ES2273698T3 - Semisintesis de pactitaxel usando dialquildiclorosilanos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la síntesis de paclitaxel partiendo de 10-desacetilbaccatina-III usando un grupo protector que tiene la fórmula -Si(R)2(OR''), en la posición 7-O, en la que R es Me, Et, i-Pr, Bu o Ph, y en la que R'' es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2 o H.
Description
Semisíntesis de paclitaxel usando
dialquildiclorosilanos.
La presente invención se refiere a la síntesis
de paclitaxel a partir de
10-desacetilbaccatina-III que está
protegida en la posición 7 con un grupo protector
dialquilalcoxisililo.
Paclitaxel (Taxol®), un compuesto taxano de
diterpeno, es un producto natural extraído de la corteza del tejo
del pacífico, Taxus Brevifolia. Este ha demostrado tener
excelente actividad antitumoral en modelos animales in vivo,
y estudios recientes han elucidado su singular modo de acción, que
implica la polimerización anormal de tubulina y la interrupción de
la mitosis durante el ciclo celular. El Taxol se ha aprobado
recientemente para el tratamiento de cáncer de ovario refractario
avanzado, cáncer de mama y lo más recientemente, sarcoma de Kaposi
relacionado con SIDA. Los resultados de los estudios clínicos con
paclitaxel se encuentran en publicaciones periódicas científicas y
se han revisado por parte de numerosos autores, tales como Rowinsky
y Donehower en The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule
Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther.,
52, páginas 35 a 84 (1991); Spencer y Faulds, Paclitaxel, A Review
of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and
Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer, Drugs, 48
(5), páginas 794 a 847 (1994); K.C. Nicolau y col., Chemistry and
Biology of Taxol, Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 33,
páginas 15 a 44 (1994); F. A. Holmes, A. P. Kudelka, J.J.
Kavanaugh, M. H. Huber, J. A. Ajani, y V. Valero, "Taxane
Anticancer Agents - Basic Science and Current Status", editado
por Gunda I Georg, Thomas C. Chen, Iwao Ojima, y Dolotrai M. Vyas,
páginas 31 a 57 American Chemical Society, Wash., D.C., (1995);
Susan G. Arbuck y Barbara Blaylock, "Taxol® Science and
Applications", editado por Matthew Suffness, páginas 379 a 416,
CRC Press, Boca Raton, FL (1995) y las referencias citadas en el
mismo.
Se encuentran disponibles productos
farmacéuticos comerciales que contienen paclitaxel, por ejemplo,
para el tratamiento de cáncer de ovario y mama, y más
recientemente, sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA. El
paclitaxel ha mostrado también resultados prometedores en estudios
clínicos para el tratamiento de otros cánceres. En consecuencia, la
demanda de paclitaxel continua en aumento, e incluso son necesarias
cantidades crecientes de paclitaxel cada año para continuar la
investigación y los estudios clínicos. El paclitaxel se extrae con
dificultad y con un rendimientos bajos de la corteza del Taxus
brevifolia (aproximadamente se aísla 1 kg de fármaco de la
corteza de 3.000 árboles de T. brevifolia). Debido a la
dificultad de extraer rendimientos adecuados, se necesitan fuentes
alternativas para la síntesis de paclitaxel.
La
10-desacetilbaccatina-III
("10-DAB") (1, esquema 1) es actualmente el
material de partida para la semi-síntesis de
paclitaxel, y se puede extraer fácilmente de las acículas y ramas
del tejo europeo, Taxus baccata L. La
10-DAB, sin embargo, no muestra el grado de
actividad antitumoral que muestra el paclitaxel. De acuerdo con
esto, la semi-síntesis de paclitaxel a partir de
baccatina III, 10-DAB y otros compuestos de taxano
es de gran interés e importancia.
Se conocen tres enfoques distintos para la
preparación de paclitaxel en la bibliografía. Dos enfoques usan
7-O-TES-baccatina-III
(3, esquema 1) obtenida de la sililación y acetilación selectiva de
10-DAB (1) (Greene y col., J. Am. Chem. Soc.
110, página 5917 (1988). La primera ruta, desarrollada por el Prof.
Holton y descrita en la patente de Estados Unidos nº 5.274.124
(esquema 2) hace reaccionar el anión litio del compuesto 3 con una
\beta-lactama para introducir la cadena lateral de
aminoácido requerida en la posición 13. La segunda ruta
desarrollada por Bristol-Myers Squibb Co. y descrita
en la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 07/995.443
y por D.G.I. Kingston y col. en Tetrahedron Letters 35, página 4483
(1994), (esquema 3) acopla el compuesto 3 con un ácido
oxazolincarboxílico (ácido
(4S-trans)-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarboxílico)
(compuesto 4) usando DCC o agente de deshidratación similar. Usando
DCC, A. Commercon y col. en Rhone Polulenc Rhorer (Tetrahedron
Letters 33, páginas 5185 a 5188 (1992), han desarrollado una tercera
síntesis de paclitaxel que acopla
7-O-Troc-baccatina-III
(5) con la \beta-fenilisoserina protegida (6)
mostrada en el esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Esquema
3
Esquema
4
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un protocolo rápido, nuevo, útil y eficaz para la
semi-síntesis de paclitaxel a partir de derivados
de 10-desacetilbaccatina-III
protegidos en 7-O, que comprende por lo general
acetilación en la posición 10, seguida de la unión de una cadena
lateral de paclitaxel a los derivados de
10-desacetilbaccatina-III
protegidos, y la desprotección subsiguiente de los derivados de
10-desacetilbaccatina-III
protegidos en 7-O.
