CN101274923B - 一种制备紫杉醇，巴卡亭ⅲ及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法。该方法以金属元素的硝酸盐为反应催化剂，在酸酐作为酰化剂的条件下，可以选择性酰化10-去乙酰-巴卡亭III上C(10)位的羟基。当紫杉烷在C(13)位含有侧链且C(2’)位含有自由羟基时，使用本方法可将其C(2’)和C(10)位的羟基同时酰化，所制得的紫杉烷类化合物可以作为制备紫杉醇及其衍生物的重要中间体。
Description
技术领域：
本发明涉及紫杉醇，巴卡亭III及其衍生物的制备方法。尤其涉及在金属元素硝酸盐的催化条件下，通过一步反应选择性酰化10-去乙酰-巴卡亭III上C(10)位羟基的方法，当紫杉烷在C(13)位含有侧链且C(2’)位含有自由羟基时，使用本方法可将10-去乙酰-紫杉烷类化合物转化为C(10)和C(2’)位羟基同时酰化的紫杉烷，所制得的紫杉烷均可以作为制备紫杉醇及其类似物的重要中间体。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，式III，1)和多烯紫杉醇(Docetaxel)，当前作为临床一线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。
式III紫杉醇和10-去乙酰-紫杉醇 式IV-10-去乙酰-巴卡亭III
通过红豆杉属植物提取，植物细胞培养，生物合成，真菌发酵以及化学半合成等手段可以获得大量10-去乙酰-紫杉烷类化合物，这些物质的共同特征是都具有10-去乙酰-巴卡亭III(10-DAB，式IV)母核结构，通过对其C(10)位羟基的酰化即可得到巴卡亭III及其衍生物，而10-去乙酰-紫杉醇(式III，2)及其类似物在C(1)，C(7)，C(10)，C(2’)位上含有多个羟基，选择性酰化C(10)和C(2’)位上的 羟基所得到的紫杉烷类化合物可以作为半合成紫杉醇及其他紫杉烷的重要中间体。目前，这方面的工作主要集中在以下几个方面：
(一)酰化10-DAB的C(10)位羟基
Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，pp.5917)在吡啶做缚酸剂的情况下，采用TESC1对C(7)位羟基进行保护，再使用乙酰氯完成对C(10)位羟基的乙酰化，从而得到7-O-TES-巴卡亭III。
Cravelle等人(Tetrahedron Letters，1988，39，pp.4263)用Methyleniminium盐作为酰化剂，从而仅采用一步反应即将10-DAB乙酰化得到了巴卡亭III。
Holton等人(Tetrahedron Letters，1998，39，pp.2883)发现，在金属元素的卤化物或三氟甲磺酸盐等存在的情况下，对于10-去乙酰巴卡亭III或C(2’)位羟基被保护后的紫杉醇，C(10)位的羟基可优先于C(7)位的羟基被选择性酰化(CN125196C，WO1999/009021，US6706896)。
Damen等人(Tetrahedron Letters，1998，39，pp.6081)发现，在稀土元素的三氟甲磺酸盐催化下，采用乙酸酐可以将10-DAB选择性的乙酰化为巴卡亭III。若采用其他酸酐，通过选择性酰化10-DAB的C(10)位羟基，可得到不同的衍生物(EP0875508，US5874595，JP10298171)。但在以上两项研究工作中，均没有涉及到IIIB族金属元素的硝酸盐作为酰化反应催化剂，对C(10)位羟基的选择性酰化问题。同时，也没有涉及到当C(2’)位存在自由羟基时，C(2’)和C(7)位羟基，以及C(2’)和C(10)位羟基之间酰化反应的选择性问题。
Sisti等人(US5914411)将10-去乙酰巴卡亭III溶解在THF反应体系中，向其中加入锂盐，如LiCl，再加入TEA作缚酸剂，采用乙酰氯作为酰化剂，也选择性的得到了巴卡亭III。在其随后的专利(US6048990，US6066749)中，他们也将该方 法扩展到当C(2’)位羟基被保护后，选择性乙酰化C(10)位羟基，得到C(2’)位羟基被保护的紫杉醇。
Kant等人(Tetrahedron Letters，1994，35，pp.5543)将7-O-TES-10-DAB溶于THF中，采用n-BuLi或LiHMDS来活化C(10)位的羟基，采用乙酰氯做为酰化剂，选择性的得到了7-O-TES-巴卡亭III。采用同样的方法，使用其它酰基氯作为酰化剂，合成了一系列紫杉烷C(10)位衍生物。
