０１５ｇのキトサン粒子を１．０ｍＬのアセトン中に分散させてストック溶液を調製し、これを０．１ｍＬ／分の供給速度でＰＣＬ溶液に滴加し、５００ｒｐｍで２０分間撹拌して、均質性を達成した。次いで、５０μＬのＣＯ−５２０（ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＯ−５２０；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合物に滴加し、更に３０分間撹拌した。水相を、３７．５ｍＬの脱イオン水及び１．０ｍＬのＣＯ−５２０によって調製し、油中水エマルジョンを安定化することによってポリマー堆積を補助する非イオン界面活性剤として作用させた。油相を、０．１ｍＬ／分の供給速度で水相中に６００ｒｐｍにて３時間連続撹拌しながらゆっくり滴加した。ＰＣＬコーティングキトサン微粒子を１０００ｒｐｍで遠心分離により回収した。粒子を水及びイソプロパノールで洗浄し、次いで凍結乾燥した。
ＢＳＡ又はベバシズマブを含むＰＣＬコーティングキトサン微粒子を上記のように調製したが、ＢＳＡ又はベバシズマブとキトサンとの質量比は１：１を用いた。簡単に述べれば、１％（ｗ／ｖ）キトサン溶液（（高分子量）、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液を用いてｐＨ４．５に調節）及びＢＳＡ又はベバシズマブ（キトサンと薬物との質量比１：１）を用いて、上記の通りにキトサンコアを調製した。キトサンコアの表面をグルタルアルデヒドで架橋した。グルタルアルデヒドのアルデヒド基とキトサンのアミノ基とのモル比は、１：１であった。乳化剤であるＳｐａｎ ８０を、遠心分離後に粒子から除去した。シェルを、上記の通りにＰＣＬを用いて調製し、乳化剤であるＣＯ−５２０（ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＯ−５２０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を遠心分離後に粒子から除去した。ＢＳＡの微粒子への取込み効率は、以下の通りであった：１２７．７０±２０．３１μｇのＢＳＡ／２ｍｇのマイクロパチクル（ｍｉｃｒｏｐａｔｉｃｌｅ）。ベバシズマブの微粒子への取込み効率は、以下の通りであった：１５１．９１±２４．０２μｇのベバシズマブ／２ｍｇのマイクロパチクル（ｍｉｃｒｏｐａｔｉｃｌｅ）。
微粒子からのＢＳＡ又はベバシズマブの放出の決定
未コーティングのキトサン微粒子及びコーティングキトサン微粒子からのインビトロＢＳＡ放出プロファイルを、以下の手順の通りに得た。微粒子を、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ中における１．０ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に希釈し、水浴中にて３７℃で維持した。３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、４日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月の時点で、遠心分離（１０００ｒｐｍ、１０分）を溶液に適用し、上清を回収した。新鮮な１．０ｍＬのＰＢＳを粒子に加え、各回収後にインキュベートした。２５μＬの上清及び２００μＬのＢＣＡ作動剤溶液を、各ウェルに加えた。ウェルプレートを３０秒間激しく振盪し、３７℃で３０分間インキュベートした。５６２ｎｍでマイクロ・プレート・リーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を用いて吸光度測定を行った。ＢＳＡ放出プロファイルを標準曲線と比較して、ＢＳＡ総放出対時間のプロットを得た。薬物負荷効率のため、微粒子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＰＢＳ中に溶解した。上清中のＢＳＡを、ＢＳＡ放出プロファイルを得る方法と同様に、マイクロ・プレート・リーダによって定量した。負荷効率は、微粒子の総質量で割った微粒子中のＢＳＡ含有量として計算した。同様に、ベバシズマブ放出プロファイルを、吸光度２７７ｎｍで特徴付けた。各実験の測定は３回行った。
ベバシズマブの放出を決定するために、微粒子を、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ中における１．０ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に希釈し、水浴中にて３７℃で維持した。３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、４日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月の時点で、遠心分離（１０００ｒｐｍ、１０分）を溶液に適用し、上清を回収した。新鮮な１．０ｍＬのＰＢＳを粒子に加え、各回収後にインキュベートした。２００μＬの上清を各ウェルに加えた。ベバシズマブ放出プロファイルを、吸光度読出しにおいて２７７ｎｍで特徴付けた。
結果
図８に示すように、キトサン微粒子は、６ｐｍ〜１２ｐｍの範囲であった。キトサン微粒子の平均直径は８．７８±３．４５ｐｍだった。ＰＣＬコーティングの後、ＰＣＬコーティングキトサン微粒子の直径は、より広い粒度分布である平均１２．６６±５．８７μｍに増加した。各ピークの直径を比較すると、ＰＣＬ層の厚さはおよそ１〜１．５μｍであったと考えられる。
微粒子のゼータ電位を、生理学的ｐＨ（ｐＨ＝７．４）で測定した（表５）。遊離アミンイオンがＰＣＬシェルで覆われていたために、二次エマルジョンの後、表面電荷は２０．１４ｍＶから０．１３７５ｍＶへと有意に減少した。しかしながら、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を負荷した後、ゼータ電位は、ＢＳＡの負の等電点のために負となった。特定の理論によって束縛されることを望まないが、観察されたゼータ電位は、負に荷電したヒアルロン酸で満たされた硝子体液中の運動を促進することができると考えられている。全体として、データは、ゼータ電位がＰＣＬコーティング後に減少して、微粒子のコア−シェル構造を明らかにしたことを示す。
Figure 2021521173
ＰＣＬコーティング微粒子からのＢＳＡの放出を図９に示し、ＰＣＬコーティング微粒子からのベバシズマブの放出を図１０に示す。
本開示の範囲又は精神から逸脱することなく、本開示において様々な修正及び変形を行うことができることは、当業者には明らかであろう。本開示の他の態様は、本明細書及び本明細書に開示する本開示の実施を考慮することにより、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮され、開示の真の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。

Claims (85)

  1. 薬物送達組成物であって、以下：
