JP3519084B2 - β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン - Google Patents
β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサンInfo
- Publication number
- JP3519084B2 JP3519084B2 JP52130894A JP52130894A JP3519084B2 JP 3519084 B2 JP3519084 B2 JP 3519084B2 JP 52130894 A JP52130894 A JP 52130894A JP 52130894 A JP52130894 A JP 52130894A JP 3519084 B2 JP3519084 B2 JP 3519084B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- aryl
- oxo
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 ammonium alkoxide Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 34
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 96
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 29
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 37
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 28
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 18
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000004072 triols Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N Cephalomannine Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](OC(=O)C)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@@H]4[C@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@@H](O)[C@H](NC(=O)/C(=C\C)/C)c1ccccc1 DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N cephalomannine Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(/C)=C/C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GYHSCBSVKJTOAQ-UHFFFAOYSA-L sodium;bis(2-methoxyethoxy)alumanylium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].COCCO[Al+]OCCOC GYHSCBSVKJTOAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCl AWQUYUAEGSCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
Ｎ−アシルフェニルイソセリンの三エステル、タキソ
ール（taxol）、タキソテル（taxotere）およびセファ
ロマンニン（cephalomannine）は、抗腫瘍剤として重要
な性質を有することがわかっている。本発明は、Ｎ−ア
シル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−ホスホリル置換イソセ
リンエステルの製法、とりわけ、アンモニウムアルコキ
シドとβ−ラクタムとを用いるタキサン誘導体（例えば
タキソール、タキソテルおよび他の生物学的活性誘導
体）の半合成法に関する。
ール（taxol）、タキソテル（taxotere）およびセファ
ロマンニン（cephalomannine）は、抗腫瘍剤として重要
な性質を有することがわかっている。本発明は、Ｎ−ア
シル、Ｎ−スルホニルおよびＮ−ホスホリル置換イソセ
リンエステルの製法、とりわけ、アンモニウムアルコキ
シドとβ−ラクタムとを用いるタキサン誘導体（例えば
タキソール、タキソテルおよび他の生物学的活性誘導
体）の半合成法に関する。
タキサン類のテルペン（タキソールはその一種であ
る）は、生物学および化学の両分野で高い関心が持たれ
ている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑制活性ス
ペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。タキソー
ルは構造式： ［式中、Acはアセチルである。］ で示される。タキソールは、その有望性の故に、フラン
スおよび米国で臨床試験中である。
る）は、生物学および化学の両分野で高い関心が持たれ
ている。タキソールは、抗白血病および腫瘍抑制活性ス
ペクトルの広い、有望な癌化学療法剤である。タキソー
ルは構造式： ［式中、Acはアセチルである。］ で示される。タキソールは、その有望性の故に、フラン
スおよび米国で臨床試験中である。
そのような臨床試験用のタキソールは、タクサス・ブ
レビフォリア（Taxus brevifollia）（西洋イチイ）の
樹皮から現在供給されている。しかし、タキソールは、
そのような成長の遅い常緑樹の樹皮中に少量しか存在し
ないので、タキソールの供給が需要を満たさなくなる恐
れがある。そこで近年、化学者は、タキソールの可能な
合成経路の発見に力を注いでいる。これまでのところ、
その成果は充分満足できるものではない。
レビフォリア（Taxus brevifollia）（西洋イチイ）の
樹皮から現在供給されている。しかし、タキソールは、
そのような成長の遅い常緑樹の樹皮中に少量しか存在し
ないので、タキソールの供給が需要を満たさなくなる恐
れがある。そこで近年、化学者は、タキソールの可能な
合成経路の発見に力を注いでいる。これまでのところ、
その成果は充分満足できるものではない。
提案されている一合成経路においては、市販の化合物
から四環タキサン該を合成する。タキソール同種化合物
のタクサシン（taxusin）の合成が、ホルトン（Holto
n）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（JACS）110、6558（1988）に報告さ
れている。この方法に進歩が見られるとはいえ、タキソ
ールの最終的な完全合成は、多段階で時間と費用のかか
るものになると考えられる。
から四環タキサン該を合成する。タキソール同種化合物
のタクサシン（taxusin）の合成が、ホルトン（Holto
n）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（JACS）110、6558（1988）に報告さ
れている。この方法に進歩が見られるとはいえ、タキソ
ールの最終的な完全合成は、多段階で時間と費用のかか
るものになると考えられる。
タキソール合成のための半合成方法が、グリーン（Gr
eene）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ110、5917（1988）に記載されてお
り、それによると、式II: で示される、タキソール同種化合物の10−デアセチルバ
ッカチンIII（10−deacetyl baccatin III）を使用す
る。10−デアセチルバッカチンIIIは、タクサス・バッ
カータ（Taxus baccata）の針葉から得られるので、タ
キソールよりも入手し易い。グリーンらの方法による
と、10−デアセチルバッカチンIIIに、Ｃ−10アセチル
基を結合し、Ｃ−13アルコールをβ−アミドカルボン酸
単位でエステル化することによってＣ−13β−アミドエ
ステル側鎖を結合して、タキソールに変換する。この方
法に要する工程は比較的少ないが、β−アミドカルボン
酸単位の合成には多くの工程を要し、収率は低く、カッ
プリング反応も時間がかかり、低収率である。しかし、
ワニ（Wani）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ93、2325（1971）に、C13の
β−アミドエステル側鎖の存在が抗腫瘍活性に必須であ
ることが示されたので、上記カップリング反応は、タキ
ソールまたはその生物学的活性誘導体の前記のようない
ずれの合成にも不可欠な、重要工程である。
eene）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ110、5917（1988）に記載されてお
り、それによると、式II: で示される、タキソール同種化合物の10−デアセチルバ
ッカチンIII（10−deacetyl baccatin III）を使用す
る。10−デアセチルバッカチンIIIは、タクサス・バッ
カータ（Taxus baccata）の針葉から得られるので、タ
キソールよりも入手し易い。グリーンらの方法による
と、10−デアセチルバッカチンIIIに、Ｃ−10アセチル
基を結合し、Ｃ−13アルコールをβ−アミドカルボン酸
単位でエステル化することによってＣ−13β−アミドエ
ステル側鎖を結合して、タキソールに変換する。この方
法に要する工程は比較的少ないが、β−アミドカルボン
酸単位の合成には多くの工程を要し、収率は低く、カッ
プリング反応も時間がかかり、低収率である。しかし、
ワニ（Wani）らのザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ93、2325（1971）に、C13の
β−アミドエステル側鎖の存在が抗腫瘍活性に必須であ
ることが示されたので、上記カップリング反応は、タキ
ソールまたはその生物学的活性誘導体の前記のようない
ずれの合成にも不可欠な、重要工程である。
最近、コリン（Colin）らの米国特許第4814470号にお
いて、式III: ［式中、R'は水素またはアセチルであり、R"およびR"'
の一方はヒドロキシ、他方はｔ−ブトキシカルボニルア
ミノである。］ で示されるタキサンおよびその立体異性体並びにそれら
の混合物は、タキソール（Ｉ）よりも顕著に高い活性を
有することが報告された。
いて、式III: ［式中、R'は水素またはアセチルであり、R"およびR"'
の一方はヒドロキシ、他方はｔ−ブトキシカルボニルア
ミノである。］ で示されるタキサンおよびその立体異性体並びにそれら
の混合物は、タキソール（Ｉ）よりも顕著に高い活性を
有することが報告された。
コリンらの米国特許第4418470号によると、式（III）
の生成物は、式： ［式中、R'はアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基である。］ で示される生成物に、ｔ−ブチルＮ−クロロカルバメー
トのナトリウム塩を作用させ、次いで2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を水素で置き替えることによっ
て得られる。しかし、デニス（denis）らの米国特許第4
924011号に報告されているところによると、その方法に
よって異性体混合物が得られ、それを分離しなければな
らず、従って、式（IV）の化合物の合成に用いたバッカ
チンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIの全てを式
（III）の生成物に変換することはできない。
の生成物は、式： ［式中、R'はアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基である。］ で示される生成物に、ｔ−ブチルＮ−クロロカルバメー
トのナトリウム塩を作用させ、次いで2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を水素で置き替えることによっ
て得られる。しかし、デニス（denis）らの米国特許第4
924011号に報告されているところによると、その方法に
よって異性体混合物が得られ、それを分離しなければな
らず、従って、式（IV）の化合物の合成に用いたバッカ
チンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIの全てを式
（III）の生成物に変換することはできない。
コリンらの方法を改良する試みにおいて、デニスら
は、式： ［式中、R'は水素またはアセチルである。］ で示されるバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカ
チンIIIの誘導体を合成する別法を開示している。この
方法においては、式： ［式中、R1はヒドロキシ保護基である。］ で示される酸を、式： ［式中、R2はアセチルヒドロキシ保護基であり、R3はヒ
ドロキシ保護基である。］ で示されるタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基
R1、R3および場合によりR2を、水素と置き替える。しか
し、この方法は、比較的過酷な条件を要し、変換率が低
く、適当な収率が達成されない。
は、式： ［式中、R'は水素またはアセチルである。］ で示されるバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカ
チンIIIの誘導体を合成する別法を開示している。この
方法においては、式： ［式中、R1はヒドロキシ保護基である。］ で示される酸を、式： ［式中、R2はアセチルヒドロキシ保護基であり、R3はヒ
ドロキシ保護基である。］ で示されるタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基
R1、R3および場合によりR2を、水素と置き替える。しか
し、この方法は、比較的過酷な条件を要し、変換率が低
く、適当な収率が達成されない。
タキソールおよび抗腫瘍剤であり得る他の化合物の合