Otro objeto de la presente invención es la
provisión de procedimientos de producción de distintos derivados de
10-desacetilbaccatina-III que tengan
un grupo protector en la posición C-7 en la
estructura de taxano, y que, tras la unión de una cadena lateral y
desprotección subsiguiente, produzcan paclitaxel en cantidades
significativas.
Un objeto adicional de la presente invención es
la provisión de un protocolo simple, eficaz y rentable para la
semi-síntesis de paclitaxel.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención abarca un procedimiento nuevo con el que se puede
transformar
10-desacetilbaccatina-III de forma
eficaz en 10-desacetilbaccatina-III
protegida en 7-O usando varios grupos de protección
diferentes. Tras la unión de una cadena lateral de paclitaxel en la
posición C-13, estos compuestos de
10-desacetilbaccatina-III protegidos
en 7-O se pueden transformar luego fácilmente en
paclitaxel haciendo de
10-desacetilbaccatina-III un
material de partida valioso para la semisíntesis de paclitaxel.
La presente descripción se refiere ampliamente a
un procedimiento químico para la producción rápida y eficaz de
paclitaxel, intermedios y precursores del mismo. De forma más
específica, la presente invención se refiere a la
semi-síntesis de paclitaxel mediante protección del
7-hidroxilo del precursor de paclitaxel
10-desacetilbaccatina-III para
proporcionar
10-desacetilbaccatina-III protegido
en 7-O, usando dialquildiclorosilanos, seguido de la
acetilación selectiva en la posición C-10, del
acoplamiento de una cadena lateral de paclitaxel en la posición
C-13, y de la desprotección subsiguiente en la
posición C-7 y reemplazo del grupo protector con un
hidrógeno. De forma más particular, la invención usa grupos
protectores dialquildiclorosilano tales como Ph_{2}SiCl_{2} e
i-Pr_{2}SiCl_{2} en la posición C-7 sobre
el taxano durante el acoplamiento de la cadena lateral de
paclitaxel en la posición C-13.
El procedimiento general descrito en este
documento implica la producción de derivados de
10-desacetilbaccatina-III
protegidos en 7-O, tales como
7-OS(i-Pr)_{2}(OMe)-10-desacetilbaccatina-III,
acetilación selectiva en el C-10 para formar un
compuesto tal como, por ejemplo,
7-OSi(i-Pr)_{2}(OMe)
-baccatina-III, seguido del acoplamiento de una
cadena lateral en el C-13, y de la desprotección del
C-13 para formar paclitaxel. Un grupo protector
dialquildiclorosilano particularmente ventajoso tiene la fórmula
química genérica: -Si(R)_{2}(OR'), en la que
R = Me, Et, i-Pr, Bu o Ph y R' = Me, Et, Pr, i-Pr,
t-Bu, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CH_{3},
CH(CF_{3})_{2} o H. Se describen grupos
protectores en detalle en "Protective Groups in Organic
Synthesis", segunda edición, de Theodora W. Greene y Meter G. M.
Wuts (1991, John Wiley & Sons, Inc.).
Los ejemplos específicos que siguen ilustran la
síntesis de compuestos representativos de la presente invención y
no se deben considerar como limitantes de la invención en cuanto a
ámbito o alcance. Los procedimientos se pueden adaptar a
variaciones con el fin de producir intermedios y compuestos
abarcados por esta invención pero no se describen de forma
específica. Además, serán también evidentes para un experto en la
materia variaciones de los procedimientos para preparar los mismos
compuestos de forma ligeramente diferente.
(I) Sililación: se hizo reaccionar
10-DAB (1) con una serie de dialquildiclorosilanos
(por ejemplo, Ph_{2}SiCl_{2} e i-Pr_{2}SiCl_{2}) en
presencia de imidazol en DMF a temperaturas de reacción diferentes
(desde temperatura ambiente hasta -53ºC) durante 1 a 3,5 horas. Se
trataron los intermedios de monoclorosilano resultantes con
alcoholes, tales como MeOH, EtOH, i-PrOH, PrOH,
t-BuOH, CF_{3}CH_{2}OH, CF_{3}CF_{2}CH_{2}OH,
(CF_{3})_{2}CHOH y agua. Se purificaron los productos en
bruto obtenidos tras el procesamiento, por cristalización o por
cromatografía para proporcionar un buen rendimiento de
7-O-Si(R)2(OR')-10-DAB
(7 a 23, véase esquema 5). Esta reacción de sililación se puede
desarrollar también en dimetilacetamida y
1-metil-2-pirrolidinona.
El dimetildiclorosilano se comportó de forma
diferente a los otros cinco dialquildiclorosilanos estudiados en la
sililación de 10-DAB (1). Se observó una
descomposición extensiva de 10-DAB (1) cuando se
trató 10-DAB (1) con dimetildiclorosilano en DMF en
presencia de imidazol durante 1 hora a -33ºC seguido de adición de
2-propanol. Sin embargo, el reactivo formado
previamente a partir de dimetildiclorosilano, es decir,
clorometoxidimetilsilano se hizo reaccionar con compuesto 1 en
presencia de imidazol en DMF y proporcionó
7-OSiMe_{2}(OMe)-10-DAB
(24) con un rendimiento del 48,9%. Usando el enfoque de reactivo
formado previamente se preparó también
7-OSi(i-Pr)_{2}(OMe)-10-DAB
(15) a partir de 10-DAB (1) y
diisopropilmetoxiclorosilano. Se preparó este último reactivo a
partir de diisopropildiclorosilano con metanol en presencia de
trietilamina.
El anterior estudio de sililación determinó lo
siguiente: (i) el orden de reactividad es Me_{2}SiCl_{2} >
Et_{2}SiCl_{2} > Pr_{2}SiCl_{2},
n-Bu_{2}SiCl_{2} >
i-Pr_{2}SiCl_{2} > Ph_{2}SiCl_{2}, y
(ii) la selectividad de diisopropildiclorosilano para efectuar la
sililación en la posición 7 del 10-DAB es excelente
en comparación con dietildiclorosilano, y es insignificante la
formación de productos bis-7,10 o
7,13-O-sililados.