(二)酰化10-去乙酰-紫杉醇(烷)的C(10)位羟基
Rao等人(J.Heterocycl.Chem.，1997，34，pp.675)利用高碘酸盐氧化裂解10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇C(7)位的木糖基，采用吡啶做缚酸剂，乙酸酐为酰化剂将C(10)和C(2’)位的羟基乙酰化之后，使用苯肼脱去C(7)位上的残余基团，从而得到C(2’)位羟基乙酰化的紫杉醇，再将其溶于甲醇中，在低浓度二甲胺作用下可选择性的脱去C(2’)位乙酰基得到紫杉醇(US5200534；US5367086)。
Chattopadhyay等人(US5856532)将得到10-去乙酰紫杉烷类化合物，硅醚基保护其C(7)和C(2’)位的羟基后，再乙酰化C(10)位羟基，最后脱硅醚保护基得到目标产物。
Fang等人(化学快报，8(10)，1997，pp.847)发现7-表-10-去乙酰-紫杉醇中C(7)位表异构化的羟基在吡啶，乙酰氯的条件下很难被乙酰化。因此，他们用三乙基氯硅烷保护C(2’)位羟基，乙酰化C(10)位羟基后，再脱去C(2’)位硅醚保护基后，得到7-表-紫杉醇。
唐丁宁等人(CN1640871A，WO2005/073209)发现当反应体系中含有氯化稀土，氢氧化稀土，氯氧化稀土，或稀土元素的硫酸盐复盐时，可采用乙酸酐来乙酰化C(10)和C(2’)位羟基，得到C(2’)位羟基乙酰化的紫杉醇。
本发明所涉及的10-去乙酰-紫杉烷类化合物的开发涉及一步选择性酰化反应过程。由于IIIB族金属元素的硝酸盐具有氧化性，目前很少有人将其作为酰化反应的催化剂来使用，本发明考察了在该类催化剂和酸酐的共同作用下，对10-DAB上C(1)，C(7)，C(10)位多个羟基之间的选择性酰化作用。同时，在该反应条件下，我们对10-去乙酰-紫杉醇及其类似物在C(1)，C(7)，C(10)，C(2’)位上含有的多个羟基之间的酰化反应活性也进行了探讨。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种选择性酰化10-去乙酰-巴卡亭III上C(10)位羟基的方法，以及将C(13)位含有侧链的10-去乙酰-紫杉醇(烷)转化为C(2’)和C(10)位羟基酰化的紫杉醇或其它紫杉烷的制备方法，基于该产物为原料，通过一步选择性水解C(2’)位酰基的反应，即可得到紫杉醇及其它C(10)位羟基酰化的紫杉烷衍生物。
为实现上述目的，本发明提供了一种制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于：
——反应体系中含有催化当量的IIIB族金属元素硝酸盐作为催化剂；
——使用不少于1摩尔底物当量的酸酐作为酰化剂，处理具有如下结构通式(式I)的10-去乙酰-紫杉烷类化合物：
式I
其中R1为-H，-OT，-OSi(T)3或-OCOT；R2和R3相同或者不同，为-T或—OT；其中T为H，C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，芳烷基，或者上述三种烃基的取代物，取代基包括羟基，C1至C8的烷氧基，缩醛、缩酮，卤素，硝基和氨基；
——反应过程于惰性有机溶剂中进行。
本发明的具体实施是通过以IIIB族金属元素的硝酸盐作为催化剂，于惰性有机溶剂中与原料10-去乙酰-巴卡亭III混合，在酸酐作为酰化剂的条件下，这些催化剂可以选择性的活化C(10)位羟基，从而使其被选择性酰化。当紫杉烷在C(13)位含有侧链且C(2’)位含有自由羟基时，该催化剂也可以活化C(2’)位羟基，从而得到C(10)位和C(2’)位羟基均被酰化的紫杉烷。同时，当C(1)和C(7)位羟基被保护或为其它基团所取代时，采用本发明的方法，也可以酰化C(10)和C(2’)位羟基，所得到的紫杉烷类化合物可以作为制备紫杉醇及其衍生物的重要中间体。
本发明中所涉及的10-去乙酰-紫杉烷具有如下结构通式(式I)：
式I
其中R1为-H，-OT，-OSi(T)3或-OCOT；R2和R3可以相同也可以不同，为-T或-OT；其中T为H，C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，芳烷基，及上述三种烃基的取代物，取代基包括羟基，C1至C8的烷氧基，缩醛、缩酮，卤素，硝基和氨基；
特别的，本文所指的缩醛和缩酮部分具有结构通式 