成において未解決の大きな問題は、Ｃ−13酸素に対し、
β−アミドエステル側鎖を形成する化学単位を容易に結
合することのできる方法が無いことである。そのような
結合を高収率で達成する方法を開発すれば、タキソール
や、改良された一連の該置換基または改良されたＣ−13
側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を促進し得る。この必
要性は、Ｃ−13酸素に、β−アミドエステル側鎖を形成
する化学単位を結合する新しい有効な方法の発見によっ
て満足された。
成において未解決の大きな問題は、Ｃ−13酸素に対し、
β−アミドエステル側鎖を形成する化学単位を容易に結
合することのできる方法が無いことである。そのような
結合を高収率で達成する方法を開発すれば、タキソール
や、改良された一連の該置換基または改良されたＣ−13
側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を促進し得る。この必
要性は、Ｃ−13酸素に、β−アミドエステル側鎖を形成
する化学単位を結合する新しい有効な方法の発見によっ
て満足された。
タキソールの合成におけるもう一つの大きな問題は、
Ｃ−13においてβ−アミドエステル側鎖を結合する既知
の方法は、通例、充分にジアステレオ選択性でないとい
うことである。それ故、結合によって所望のアジステレ
オマーを得るために、側鎖前駆物質を光学活性形態で調
製しなければならない。しかし、本発明の方法は、高ジ
アステレオ選択性であるので、側鎖前駆物質のラセミ混
合物を使用することができ、前駆物質を各エナンチオマ
ー形態に分割するという、費用と時間のかかる工程を必
要としない。しかも、本発明の反応は、従来の反応より
も速く進行するので、側鎖前駆物質の必要量が従来の反
応よりも少なくてよい。
Ｃ−13においてβ−アミドエステル側鎖を結合する既知
の方法は、通例、充分にジアステレオ選択性でないとい
うことである。それ故、結合によって所望のアジステレ
オマーを得るために、側鎖前駆物質を光学活性形態で調
製しなければならない。しかし、本発明の方法は、高ジ
アステレオ選択性であるので、側鎖前駆物質のラセミ混
合物を使用することができ、前駆物質を各エナンチオマ
ー形態に分割するという、費用と時間のかかる工程を必
要としない。しかも、本発明の反応は、従来の反応より
も速く進行するので、側鎖前駆物質の必要量が従来の反
応よりも少なくてよい。
本発明の概要
本発明の目的は、イソセリンのＮ−アシル、Ｎ−スル
ホニルおよびＮ−ホスホリルエステルの製法を提供する
こと；タキサン誘導体合成のための側鎖前駆物質を提供
すること；側鎖前駆物質を比較的高収率で結合して、容
易に所望のタキサン誘導体に変換できる中間体を得る方
法を提供すること；および高ジアステレオ選択的なその
ような方法を提供することである。
ホニルおよびＮ−ホスホリルエステルの製法を提供する
こと；タキサン誘導体合成のための側鎖前駆物質を提供
すること；側鎖前駆物質を比較的高収率で結合して、容
易に所望のタキサン誘導体に変換できる中間体を得る方
法を提供すること；および高ジアステレオ選択的なその
ような方法を提供することである。
本発明は、式：
で示されるイソセリンエステルの製法であって、β−ラ
クタムとアルコキシドとを反応させることを含んで成
り、β−ラクタムは式： で示され、アルコキシドは式： MOCE1E2E3 で示される方法を提供する。上記式中、 X1は−OX6、−SX7または−NX8X9; X2水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルまたはヘテロアリール； X3およびX4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、
またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリールもしくはヘテロアリール（ただし、X3およびX4
の両方がアシルではない）； X5は−COX10、−COOX10、−COSX10、−CONX8X10また
は−SO2X11; X6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキ
サン誘導体の水溶性を高める官能基； X7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基； X8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリー
ル； X9はアミノ保護基； X10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリー
ル； X11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、−OX10または−NX8X14; X14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールまたはヘテロアリール； E1、E2およびE3はそれぞれ、水素、炭化水素、または
環（ただし、E1、E2およびE3の少なくとも一つは水素以
外である）； Ｍはアンモニウムを含んで成る。
クタムとアルコキシドとを反応させることを含んで成
り、β−ラクタムは式： で示され、アルコキシドは式： MOCE1E2E3 で示される方法を提供する。上記式中、 X1は−OX6、−SX7または−NX8X9; X2水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルまたはヘテロアリール； X3およびX4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、
またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリールもしくはヘテロアリール（ただし、X3およびX4
の両方がアシルではない）； X5は−COX10、−COOX10、−COSX10、−CONX8X10また
は−SO2X11; X6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基、またはタキ
サン誘導体の水溶性を高める官能基； X7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基； X8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリー
ル； X9はアミノ保護基； X10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリー
ル； X11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、−OX10または−NX8X14; X14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールまたはヘテロアリール； E1、E2およびE3はそれぞれ、水素、炭化水素、または
環（ただし、E1、E2およびE3の少なくとも一つは水素以
外である）； Ｍはアンモニウムを含んで成る。
本発明の他の態様によると、式：
［式中、
X1〜X14は前記と同意義；
R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR14
と共にカーボネートを形成； R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共に
オキソを形成； R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成； R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメ
チレンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素
原子と共にオキセタン環を形成； R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCOR
30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチレ
ンを形成； R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成； R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオ
キシ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが
結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成； R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR6aと共にオキソを形成； R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、またはR6と共にオキソを形成； R7は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、また
はR7aと共にオキソを形成； R7aは水素、またはR17と共にオキソを形成； R9は水素、またはR9aと共にオキソを形成； R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオ
キシ、またはR9と共にオキソを形成； R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成； R10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−OCO
R29、またはR10と共にオキソを形成； R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、またはR1と共にカーボネートを形成； R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールまたはヘテロアリール； R28は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキ
サン誘導体の溶解性を高める官能基； R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロア
リール。］ 示されるタキソール、タキソテルおよび他の生物学的活
性タキサン誘導体の製法を提供するように、アルコキシ
ドおよびβ−ラクタムを選択する。
と共にカーボネートを形成； R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共に
オキソを形成； R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成； R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメ
チレンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素
原子と共にオキセタン環を形成； R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCOR
30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチレ
ンを形成； R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成； R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオ
キシ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが
結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成； R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR6aと共にオキソを形成； R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、またはR6と共にオキソを形成； R7は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、また
はR7aと共にオキソを形成； R7aは水素、またはR17と共にオキソを形成； R9は水素、またはR9aと共にオキソを形成； R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオ
キシ、またはR9と共にオキソを形成； R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成； R10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−OCO
R29、またはR10と共にオキソを形成； R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、またはR1と共にカーボネートを形成； R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リールまたはヘテロアリール； R28は水素、アシル、ヒドロキシ保護基、またはタキ
サン誘導体の溶解性を高める官能基； R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロア
リール。］ 示されるタキソール、タキソテルおよび他の生物学的活
性タキサン誘導体の製法を提供するように、アルコキシ
ドおよびβ−ラクタムを選択する。
すなわち、タキサン誘導体を合成するために、β−ラ
クタム（２）と、二環、三環または四環タキサン核を有
するアルコキシドとを反応させて、β−アミドエステル
中間体を得る。この中間体を、次いでタキサン誘導体に
変換する。β−ラクタム（２）は、式： ［式中、X1〜X5は前記と同意義である。］ で示される。アルコキシドは、好ましくは、式： ［式中、R1〜R14aは前記と同意義であり、Ｍはアンモニ
ウムを含んで成る。］ で示される三環タキサン核を有する。より好ましくは、
アルコキシドは、R4およびR5aが共同でオキセタン環を
形成している式（３）で示されるアルコキシドで、四環
タキサン核を有する。最も好ましくは、アルコキシドは