Al comienzo de este estudio se examinó también
la sililación de 10-DAB (1) con
trialcoxiclorosilanos, tales como (EtO)_{3}SiCl, y se
obtuvo
7-O-Si(OEt)_{3}-10-DAB
(26) del mismo con un alto rendimiento.
(II) Acetilación: se llevó a cabo la acetilación
de algunos
7-OSi(R)_{2}(OR')-10-DAB
(7 a 13, 15, 16, 19, 21 y 24) usando LiHMDS y acetilimidazol de -45
a -25ºC. Se resumen los resultados en el esquema 6. Se llegó a las
siguientes conclusiones:
* Orden simple de acetilación:
7-OSiMe_{2}(OR') >
7-OSiEt_{2}(OR')-10-DAB,
7-OSiBu_{2}Si(OR')-10-DAB
>
7-OSi(i-Pr)_{2}(OR')-10-DAB
* Se observó reactividad decreciente cuando se
aumenta el volumen estérico del grupo alcohólico en
7-OSi(R)_{2}(OR').
En el caso de
7-OSi(i-Pr)_{2}(OMe)-10-DAB
(15), se ha examinado la acetilación en DMF y THF. Las reacciones
en DMF fueron más rápidas y más limpias.
(III) Paclitaxel: se seleccionaron algunos
derivados de baccatina acetilados para la conversión adicional en
paclitaxel usando ambos enfoques de cadena lateral de BMOP y de
ácido oxazolincarboxílico. En el primer procedimiento se acopló
OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{3})-baccatina-III
(32) con BMOP
((3R-cis)-1-benzoil-3-(1-metoxi-1-metiletoxi)-4-fen-il-2-azetidinona)
en THF anhidro (-55ºC, temperatura ambiente, 2 horas) como se
muestra en el esquema 7. El intermedio MOP (39) resultante se
hidrolizó con TFA/AcOH/H_{2}O en 17 horas para proporcionar
paclitaxel tras la
cromatografía.
cromatografía.
En el segundo enfoque (esquema 8), se acoplaron
4 ejemplos (31, 32, 33 y 34) con ácido
(4S-trans)-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarboxílico
en presencia de DCC (o DIC) y DMAP en tolueno a temperatura
ambiente durante 1 a 4 horas para proporcionar producto acoplado
con excelentes rendimientos. Otros reactivos de activación, tales
como morfo CDI, BDDC, EDC y T3P dieron lugar a reacciones
incompletas. Los productos acoplados (40 a 43) se hidrolizaron con
TFA/AcOH/agua y se migró el grupo O-benzoílo a la
amina con TEA para proporcionar paclitaxel con un rendimiento del 76
a 100%.
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Esquema
5
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Esquema
6
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Esquema
7
\newpage
Esquema
8
Se cree que un experto en la materia puede,
usando la anterior descripción, llevar a cabo los procedimientos
descritos y preparar en toda su extensión los intermedios y
compuestos de la presente invención. Los siguientes ejemplos
ejemplifican además el procedimiento general para los procedimientos
de preparación inherentes a la síntesis de paclitaxel a partir de
10-desacetilbaccatina-III.
Los siguientes ejemplos describen la forma y
procedimiento de hacer y usar la invención y son ilustrativos más
que limitativos. Se debería entender que podría haber otras
realizaciones que se encuentran dentro del espíritu y alcance de la
invención como se define en las reivindicaciones adjuntas a la
misma. De forma adicional, los siguientes ejemplos ilustran la
invención pero no se deberían interpretar como una limitación a la
misma.
Se disuelve 10-DAB en DMF. Se
añadió imidazol, y se añadió a la solución resultante el
dialquildiclorosilano y se siguió la desaparición de
10-DAB mediante HPLC (cromatografía líquida de alta
resolución). Cuando no quedaba 10-DAB se añadió el
alcohol apropiado y se dejó agitar la reacción hasta temperatura
ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en MTBE,
se lavó tres veces con agua y se concentró para dar el compuesto
deseado.
Se añadió a una solución agitada de
10-DAB (1,1 g, 1,84 mmol) e imidazol (0,413 g, 6,07
mmol) en DMF seco (12 ml), dietilclorosilano (0,326 ml, 2,18 mmol)
a -53ºC bajo argon. Cuando se formaron sólidos gruesos después de
10 minutos se añadió otra porción de DMF (6 ml) y se continuó
agitando durante 2 horas. Se añadió metanol (0,12 ml, 2,96 mmol) a
-53ºC. Se agitó la reacción 1 hora más a -53ºC, luego se dejó
calentar hasta temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la
mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (4 x 15 ml)
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del EtOAc dio un
sólido espumoso (1,31 g), que se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice usando hexano:EtOAc (3:2) para proporcionar el
compuesto 7 (0,684 g) con un rendimiento del 56,4%.
Se añadió a una solución agitada de
10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazol (0,413 g, 6,07
mmol) en DMF seco (12 ml), dietildiclorosilano (0,326 ml, 2,18
mmol) a -33ºC bajo argon. Después de 2 horas, se añadió etanol
(0,173 ml, 2,95 mmol) a -33ºC. Se transfirió el matraz de reacción a
un baño de hielo y se agitó durante una hora. Se diluyó la mezcla
de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (4 x 15 ml) y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del EtOAc dio un sólido
espumoso (1,26 g), que se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice usando hexano:EtOAc (3:2) para proporcionar 8 (0,912 g) con
un rendimiento del 73,6%.