    生理的条件下で正味の正電荷を有する治療剤及び第１のポリマーを含む、コア成分；と、
    生理的条件下で生分解性である第２のポリマーを含む、シェル層と、を有する粒子を含む、薬物送達組成物。
  2. 前記第１のポリマーが、キトサン、ポリエチレンイミン、プロタミン、ポリプロピレンイミン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｄ−リジン、ポリ−Ｄ−アルギニン、それらの誘導体、及びそれらの組合せを含む、請求項１に記載の薬物送達組成物。
  3. 前記第１のポリマーが、キトサン又はその誘導体を含む、請求項１又は２に記載の薬物送達組成物。
  4. 前記キトサンが、約６０％〜約９０％の脱アセチル化度を有する、請求項３に記載の薬物送達組成物。
  5. 前記キトサンが、少なくとも約７０％の脱アセチル化度を有する、請求項３に記載の薬物送達組成物。
  6. 前記キトサンが、少なくとも約７５％の脱アセチル化度を有する、請求項３に記載の薬物送達組成物。
  7. 前記キトサンが、少なくとも約８０％の脱アセチル化度を有する、請求項３に記載の薬物送達組成物。
  8. 前記第１のポリマーが、約５０，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  9. 前記第１のポリマーが、約１００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載の薬物送達組成物。
  10. 前記第１のポリマーが、約１００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載の薬物送達組成物。
  11. 前記第１のポリマーが、約２００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載の薬物送達組成物。
  12. 前記第１のポリマーが、約３００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載の薬物送達組成物。
  13. 前記第１のポリマーが、約３１０，０００Ｄａ〜約３７５，０００Ｄａの分子量を有する、請求項８に記載の薬物送達組成物。
  14. 前記第２のポリマーが、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ゼラチン、コラーゲン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、それらの誘導体、及びそれらの組合せを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  15. 前記第２のポリマーが、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）を含む、請求項１４に記載の薬物送達組成物。
  16. 前記粒子が、ナノ粒子、微粒子、及びそれらの組合せである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  17. 前記粒子が、約５０ｎｍ〜約１００μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  18. 前記粒子が、約１μｍ〜約５０μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  19. 前記粒子が、約５μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  20. 前記粒子が、約１μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  21. 前記粒子が、約２μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  22. 前記粒子が、約３μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  23. 前記粒子が、約４μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  24. 前記粒子が、約５μｍ〜約１５μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  25. 前記粒子が、約５０Ｎｍ〜約１μｍのサイズ範囲を有する、請求項１６に記載の薬物送達組成物。
  26. 前記粒子が、本質的に、球状、回転楕円体、楕円体、又はそれらの組合せである、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  27. 前記コア成分が約５０ｎｍ〜約１００μｍの直径を有し、前記シェル層が約１０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２６に記載の薬物送達組成物。
  28. 前記粒子が約５０ｎｍ〜約１００μｍのサイズ範囲を有し、前記シェル層が約１０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２６に記載の薬物送達組成物。
  29. 前記粒子が約１μｍ〜約５０μｍのサイズ範囲を有し、前記シェル層が約１０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２６に記載の薬物送達組成物。
  30. 前記粒子が約５μｍ〜約２０μｍのサイズ範囲を有し、前記シェル層が約１０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２６に記載の薬物送達組成物。
  31. 前記粒子が約５０ｎｍ〜約１μｍのサイズ範囲を有し、前記シェル層が約１０ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２６に記載の薬物送達組成物。
  32. 前記シェル層が、約５００ｎｍ〜約１μｍの厚さを有する、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  33. 前記シェル層が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約０．１重量％〜約２５重量％を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  34. 前記シェル層が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約０．１重量％〜約１０重量％を含む、請求項３３に記載の薬物送達組成物。
  35. 前記シェル層が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約０．１重量％〜約５重量％を含む、請求項３３に記載の薬物送達組成物。