四環タキサン核を有し、式： ［式中、Ｍ、R2、R4a、R7、R7a、R9、R9a、R10およびR
10aは前記と同意義である。］ で示される。
クタム（２）と、二環、三環または四環タキサン核を有
するアルコキシドとを反応させて、β−アミドエステル
中間体を得る。この中間体を、次いでタキサン誘導体に
変換する。β−ラクタム（２）は、式： ［式中、X1〜X5は前記と同意義である。］ で示される。アルコキシドは、好ましくは、式： ［式中、R1〜R14aは前記と同意義であり、Ｍはアンモニ
ウムを含んで成る。］ で示される三環タキサン核を有する。より好ましくは、
アルコキシドは、R4およびR5aが共同でオキセタン環を
形成している式（３）で示されるアルコキシドで、四環
タキサン核を有する。最も好ましくは、アルコキシドは
四環タキサン核を有し、式： ［式中、Ｍ、R2、R4a、R7、R7a、R9、R9a、R10およびR
10aは前記と同意義である。］ で示される。
本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であ
り、部分的には以下の説明において示す。
り、部分的には以下の説明において示す。
詳細な説明
本発明において、“Ar"はアリール；“Ph"はフェニ
ル；“Ac"はアセチル； “Et"はエチル；“R"は特記しない限りアルキル；“Bu"
ブチル；“Pr"はプロピル；“TES"はトリエチルシリ
ル；“TMS"はトリメチルシリル；“TPAP"は過ルテニウ
ム酸テトラプロピルアンモニウム；“DMAP"はｐ−ジメ
チルアミノピリジン；“DMF"はジメチルホルムアミド；
“LDA"はリチウムジイソプロピルアミド；“LAH"は水素
化アルミニウムリチウム；“Red−Al"は水酸化ナトリウ
ムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム；“AIB
N"はアゾ−（ビス）−イソブチロニトリル；“FAR"は２
−クロロ−1,1,2−トリフルオロトリエチルアミン；“1
0−DAB"は10−デスアセチルバッカチンIII;保護ヒドロ
キシは−OR（Ｒはヒドロキシ保護基）である。スルフヒ
ドリル保護基はヘミチオアセタール、例えば１−エトキ
シエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、または
チオカーボネートを包含するが、それらに限定されな
い。“アミン保護基”はカルバメート、例えば2,2,2−
トリクロロエチルカルバメートまたはｔ−ブチルカルバ
メートを包含するが、それらに限定されない。“ヒドロ
キシ保護基”はエーテル、例えばメチル、ｔ−ブチル、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリル
エーテル（例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチ
ルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、
トリイソプロピルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）；エステル、例えばベンゾイル、
アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−
およびトリハロアセチル（例えばクロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル）；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアル
キルカーボネート（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ルおよびｎ−ペンチル）、炭素原子数１〜６で、１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカー
ボネート（例えば2,2,2−トリクロロエトキシメチルお
よび2,2,2−トリクロロ−エチル）、炭素原子数２〜６
のアルケニルカーボネート（例えばビニルおよびアリ
ル）、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシル）、１個またはそれ以上のC1-6
アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあ
るフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、
それらに限定されない。他のヒドロキシ、スルフヒドリ
ルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ。グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Gro
ups in Organic Synthesis）」、ティ・ダブリュ・グリ
ーン（T.W.Greene）、ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ（John Wiley and Sons）、1981を参照し得る。
ル；“Ac"はアセチル； “Et"はエチル；“R"は特記しない限りアルキル；“Bu"
ブチル；“Pr"はプロピル；“TES"はトリエチルシリ
ル；“TMS"はトリメチルシリル；“TPAP"は過ルテニウ
ム酸テトラプロピルアンモニウム；“DMAP"はｐ−ジメ
チルアミノピリジン；“DMF"はジメチルホルムアミド；
“LDA"はリチウムジイソプロピルアミド；“LAH"は水素
化アルミニウムリチウム；“Red−Al"は水酸化ナトリウ
ムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム；“AIB
N"はアゾ−（ビス）−イソブチロニトリル；“FAR"は２
−クロロ−1,1,2−トリフルオロトリエチルアミン；“1
0−DAB"は10−デスアセチルバッカチンIII;保護ヒドロ
キシは−OR（Ｒはヒドロキシ保護基）である。スルフヒ
ドリル保護基はヘミチオアセタール、例えば１−エトキ
シエチルおよびメトキシメチル、チオエステル、または
チオカーボネートを包含するが、それらに限定されな
い。“アミン保護基”はカルバメート、例えば2,2,2−
トリクロロエチルカルバメートまたはｔ−ブチルカルバ
メートを包含するが、それらに限定されない。“ヒドロ
キシ保護基”はエーテル、例えばメチル、ｔ−ブチル、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエト
キシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、およびトリアルキルシリル
エーテル（例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチ
ルシリルエーテル、ジメチルアリールシリルエーテル、
トリイソプロピルシリルエーテルおよびｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）；エステル、例えばベンゾイル、
アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−
およびトリハロアセチル（例えばクロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル）；カーボネート、例えば炭素原子数１〜６のアル
キルカーボネート（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ルおよびｎ−ペンチル）、炭素原子数１〜６で、１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルカー
ボネート（例えば2,2,2−トリクロロエトキシメチルお
よび2,2,2−トリクロロ−エチル）、炭素原子数２〜６
のアルケニルカーボネート（例えばビニルおよびアリ
ル）、炭素原子数３〜６のシクロアルキルカーボネート
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシル）、１個またはそれ以上のC1-6
アルコキシまたはニトロで環が置換されていることもあ
るフェニルまたはベンジルカーボネートを包含するが、
それらに限定されない。他のヒドロキシ、スルフヒドリ
ルおよびアミン保護基は、「プロテクティブ。グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Gro
ups in Organic Synthesis）」、ティ・ダブリュ・グリ
ーン（T.W.Greene）、ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ（John Wiley and Sons）、1981を参照し得る。
アルキル基（不置換のもの、または前記の種々の置換
基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１
〜６で、炭素原子数15までの低級アルキルである。アル
キル基は直鎖または分枝状であってよく、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを
包含する。
基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数１
〜６で、炭素原子数15までの低級アルキルである。アル
キル基は直鎖または分枝状であってよく、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを
包含する。
アルケニル基（不置換のもの、または前記の種々の置
換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数
２〜６で、炭素原子数15までの低級アルケニルである。
アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、ヘキセニルなどを包含する。
換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数
２〜６で、炭素原子数15までの低級アルケニルである。
アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、ヘキセニルなどを包含する。
アルキニル基（不置換のもの、または前記の種々の置
換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数
２〜６で、炭素原子数15までの低級アルキニルである。
アルキニル基は直鎖または分枝状であてよく、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル
などを包含する。
換基を有するもの）は、好ましくは、主鎖の炭素原子数
２〜６で、炭素原子数15までの低級アルキニルである。
アルキニル基は直鎖または分枝状であてよく、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル
などを包含する。
アリール基（不置換のもの、または種々の置換基を有
するもの）は、炭素原子数６〜15で、フェニルを包含す
る。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシ
ルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。フ
ェニルが好ましいアリールである。
するもの）は、炭素原子数６〜15で、フェニルを包含す
る。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシ
ルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。フ
ェニルが好ましいアリールである。
ヘテロアリール基（不置換のもの、または種々の置換
基を有するもの）は、炭素原子数５〜15で、フリル、チ
エニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカン
オキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミ
ノおよびアミドを包含する。
基を有するもの）は、炭素原子数５〜15で、フリル、チ
エニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカン
オキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミ
ノおよびアミドを包含する。
アシルオキシ基は、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。
ル、アリールまたはヘテロアリール基を有する。
ヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールおよびヘテロアリール基のヘテロ置換基は、窒素、
酸素、イオウ、ハロゲン、および／または１〜６個の炭
素を含み、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、ブトキシ）、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオ
ロ）およびニトロを包含する。
ールおよびヘテロアリール基のヘテロ置換基は、窒素、
酸素、イオウ、ハロゲン、および／または１〜６個の炭
素を含み、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、ブトキシ）、ハロゲン（例えばクロロまたはフルオ
ロ）およびニトロを包含する。
本発明は、置換イソセリンエステル、とりわけタキソ
ール、タキソテル、および他の生物学的活性タキサン誘
導体を、式： ［式中、X1〜X5は前記と同意義である。］ で示されるβ−ラクタムを使用して合成する方法に関す
る。
ール、タキソテル、および他の生物学的活性タキサン誘
導体を、式： ［式中、X1〜X5は前記と同意義である。］ で示されるβ−ラクタムを使用して合成する方法に関す
る。
本発明によると、β−ラクタム（２）のX5は、好まし
くは−COX10または−COOX10であり、X10は低級アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール（例えばフリルまたはチ
エニル）または置換フェニル、最も好ましくはフェニ