Usando el procedimiento descrito para el
compuesto 8, 10-DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol),
dietildiclorosilano (0,245 ml, 1,64 mmol), imidazol (0,31 g, 4,55
mmol) y propanol (0,165 ml, 2,21 mmol) en DMF seco (9 ml) dieron el
compuesto 9 (0,392 g) con un rendimiento del 41,3%.
Se obtuvo
7-OSiEt_{2}(O-i-Pr)-10-DAB
(10, 0,902 g) con un rendimiento del 71,3%, de acuerdo con la
procedimiento descrito para 8, a partir de 10-DAB
(1, 1 g, 1,84 mmol), dietildiclorosilano (0,326 ml, 2,18 mmol),
imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) e isopropanol (0,226 ml, 2,95 mmol)
en DMF seco (12 ml).
Usando el procedimiento general se hizo
reaccionar compuesto 1 (250, 0,46 mmol) con dietildiclorosilano
(0,096 ml, 0,64 mmol) e imidazol (70 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml)
durante 15 minutos, seguido de t-butanol (0,136 g,
1,84 mmol) para producir el compuesto 11 (0,288 g) con un
rendimiento del 90%.
Se añadió dietildiclorosilano (0,34 ml, 2,27
mmol) durante 3 minutos a una solución agitada de
10-DAB (1, 1,044 g, 1,91 mmol) e imidazol (0,431
g, 6,33 mmol) en DMF seco (7 ml) a -20ºC, bajo argon. Se agitó la
reacción durante una hora de -15 a 10ºC. La HPLC mostró la ausencia
de material de partida. Se añadió trifluoroetanol (0,22 ml, 3,02
mmol) durante 2 minutos a la mezcla de reacción espesa a -10ºC. Se
retiró el matraz de reacción del baño de
acetona-hielo seco y se dispuso en un baño de hielo.
Después de una hora de agitación, se diluyó la mezcla de reacción
con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (4 x 15 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta un sólido espumoso (1,588 g).
Cromatografía en gel de sílice usando hexano:EtOAc (1:1) proporcionó
el compuesto 12 (0,798 g) con un rendimiento del 57,1%.
Se preparó compuesto 13 (0,802 g) con un
rendimiento del 53,8%, usando el procedimiento anterior para el
compuesto 12, a partir de 10-DAB (1, 1,042 g, 1,91
mmol), imidazol (0,341 g, 6,33 mmol), dietildiclorosilano (0,34 ml,
2,27 mmol), CF_{3}CF_{2}CH_{2}OH (0,31 ml, 3,11 mmol) en DMF
seco (7 ml).
10-DAB (1, 1,053 g, 1,93 mmol),
dietildiclorosilano (0,343 ml, 2,29 mmol), imidazol (0,435 g, 6,39
mmol), DMF (7 ml) y (CF_{3})_{2}CHOH (0,321 ml, 3,05
mmol) dieron, de acuerdo con las condiciones para el compuesto 12,
compuesto 14 (0,613 g) con un rendimiento del 39,8% tras la
cromatografía en gel de sílice usando hexano:EtOAc (3:2).
Se añadió diisopropildiclorosilano (0,4 ml, 2,22
mmol) durante 3 minutos a una solución agitada de
10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazol (0,413 g,
6,07 mmol) en DMF seco (7 ml) a temperatura ambiente en argon y se
agitó durante 3 horas. Se añadió propanol (0,22 ml, 2,94 mmol) a la
mezcla de reacción y se continuó agitando durante 20 horas, se
diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (4
x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta un
sólido espumoso (1,415 g). Cromatografía en gel de sílice usando
hexano:EtOAc (3:2) dio el compuesto 17 (0,98 g) con un rendimiento
del 74,4%.
Se añadió diisopropildiclorosilano (0,366 ml,
2,03 mmol) durante 3 minutos a una solución agitada de
10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazol (0,413 g,
6,07 mmol) en DMF seco (7 ml) a -20ºC en argon y se agitó durante
1,5 horas. Se añadió isopropanol (0,226 ml, 2,95 mmol) a la mezcla
de reacción y se continuó agitando a 0ºC/1,5 horas y a temperatura
ambiente/16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (25
ml), se lavó con agua (4 x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporó hasta un sólido espumoso (1,45 g). La cromatografía en
gel de sílice usando hexano:EtOAc (3:2) dio el compuesto 18 (1,046
g) con un rendimiento del 79,5%.
Se añadió dibutildiclorosilano (0,476 ml, 2,21
mmol) durante 3 minutos a una solución agitada de
10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazol (0,413 g,
6,07 mmol) en DMF seco (7 ml) a 0ºC en argon y se agitó durante 1
hora. Se añadió etanol (0,173 ml, 2,95 mmol) a la mezcla de
reacción a 0ºC. Se recogió la mezcla de reacción resultante del
baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se
diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (4
x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta un
sólido (1,482 g). La cromatografía en gel de sílice usando
hexano:EtOAc (65:35) proporcionó el compuesto 21 (0,624 g) con un
rendimiento del 46,5%.
Se añadió difenildiclorosilano (0,06 ml, 0,29
mmol) a -20ºC en argon a una solución agitada de
10-DAB (1, 140 g, 0,257 mmol) e imidazol (57,7 mg,
0,85 mmol) en DMF seco (1 ml). Se calentó la mezcla de reacción
hasta 0ºC en una hora y se añadió trifluoroetanol (0,03 ml, 0,41
mmol). Cuando el intermedio no se consumía en la reacción después
de 3,5 horas, se añadía otra porción de trifluoroetanol (0,03 ml,
0,41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
producto sólido obtenido tras el procesamiento habitual se sometió
a cromatografía usando hexano:EtOAc (1:1) dando el compuesto 23
(90,4 mg) con un rendimiento del 42,6%.