其中X1，X2，X3，X4代指氢或烃基，且烃基可被本文所定义的任何取代基所取代，该部分可以包括从糖类或取代糖类如葡萄糖或木糖制成的缩醛或缩酮(KoppakaV.Rao，J.Heterocyclic Chem.34，676(1997))，当该部分被作为C(7)位羟基的保护基进入本发明紫杉烷中时，X1或X2代指紫杉烷部分。
该选择性酰化反应优选在醚类溶剂中进行，如四氢呋喃，乙醚等。但在二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯等紫杉烷的良溶剂中反应也可发生，只是反应时间略有延长。该反应体系优选为严格除水的溶剂，当体系中的水分超过一定量时，可降低反应速度，甚至导致反应无法进行。
该选择性酰化反应所采用的催化剂，来自于元素周期表中IIIB族金属元素的硝酸盐。优选自硝酸钪，硝酸镱，硝酸铒，硝酸镧，硝酸铈，硝酸铷，硝酸钐，硝酸镝。
可用于该选择性酰化反应的酰化剂包括各种酸酐，例如，乙酸酐，氯乙酸酐，丙酸酐，甲基丙烯酸酐，苯甲酸酐等，所述酸酐的结构具有结构通式 
其中R’为C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，及上述三种烃基的卤代物。
该选择性酰化反应在室温下即可顺利进行，但适当升温有利于反应尽快达到平衡，一般优选在-80℃至100℃进行。
本发明所涉及的选择性酰化反应工艺流程及化学反应通式如式IV和式V所示：
式V
式VI
其中R’，R1，R2，R3定义同前。
可用于该选择性酰化反应的紫杉烷原料可以是天然产物来源的在C(1)，C(7)，C(10)位同时含有羟基的10-去乙酰-巴卡亭III以及在C(1)，C(7)，C(10)，C(2’)位上同时含有羟基的10-去乙酰-紫杉醇(烷)类化合物单体或其混合物。同时，经由生物合成，化学半合成或全合成手段获得的在上述位置含有羟基的紫杉烷也可以采用本发明对C(10)和C(2’)位羟基进行选择性酰化。
附图说明：
图1为10-去乙酰-巴卡亭III的LC-MS谱图，10-去乙酰-巴卡亭III的负离子信号：[M-H]-at m/z 543.0；
图2为巴卡亭III的LC-MS谱图，巴卡亭III的负离子信号：[M-H]-at m/z585.2；
图3为10-去乙酰-紫杉醇的LC-MS谱图，10-去乙酰-紫杉醇的负离子信号： [M-H]-at m/z 810.4；
图4为2’-O-乙酰基-紫杉醇的LC-MS谱图，2’-O-乙酰基-紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at m/z 894.9；
图5为紫杉醇的LC-MS谱图，紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at m/z 852.3；
图6为10-去乙酰-三尖杉宁碱的LC-MS谱图，10-去乙酰-三尖杉宁碱的负离子信号：[M-H]-at 788.3m/z；
图7为三尖杉宁碱的LC-MS谱图，三尖杉宁碱的负离子信号：[M-H]-at830.4m/z；
图8为10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇的LC-MS谱图，10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇的负离子信号：[M-H]-at 942.5m/z；
具体实施方式：
下列实施例是为了进一步说明本发明，而不是要限制其范围。
实施例1采用多种IIIB族金属元素的硝酸盐催化乙酰化10-去乙酰-巴卡亭III制取巴卡亭III
称取10-去乙酰-巴卡亭III(含量98％，LC-MS谱图见图1)的样品100mg溶于1ml反应溶剂中，加入催化当量的IIIB族金属元素的硝酸盐，充分混合后，缓慢滴加约3当量的乙酸酐，室温下搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得巴卡亭III(LC-MS谱图见图2)。所采用的各种催化剂，催化剂量，反应溶剂，反应时间及收率见表1。
表1多种IIIB族金属元素的硝酸盐催化乙酰化10-去乙酰-巴卡亭III
实施例2采用多种IIIB族金属元素的硝酸盐催化乙酰化10-去乙酰-紫杉醇制取紫杉醇
称取10-去乙酰-紫杉醇(含量62％，LC-MS谱图见图3)的样品100mg溶于1ml反应溶剂中，加入催化当量的IIIB族金属元素的硝酸盐，充分混合后，缓慢滴加约5当量的乙酸酐，室温下搅拌，TLC检测反应完全后，加入饱和NaHCO3溶液熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得2’-O-乙酰基-紫杉醇(LC-MS谱图见图4)。所采用的各种催化剂，催化剂量，反应溶剂，反应时间及收率见表2。