ル、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは ［ＸはCl、Br、Ｆ、CH3O−、またはNO2−］ である。X2およびX4は好ましくは、水素または低級アル
キルである。X3は好ましくはアリール、最も好ましくは
ナフチル、フェニル、 ［Ｘは前記と同意義、Meはメチル、Phはフェニル］ である。X1は好ましくは、−OX6、−SX7または−NX8X9
から選択し、X6、X7およびX9はそれぞれ、ヒドロキシ、
スルフヒドリルおよびアミン保護基であり、X8は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘ
テロアリールである。X1は最も好ましくは、−OX6で、X
6はトリエチルシリル（「TES」）、１−エトキシエチル
（「EE」）、または2,2,2−トリクロロエトキシメチル
である。
くは−COX10または−COOX10であり、X10は低級アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール（例えばフリルまたはチ
エニル）または置換フェニル、最も好ましくはフェニ
ル、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは ［ＸはCl、Br、Ｆ、CH3O−、またはNO2−］ である。X2およびX4は好ましくは、水素または低級アル
キルである。X3は好ましくはアリール、最も好ましくは
ナフチル、フェニル、 ［Ｘは前記と同意義、Meはメチル、Phはフェニル］ である。X1は好ましくは、−OX6、−SX7または−NX8X9
から選択し、X6、X7およびX9はそれぞれ、ヒドロキシ、
スルフヒドリルおよびアミン保護基であり、X8は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘ
テロアリールである。X1は最も好ましくは、−OX6で、X
6はトリエチルシリル（「TES」）、１−エトキシエチル
（「EE」）、または2,2,2−トリクロロエトキシメチル
である。
前記のように、β−ラクタム（２）のX1は−OR6であ
り得、X6はアルキル、アシル、エトキシエチル（「E
E」）、トリエチルシリル（「TES」）、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、または他のヒドロキシ保護基、例
えばアセタールおよびエーテル（すなわちメトキシメチ
ル（「MOM」）、ベンジルオキシメチル）；エステル
（例えばアセテート）；カーボネート（例えばメチルカ
ーボネート）；並びにアルキルおよびアリールシリル
（例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメ
チルヘテロアリールシリル、およびトリイソプロピルシ
リル）などであり得る。種々のヒドロキシ保護基および
その形成については、「プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス」、ティ・ダブリュ・
グリーン、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1981を
参照し得る。選択したヒドロキシ保護基は、タキソール
中間体のエステル結合または他の置換基を損なわないよ
うな穏やかな条件（例えば、48％HF、アセトニトリル、
ピリジン、または0.5％HCl/水／エタノール、および／
または亜鉛、酢酸）下に、容易に除去し得るものである
べきである。X6は好ましくはトリエチルシリル、１−エ
トキシエチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシメチ
ル、最も好ましくはトリエチルシリルである。
り得、X6はアルキル、アシル、エトキシエチル（「E
E」）、トリエチルシリル（「TES」）、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、または他のヒドロキシ保護基、例
えばアセタールおよびエーテル（すなわちメトキシメチ
ル（「MOM」）、ベンジルオキシメチル）；エステル
（例えばアセテート）；カーボネート（例えばメチルカ
ーボネート）；並びにアルキルおよびアリールシリル
（例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメ
チルヘテロアリールシリル、およびトリイソプロピルシ
リル）などであり得る。種々のヒドロキシ保護基および
その形成については、「プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス」、ティ・ダブリュ・
グリーン、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1981を
参照し得る。選択したヒドロキシ保護基は、タキソール
中間体のエステル結合または他の置換基を損なわないよ
うな穏やかな条件（例えば、48％HF、アセトニトリル、
ピリジン、または0.5％HCl/水／エタノール、および／
または亜鉛、酢酸）下に、容易に除去し得るものである
べきである。X6は好ましくはトリエチルシリル、１−エ
トキシエチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシメチ
ル、最も好ましくはトリエチルシリルである。
β−ラクタム（２）は複数の不斉炭素を有するので、
当業者は理解するように、不斉炭素原子を有する本発明
の化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、または光学
活性形態で存在し得る。それらいずれの形態も、本発明
に包含される。とりわけ、本発明は、エナンチオマー、
ジアステレオマー、ラセミ混合物、および他のそれらの
混合物を包含する。
当業者は理解するように、不斉炭素原子を有する本発明
の化合物は、ジアステレオマー、ラセミ体、または光学
活性形態で存在し得る。それらいずれの形態も、本発明
に包含される。とりわけ、本発明は、エナンチオマー、
ジアステレオマー、ラセミ混合物、および他のそれらの
混合物を包含する。
β−ラクタム（２）は、容易に入手し得る物質から、
下記反応式ＡおよびＢに示すように合成し得る： 試薬：（ａ）トリエチルアミン、CH2Cl2、25℃、18時
間；（ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、CH
3CN、−10℃、10分間；（ｃ）KOH、THF、H2O、０℃、30
分間；（ｄ）エチルビニルエーテル、THF、トルエンス
ルホン酸（触媒）、０℃、1.5時間；（ｅ）ｎ−ブチル
リチウム、エーテル、−78℃、10分間；ベンゾイルクロ
リド、−78℃、１時間；（ｆ）リチウムジイソプロピル
アミド、THF、−78℃〜−50℃；（ｇ）リチウムヘキサ
メチルジシラジド、THF、−78℃〜０℃；（ｈ）THF、−
78℃〜25℃、12時間。
下記反応式ＡおよびＢに示すように合成し得る： 試薬：（ａ）トリエチルアミン、CH2Cl2、25℃、18時
間；（ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、CH
3CN、−10℃、10分間；（ｃ）KOH、THF、H2O、０℃、30
分間；（ｄ）エチルビニルエーテル、THF、トルエンス
ルホン酸（触媒）、０℃、1.5時間；（ｅ）ｎ−ブチル
リチウム、エーテル、−78℃、10分間；ベンゾイルクロ
リド、−78℃、１時間；（ｆ）リチウムジイソプロピル
アミド、THF、−78℃〜−50℃；（ｇ）リチウムヘキサ
メチルジシラジド、THF、−78℃〜０℃；（ｈ）THF、−
78℃〜25℃、12時間。
出発物質は、容易に入手し得る。反応式Ａにおいて
は、グリコール酸からα−アセトキシアセチルクロリド
を合成し、それと、アルデヒドおよびｐ−メトキシアニ
リンから合成したイミンとを、第三級アミンの存在下に
環縮合させて、１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシル
オキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得る。ｐ
−メトキシフェニル基を、硝酸第二セリウムアンモニウ
ムで酸化することによって容易に除去し、アシルオキシ
基を、当業者に知られた通常の条件下に加水分解して、
３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを
得ることができる。３−ヒドロキシル基を１−エトキシ
エチルで保護するが、トリエチルシリル基または他のト
リアルキル（またはアリール）シリル基のような種々の
標準的な保護基で保護してもよい。反応式Ｂにおいて
は、エチルα−トリエチルシリルオキシアセテートは、
グリコール酸から容易に合成する。
は、グリコール酸からα−アセトキシアセチルクロリド
を合成し、それと、アルデヒドおよびｐ−メトキシアニ
リンから合成したイミンとを、第三級アミンの存在下に
環縮合させて、１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシル
オキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを得る。ｐ
−メトキシフェニル基を、硝酸第二セリウムアンモニウ
ムで酸化することによって容易に除去し、アシルオキシ
基を、当業者に知られた通常の条件下に加水分解して、
３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを
得ることができる。３−ヒドロキシル基を１−エトキシ
エチルで保護するが、トリエチルシリル基または他のト
リアルキル（またはアリール）シリル基のような種々の
標準的な保護基で保護してもよい。反応式Ｂにおいて
は、エチルα−トリエチルシリルオキシアセテートは、
グリコール酸から容易に合成する。
ラセミ体β−ラクタムは、対応する２−メトキシ−２
−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルの再結
晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得
る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の
反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有す
るので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することが
できる。
−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステルの再結
晶によって、保護前に純粋なエナンチオマーに分割し得
る。しかし、β−アミドエステル側鎖を結合する後述の
反応は、高ジアステレオ選択性であるという利点を有す
るので、側鎖前駆物質のラセミ混合物を使用することが
できる。
反応式Ａの３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェ
ニルアゼチジン−２−オン、および反応式Ｂの３−（１
−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン
−２−オンを、塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム、
およびアシルクロリド、アルキルクロロホルメート、ス
ルホニルクロリド、ホスフィニルクロリドまたはホスホ
リルクロリドにより、−78℃またはそれ以下の温度で処
理することにより、β−ラクタム（２）に変換すること
ができる。
ニルアゼチジン−２−オン、および反応式Ｂの３−（１
−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン
−２−オンを、塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム、
およびアシルクロリド、アルキルクロロホルメート、ス
ルホニルクロリド、ホスフィニルクロリドまたはホスホ
リルクロリドにより、−78℃またはそれ以下の温度で処
理することにより、β−ラクタム（２）に変換すること
ができる。
本発明の方法は、式：
［式中、E1、E2およびそれらが結合している炭素は、単
環または多環であり得る、炭素環および／または複素環
骨格であり、E3は水素または炭化水素、好ましくは低級
アルキルである。］ で示される単環または多環アルコキシドをエステル化す
るのに、特に有用である。最も好ましくは、炭素環およ
び／または複素環骨格は、約６〜20個の原子を有し、ヘ
テロ原子は酸素である。環骨格は、ヘテロ置換基（例え
ばエステル、エーテル、アミン、アルコール、保護アル
コール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換酸素また
は置換窒素を包含する）で置換された炭素環および／ま
たは複素環であり得る。
環または多環であり得る、炭素環および／または複素環
骨格であり、E3は水素または炭化水素、好ましくは低級
アルキルである。］ で示される単環または多環アルコキシドをエステル化す
るのに、特に有用である。最も好ましくは、炭素環およ
び／または複素環骨格は、約６〜20個の原子を有し、ヘ
テロ原子は酸素である。環骨格は、ヘテロ置換基（例え
ばエステル、エーテル、アミン、アルコール、保護アル
コール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換酸素また
は置換窒素を包含する）で置換された炭素環および／ま
たは複素環であり得る。
アルコキシドが二環、三環または四環タキサン核を有
する場合は、本発明の方法は、タキサン誘導体（その多
くは、重要な生物学的活性を有することがわかってい
る）の合成に有利に適用し得る。本発明において、二環
タキサン核を有するアルコキシドは、式（３）： ［式中、R1〜R14aおよびＭは、前記と同意義である。］ で示されるアルコキシドの環ＡおよびＢに相当する炭素
環骨格を有する。三環タキサン核を有するアルコキシド
は、アルコキシド（３）の環Ａ、ＢおよびＣに相当する
炭素環骨格を有する。四環タキサン核を有するアルコキ
シドは、アルコキシド（３）の炭素環Ａ、ＢおよびＣ
と、R4、R5aおよびそれらが結合する炭素が形成するオ
キセタン環とを有する。