Se añadió clorometoxidimetilsilano (90% puro,
0,241 ml, 1,84 mmol) durante un minuto a una solución agitada de
10-DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol) e imidazol (0,207 g,
3,04 mmol) en DMF seco (7 ml) a -33ºC en argon. Cuando se observó
10-DAB no reaccionado después de 3 horas, se añadió
otra porción de clorometoxidimetilsilano (0,095 ml, 0,73 mmol) y se
agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción tras el procesamiento
habitual y purificación mediante cromatografía en gel de sílice
usando hexano:EtOAc (45:55), dio el compuesto 24 (0,425 g) con un
rendimiento del 48,9%.
(i) Usando el procedimiento general se hizo
reaccionar compuesto 1 (1 g, 1,84 mmol) con diisopropildiclorosilano
(0,414 ml, 2,3 mmol) e imidazol (0,375 g, 5,5 mmol) en DMF (7 ml) a
0ºC durante 2,5 horas, seguido de metanol (0,15 ml, 3,7 mmol) para
preparar compuesto 15 (1,2 g) con un rendimiento del 95%. RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,15-7,48 (m, 5H), 5,64 (d,
1H, J = 6,8), 5,40 (d, 1H, J=1,8), 4,99 (d, 1H, J=5,7), 4,63 (dd,
1H, J=6,3, 10,4), 4,35 (d, 1H, J=8,6), 4,24 (d, 1H, J=2,2), 4,20
(d, 1H, J=8,6), 4,00 (d, 1H, J=6,8), 3,59 (s, 3H),
2,68-2,59 (m, 1H), 2,35-2,25 (m,
5H), 2,18-1,95 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 1,65 (s, 1H),
1,62 (s, 1H), 1,16-0,90 (m, 18H).
(ii) De forma adicional, el compuesto 15 (0,94,
87%) se podría preparar haciendo reaccionar una solución de
(MeO)Si(i-Pr)_{2}Cl (0,5 g)
con 10-DAB (0,75 g) en DMF (6 ml) con imidazol (0,4
g).
Se preparó
(MeO)Si(i-Pr)_{2}Cl con un rendimiento del
75% (0,73 g) haciendo reaccionar diisopropildiclorosilano (1 g,
5,4 mmol) con metanol (0,218 ml, 5,4 mmol) y trietilamina (0,75 ml,
5,4 mmol) en Et_{2}O a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
filtró la mezcla de reacción para eliminar clorhidrato de TEA, y se
evaporó Et_{2}O. Se usó el aceite resultante sin más
purificación, y se mostró que era 75% puro mediante CG
(cromatografía de gases).
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (250 mg, 0,46 mmol) con
diisopropildiclorosilano (0,096 ml, 0,552 mmol) e imidazol (0,094
g, 1,38 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC durante 1,5 horas, seguido de
etanol (0,10 ml, 1,84 mmol) produciendo el compuesto 16 (0,306 g)
con un rendimiento del 95%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (250 mg, 0,46 mmol) con
diisopropildiclorosilano (0,108 ml, 0,598 mmol) e imidazol (0,095
g, 1,38 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante 1,5
horas, seguido de agua (0,025 ml, 1,38 mmol) produciendo el
compuesto 19 (0,238 g) con un rendimiento del 74%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (250 mg, 0,46 mmol) con dibutildiclorosilano
(0,119 ml, 0,552 mmol) e imidazol (0,095 g, 1,38 mmol) en DMF (2 ml)
a temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguido de metanol (0,040
ml, 0,92 mmol) produciendo el compuesto 20 (0,204 g) con un
rendimiento del 65%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (250 mg, 0,46 mmol) con difenildiclorosilano
(0,127 g, 0,5 mmol) e imidazol (95 mg, 1,37 mmol) en DMF (2,5 ml)
durante 15 minutos seguido de etanol (0,5 ml, 8,5 mmol) produciendo
el compuesto 22 (0,314 g) con un rendimiento del 90%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (250 mg, 0,46 mmol) con bromuro de
terc-butilfenilmetoxi-sililo (0,157
g, 0,69 mmol) e imidazol (0,063 g, 0,92 mmol) en DMF (2,5 ml) a
temperatura ambiente durante 1 hora produciendo el compuesto 25
(0,305 g) con un rendimiento del 90%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 1 (1 g, 1,83 mmol) con cloruro de
trietoxisililo (0,54 g, 2,75 mmol) e imidazol (0,25 g, 3,66 mmol)
en DMF (12 ml) durante 40 minutos a 0ºC produciendo el compuesto 26
(1,16 g) con un rendimiento del 90%.
Se añadió LiHMDS en THF (0,7 equivalentes)
durante un minuto a una solución agitada de
7-OSi(R)_{2}(=R')-10-DAB
en THF en Ar a -45ºC. Después de 10 minutos se añadió
acetilimidazol en THF (9,07%; 2 equivalentes) durante un minuto y
se agitó durante 3 minutos a -45ºC. Luego se dispuso el matraz de
reacción en un crioenfriador a -25ºC y se agitó a esta temperatura
hasta que la reacción fuese completa (1,25 a 6 horas). Se diluyó la
mezcla de reacción con MTBE (15 ml) y se lavó con NaH_{2}OP_{4}
al 10% (2 x 5 ml), agua (2 x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml). Se secó
la fase de MTBE sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar un
producto de baccatina-III sólido. Usando este
procedimiento se prepararon los siguientes ejemplos.
Se sometió
7-OSiEt_{2}(OMe)-10-DAB
(7, 125 mg, 0,19 mmol) en THF (3 ml) durante el procedimiento de
acetilación anterior durante 6 horas dando el compuesto del título
(27, 0,129 g) con un rendimiento del 96,7%.