  36. 前記コア成分が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約７５重量％〜約９９．９重量％含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  37. 前記シェル層が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約９０重量％〜約９９．９重量％を含む、請求項３６に記載の薬物送達組成物。
  38. 前記シェル層が、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーとの総重量を基準にして、約９５重量％〜約９９．９重量％を含む、請求項３６に記載の薬物送達組成物。
  39. 前記治療剤が、前記第１のポリマー、前記第２のポリマー、及び前記治療剤の総重量を基準にして、約０．１重量％〜約７５重量％の粒子中に存在する、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  40. 前記治療剤が、前記第１のポリマー、前記第２のポリマー、及び前記治療剤の総重量を基準にして、約３０重量％〜約６０重量％の粒子中に存在する、請求項３９に記載の薬物送達組成物。
  41. 前記治療剤が、前記第１のポリマー、前記第２のポリマー、及び前記治療剤の総重量を基準にして、約４５重量％〜約５５重量％の粒子中に存在する、請求項３９に記載の薬物送達組成物。
  42. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される表面電荷が、約−２５ｍＶ〜約２５ｍＶの値を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  43. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  44. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−１５ｍＶ〜約１５ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  45. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−１０ｍＶ〜約１０ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  46. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−７．５ｍＶ〜約７．５ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  47. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−５ｍＶ〜約５ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  48. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−４ｍＶ〜約４ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  49. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−３ｍＶ〜約３ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  50. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−２ｍＶ〜約２ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  51. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−１ｍＶ〜約１ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  52. ｐＨ７．４でゼータ電位として測定される前記表面電荷が、約−０．５ｍＶ〜約０．５ｍＶの値を有する、請求項４２に記載の薬物送達組成物。
  53. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、最初に存在する薬物の前記量の約１％〜約７５％である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  54. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の前記量が、最初に存在する薬物の前記量の約５％〜約５０％である、請求項５３に記載の薬物送達組成物。
  55. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の前記量が、最初に存在する薬物の前記量の約５％〜約４０％である、請求項５３に記載の薬物送達組成物。
  56. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の前記量が、最初に存在する薬物の前記量の約５％〜約３０％である、請求項５３に記載の薬物送達組成物。
  57. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の前記量が、最初に存在する薬物の前記量の約５％〜約２０％である、請求項５３に記載の薬物送達組成物。
  58. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の前記量が、最初に存在する薬物の前記量の約５％〜約１０％である、請求項５３に記載の薬物送達組成物。
  59. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、約３ヶ月〜約１２ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  60. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、約３ヶ月〜約９ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  61. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、約３ヶ月〜約６ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  62. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、約６ヶ月〜約９ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  63. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、約６ヶ月〜約１２ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  64. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、少なくとも約１ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  65. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、少なくとも約３ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  66. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、少なくとも約６ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  67. ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中で３０日後に放出される薬物の量が、少なくとも約９ヶ月のｔ１／２である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  68. 前記治療剤が、ｐＨ７．４で正味の負電荷を有する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  69. 前記治療剤が、抗ＶＥＧＦ治療剤である、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  70. 抗ＶＥＧＦ治療剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せから選択される、請求項６９に記載の薬物送達組成物。
  71. 抗ＶＥＧＦ治療剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せから選択される、請求項７０に記載の薬物送達組成物。
  72. 抗ＶＥＧＦ治療剤が、ベバシズマブである、請求項７０に記載の薬物送達組成物。
  73. 抗ＶＥＧＦ治療剤が、ラニビズマブである、請求項７０に記載の薬物送達組成物。
  74. 抗ＶＥＧＦ治療剤が、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せから選択される、請求項７０に記載の薬物送達組成物。
  75. 請求項１〜７４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の治療有効量を対象の眼に注射することを含む、眼科障害を治療する方法。
  76. 前記対象が患者であり、前記患者が眼科障害と診断されている、請求項７５に記載の方法。
  77. 眼科障害を有する対象を診断することを更に含む、請求項７５に記載の方法。
  78. 前記眼科障害が、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜血管新生を含む血管新生；糖尿病性ブドウ膜炎；ヒストプラスマ症；真菌又はウイルスによる感染症などの感染症；滲出型ＡＭＤ、非滲出型ＡＭＤ、及び滲出型ＡＭＤを含む、急性黄斑変性（ａｃｕｔｅ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）などの黄斑変性；黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病性黄斑浮腫などの浮腫；多病巣性脈絡膜炎；後眼部の部位又は位置に影響を及ぼす眼球外傷；眼腫瘍；網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖糖尿病網膜症を含む）、増殖硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎性網膜疾患などの網膜障害；交感性眼炎；フォークト・小柳・原田（Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ：ＶＫＨ）症候群；ブドウ膜性拡散（ｕｖｅａｌ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）；眼のレーザ治療によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態；光線力学的療法によって引き起こされるか又は影響される後眼部状態、光凝固術、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜分枝静脈閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能障害、網膜色素変性症、がん、並びに緑内障である、請求項７５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記眼科障害が、滲出型加齢黄斑変性（滲出型ＡＭＤ）、がん、血管新生、黄斑浮腫、又は浮腫である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記眼科障害が、滲出型加齢黄斑変性（滲出型ＡＭＤ）である、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記注射が、前記眼の硝子体腔中への注射である、請求項７５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記注射が、硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、球後注射、又は上脈絡膜注射である、請求項７５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  83. 請求項１〜７４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の量が、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの治療剤を含んで注射される、請求項７５〜８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 請求項１〜７４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの治療剤を含んで注射される、請求項８３に記載の方法。
  85. キットであって、以下：
    請求項１〜７４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物；
    眼に注射するための生理学的に許容される溶液中の懸濁液としての、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物；
    請求項１〜７４のいずれか１項に記載の薬物送達組成物を含む、プレフィルドシリンジ；又は、
    請求項１〜７４のいずれか１項に記載の薬物送達組成物を投与するための説明書、の１つ以上を備える、キット。
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