する場合は、本発明の方法は、タキサン誘導体（その多
くは、重要な生物学的活性を有することがわかってい
る）の合成に有利に適用し得る。本発明において、二環
タキサン核を有するアルコキシドは、式（３）： ［式中、R1〜R14aおよびＭは、前記と同意義である。］ で示されるアルコキシドの環ＡおよびＢに相当する炭素
環骨格を有する。三環タキサン核を有するアルコキシド
は、アルコキシド（３）の環Ａ、ＢおよびＣに相当する
炭素環骨格を有する。四環タキサン核を有するアルコキ
シドは、アルコキシド（３）の炭素環Ａ、ＢおよびＣ
と、R4、R5aおよびそれらが結合する炭素が形成するオ
キセタン環とを有する。
アルコキシド（３）の置換基Ｍは、アンモニウム（好
ましくはテトラアルキルアンモニウム）を含んで成り、
テトラアルキルアンモニウム置換基のアルキル成分は、
好ましくはC1−C10アルキル（例えばメチルまたはブチ
ル）である。
ましくはテトラアルキルアンモニウム）を含んで成り、
テトラアルキルアンモニウム置換基のアルキル成分は、
好ましくはC1−C10アルキル（例えばメチルまたはブチ
ル）である。
アルコキシド（３）は、タキサン核の二ないし四環お
よびＣ−13ヒドロキシル基を有するアルコールと、テト
ラアルキルアンモニウムハライド（例えばテトラブチル
アンモニウムクロリド）とを、適当な溶媒中で反応させ
ることによって合成する。好ましくは、アルコールは、
式： ［式中、Ｍ、R2、R4a、R7、R7a、R9、R9a、R10およびR
10aは、前記と同意義である。］ で示される、バッカチンIIIまたは10−デアセチルバッ
カチンIIIの誘導体である。より好ましくは、R10aは保
護ヒドロキシまたは−OCOR29、R7aは水素、R7は水素、
ハロゲンまたは保護ヒドロキシ、R4aはアセトキシ、R2
はベンゾイルオキシである。最も好ましくは、アルコー
ルは、保護されたバッカチンIII、とりわけ７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンIII［グリーンらのザ・ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、110、5917（1988）に記載の方法、または他の経路
により得られる］、または7,10−ビス−Ｏ−トリエチル
シリルバッカチンIIIである。
よびＣ−13ヒドロキシル基を有するアルコールと、テト
ラアルキルアンモニウムハライド（例えばテトラブチル
アンモニウムクロリド）とを、適当な溶媒中で反応させ
ることによって合成する。好ましくは、アルコールは、
式： ［式中、Ｍ、R2、R4a、R7、R7a、R9、R9a、R10およびR
10aは、前記と同意義である。］ で示される、バッカチンIIIまたは10−デアセチルバッ
カチンIIIの誘導体である。より好ましくは、R10aは保
護ヒドロキシまたは−OCOR29、R7aは水素、R7は水素、
ハロゲンまたは保護ヒドロキシ、R4aはアセトキシ、R2
はベンゾイルオキシである。最も好ましくは、アルコー
ルは、保護されたバッカチンIII、とりわけ７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンIII［グリーンらのザ・ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ、110、5917（1988）に記載の方法、または他の経路
により得られる］、または7,10−ビス−Ｏ−トリエチル
シリルバッカチンIIIである。
グリーンらが報告しているように、次の反応式に従っ
て、10−デアセチルバッカチンIIIを、７−Ｏ−トリエ
チルシリル−10−デアセチルバッカチンIIIに変換す
る： 注意深く最適化した条件であると報告されている条件
下に、10−デアセチルバッカチンIIIと20当量の（C
2H5）3SiClとを、10−デアセチルバッカチンIII1ミリモ
ル当たり50mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気中、
23℃で20時間反応させて、７−トリエチルシリル−10−
デアセチルバッカチンIII（6a）を反応生成物として得
る（精製後の収率84〜86％）。次いで、反応生成物を、
５当量のCH3COCl、および化合物（6a）１ミリモル当た
り25mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気中、０℃で48
時間アセチル化して、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンIII（6b）を86％の収率で得ることができる［グリ
ーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ、110、5917−5918（1988）］。
て、10−デアセチルバッカチンIIIを、７−Ｏ−トリエ
チルシリル−10−デアセチルバッカチンIIIに変換す
る： 注意深く最適化した条件であると報告されている条件
下に、10−デアセチルバッカチンIIIと20当量の（C
2H5）3SiClとを、10−デアセチルバッカチンIII1ミリモ
ル当たり50mlのピリジンの存在下、アルゴン雰囲気中、
23℃で20時間反応させて、７−トリエチルシリル−10−
デアセチルバッカチンIII（6a）を反応生成物として得
る（精製後の収率84〜86％）。次いで、反応生成物を、
５当量のCH3COCl、および化合物（6a）１ミリモル当た
り25mlのピリジンにより、アルゴン雰囲気中、０℃で48
時間アセチル化して、７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンIII（6b）を86％の収率で得ることができる［グリ
ーンら、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ、110、5917−5918（1988）］。
７−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンII
I（6a）のＣ−10酸素を、酸不安定ヒドロキシ保護基で
保護することもできる。例えば、（6a）を、THF中のｎ
−ブチルリチウム、次いでトリエチルシリルクロリド
（1.1モル当量）で０℃で処理して、7,10−ビス−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIII（6c）を95％の収率で
得る。また、（6a）を、過剰のエチルビニルエーテルお
よび触媒量のメタンスルホン酸で処理して、７−Ｏ−ト
リエチルシリル−10−（１−エトキシエチル）バッカチ
ンIII（6d）に、90％の収率で変換することができる。
これらの方法を、次の反応式に示す。
I（6a）のＣ−10酸素を、酸不安定ヒドロキシ保護基で
保護することもできる。例えば、（6a）を、THF中のｎ
−ブチルリチウム、次いでトリエチルシリルクロリド
（1.1モル当量）で０℃で処理して、7,10−ビス−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIII（6c）を95％の収率で
得る。また、（6a）を、過剰のエチルビニルエーテルお
よび触媒量のメタンスルホン酸で処理して、７−Ｏ−ト
リエチルシリル−10−（１−エトキシエチル）バッカチ
ンIII（6d）に、90％の収率で変換することができる。
これらの方法を、次の反応式に示す。
次の反応式に示すように、７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンIII（6b）、7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシ
リルバッカチンIII（6c）、または７−Ｏ−トリエチル
シリル−10−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（6
d）を、テトラヒドロフラン（THF）のような溶媒中で、
塩基、例えば有機金属化合物（例えばブチルリチウ
ム）、アミド（例えばカリウムヘキサメチルジシラジド
（「KHMDS」）、水素化物（例えば水素化カリウム）な
ど、およびアンモニウム化合物、例えば無水テトラメチ
ルアンモニウムクロリドと反応させて、13−Ｏ−テトラ
メチルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンIII（7b）、13−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−
7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（7
c）、または13−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７−
Ｏ−トリエチルシリル−10−（１−エトキシエチル）バ
ッカチンIII（7d）を得る： 次の反応式に示すように、本発明の適当なアンモニウ
ムアルコキシド、例えば13−Ｏ−テトラメチルアンモニ
ウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII誘導体
（7b、7cまたは7d）と、本発明のβ−ラクタムとを反応
させて、Ｃ−７ヒドロキシル基がトリエチルシリルまた
は１−エトキシエチル基で保護された中間体（8b、8cま
たは8d）を得る。
バッカチンIII（6b）、7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシ
リルバッカチンIII（6c）、または７−Ｏ−トリエチル
シリル−10−（１−エトキシエチル）バッカチンIII（6
d）を、テトラヒドロフラン（THF）のような溶媒中で、
塩基、例えば有機金属化合物（例えばブチルリチウ
ム）、アミド（例えばカリウムヘキサメチルジシラジド
（「KHMDS」）、水素化物（例えば水素化カリウム）な
ど、およびアンモニウム化合物、例えば無水テトラメチ
ルアンモニウムクロリドと反応させて、13−Ｏ−テトラ
メチルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカ
チンIII（7b）、13−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−
7,10−ビス−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII（7
c）、または13−Ｏ−テトラメチルアンモニウム−７−
Ｏ−トリエチルシリル−10−（１−エトキシエチル）バ
ッカチンIII（7d）を得る： 次の反応式に示すように、本発明の適当なアンモニウ
ムアルコキシド、例えば13−Ｏ−テトラメチルアンモニ
ウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIII誘導体
（7b、7cまたは7d）と、本発明のβ−ラクタムとを反応
させて、Ｃ−７ヒドロキシル基がトリエチルシリルまた
は１−エトキシエチル基で保護された中間体（8b、8cま
たは8d）を得る。
X1が−OX6、X2およびX3が水素、X4がフェニル、X5が
ベンゾイル、X6がヒドロキシ保護基（例えばトリエチル
シリル）である場合、中間体化合物（8b）を容易にタキ
ソールに変換できる。X1が−OX6、X2およびX3が水素、X
4がフェニル、X5がｔ−ブトキシカルボニル、X6がヒド
ロキシ保護基（例えばトリエチルシリル）である場合、
中間体化合物（8c）を容易にタキソテルに変換できる。
X1が−OX6、X2およびX3が水素、X4がフェニル、X5がベ
ンゾイル、X6がヒドロキシ保護基（例えばトリエチルシ
リル）である場合、中間体化合物（8d）を容易に10−デ
アセチルタキソールに変換できる。中間体化合物（8b、
8cおよび8d）のそのような変換は、エステル結合または
タキサン誘導体置換基を損なわないような穏やかな条件
下に、トリエチルシリルおよび１−エトキシエチル基を
加水分解することによって行い得る。
ベンゾイル、X6がヒドロキシ保護基（例えばトリエチル
シリル）である場合、中間体化合物（8b）を容易にタキ
ソールに変換できる。X1が−OX6、X2およびX3が水素、X
4がフェニル、X5がｔ−ブトキシカルボニル、X6がヒド
ロキシ保護基（例えばトリエチルシリル）である場合、
中間体化合物（8c）を容易にタキソテルに変換できる。
X1が−OX6、X2およびX3が水素、X4がフェニル、X5がベ
ンゾイル、X6がヒドロキシ保護基（例えばトリエチルシ
リル）である場合、中間体化合物（8d）を容易に10−デ
アセチルタキソールに変換できる。中間体化合物（8b、
8cおよび8d）のそのような変換は、エステル結合または
タキサン誘導体置換基を損なわないような穏やかな条件
下に、トリエチルシリルおよび１−エトキシエチル基を
加水分解することによって行い得る。
アルコールからアンモニウムアルコキシドへの変換
も、最終的なタキソールの合成も、同じ反応器内で行う
ことができる。アンモニウムアルコキシドの生成後、そ
の反応器にβ−ラクタムを加えることが好ましい。
も、最終的なタキソールの合成も、同じ反応器内で行う
ことができる。アンモニウムアルコキシドの生成後、そ
の反応器にβ−ラクタムを加えることが好ましい。
THFが反応混合物に好ましい溶媒であるが、他のエー
テル性溶媒、例えばジメトキシエタン、または芳香族溶
媒も適当であり得る。反応物質を非常に溶解しにくいあ
る種の溶媒（ある種のハロゲン化溶媒およびある種の直
鎖炭化水素を包含する）は、適当でない。他の理由の故
に不適当な溶媒もある。例えば、エステルをある種の有
機金属化合物（例えばｎ−ブチルリチウム）と共に使用
することは、それらが不適合性である故に適当でない。
テル性溶媒、例えばジメトキシエタン、または芳香族溶
媒も適当であり得る。反応物質を非常に溶解しにくいあ
る種の溶媒（ある種のハロゲン化溶媒およびある種の直
鎖炭化水素を包含する）は、適当でない。他の理由の故
に不適当な溶媒もある。例えば、エステルをある種の有
機金属化合物（例えばｎ−ブチルリチウム）と共に使用
することは、それらが不適合性である故に適当でない。
本明細書中の反応式は、ある種のタキソール誘導体の
合成に関するものであるが、β−ラクタムまたは四環ア
ンモニウムアルコキシドを変更して適用することもでき
る。すなわち、本発明の方法により、13−Ｏ−テトラメ
チルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチ
ンIII以外のアルコキシドを使用して、タキソールまた