Se obtuvo este compuesto (140 mg) con un
rendimiento del 98,1% a partir de
7-OSiEt_{2}(OEt)-10-DAB
(8, 134,3 mg, 0,2 mmol) en THF (3 ml) después de 2,25 horas.
Se obtuvo este compuesto (97 mg) en un
rendimiento cuantitativo a partir de
7-OSiEt_{2}(OPr)-10-DAB
(9, 91 mg, 0,132 mmol) en THF (3 ml) después de 6 horas.
7-OSiEt_{2}(O-i-Pr)-10-DAB
(10, 141,3 mg, 0,21 mmol) en THF (3 ml) después de 3 horas dio un
rendimiento cuantitativo del compuesto 30.
Se obtuvo este compuesto (137,6 mg) con un
rendimiento del 89,1% a partir de
7-OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{3})-10-DAB
(12, 146 mg, 0,2 mmol) en THF (2 ml) después de 1,25 horas.
Se obtuvo
7-OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{2}CF_{3})-baccatina-III
(32, 0,104,8 mg) con un rendimiento del 97,6% a partir de
7-OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{2}CF_{3})-10-DAB
(13, 101,8 mg, 0,13 mmol) en THF (2 ml) después de 2 horas.
Se obtuvo el compuesto del título en un
rendimiento cuantitativo a partir de
7-OSi(n-Bu)_{2}(OEt)-10-DAB
(21, 117,6 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml) después de 3 horas.
Se obtuvo
7-OSiMe_{2}(OMe)-baccatina-III
(38, 162 g) en un rendimiento cuantitativo a partir de
7-OSiMe_{2}(OMe)-10-DAB
(24, 150,5 mg, 0,24 mmol) en THF (3 ml) después de 1,25 horas.
Se disolvió el compuesto protegido en
7-O en THF o DMF y se enfrió hasta -55ºC. Se añadió
LiHMDS y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se
añadió acetilimidazol y se calentó la mezcla de reacción de -30 a
-25ºC. Se siguió el progreso de la reacción mediante HPLC, y cuando
se completó, se desactivó la reacción con metanol y ácido acético,
se vertió en MTBE y se lavó con 3 porciones de agua. Se concentró la
fase de MTBE dando el compuesto deseado.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 11 (0,1 g, 0,14 mmol) con LHMDS (0,178 ml,
0,175 mmol) y AcIm (55 mg, 0,49 mmol) en THF (1 ml) durante 72
minutos dando compuesto 31 (99 mg) con un rendimiento del 94%.
(i) Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 15 (12,65 g) con LHMDS (18 ml, 18 mmol) y AcIm
(3,04 g, 27,6 mmol) en DMF (114 ml) dando compuesto 34 (10,8 g) con
un rendimiento del 80%.
(ii) De forma adicional, se siguieron la
sililación y acetilación conjuntamente para producir compuesto 34
directamente a partir del compuesto 1:
Se añadieron compuesto 1 (10 g, 18,4 mmol) e
imidazol (3,75 g, 55,2 mmol) a 70 ml de DMF. Se enfrió la solución
resultante hasta -10ºC y se añadió diisopropildiclorosilano (4,31
ml, 23,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC hasta que
HPLC indica <1,5% de restos de 10-DAB. Se añadió
metanol (1,49 ml, 36,8 mmol), se retiró el baño de enfriamiento y
se agitó la reacción durante una hora más. Se vertió luego la mezcla
de reacción en un embudo de decantación de 500 ml que contiene 250
ml de MTBE. Se lavó la mezcla orgánica resultante con porciones de
agua 3 x 80 ml, y se descargó en 110 ml de DMF tras el secado
azeotrópico con THF. Se enfrió luego la solución de DMF hasta -50ºC
y se añade LiHMDS (16,56 ml, 16,56 mmol) como una solución en THF.
Se agitó la mezcla de reacción a < -45ºC durante 15 minutos y
luego se añadió AcIm (3,04 g, 27,6 mmol) como un sólido y se dejó
calentar la mezcla de reacción hasta < -27ºC. Cuando el análisis
por HPLC indica que queda menos del 1,2% de compuesto 15 se añadió
metanol (2,23 ml, 55,2 mmol) y se agitó la reacción durante 10
minutos. Se añadió luego ácido acético (1,7 ml, 29,5 mmol), se
retiró la fuente de enfriamiento, y se continuó agitando durante 15
minutos. Se vertió luego la mezcla de reacción en 250 ml de MTBE y
se lavó la fase orgánica resultante con porciones de agua 3 x 100
ml. Se redujo la solución de MTBE rica hasta 50 ml en volumen, y se
añadió 35 ml de tolueno. Se separó por destilación el MTBE que queda
a presión reducida, y se ajustó el volumen final de tolueno hasta
30-35 ml. Se calentó la solución de tolueno hasta
90ºC y se añadió 100 ml de heptano para inducir la cristalización.
Se dejó enfriar la suspensión de cristal hasta temperatura ambiente,
después de esto se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo y se agitó
durante 2 horas. Se filtró a vacío la suspensión de cristal, se
lavó la torta del filtro con porciones de heptano 2 x 20 ml, se secó
el producto a 50ºC durante 24 horas a vacío. El rendimiento de
compuesto 34 es 81,5%, 10,691 g. RMN (CDCl3): \delta
7,95-7,30 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,49 (d, 1H,
J=7,2), 4,81 (d, 1H, J=10,8), 4,68 (sa, 1H), 4,52 (dd, 1H, J=7,2,
10,8), 4,15 (d, 1H, J=8,3), 4,01 (d, 1H, J=8,3), 3,75 (d, 1H,
J=7,2), 3,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,14-2,11 (m,
5H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (m, 1H),
1,85-1,78 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,05 (s, 3H),
0,92-0,82 (m, 18H).