称取2’-O-乙酰基-紫杉醇(含量55％，LC-MS谱图见图4)100mg溶于1mlTHF中，缓慢加入1ml30％双氧水，随后加入50mgNa2HPO4，室温下搅拌3h，TLC检测反应完全后，加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得紫杉醇96mg(含量49％，收率89.7％，LC-MS谱图见图5)。
表2多种IIIB族金属元素的硝酸盐催化乙酰化10-去乙酰-紫杉醇
实施例3由10-去乙酰-三尖杉宁碱制取三尖杉宁碱
称取10-去乙酰-三尖杉宁碱(含量85％，LC-MS谱图见图6)的样品1g，溶于5ml四氢呋喃，加入0.1g硝酸镧充分混合后，缓慢滴加0.5ml乙酸酐，室温下反应3个小时，加入饱和NaHCO3溶液25ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得1.03g白色固体。将其溶于5ml四氢呋喃中，加入2.5ml双氧水(浓度30％)，加入100mg柠檬酸钠，室温下充分溶解，TLC检测反应完全后，加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.98g白色固体，该物质经硅胶柱层析纯化后得到0.79g三尖杉宁碱(含量90％，收率79.5％，LC-MS谱图见图7)。
实施例5由10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇制取紫杉醇
称取10-去乙酰-7-木糖-紫杉醇(含量90％，LC-MS谱图见图8)的样品1g，溶于30ml甲醇/水(4∶1)中，加入1.0g高碘酸钠和3ml0.5M硫酸后，室温下反应3个小时。加入30ml水熄灭反应，反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.98g白色固体。将其溶于10ml四氢呋喃，加入0.1g硝酸铈，充分混合后，缓慢滴加0.3ml乙酸酐，室温下反应1.5个小时，TLC检测反应完全，加入饱和NaHCO3溶液15ml熄灭反应，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得1.08g白色固体。将其溶于20ml甲醇/水(4∶1)中，加入3ml乙酸和0.5ml苯肼，50℃下反应3个小时后，加入50ml水熄灭反应，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.92g白色固体。将其溶于5ml四氢呋喃中，加入2.5ml双氧水(浓度30％)，加入100mg磷酸氢二钠，充分溶解后，0℃下反应5h，加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.83g白色固体，该物质经硅胶柱层析纯化后得到0.62g紫杉醇(含量90％，收率68.5％，LC-MS谱图见图5)。
实施例6用硝酸镧选择性酰化10-去乙酰-巴卡亭IIIC(10)位羟基
称取10-去乙酰-巴卡亭III(含量98％，LC-MS谱图见图1)的样品100mg，溶于1mlTHF中，5mg硝酸镧充分混合后，加入1.5当量的酸酐，室温下搅拌，TLC检测反应完全，加入饱和NaHCO3溶液5ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得白色固体(所得到产物的结构式，采用的各种酸酐，反应时间，温度及收率见表4)。
表4硝酸镧选择性酰化10-去乙酰-巴卡亭IIIC(10)位羟基
实施例7用硝酸铈选择性酰化10-去乙酰-紫杉醇C(10)和C(2’)位羟基
称取10-去乙酰-紫杉醇(含量62％，LC-MS谱图见图3)的样品100mg，溶于1mlTHF中，10mg硝酸铈充分混合后，加入3当量的酸酐，室温下搅拌，TLC检测反应完全，加入饱和NaHCO3溶液5ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得白色固体(所得到产物的结构式，采用的各种酸酐，反应时间，温度及收率见表4)。
表4硝酸镧选择性酰化10-去乙酰-紫杉醇C(10)位羟基
实施例7从多烯紫杉醇制取10-O-丙酰基-多烯紫杉醇