は他のタキサンを生成し得る。β−ラクタムおよび四環
アルコキシドを、天然または非天然原料から誘導して、
他のタキソール誘導体、10−デアセチルタキサン、およ
び合成タキサン、並びにそれらのエナンチオマーおよび
ジアステレオマー（本発明に包含される）を合成し得
る。
合成に関するものであるが、β−ラクタムまたは四環ア
ンモニウムアルコキシドを変更して適用することもでき
る。すなわち、本発明の方法により、13−Ｏ−テトラメ
チルアンモニウム−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチ
ンIII以外のアルコキシドを使用して、タキソールまた
は他のタキサンを生成し得る。β−ラクタムおよび四環
アルコキシドを、天然または非天然原料から誘導して、
他のタキソール誘導体、10−デアセチルタキサン、およ
び合成タキサン、並びにそれらのエナンチオマーおよび
ジアステレオマー（本発明に包含される）を合成し得
る。
本発明の方法はまた、高ジアステレオマー選択性であ
るという重要な利点をも有する。それ故、側鎖前駆物質
のラセミ混合物を使用し得る。ラセミβ−ラクタムを純
粋なエナンチオマーに分割する必要が無いので、実質的
なコスト低下が実現できる。従来の方法と比較して側鎖
前駆物質の必要量が少ない（例えば60〜70％少ない）こ
とによっても、更にコストを低下し得る。
るという重要な利点をも有する。それ故、側鎖前駆物質
のラセミ混合物を使用し得る。ラセミβ−ラクタムを純
粋なエナンチオマーに分割する必要が無いので、実質的
なコスト低下が実現できる。従来の方法と比較して側鎖
前駆物質の必要量が少ない（例えば60〜70％少ない）こ
とによっても、更にコストを低下し得る。
式（３）で示される化合物の水溶性は、C2'および／
またはC7置換基の変更によって改善し得る。例えば、R1
が−OX6、R7が−OR28であり、X6およびR28がそれぞれ水
素または−COGCOR1であり、 Ｇがエチレン、プロピレン、−CH＝CH−、1,2−シク
ロヘキシレン、または1,2−フェニレンであり、 R1＝OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、または
OH、 R2＝水素、またはメチル、 R3＝（CH2）nNR6R7、または（CH2）nN+R6R7R8X- ｎ＝１〜３ R4＝水素、または炭素数１〜４の低級アルキル、 R5＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、ベンジル、
ヒドロキシエチル、CH2CO2H、またはジメチルアミノエ
チル、 R6およびR7＝それぞれ、炭素数１もしくは２の低級ア
ルキルまたはベンジル、またはR6およびR7はNR6R7の窒
素原子と共に環： のいずれかを形成、 R8＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、またはベン
ジル、 X-＝ハライド、 塩基＝NH3、（HOC2H4）3N、Ｎ（CH3）３、CH3N（C2H4
OH）２、NH2（CH2）6NH2、Ｎ−メチルグルカミン、NaO
H、またはKOH である場合に、水溶性が高まり得る。X1またはX2が−CO
GCOR1である化合物の製造は、ホーグウィッツ（Haugwit
z）の米国特許第4942184号に記載されており、該特許を
引用により本発明の一部とする。
またはC7置換基の変更によって改善し得る。例えば、R1
が−OX6、R7が−OR28であり、X6およびR28がそれぞれ水
素または−COGCOR1であり、 Ｇがエチレン、プロピレン、−CH＝CH−、1,2−シク
ロヘキシレン、または1,2−フェニレンであり、 R1＝OH塩基、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、または
OH、 R2＝水素、またはメチル、 R3＝（CH2）nNR6R7、または（CH2）nN+R6R7R8X- ｎ＝１〜３ R4＝水素、または炭素数１〜４の低級アルキル、 R5＝水素、炭素数１〜４の低級アルキル、ベンジル、
ヒドロキシエチル、CH2CO2H、またはジメチルアミノエ
チル、 R6およびR7＝それぞれ、炭素数１もしくは２の低級ア
ルキルまたはベンジル、またはR6およびR7はNR6R7の窒
素原子と共に環： のいずれかを形成、 R8＝炭素数１もしくは２の低級アルキル、またはベン
ジル、 X-＝ハライド、 塩基＝NH3、（HOC2H4）3N、Ｎ（CH3）３、CH3N（C2H4
OH）２、NH2（CH2）6NH2、Ｎ−メチルグルカミン、NaO
H、またはKOH である場合に、水溶性が高まり得る。X1またはX2が−CO
GCOR1である化合物の製造は、ホーグウィッツ（Haugwit
z）の米国特許第4942184号に記載されており、該特許を
引用により本発明の一部とする。
また、X1が−OX6であり、X6がCOCX＝CHXまたは−COX
−CHX−CHX−SO2O−Ｍを有する基であり、Ｘが水素、ア
ルキルまたはアリール、Ｍが水素、アルカリ金属または
アンモニオ基である場合にも、水溶性が高まり得る［キ
ングストン（kingston）らの米国特許第5059699号参
照；該特許を引用により本発明の一部とする］。
−CHX−CHX−SO2O−Ｍを有する基であり、Ｘが水素、ア
ルキルまたはアリール、Ｍが水素、アルカリ金属または
アンモニオ基である場合にも、水溶性が高まり得る［キ
ングストン（kingston）らの米国特許第5059699号参
照；該特許を引用により本発明の一部とする］。
タキサンのC9ケト置換基を選択的に還元してC9β−ヒ
ドロキシとすることにより、C9置換基の異なるタキサン
を得ることができる。還元剤は、好ましくはボロハイド
ライド、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロ
ハイドライド（Bu4NBH4）またはトリアセトキシボロハ
イドライドである。
ドロキシとすることにより、C9置換基の異なるタキサン
を得ることができる。還元剤は、好ましくはボロハイド
ライド、最も好ましくはテトラブチルアンモニウムボロ
ハイドライド（Bu4NBH4）またはトリアセトキシボロハ
イドライドである。
反応式１に示すように、バッカチンIIIとBu4NBH4とを
塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−
ヒドロキシバッカチンIII（５）を得る。C7ヒドロキシ
ル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、
本明細書中に説明するように適当な側鎖を７−保護−９
β−ヒドロキシ誘導体（６）に結合し得る。残った保護
基を除去すると、９β−ヒドロキシ−デスオキソタキソ
ール、または他のC13側鎖を有する９β−ヒドロキシ四
環タキサンが得られる。
塩化メチレン中で反応させて、９−デスオキソ−９β−
ヒドロキシバッカチンIII（５）を得る。C7ヒドロキシ
ル基を、例えばトリエチルシリル保護基で保護した後、
本明細書中に説明するように適当な側鎖を７−保護−９
β−ヒドロキシ誘導体（６）に結合し得る。残った保護
基を除去すると、９β−ヒドロキシ−デスオキソタキソ
ール、または他のC13側鎖を有する９β−ヒドロキシ四
環タキサンが得られる。
反応式２に示すように、７−保護−９β−ヒドロキシ
誘導体（６）のC13ヒドロキシル基を、トリメチルシリ
ルまたは他の保護基（C7ヒドロキシ保護基に対し相対的
に選択的除去することができる）で保護し、タキサンの
種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例
えば、7,13−保護−９β−ヒドロキシ誘導体（７）とKH
との反応により、アセテート基がC10からC9へ、ヒドロ
キシル基がC9からC10へ移り、10−デスアセチル誘導体
（８）が生成する。10−デスアセチル誘導体（８）のC1
0ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導
体（９）を得る。誘導体（９）からC13ヒドロキシ保護
基を選択的に除去して、誘導体（10）を得、これに適当
な側鎖を前記のように結合し得る。
誘導体（６）のC13ヒドロキシル基を、トリメチルシリ
ルまたは他の保護基（C7ヒドロキシ保護基に対し相対的
に選択的除去することができる）で保護し、タキサンの
種々の置換基を更に選択的に変更することができる。例
えば、7,13−保護−９β−ヒドロキシ誘導体（７）とKH
との反応により、アセテート基がC10からC9へ、ヒドロ
キシル基がC9からC10へ移り、10−デスアセチル誘導体
（８）が生成する。10−デスアセチル誘導体（８）のC1
0ヒドロキシル基をトリエチルシリルで保護して、誘導
体（９）を得る。誘導体（９）からC13ヒドロキシ保護
基を選択的に除去して、誘導体（10）を得、これに適当
な側鎖を前記のように結合し得る。
反応式３に示すように、10−デスアセチル誘導体
（８）の酸化により、10−オキソ誘導体（11）を得るこ
とができる。次いで、C13ヒドロキシ保護基を選択的除
去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキ
シ−10−オキソ−タキソール、または他のC13側鎖を有
する９−アセトキシ−10−オキソ四環タキサンを得るこ
とができる。また、10−オキソ誘導体（11）を、二ヨウ
化サマリウムのような還元剤で還元することにより、C9
アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−10−
オキソ誘導体（12）を得、そのC13ヒドロキシ保護基を
選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−
デスオキソ−10−オキソタキソール、または他のC13側
鎖を有する９−デスオキソ−10−オキソ四環タキサンを
合成することができる。
（８）の酸化により、10−オキソ誘導体（11）を得るこ
とができる。次いで、C13ヒドロキシ保護基を選択的除
去した後、前記のように側鎖を結合して、９−アセトキ
シ−10−オキソ−タキソール、または他のC13側鎖を有
する９−アセトキシ−10−オキソ四環タキサンを得るこ
とができる。また、10−オキソ誘導体（11）を、二ヨウ
化サマリウムのような還元剤で還元することにより、C9
アセテート基を選択的除去して、９−デスオキソ−10−
オキソ誘導体（12）を得、そのC13ヒドロキシ保護基を
選択的除去した後、前記のように側鎖を結合して、９−
デスオキソ−10−オキソタキソール、または他のC13側
鎖を有する９−デスオキソ−10−オキソ四環タキサンを
合成することができる。
反応式４は、10−DABを出発物質とする一連の反応を
示す。10−DABを還元してペンタオール（13）を得、そ
のC7およびC10ヒドロキシル基を、トリエチルシリルま
たは他の保護基で選択的保護して、トリオール（14）を
得る。場合により更に四環置換基に変更を加えた後、前
記のようにC13側鎖をトリオール（14）に結合すること
ができる。
示す。10−DABを還元してペンタオール（13）を得、そ
のC7およびC10ヒドロキシル基を、トリエチルシリルま
たは他の保護基で選択的保護して、トリオール（14）を
得る。場合により更に四環置換基に変更を加えた後、前
記のようにC13側鎖をトリオール（14）に結合すること
ができる。
C9および／またはC10にアセテート以外のアシルオキ
シ置換基を有するタキサンは、反応式５に示すように、
10−DABを出発物質として合成することができる。ピリ
ジン中で10−DABとトリエチルシリルクロリドとを反応
させることにより、７−保護10−DAB（15）を得る。次
いで、７−保護10−DAB（15）のC10ヒドロキシ置換基
を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいC1
0アシルオキシ置換基を有する誘導体（16）を得ること
ができる。誘導体（16）のC9ケト置換基の選択的還元に
より、９β−ヒドロキシ誘導体（17）を得、それにC13
側鎖を結合し得る。また、前記反応式２と同様に、C10
およびC9基の転移も行い得る。
シ置換基を有するタキサンは、反応式５に示すように、
10−DABを出発物質として合成することができる。ピリ
ジン中で10−DABとトリエチルシリルクロリドとを反応
させることにより、７−保護10−DAB（15）を得る。次
いで、７−保護10−DAB（15）のC10ヒドロキシ置換基
を、通常のアシル化剤で容易にアシル化して、新しいC1
0アシルオキシ置換基を有する誘導体（16）を得ること
ができる。誘導体（16）のC9ケト置換基の選択的還元に
より、９β−ヒドロキシ誘導体（17）を得、それにC13
側鎖を結合し得る。また、前記反応式２と同様に、C10
およびC9基の転移も行い得る。
別のC2および／またはC4エステル基を有するタキサン
は、バッカチンIIIおよび10−DABを出発物質として合成
し得る。バッカチンIIIおよび10−DABのC2および／また
はC4エステルを、LAHまたはRed−Alのような還元剤を用
いて、対応するアルコールに選択的還元し、次いで、無
水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピ
リジン、トリエチルアミン、DMAPまたはジイソプロピル
エチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、
新しいエステルを形成し得る。また、C2および／または
C4アルコールを、新しいC2および／またはC4エステルに
変換するために、アルコールをLDAのような適当な塩基
で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリド
のようなアシル化剤で処理してもよい。
は、バッカチンIIIおよび10−DABを出発物質として合成
し得る。バッカチンIIIおよび10−DABのC2および／また
はC4エステルを、LAHまたはRed−Alのような還元剤を用
いて、対応するアルコールに選択的還元し、次いで、無
水物および酸クロリドのような通常のアシル化剤を、ピ
リジン、トリエチルアミン、DMAPまたはジイソプロピル
エチルアミンのようなアミンと組み合わせて使用して、
新しいエステルを形成し得る。また、C2および／または
C4アルコールを、新しいC2および／またはC4エステルに
変換するために、アルコールをLDAのような適当な塩基