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 16 (0,352 g, 0,5 mmol) con LHMDS (0,5 ml, 0,3
mmol) y AcIm (0,138 g, 1,25 mmol) en THF (6 ml) durante 4 horas
dando compuesto 35 (0,365 g) con un rendimiento del 98%.
Usando el procedimiento general, se hizo
reaccionar compuesto 19 (1,23 g, 1,83 mmol) con LHMDS (1,83 ml, 1,83
mmol) y AcIm (0,5 g, 4,57 mmol) en DMF (10 ml) durante 3 horas
dando compuesto 36 (0,365 g) con un rendimiento del 77%.
Se añadió LiHMDS en THF (1M, 43 ml, 0,043 mmol)
a una solución agitada de
7-OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{3})-baccatina-III
(32, 30,2 mg, 0,039 mmol) en THF seco (1,5 ml) a -55ºC en argon.
Después de 5 minutos de agitación se cargó BMOP
((3R-cis)-benzoil-3-(1-metoxi-1-metiletoxi)-4-fenil-2-azetidinona)
(17 mg, 0,05 mmol) en THF seco (0,5 ml) durante 2 minutos a la
mezcla de reacción a -55ºC y se agitó durante 5 minutos. Se retiró
el matraz de reacción del crioenfriador y se dispuso en un baño de
hielo y se agitó durante 4,7 horas. HPLC mostró una conversión del
86,4% en compuesto 39. Se añadió una solución de TFA (0,049 g, 0,43
mmol), agua (0,252 ml, 14 mmol) y AcOH (0,822 ml, 14,35 mmol) y se
hidrolizó la mezcla de reacción durante 17 horas. Se evaporó la
mezcla de reacción hasta un residuo, que se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice usando hexano:EtOAc (2:3)
proporcionando 24,2 mg de paclitaxel (HI: 84% con 12,2% de
baccatina-III).
Compuesto
41
Se agitó una mezcla de
7-OSiEt_{2}(OCH_{2}CF_{3})-baccatina-III
(32, 83 mg, 0,11 mmol), ácido
(4S-trans)-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarboxílico
(4, 34,5 mg, 0,129 mmol) y DMAP (14,1 mg, 0,115 mmol) en tolueno
seco (2 ml) durante 3 minutos en argon. Se añadió DCC (26,7 mg,
0,13 mmol) de una vez y se continuó agitando a temperatura ambiente.
Cuando HPLC mostró 7,9% de material de partida no reaccionado
después de 3,25 horas, se añadió otra porción de DCC (8 mg, 0,04
mmol) y se continuó agitando otra hora. Cuando se completó la
reacción según análisis por HPLC, se diluyó la reacción con MTBE
(15 ml) y se lavó con NaHCO_{3} semi-saturado (5
ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta un producto sólido (0,179 g),
que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando
hexano:EtOAc (35:65) proporcionando compuesto 41 (70 mg) con un
rendimiento del 63,8%.
Compuesto
42
Usando el procedimiento descrito para el
compuesto 41 se acopló 7-OSiEt_{2}
(OCH_{2}CF_{2}CF_{3})-baccatina-III
(33, 93 mg, 0,113 mmol) con ácido
(4S-trans)-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarboxílico
(4, 36,2 mg, 0,135 mmol) en presencia de DMAP (14,8 mg, 0,12 mmol)
y DCC (28,5 mg, 0,138 mmol) en tolueno (2 ml) durante 3,25 horas
proporcionando compuesto 42 (81 mg) con un rendimiento del
66,8%.
Compuesto
43
Se añadieron ácido
(4S-trans)-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarboxílico
(4, 4,39 g, 16,43 mmol), DMAP (0,552 g, 4,52 mmol) y tolueno
anhidro (82 ml) a un matraz de tres bocas equipado con un sistema de
destilación. Se destiló azeotrópicamente la suspensión resultante
para eliminar el metanol presente en el compuesto 4. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente en argon, se cargó compuesto 34
(10 g, 13,68 mmol) y se lavó el vaso de precipitados con 3,2 ml de
tolueno. Después de 5 minutos se añadió una solución de DCC (3,4 g,
16,48 mmol) en tolueno (12,8 ml) de una vez y se aclaró el matraz
con tolueno (3,2 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a
temperatura ambiente durante 3 horas. HPLC confirmó la ausencia de
material de partida (34) y la presencia de compuesto 43 (HI:
85,2%). Se interrumpió la reacción con AcOH (0,2 ml, 3,49 mmol) y
se agitó durante 0,5 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) y se enfrió
hasta 0ºC durante 0,5 horas mientras se agita. Se filtró la mezcla
de reacción a través de un embudo sinterizado (porosidad: 10 a 20
micrómetros) que contiene celite (nº 521, 1,5 g) y se lavó la torta
de DCU-celite con EtOAc frío (3ºC, 33,4 ml). Se
transfirió el filtrado combinado a un embudo de decantación y se
aclaró el matraz de filtración con EtOAc (25 ml). Se lavó la fase
orgánica con KH_{2}PO_{4} al 10% (2 x 20 ml), NaHCO_{3} al 10%
(100 ml) y agua (100 ml), se intercambió con IPA y se cristalizó
dando compuesto 43 con un rendimiento del 86%. RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,1 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,43-7,52 (m,
2H), 7,36 (t, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 6,36 (s, 1H),
6,06 (t, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 4,81-4,84
(m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,73 (d, 1H),
3,38 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H),
2,1-2,28 (m, 1H), 2,11-2,17 (m, 1H),
2,01 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,06 (s,
3H), 0,83-0,93 (m, 14H).