称取多烯紫杉醇(含量98％)的样品100mg，溶于1ml四氢呋喃，加入10mg硝酸铈充分混合后，加入丙酸酐，20℃下反应1.5个小时，加入饱和NaHCO3溶液5ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得109mg白色固体。该物质溶于1mlTHF中，加入30％双氧水1ml，柠檬酸钠200mg，室温下反应5h后，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得97mg 10-O-丙酰基-多烯紫杉醇(含量95％，收率87.9％)。
实施例8从10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇制取10-O-苯甲酰基-10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇
称取10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇(含量80％)的样品500mg，溶于5ml四氢呋喃，加入10mg硝酸镱，充分混合后，加入0.5g苯甲酸酐，50℃下反应3个小时，加入饱和NaHCO3溶液15ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.57g淡黄色固体。该物质溶于3mlTHF中，加入30％双氧水3ml，酒石酸钠500mg，室温下反应3h后，乙酸乙酯萃取料液，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得0.55g白色固体。该物质经硅胶柱层析后得到10-O-苯甲酰基-10-去乙酰-7-O-TES-紫杉醇0.41g(含量85％，收率83.3％)。
实施例9从由2”，3”-双溴-10-去乙酰-三尖杉宁碱制取2”，3”-双溴-三尖杉宁碱
称取2”，3”-双溴-10-去乙酰-三尖杉宁碱(含量90％)的样品50mg，溶于1ml四氢呋喃，加入5mg硝酸镧充分混合后，缓慢滴加0.1ml乙酸酐，室温下反应2个小时，加入饱和NaHCO3溶液1ml熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取， C无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得53mg淡黄色固体。将其溶于1ml四氢呋喃中，加入1ml双氧水(浓度30％)，加入50mg柠檬酸钠，室温下充分溶解，5h后TLC检测反应完全，加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸得51g白色固体，该物质经硅胶柱层析纯化后得到39mg2”，3”-双溴-三尖杉宁碱(含量85％，收率70.5％)。
Claims (5)
1.一种制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于：
——反应体系中含有催化当量的IIIB族金属元素硝酸盐作为催化剂；
——使用不少于1摩尔底物当量的酸酐作为酰化剂，处理具有如下结构通式(式I)的10-去乙酰-紫杉烷类化合物：
式I
其中R1为-H，-OT，-OSi(T)3或-OCOT；R2和R3相同或者不同，为-T或-OT；其中T为H，C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，芳烷基，或者上述三种烃基的取代物，取代基包括羟基，C1至C8的烷氧基，缩醛、缩酮，卤素，硝基和氨基；
——反应过程于惰性有机溶剂中进行。
2.按照权利要求1所述制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂选自硝酸钪，硝酸镱，硝酸铒，硝酸镧，硝酸铈，硝酸铷，硝酸钐，硝酸镝。
3.按照权利要求1所述制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于所述酸酐具有结构通式
其中R’为C1至C20的直链、支链或环型烃基，芳基，或者上述三种烃基的卤代物。
4.按照权利要求1所述制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于：所述惰性有机溶剂选自四氢呋喃，乙醚，乙酸乙酯，二氧六环，氯仿，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合体系。
5.按照权利要求1所述制备紫杉醇、巴卡亭III及其衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为-80℃至100℃。
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