で処理して対応するアルコキシドを形成後、酸クロリド
のようなアシル化剤で処理してもよい。
C2および／またはC4に種々の置換基を有するバッカチ
ンIIIおよび10−DAB類似体は、反応式６〜10に示すよう
に合成し得る。説明を単純化するために、10−DABを出
発物質として使用する。しかし、単に10−DABの代わり
にバッカチンIIIを出発物質として使用することによ
り、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応経
路（C10ヒドロキシル基の保護を除く）で合成し得ると
理解すべきである。C2および／またはC4に異なる置換基
を有するバッカチンIIIおよび10−DAB類似体の誘導体
は、本明細書中に記載の他の反応を更に行うことによっ
て合成し得る。
ンIIIおよび10−DAB類似体は、反応式６〜10に示すよう
に合成し得る。説明を単純化するために、10−DABを出
発物質として使用する。しかし、単に10−DABの代わり
にバッカチンIIIを出発物質として使用することによ
り、バッカチンIII誘導体または類似体も同様の反応経
路（C10ヒドロキシル基の保護を除く）で合成し得ると
理解すべきである。C2および／またはC4に異なる置換基
を有するバッカチンIIIおよび10−DAB類似体の誘導体
は、本明細書中に記載の他の反応を更に行うことによっ
て合成し得る。
反応式６においては、保護10−DAB（３）を水素化ア
ルミニウムリチウムでトリオール（18）に変換する。そ
の後、Cl2CO/ピリジン、次いで求核剤（例えばグリニヤ
ール試薬またはアルキルリチウム試薬）を用いて、トリ
オール（18）を対応するC4エステルに変換する。
ルミニウムリチウムでトリオール（18）に変換する。そ
の後、Cl2CO/ピリジン、次いで求核剤（例えばグリニヤ
ール試薬またはアルキルリチウム試薬）を用いて、トリ
オール（18）を対応するC4エステルに変換する。
トリオール（18）をLDAで脱プロトン化し、次いで酸
クロリドを導入すると、C4エステルが選択的に生成す
る。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール（1
8）を1,2−ジオール（４）に変換した（反応式７参
照）。
クロリドを導入すると、C4エステルが選択的に生成す
る。例えば、塩化アセチルを使用して、トリオール（1
8）を1,2−ジオール（４）に変換した（反応式７参
照）。
トリオール（18）は、1,2−カーボネート（19）にも
容易に変換し得る。反応式８に示すように、通常の激し
い条件下にカーボネート（19）をアセチル化して、カー
ボネート（21）を得る；反応式６に示すように、カーボ
ネート（19）にアルキルリチウムまたはグリニヤール試
薬を付加すると、C4に遊離ヒドロキシル基を有するC2エ
ステルが生成する。
容易に変換し得る。反応式８に示すように、通常の激し
い条件下にカーボネート（19）をアセチル化して、カー
ボネート（21）を得る；反応式６に示すように、カーボ
ネート（19）にアルキルリチウムまたはグリニヤール試
薬を付加すると、C4に遊離ヒドロキシル基を有するC2エ
ステルが生成する。
反応式９に示すように、他のC4置換基を導入するに
は、カーボネート（19）と、酸クロリドおよび第三級ア
ミンとの反応により、カーボネート（22）を得、それを
アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させ
て、C2に新しい置換基を有する10−DAB誘導体を生成す
ればよい。
は、カーボネート（19）と、酸クロリドおよび第三級ア
ミンとの反応により、カーボネート（22）を得、それを
アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させ
て、C2に新しい置換基を有する10−DAB誘導体を生成す
ればよい。
また、バッカチンIIIを出発物質として使用して、反
応式10に示すように反応させることもできる。バッカチ
ンIIIを、C7およびC13において保護した後、LAHで還元
して、1,2,4,10−テトラオール（24）を得る。テトラオ
ール（24）を、Cl2COおよびピリジンを用いてカーボネ
ート（25）に変換し、カーボネート（25）を、C10にお
いて酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネ
ート（26）（反応式に示す）を得るか、または無水酢酸
およびピリジンと反応させる（反応式に示さず）。カー
ボネート（26）を通常の激しい条件下にアセチル化して
カーボネート（27）を得、これをアルキルリチウムと反
応させて、C2およびC10に新しい置換基を有するバッカ
チンIII誘導体を得る。
応式10に示すように反応させることもできる。バッカチ
ンIIIを、C7およびC13において保護した後、LAHで還元
して、1,2,4,10−テトラオール（24）を得る。テトラオ
ール（24）を、Cl2COおよびピリジンを用いてカーボネ
ート（25）に変換し、カーボネート（25）を、C10にお
いて酸クロリドおよびピリジンでアシル化してカーボネ
ート（26）（反応式に示す）を得るか、または無水酢酸
およびピリジンと反応させる（反応式に示さず）。カー
ボネート（26）を通常の激しい条件下にアセチル化して
カーボネート（27）を得、これをアルキルリチウムと反
応させて、C2およびC10に新しい置換基を有するバッカ
チンIII誘導体を得る。
バッカチンIIIの10−デスアセトキシ誘導体、および1
0−DABの10−デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまた
は10−DAB（またはそれらの誘導体）と、二ヨウ化サマ
リウムとの反応によって合成し得る。C10脱離基を有す
る四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テ
トラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二
ヨウ化サマリウムは、C10脱離基を好都合に選択的に脱
離する;C13側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわ
れない。その後、本明細書中に説明するように、C9ケト
置換基を還元して、対応する９−デスオキソ−９β−ヒ
ドロキシ−10−デスアセトキシまたは10−デスオキシ誘
導体を生成し得る。
0−DABの10−デスオキシ誘導体は、バッカチンIIIまた
は10−DAB（またはそれらの誘導体）と、二ヨウ化サマ
リウムとの反応によって合成し得る。C10脱離基を有す
る四環タキサンと、二ヨウ化サマリウムとの反応は、テ
トラヒドロフランのような溶媒中、０℃で行い得る。二
ヨウ化サマリウムは、C10脱離基を好都合に選択的に脱
離する;C13側鎖、および四環核上の他の置換基は損なわ
れない。その後、本明細書中に説明するように、C9ケト
置換基を還元して、対応する９−デスオキソ−９β−ヒ
ドロキシ−10−デスアセトキシまたは10−デスオキシ誘
導体を生成し得る。
C7ジヒドロおよび他のC7置換タキサンは、反応式11、
12および12aに示すように合成し得る。
12および12aに示すように合成し得る。
反応式12に示すように、バッカチンIIIをTHF溶液中、
室温でFARにより処理して、７−フルオロバッカチンIII
に変換し得る。遊離C7ヒドロキシル基を有する他のバッ
カチン誘導体も、同様に反応する。７−クロロバッカチ
ンIIIは、バッカチンIIIを、過剰のトリエチルアミンヒ
ドロクロリドを含有する塩化メチレン溶液中で、メタン
スルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理する
ことによって合成し得る。
室温でFARにより処理して、７−フルオロバッカチンIII
に変換し得る。遊離C7ヒドロキシル基を有する他のバッ
カチン誘導体も、同様に反応する。７−クロロバッカチ
ンIIIは、バッカチンIIIを、過剰のトリエチルアミンヒ
ドロクロリドを含有する塩化メチレン溶液中で、メタン
スルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理する
ことによって合成し得る。
C7アシルオキシ置換基を有するタキサンは、反応式12
aに示すように合成し得る。7,13−保護10−オキソ−誘
導体（11）を、そのC13保護基を選択的除去してアンモ
ニウムに変換することによって、対応するC13アルコキ
シドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタ
ムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、C7保
護基を加水分解すると、C7ヒドロキシ置換基がC10に、C
10オキソ置換基がC9に、C9アシルオキシ置換基がC7に転
移する。
aに示すように合成し得る。7,13−保護10−オキソ−誘
導体（11）を、そのC13保護基を選択的除去してアンモ
ニウムに変換することによって、対応するC13アルコキ
シドに変換する。次いで、アルコキシドを、β−ラクタ
ムまたは他の側鎖前駆物質と反応させる。その後、C7保
護基を加水分解すると、C7ヒドロキシ置換基がC10に、C
10オキソ置換基がC9に、C9アシルオキシ置換基がC7に転
移する。
種々の三環タキサンが天然に存在し、本明細書中に説
明するものと同様の方法で、そのC13酸素に適当な側鎖
を結合し得る。また、反応式13に示すように、７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液
中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作
用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成し
たジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するC4ケトン
を得ることができる。このケトンを、水素化物還元剤
（例えば水素化ホウ素ナトリウム）でアルコールに還元
し、次いでアセチル化して、C4,C5ジアセテートを得る
ことができる。
明するものと同様の方法で、そのC13酸素に適当な側鎖
を結合し得る。また、反応式13に示すように、７−Ｏ−
トリエチルシリルバッカチンIIIを、塩化メチレン溶液
中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの作
用により、三環タキサンに変換し得る。次いで、生成し
たジオールを四酢酸鉛と反応させて、対応するC4ケトン
を得ることができる。このケトンを、水素化物還元剤
（例えば水素化ホウ素ナトリウム）でアルコールに還元
し、次いでアセチル化して、C4,C5ジアセテートを得る
ことができる。
最近、ヒドロキシル化タキサン（14−ヒドロキシ−10
−デアセチルバッカチンIII）が、イチイ針葉抽出物中
に見出された［ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニューズ（Ｃ＆EN）、36−37頁、1993年４月12日］。C
2、C4などに前記のような種々の官能基を有するヒドロ
キシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサ
ンを用いて合成し得る。更に、C14ヒドロキシル基は、
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載
のように10−DABのC1ヒドロキシル基と共に1,2−カーボ
ネートに変換でき、またはC2、C4、C9およびC10置換基
に関して本明細書中に説明するような種々のエステルも
しくは他の官能基に変換し得る。
−デアセチルバッカチンIII）が、イチイ針葉抽出物中
に見出された［ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニューズ（Ｃ＆EN）、36−37頁、1993年４月12日］。C
2、C4などに前記のような種々の官能基を有するヒドロ
キシル化タキサン誘導体も、上記ヒドロキシル化タキサ
ンを用いて合成し得る。更に、C14ヒドロキシル基は、
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニューズに記載
のように10−DABのC1ヒドロキシル基と共に1,2−カーボ
ネートに変換でき、またはC2、C4、C9およびC10置換基
に関して本明細書中に説明するような種々のエステルも
しくは他の官能基に変換し得る。
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
実施例
テトラブチルアンモニウムアルコキシドを用いたタキソ
ール THF（1ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII
（100mg、0.143ミリモル）の溶液に、−45℃で、トルエ
ン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの0.5M溶液（0.
286ml）を滴下した。15分後、THF（0.5ml）中の無水テ
トラメチルアンモニウムクロリド（16mg、0.143ミリモ
ル）の溶液を加えた。−45℃で更に１時間後、混合物を
０℃に昇温し、THF（1ml）中の（＋）−シス−１−ベン
ゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）の溶液
を、混合物に滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌後、TH
F中のAcOHの10％溶液（1ml）を加えた。混合物を、飽和
NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル／ヘキサンに分配
した。有機相を蒸発して得た残渣を、フラッシュクロマ
トグラフィー、および次いで再結晶により精製して（2'
R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチルシリルタキソール1
34mg（87％）を得た。
ール THF（1ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII
（100mg、0.143ミリモル）の溶液に、−45℃で、トルエ
ン中のカリウムヘキサメチルジシラジドの0.5M溶液（0.