Se añadió una solución de TFA (4,98 ml)/(AcOH
(20 ml)/H_{2}O (19,12 ml) a una solución agitada del compuesto 43
(10 g, 10,2 mmol) en AcOH (84 ml) y se continuó agitando durante 24
horas. HPLC confirmó que se completó la reacción y la formación de
2'-Obz-paclitaxel. Se interrumpió la
reacción con acetato de sodio (5,82 g) en agua (20,7 ml) y se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (94,4 ml) y agua (64,6 ml). Se separaron
las fases. Se extrajo la fase acuosa una vez con CH_{2}Cl_{2}
(64,4 ml). Se lavaron las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas con
agua (129,2 ml) y se trataron con trietilamina (19,12 ml) a 20ºC,
mientras se enfría en un baño de agua helada. Después de 1 hora a
temperatura ambiente se completó la reacción de acuerdo con el
análisis por HPLC. Se interrumpió la mezcla de reacción con una
solución de H_{2}SO_{4} concentrado (16,2 ml) en agua (145,4
ml) a 20ºC. Se separó la fase orgánica y se lavó dos veces con agua
(129,2 ml) y se concentró. Se co-evaporó la
solución rica resultante con IPA (3 x 100 ml) y se cristalizó
proporcionando un rendimiento del 76,3% de paclitaxel. RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,06 (dd, 2H), 7,67 (dd, 2H),
7,52-7,57 (m, 1H), 7,26-7,46 (m,
10H), 6,93 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,30-4,36 (m,
1H), 4,24 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,51 (d, 1H),
2,43-2,52 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,30-2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,17
(s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Usando el procedimiento anterior, se trató
compuesto 41 (65 mg, 0,06 mmol) con TFA (32 \mul), AcOH (0,65 ml)
y agua (0,166 ml) a temperatura ambiente durante 6 horas seguido de
TEA (0,180 ml, 1,29 mmol) durante 1,5 horas dando paclitaxel en
bruto (53 mg, 97,4%, HI: 98,3%). Esto tras la cristalización en IPA
(0,92 ml) dio paclitaxel (21 mg, HI: 100%) con un rendimiento del
38,6%.
Usando el procedimiento anterior, se trató
compuesto 42 (50 mg, 0,047 mmol) con TFA (23,5 \mul), AcOH (0,478
ml) y agua (0,122 ml) a temperatura ambiente durante 6,75 horas
seguido de TEA (0,266 ml, 1,91 mmol) durante 3,25 horas dando
paclitaxel en bruto (35 mg, 97,4%, HI: 98,3%). Esto tras la
cromatografía en gel de sílice usando hexano:EtOAc (35:65)
proporcionó paclitaxel (30,5 mg) con un rendimiento del 76,4%.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la síntesis de
paclitaxel partiendo de
10-desacetilbaccatina-III usando un
grupo protector que tiene la fórmula
-Si(R)_{2}(OR'), en la posición
7-O, en la que R es Me, Et, i-Pr, Bu o Ph, y
en la que R' es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu,
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3},
CH(CF_{3})_{2} o H.
2. El procedimiento para la síntesis de
paclitaxel partiendo de
10-desacetilbaccatina-III como se
cita en la reivindicación 1, en el que dicho grupo protector en la
posición 7-O es diisopropilmetoxisililo.
3. Un procedimiento para la síntesis de
paclitaxel a partir de
10-desacetilbaccatina-III, que
comprende la sililación selectiva de
10-desacetilbaccatina-III en la
posición 7 usando un dialquildiclorosilano, seguida de la
acetilación selectiva en la posición C-10, y la
adición subsiguiente de una cadena lateral de paclitaxel en la
posición C-13.
4. Un derivado de paclitaxel que tiene
la fórmula
en la
que
R = Me, Et, i-Pr, n-Bu, o Ph;
y
R' = H, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu,
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3}, o
CH(CF_{3})_{2}.
5. Un derivado de paclitaxel de acuerdo
con la reivindicación 4, que tiene la fórmula:
6. Un derivado de paclitaxel que tiene
la fórmula:
7. Un derivado de paclitaxel que tiene
la fórmula:
8. Un procedimiento para la producción de
paclitaxel a partir de un compuesto intermedio que tiene la fórmula
general y numeración:
en la que P_{1} es un grupo
protector, y que comprende las etapas de acetilación selectiva en la
posición C-10, seguida del acoplamiento de una
cadena lateral de paclitaxel en C-13, y subsiguiente
desprotección en la posición C-7 para reemplazar p
con un
H.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que dicho grupo protector P_{1} es de
fórmula general -Si(R)_{2}(OR'), en la que R
es Me, Et, i-Pr, Bu o Ph, y en la que R' es Me, Et, Pr,
i-Pr, t-Bu, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH(CF_{3})_{2} o H.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que dicho grupo protector es
diisopropilmetoxisililo.
11. Un procedimiento para la síntesis de
paclitaxel de fórmula:
que comprende las etapas
de:
a. tratamiento de una solución de
10-desacetilbaccatina-III que tiene
la fórmula:
con un grupo protector
dietildiclorosilano en un disolvente para formar un derivado de
10-desacetilbaccatina-III protegido
en 7-O que tiene la
fórmula:
b. acetilación selectiva
del hidroxilo en la posición C-10 para formar un
derivado de baccatina-III protegido en
7-O que tiene la
fórmula:
y
c. hacer reaccionar el derivado de
baccatina-III protegido en 7-O con
una cadena lateral de paclitaxel protegida en un disolvente, tal
que dicha cadena lateral está acoplada con dicho derivado de
baccatina-III protegido en 7-O en
la posición C-13.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que dicho grupo protector en la posición
C-7 del derivado
10-desacetilbaccatina-III protegido
en 7-O es diisopropilmetoxisililo.
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