286ml）を滴下した。15分後、THF（0.5ml）中の無水テ
トラメチルアンモニウムクロリド（16mg、0.143ミリモ
ル）の溶液を加えた。−45℃で更に１時間後、混合物を
０℃に昇温し、THF（1ml）中の（＋）−シス−１−ベン
ゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルア
ゼチジン−２−オン（82mg、0.215ミリモル）の溶液
を、混合物に滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌後、TH
F中のAcOHの10％溶液（1ml）を加えた。混合物を、飽和
NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル／ヘキサンに分配
した。有機相を蒸発して得た残渣を、フラッシュクロマ
トグラフィー、および次いで再結晶により精製して（2'
R,3'S）−2',7−（ビス）トリエチルシリルタキソール1
34mg（87％）を得た。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平６−321896（ＪＰ，Ａ)
特表 平７−502983（ＪＰ，Ａ)
特許3320416（ＪＰ，Ｂ２)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 305/14
C07F 7/08
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】式： 【化１】 で示されるタキサン誘導体の製法であって、β−ラクタ
ムとアルコキシドとを反応させることを含んで成り、β
−ラクタムは式： 【化２】 で示され、アルコキシドは式： MOCE1E2E3 で示される方法 ［上記式中、 X1は−OX6、−SX7または−NX8X9; X2水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
またはヘテロアリール； X3およびX4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、また
はヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール（ただし、X3およびX4の両
方がアシルではない）； X5は−COX10、−COOX10、−COSX10、−CONX8X10または
−SO2X11; X6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基； X7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
テロアリールまたはスルフヒドリル保護基； X8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリー
ル； X9はアミノ保護基； X10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール； X11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、−OX10または−NX8X14; X14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールまたはヘテロアリール； E1およびE2は、それらが結合する炭素と共に、二環、三
環または四環タキサン骨格を形成し； E3は水素であり； Ｍはアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
ム。］。 - 【請求項２】アルコキシドは、下記式で示される請求項
１記載の方法： 【化３】 ［式中、 R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR14と
共にカーボネートを形成； R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共にオ
キソを形成； R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成； R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチ
レンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素原
子と共にオキセタン環を形成； R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCO
R30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチ
レンを形成； R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成； R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキ
シ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが結
合する炭素原子と共にオキセタン環を形成； R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、またはR6と共にオキソを形成； R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR6aと共にオキソを形成； R7は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、または
R7aと共にオキソを形成； R7aは水素、またはR7と共にオキソを形成； R9は水素、またはR9aと共にオキソを形成； R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキ
シ、またはR9と共にオキソを形成； R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成； R10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−OCOR29、
またはR10と共にオキソを形成； R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR1と共にカーボネートを形成； R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールまたはヘテロアリール； R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基； R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリ
ール。］。 - 【請求項３】X2およびX4は水素または低級アルキルであ
り、X3はアリールであり、X1は−OX6であり、X6はヒド
ロキシ保護基である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】X3はフェニルであり、X1は−OX6であり、X
6はトリエチルシリル、エトキシエチルまたは2,2,2−ト
リクロロエトキシメチルである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】Ｍはテトラアルキルアンモニウムである請
求項３記載の方法。 - 【請求項６】下記式で示されるアルコキシド： 【化４】 ［式中、 R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR14と
共にカーボネートを形成； R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共にオ
キソを形成； R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成； R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチ
レンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素原
子と共にオキセタン環を形成； R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCO
R30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチ
レンを形成； R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成； R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキ
シ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが結
合する炭素原子と共にオキセタン環を形成； R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、またはR6aと共にオキソを形成； R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR6と共にオキソを形成； R7は水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、または
R7aと共にオキソを形成； R7aは水素、またはR7と共にオキソを形成； R9は水素、またはR9aと共にオキソを形成； R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキ
シ、またはR9と共にオキソを形成； R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成； R10aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−OCOR29、
またはR10と共にオキソを形成； R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロ
キシ、またはR1と共にカーボネートを形成； R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ールまたはヘテロアリール； R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基； R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリ
ール； Ｍはアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
ム。］。 - 【請求項７】Ｍはテトラアルキルアンモニウムである請
求項６記載のアルコキシド。 - 【請求項８】Ｍはアンモニウムまたはテトラアルキルア
ンモニウムであり、X3は式： 【化５】 ［式中、Phはフェニル、Meはメチル、ＸはCl、Br、Ｆ、
CH3O−またはNO2−である。］ で示される基である請求項１記載の方法。 - 【請求項９】Ｍはテトラアルキルアンモニウムであり、
X1は−OX6であり、X5は−COX10、−COOX10または−CONX
8X10であり、X10はアルキル、フェニル、フリルまたは
チエニルである請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】X5は−COX10であり、X10はフェニル、メ
トキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシまたは 【化６】 であり、ＸはCl、Br、Ｆ、CH3O−またはNO2−である請
求項１記載の方法。 - 【請求項１１】R7aは水素； R7はハロゲン、保護ヒドロキシ、または−OR28; R5は水素； R5aはアシルオキシ、またはR4およびそれらが結合する
炭素原子と共にオキセタン環を形成； R4はR4aと共にオキソを形成、またはR5aおよびそれらが
結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成； R4aはヒドロキシ、または−OCOR30; R2はヒドロキシ、または−OCOR31; R2aは水素； R1はヒドロキシ、または保護ヒドロキシ； R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基； R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリ
ール である請求項２記載の方法。 - 【請求項１２】アルコキシドは、式： 【化７】 ［式中、Ｚは−OCOCH3または−OT2; T1はヒドロキシ保護基； T2はヒドロキシ保護基； Phはフェニル； Acはアセチル； Ｍはアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウ
ム。］ で示される請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】X1は−XO6であり、X2は水素であり、X3
はフェニルであり、X4は水素であり、X5は−COX10であ
り、X6はヒドロキシ保護基であり、X10はフェニルであ
る請求項12記載の方法。 - 【請求項１４】アルコキシドは三環タキサン核を有する
請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】アルコキシドは四環タキサン核を有する
請求項１記載の方法。 - 【請求項１６】X1は−OX6であり、X3およびX4はそれぞ
れ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、X5は−COX10または−C
OOX10であり、X6はヒドロキシ保護基であり、X10はアル
キル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロ
アリールである請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/034,247 | 1993-03-22 | ||
| US08/034,247 US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1993-03-22 | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| PCT/US1994/003054 WO1994021623A1 (en) | 1993-03-22 | 1994-03-21 | Taxanes prepared by beta-lactams and ammonium alkoxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08508254A JPH08508254A (ja) | 1996-09-03 |
| JP3519084B2 true JP3519084B2 (ja) | 2004-04-12 |
Family
ID=21875205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52130894A Expired - Fee Related JP3519084B2 (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-21 | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5430160A (ja) |
| EP (1) | EP0690853B1 (ja) |
| JP (1) | JP3519084B2 (ja) |
| AT (1) | ATE225339T1 (ja) |
| AU (1) | AU685109B2 (ja) |
| CA (1) | CA2158458C (ja) |
| DE (1) | DE69431472T2 (ja) |
| DK (1) | DK0690853T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179841T3 (ja) |
| IL (1) | IL109009A (ja) |
| PT (1) | PT690853E (ja) |
| SG (2) | SG43285A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994021623A1 (ja) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU682173B2 (en) * | 1993-01-15 | 1997-09-25 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2702212B1 (fr) * | 1993-03-02 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| WO1994020485A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| IL126856A0 (en) * | 1996-05-06 | 1999-09-22 | Univ Florida State | 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ATE234800T1 (de) | 1997-08-21 | 2003-04-15 | Univ Florida State | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2003522170A (ja) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 抗腫瘍剤としてのｃ７カーボネート置換タキサン |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| RU2264400C2 (ru) | 2000-02-02 | 2005-11-20 | Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. | Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли |
| CO5280224A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-05-30 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| KR20010112393A (ko) * | 2000-02-02 | 2001-12-20 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서 ｃ７ 헤테로치환된 아세테이트 탁산 |
| DE60133600T2 (de) * | 2000-02-02 | 2009-06-10 | Florida State University Research Foundation, Inc., Tallahassee | C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel |
| US6638973B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-10-28 | Fsu Research Foundation, Inc. | Taxane formulations |
| HUP0200721A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6664275B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes |
| CA2432978C (en) * | 2000-12-22 | 2012-08-28 | Medlyte, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor |
| CN1596250A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-03-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 紫杉醇溶剂化物 |
| AU2003273671A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| SV2006002010A (es) * | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| WO2005087222A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C7 lactyloxy-substituted taxanes |
| US7794713B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| JP2008530122A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物 |
| KR20080030013A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-04-03 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법 |
| EP1893594A2 (en) * | 2005-06-10 | 2008-03-05 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of paclitaxel |
| US9274129B2 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Methods and reagents for detecting bioactive lipids |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| US8796429B2 (en) * | 2006-05-31 | 2014-08-05 | Lpath, Inc. | Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same |
| US20080138334A1 (en) * | 2006-05-31 | 2008-06-12 | Sabbadini Roger A | Immune-Derived Moieties Reactive Against Bioactive Lipids, and Methods of Making and Using Same |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| JP5732182B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2015-06-10 | エルパス・インコーポレイテッドＬｐａｔｈ， Ｉｎｃ． | 眼疾患と症状を処置するための組成物および方法 |
| PL2087002T3 (pl) | 2006-10-27 | 2015-02-27 | Lpath Inc | Kompozycje i sposoby do wiązania sfingozyno-1 fosforanu |
| US20080230445A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Baker Hughes Incorporated | Method of scavenging mercaptans from hydrocarbons |
| US8067632B2 (en) | 2007-07-26 | 2011-11-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Process to produce prostratin and structural or functional analogs thereof |
| US8361465B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-01-29 | Lpath, Inc. | Use of anti-sphingosine-1-phosphate antibodies in combination with chemotherapeutic agents |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| CA2723654A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| US8871202B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-10-28 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3320416B2 (ja) | 1991-09-23 | 2002-09-03 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ | 金属アルコキシド |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US4942184A (en) * | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| CA2418125C (en) | 1991-09-23 | 2007-12-04 | Florida State University | Beta-lactams useful in the preparation of substituted isoserine esters |
| JP3318680B2 (ja) * | 1992-04-28 | 2002-08-26 | サン・マイクロシステムズ・インコーポレーテッド | 画像生成方法及び画像生成装置 |
-
1993
- 1993-03-22 US US08/034,247 patent/US5430160A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-17 IL IL10900994A patent/IL109009A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 DK DK94912825T patent/DK0690853T3/da active
- 1994-03-21 AT AT94912825T patent/ATE225339T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 DE DE69431472T patent/DE69431472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 EP EP94912825A patent/EP0690853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 PT PT94912825T patent/PT690853E/pt unknown
- 1994-03-21 JP JP52130894A patent/JP3519084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-21 WO PCT/US1994/003054 patent/WO1994021623A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-21 CA CA002158458A patent/CA2158458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 ES ES94912825T patent/ES2179841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-21 SG SG1996007126A patent/SG43285A1/en unknown
- 1994-03-21 AU AU65220/94A patent/AU685109B2/en not_active Ceased
- 1994-03-21 SG SG9904998A patent/SG94337A1/en unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,357 patent/US5717115A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-26 US US08/938,075 patent/US6124481A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-02 US US09/516,870 patent/US6458977B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-12 US US10/194,343 patent/US6653490B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-29 US US10/673,300 patent/US6878833B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3320416B2 (ja) | 1991-09-23 | 2002-09-03 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ | 金属アルコキシド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2179841T3 (es) | 2003-02-01 |
| EP0690853A1 (en) | 1996-01-10 |
| WO1994021623A1 (en) | 1994-09-29 |
| DE69431472T2 (de) | 2003-02-13 |
| EP0690853B1 (en) | 2002-10-02 |
| US5430160A (en) | 1995-07-04 |
| ATE225339T1 (de) | 2002-10-15 |
| US20040073047A1 (en) | 2004-04-15 |
| JPH08508254A (ja) | 1996-09-03 |
| US6458977B1 (en) | 2002-10-01 |
| US6653490B2 (en) | 2003-11-25 |
| US6124481A (en) | 2000-09-26 |
| AU685109B2 (en) | 1998-01-15 |
| DK0690853T3 (da) | 2003-02-03 |
| US6878833B2 (en) | 2005-04-12 |
| DE69431472D1 (de) | 2002-11-07 |
| PT690853E (pt) | 2003-02-28 |
| CA2158458C (en) | 2005-01-18 |
| US5717115A (en) | 1998-02-10 |
| CA2158458A1 (en) | 1994-09-29 |
| SG94337A1 (en) | 2003-02-18 |
| EP0690853A4 (en) | 1996-03-27 |
| IL109009A0 (en) | 1994-06-24 |
| AU6522094A (en) | 1994-10-11 |
| IL109009A (en) | 2000-06-29 |
| US20030009039A1 (en) | 2003-01-09 |
| SG43285A1 (en) | 1997-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3519084B2 (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| US6462208B2 (en) | C7 acyloxy and hydrido taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4101131B2 (ja) | ９−デスオキソタキサン | |
| JP2006257108A (ja) | ブテニル置換タキサンおよび組成物 | |
| JPH08508469A (ja) | アルコキシ、アルケンオキシまたはアリールオキシ置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3940392B2 (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3452928B2 (ja) | Ｃ２タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3892480B2 (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3917173B2 (ja) | Ｃ１０タキサン誘導体 | |
| US6482963B1 (en) | C9 hydrido, hydroxy and acyloxy taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3759601B2 (ja) | アミノ置換側鎖を有するタキサン | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン | |
| Farina et al. | United States Patent po | |
| MXPA94001623A (en) | Taxan derivatives in c9 and pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040106 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040128 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090206 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090206 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100206 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100206 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110206 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120206 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130206 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140206 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |