PT1183250E - Semi-síntese de paclitaxel utilizando dialquildicloro-silanos - Google Patents
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Description
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Descrição “Semi-síntese de paclitaxel utilizando dialquildicloro-silanos”
Descrição abreviada da invenção A presente invenção diz respeito à síntese de paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III que se encontra protegida na posição 7 com um grupo protector de dialquilalcoxi-sililo.
Antecedentes e descrição resumida da invenção 0 paclitaxel (Taxol®) , que é um composto de taxano diterpénico, é um produto natural extraído do tronco do teixo ocidental, Taxus brevifolia. Foi já demonstrado que possui uma actividade antitumoral excelente em modelos com animais in vivo e estudos realizados recentemente permitiram elucidar o seu modo exclusivo de acção, o qual implica a polimerização anormal da tubulina e a interrupção da mitose durante o ciclo celular. 0 taxol foi aprovado recentemente para o tratamento de cancro do ovário avançado refractário e de cancro da mama e ainda mais recentemente para o sarcoma de Kaposi associado à SIDA. Os meios de comunicação estão repletos de resultados dos estudos clínicos com paclitaxel, os quais foram descritos por inúmeros autores, tais como Rowinsky e Donehower em ‘The Clinicai Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Câncer Chemotherapeutics.’ Pharmac. Ther., 52, págs. 35-84 (1991); Spencer e Faulds, ‘Paclitaxel, A Review of its Pharmacodvnamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Câncer’, Drugs, 48 (5), págs. 794-847 (1994); K.C. Nicolau et al., ‘Chemistry and Biology of Taxol’, Ange. Chem., Int. Ed. Eng., 33. págs. 15-44 (1994); F.A. Holmes, A.P. Kudelka, J.J. Kavanaugh, M.H. Huber, J.A. Ajani e V. Valero, “Taxane Anticancer Agents-Basic Science and Current Status”, editado por Gunda I Georg, Thomas C. Chen, Iwao Ojima e Dolotrai M. Vyas, págs. 31-57 American Chemical Society, Wash., D.C. (1995); Susan G. Arbuck e Barbara Blaylock, “Taxol® Science and Applications”, editado por 2
Matthew Suffness, págs. 379-416, CRC Press, Boca Raton, FL (1995) e referências aí citadas.
Encontram-se disponíveis nos circuitos comerciais produtos farmacêuticos que contêm paclitaxel, v.g., para o tratamento de cancro dos ovários e da mama e mais recentemente de sarcoma de Kaposi associada à SIDA. Também foram obtidos resultados promissores com o paclitaxel em estudos clínicos para o tratamento de outros tipos de cancro. Em consequência, a necessidade de paclitaxel continua a aumentar e a cada ano que passa são necessárias quantidades crescentes de paclitaxel para a prossecução da pesquisa e dos estudos clínicos. 0 paclitaxel é extraído com dificuldade e em quantidades pequenas a partir do tronco da árvore Taxus brevifolia (consegue-se isolar aproximadamente 1 kg do fármaco a partir do tronco de 3 000 árvores T. brevi folia) . Devido à dificuldade da extracção de quantidades adequadas, é necessário encontrar vias alternativas para a síntese de paclitaxel.
Actualmente, a 10-desacetilbacatina III (“10-DAB”) (1, esquema 1) constitui o material de partida para a semi-síntese de paclitaxel e pode ser extraída facilmente a partir das agulhas e galhos do teixo, Taxus baccata L. . No entanto, a 10-DAB não exibe o grau de actividade antitumoral que foi demonstrada para o paclitaxel. Assim sendo, a semi-síntese de paclitaxel a partir de bacatina III, 10-DAB e outros compostos de taxano tem grande interesse e importância. São conhecidas na literatura três estratégias distintas para a preparação de paclitaxel. Em duas de tais estratégias utiliza-se 7-O-TES-bacatina III (3, esquema 1) obtida por sililação selectiva e acetilação de 10-DAB (1) (Greene et al., J. Am. Chem. Soc. 110, pág. 5917 (1988). De acordo com a primeira via, desenvolvida pelo Prof. Holton e descrita na patente de invenção norte-americana n° 5 274 124 (esquema 2), faz-se reagir o anião de lítio do composto 3 com uma β-lactama para se introduzir a cadeia lateral de aminoácidos desejada na posição 13. De acordo com a segunda via, desenvolvida por Bristol-Myers Squibb Co. e descrita no pedido de patente de invenção norte-americana com o n° de série 07/995 443 e por D.G.I. 3
Kingston et al. em ‘Tetrahedron Letters’ 35, pág. 4483 (1994) (esquema 3), efectua-se o acoplamento do composto 3 com um ácido oxazolina-carboxílico (ácido (4S-trans)-4, 5-di-hidro-2,4-difenil-5-oxazole-carboxílico) (4), utilizando DCC ou um agente de desidratação semelhante. Utilizando DCC, A. Commercon et al., na empresa Rhone Poulenc Rhorer (‘Tetrahedron Letters’ 33, págs. 5185-5188 (1992), desenvolveram uma terceira via de síntese de paclitaxel por acoplamento de 7-0-Troc-bacatina III (5) com a β-fenilisosserina protegida (6) ilustrada no esquema 4.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Descrição minuciosa da invenção
Constitui um objecto da presente invenção proporcionar um protocolo rápido, novo, útil e eficaz para a semi-sintese de paclitaxel a partir de derivados de 10-desacetilbacatina III 0--protegida na posição 7, o qual consiste geralmente na acetilação na posição 10, seguindo-se a ligação de uma cadeia lateral de paclitaxel aos derivados de 10-desacetilbacatina III protegida e a subsequente desprotecção dos derivados de 10-desacetilbacatina III O-protegida na posição 7.
Constitui outro objecto da presente invenção proporcionar métodos para a preparação de diversos derivados de 10-desacetilbacatina III que possuem um grupo protector no local C-7 da estrutura do taxano e que após a ligação de uma cadeia lateral e subsequente desprotecção proporcionam paclitaxel em quantidades significativas.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um protocolo simples, eficaz e económico para a semi-sintese de paclitaxel.
Sendo assim, a presente invenção compreende um novo método através do qual é possivel converter eficazmente a 10-desacetil-bacatina III em 10-desacetilbacatina III O-protegida na posição 7, utilizando vários grupos protectores diferentes. Após a ligação a uma cadeia lateral de paclitaxel no local C-13, estes compostos de 10-desacetilbacatina III O-protegida na posição 7 podem então ser facilmente convertidos em paclitaxel, fazendo com que a 10--desacetilbacatina III seja um material de partida valioso para a semi-sintese de paclitaxel. 5 A presente memória descritiva diz respeito, genericamente, a um processo químico para a produção rápida e eficaz de paclitaxel e seus intermediários e precursores. Dito de uma forma mais específica, a presente invenção diz respeito à semi-síntese de paclitaxel por protecção do grupo 7-hidroxilo do precursor de paclitaxel 10-desacetilbacatina III para se obter 10-desacetilbacatina III O-protegida na posição 7, utilizando para tal dialquildicloro--silanos, seguindo-se a acetilação selectiva na posição C-10, o acoplamento de uma cadeia lateral de paclitaxel na posição C-13 e as subsequentes desprotecção na posição C-7 e substituição do grupo protector por um átomo de hidrogénio. Mais particularmente, na invenção são utilizados grupos protectores de dialquildicloro--silano, tais como Ph2SiCl2 e i-Pr2SiCl2, no local C-7 do taxano durante o acoplamento da cadeia lateral de paclitaxel na posição C-13. 0 processo geral aqui descrito implica a produção de derivados de 10-desacetilbacatina III O-protegida na posição 7, tais como 7-OS (i-Pr) 2(OMe)-10-desacetilbacatina III, a acetilação selectiva em C-10 para se formar um composto tal como, por exemplo, 7--OSi(i-Pr)2(OMe)-bacatina III e subsequentes acoplamento de uma cadeia lateral em C-13 e desprotecção da posição C-13 para se obter o paclitaxel. Há um grupo protector de dialquildicloro--silano particularmente vantajoso que satisfaz a fórmula geral: -Si(R)2 (OR’), em que o símbolo R representa um grupo Me, Et, i-Pr, Bu ou Ph e o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH2CF3, CH2CF2CH3 ou CH(CF3)2. Os grupos protectores encontram-se descritos mais minuciosamente na obra “Protective Groups in Organic Synthesis”, segunda ed., por Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons, Inc.) .
Os exemplos específicos adiante apresentados ilustram a síntese de compostos representativos da presente invenção e não possuem nenhum intuito limitativo do espírito ou do âmbito da invenção. Os métodos podem ser adaptados a variações para a produção de intermediários e compostos abrangidos pela presente invenção, mas que não são descritos especificamente. Além disso, as variações 6 dos métodos para a produção dos mesmos compostos de um modo algo diferente também serão evidentes para os especialistas na matéria. (I) Sililação. Fez-se reagir 10-DAB (1) com um conjunto de di-alquildicloro-silanos (v.g., Ph2SiCÍ2 e i-Pr2SiCÍ2) na presença de imidazole em DMF sob temperaturas de reacção diferentes (desde a TA até -53°C) durante 1 a 3,5 horas. Tratou-se os intermediários de monocloro-silano resultantes com álcoois, tais como MeOH, Et OH, i-PrOH, PrOH, t-BuOH, CF3CH2OH, CF3CF2CH2OH, (CF3)2CHOH, e água. Purificou-se os produtos impuros, obtidos após o processamento, quer por cristalização quer por cromatografia, para se obter um bom rendimento de 7-0-Si(R)2 (OR’)-10-DAB (7-23, veja-se o esquema 5). Esta reacção de sililação também pode ter lugar em dimetilacetamida e l-metil-2-pirrolidinona. 0 dimetildicloro-silano exibiu um comportamento diferente entre cinco outros dialquildicloro-silanos estudados quanto à sililação de 10-DAB (1). Quando se efectuou o tratamento de 10-DAB (1) com dimetildicloro-silano em DMF na presença de imidazole durante 1 hora a -33°C, seguindo-se a adição de 2-propanol, observou-se uma decomposição intensa da 10-DAB (1). No entanto, fez-se reagir o reagente pré-formado a partir de dimetildicloro-silano, isto é, o clorometoxidimetilsilano, com o composto 1 na presença de imidazole em DMF e obteve-se assim 7-OSiMe2 (OMe)-10-DAB (24) com um rendimento de 48,9%. Utilizando a estratégia com o reagente pré-formado, também se preparou 7-OSi (i-Pr) 2 (OMe)-10-DAB (15) a partir de 10-DAB (1) e diisopropilmetoxicloro-silano. Este último reagente foi preparado a partir de diisopropildicloro-silano com metanol na presença de trietilamina. 0 estudo de sililação anterior permitiu determinar o seguinte: (i) a ordem de reactividade é Me2SiCl2 > Et2SiCl2 > Pr2SiCl2, n-Bu2SiCl2 > i-Pr2SiCl2 > Ph2SiCl2 e (ii) a selectividade do diisopropildicloro--silano para a reacção de sililação na posição 7 da 10-DAB é excelente, comparativamente com a do dietildicloro-silano, e a formação de produtos bis-7,10- ou -7,13-0-sililados é insignificante. 7
No início deste estudo também se examinou a sililação de 10--DAB (1) com trialcoxicloro-silanos, tais como (EtO)3SiCl, tendo-se obtido 7-O-Si(OEt)3-10-DAB (26) com um rendimento elevado. (II) Acetilação: efectuou-se a acetilação de alguns compostos 7--OSi (R) 2 (OR’)-10-DAB (7-13, 15, 16, 19, 21 e 24), utilizando para tal LiHMDS e acetil-imidazole a uma temperatura entre -45°C e -25°C. Os resultados estão indicados resumidamente no esquema 6. É possível retirar as seguintes conclusões: * ordem simples de acetilação : 7-OSiMe2 (OR’) > 7-OSiEt2 (OR’) --10-DAB, 7-OSiBu2Si (OR’)-10-DAB > 7-OSi(i-Pr)2 (OR’)-10-DAB; * observou-se uma reactividade decrescente à medida que aumenta o volume espacial do grupo alcoólico no composto 7-OSi (R) 2(OR’) .
No caso do composto 7-OSi (i-Pr) 2 (OMe) -10-DAB (15), avaliou-se a acetilação em DMF e THF. As reacções em DMF eram mais rápidas e mais límpidas. (III) Paclitaxel: foram seleccionados alguns derivados de bacatina acetilada para se estudar a conversão em paclitaxel, utilizando as estratégias da cadeia lateral com BMOP e com ácido oxazolina-carboxílico. De acordo com o primeiro método, acoplou-se 7--OSiEt2 (OCH2CF3)-bacatina III (32) com BMOP ((3R-cis)-1-benzoí1--3-(1-metoxi-l-metiletoxi)-4-fenil-2-azetidinona) em THF anidro (-55°C, TA, 2 horas), conforme ilustrado no esquema 7. Submeteu-se o intermediário de MOP resultante (39) a hidrólise com ATF/Ac0H/H20 durante 17 horas para se obter paclitaxel, após a cromatografia.
De acordo com a segunda estratégia (esquema 8), efectuou-se o acoplamento de quatro compostos exemplificativos (31, 32, 33 e 34) com ácido oxazolecarboxílico na presença de DCC (ou DIC) e DMAP em tolueno, à temperatura ambiente, durante 1 a 4 horas, para se obter o produto acoplado com rendimentos excelentes. Houve outros reagentes de activação, tais como ‘Morpho CDI’, BDDC, EDC e T3P, que proporcionaram reacções incompletas. Submeteu-se os produtos acoplados (40-43) a hidrólise com ATF/AcOH/água e fez-se 8 migrar o grupo O-benzoílo para a amina, utilizando TEA, para assim se obter paclitaxel com um rendimento entre 76% e 100%.
Esquema 5
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Admite-se que um especialista na matéria, utilizando a descrição anterior, consiga executar os processos descritos e preparar a totalidade dos intermediários e compostos da presente invenção. Os exemplos subsequentes exemplificam melhor o procedimento geral dos procedimentos de preparação inerentes à síntese de paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III.
Os exemplos seguintes descrevem a forma e o processo de preparação e utilização da invenção e têm um intuito ilustrativo e não limitativo. Faz-se observar que podem existir outras variantes que serão abrangidas no espírito e âmbito da invenção conforme definida pelas reivindicações anexas. Além disso, os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não devem ser interpretados como sendo limitativos da mesma. 11 EXEMPLOS Exemplo 1
Procedimento geral para a formação de 7-OSi(R)2 (OR’)-10-DAB
Dissolveu-se 10-DAB em DMF. Adicionou-se imidazole, acrescentou-se o dialquildicloro-silano à solução resultante e monitorizou-se o desaparecimento de 10-DAB por CLER. Quando se verificou a ausência total de 10-DAB, adicionou-se o álcool adequado e manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reacção sobre MTBE, lavou-se 3 vezes com água e concentrou-se para se obter o composto desejado. 7—OSiEtz (OMe) -10-DAB (7) A uma solução agitada de 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazole (0,413 g, 6,07 mmol) em DMF anidra (12 mL) adicionou-se dietil-dicloro-silano (0,326 mL, 2,18 mmol) a -53°C e sob uma atmosfera de árgon. Uma vez que se formaram sólidos espessos ao fim de 10 minutos, adicionou-se outra porção de DMF (6 mL) e manteve-se sob agitação durante 2 horas. Adicionou-se metanol (0,12 mL, 2,96 mmol) a -53°C. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante mais 1 hora a -53°C e depois deixou-se aquecer até à TA ao longo de uma hora. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (25 mL) , lavou-se com água (4 x 15 mL) e secou-se sobre Na2S04. Por evaporação do EtOAc obteve-se um sólido espumoso (1,31 g) , o qual se purificou por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 3:2), para se obter o composto 7 (0,684 g) com um rendimento de 56,4%. 7-OSiEt(OEt)-10-DAB (8) A uma solução agitada de 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazole (0,413 g, 6,07 mmol) em DMF anidra (12 mL) adicionou-se dietil-dicloro-silano (0,326 mL, 2,18 mmol) a -33°C e sob uma atmosfera de árgon. Ao fim de 2 horas, adicionou-se etanol (0,173 mL, 2,95 mmol) a -33°C. Transferiu-se o balão de reacção para um banho de gelo e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc 12 (25 mL), lavou-se com água (4 x 15 mL) e secou-se sobre Na2S04. Por evaporação do EtOAc obteve-se um sólido espumoso (1,26 g) , o qual se purificou por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 3:2), para se obter o composto 8 (0,912 g) com um rendimento de 73,6%. 7—OSiEtz (OPr) -10-DAB (9)
De acordo com o procedimento descrito para o composto 8 e utilizando 10-DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol), dietildicloro-silano (0,245 mL, 1,64 mmol), imidazole (0,31 g, 4,55 mmol) e propanol (0,165 mL, 2,21 mmol) em DMF anidra (9 mL) obteve-se o composto 9 (0,392 g) com um rendimento de 41,3%. 7-OSiEt2 (O-i-Pr)-10-DAB (10)
Obteve-se 7-OSiEt2 (O-i-Pr)-10-DAB (10, 0,902 g) com um rendimento de 71,3% de acordo com o procedimento descrito para o composto 8, partindo de 10-DAB (1,1 g, 1,84 mmol), dietildicloro-silano (0,326 mL, 2,18 mmol), imidazole (0,413 g, 6,07 mmol) e isopropanol (0,226 mL, 2,95 mmol) em DMF anidra (12 mL). 7—OSiEtz (O-t-Bu) -10-DAB (11)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com dietildicloro-silano (0,096 mL, 0,64 mmol) e imidazole (70 mg, 1 mmol) em DMF (3 mL) durante 15 minutos e depois com t-butanol (0,136 g, 1,84 mmol) para se obter o composto 11 (0,288 g) com um rendimento de 90%. 7-OSiEt2 (OCH2CF3) -10-DAB (12)
Ao longo de 3 minutos, adicionou-se dietildicloro-silano (0,34 mL, 2,27 mmol) a uma solução agitada de 10-DAB (1, 1,044 g, 1,91 mmol) e imidazole (0,431 g, 6,33 mmol) em DMF anidra (7 mL) a -20°C e sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre -15°C e 10°C. A análise por CLER revelou a ausência de material de partida. Ao longo de 2 minutos, adicionou-se trifluoroetanol (0,22 mL, 13 3,02 mmol) à mistura de reacção espessa, a -10°C. Removeu-se o balão de reacção do banho de acetona-neve carbónica e introduziu-se em banho de gelo. Depois de se manter sob agitação durante 1 hora, diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (25 mL) , lavou-se com água (4 x 15 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter um sólido espumoso (1,588 g). Por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 1:1), obteve-se o composto 12 (0,798 g) com um rendimento de 57,1%. 7—OSiEt2 (OCH2CF2CF3) -10-DAB (13)
Preparou-se o composto 13 (0,802 g) com um rendimento de 53,8%, utilizando para tal o procedimento descrito antes a propósito do composto 12 e partindo de 10-DAB (1, 1,042 g, 1,91 mmol), imidazole (0,341 g, 6,33 mmol), dietildicloro-silano (0,34 mL, 2,27 mmol), CF3CF2CH2OH (0,31 mL, 3,11 mmol) e DMF anidra (7 mL). 7-OSiEt2 [OCH (CFQ 2] -10-DAB (14)
De acordo com as condições descritas para a preparação do composto 12 e partindo de 10-DAB (1,1,053 g, 1,93 mmol), dietildicloro-silano (0,343 mL, 2,29 mmol), imidazole (0,435 g, 6,39 mmol), DMF (7 mL) e (CF3)2CHOH (0,321 mL, 3,05 mmol), obteve-se o composto 14 (0,613 g) com um rendimento de 39,8% após cromatograf ia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 3:2). 7-OSi(i-Pr)2(OPr)-10-DAB (17)
Ao longo de 3 minutos, adicionou-se diisopropildicloro-silano (0,4 mL, 2,22 mmol) a uma solução agitada de 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) e imidazole (0,413 g, 6,0 7 mmol) em DMF anidra (7 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon, e depois agitou--se durante 3 horas. Adicionou-se propanol (0,22 mL, 2,94 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob agitação durante 20 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (25 mL) , lavou-se com água (4 x 15 mL) , secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se até se obter um sólido espumoso (1,415 g) . A cromatografia através de 14 gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 3:2), proporcionou o composto 17 (0,98 g) com um rendimento de 74,4%. 7-OSi(i-Pr)2 (O-i-Pr)-10-DAB (18)
Ao longo de 3 minutos, adicionou-se diisopropildicloro--silano (0,366 mL, 2,03 mmol) a uma solução agitada de 10-DAB (1, 1 g, 1.84 mmol) e imidazole (0,413 g, 6,07 mmol) em DMF anidra (7 mL), a -20°C e sob uma atmosfera de árgon, e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se isopropanol (0,226 mL, 2,95 mmol) à mistura de reacção e manteve-se sob agitação a 0°C/1,5 horas e à TA/16 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (25 mL), lavou-se com água (4 x 15 mL), secou-se sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter um sólido espumoso (1,45 g) . Por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 2:3), obteve-se o composto 18 (1,046 g) com um rendimento de 79,5%. 7-OSi(Bu)2(OEt) 10-DAB (21)
Ao longo de 3 minutos, adicionou-se dibutildicloro-silano (0, 476 mL, 2,21 mmol) a uma solução agitada de 10-DAB (1, 1 g, 1.84 mmol) e imidazole (0,413 g, 6,07 mmol) em DMF anidra (7 mL), a 0°C e sob uma atmosfera de árgon, e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se etanol (0,173 mL, 2,95 mmol) à mistura de reacção a 0°C. Removeu-se a mistura de reacção resultante do banho de gelo e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (25 mL) , lavou-se com água (4 x 15 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e evaporou-se para se obter um sólido (1, 482 g) . Por cromatograf ia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 65:35), obteve-se o composto 21 (0,624 g) com um rendimento de 46,5%. 7—OSiPh2 (OCH2CF3) 10-DAB (23) A uma solução agitada de 10-DAB (1, 140 mg, 0,257 mmol) e imidazole (57,7 mg, 0,85 mmol) em DMF anidra (1 mL) adicionou-se dif enildicloro-silano (0,06 mL, 0,29 mmol), a -20°C e sob uma 15 atmosfera de árgon. Aqueceu-se a mistura de reacção até 0°C ao longo de 1 hora e adicionou-se trifluoroetanol (0,03 mL, 0,41 mmol) . Uma vez ao fim de 3,5 horas o intermediário ainda não tinha sido consumido, adicionou-se outra porção de trifluoroetanol (0,03 mL, 0,41 mmol) e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. Submeteu-se o produto sólido, obtido após o processamento habitual, a cromatografia utilizando hexano:EtOAc (a 1:1) para se obter o composto 23 (90,4 mg) com um rendimento de 42,6%. 7-OSiMe2 (OMe) -10-DAB (24)
Ao longo de 1 minuto, adicionou-se clorometoxidimetilsilano (pureza de 90%, 0241 mL, 1,84 mmol) a uma solução agitada de 10--DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol) e imidazole (0,207 g, 3,04 mmol) em DMF anidra (7 mL) , a -33°C e sob uma atmosfera de árgon. Visto que ao fim de 3 horas ainda se observava a presença de 10-DAB que não tinha reagido, adicionou-se outra porção de clorometoxi-dimetilsilano (0,095 mL, 0,73 mmol) e agitou-se durante 0,5 hora. Após o processamento habitual da mistura de reacção e a purificação por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 45:55), obteve-se o composto 24 (0,425 g) com um rendimento de 48,9%. 7-OSi (i-Pr) 2 (OMe) -10-DAB (15) (i) Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (1 g, 1,84 mmol) com diisopropildicloro-silano (0,414 mL, 2,3 mmol) e imidazole (0,375 g, 5,5 mmol) em DMF (7 mL) a 0°C durante 2,5 horas e depois com metanol (0,15 mL, 3,7 mmol) para se obter o composto 15 (1,2 g) com um rendimento de 95%. RMP (CDCI3) : δ 8, 15- -7, 48 (m, 5H) , 5, ,64 (d, 1H, J=6,8), 5,40 (d, t—1 j=: 1,8) 4, 99 (d, 1H, J=5, 7) , 4,63 (dd, 1H J=6,3, 10,4), 4,35 (d, 1H J= = 8,6), 4, ,24 (d, 1H, J=2,2), 4, 20 (d, 1H, J=8,6), 4, 00 (d, 1H J= =6,8), 3 ,59 (s, 3H) , 2,68- 2,59 (m, 1H) , 2,35—2, , 25 (m, 5H) 2, 18- -1, 95 (m, 7H) , 1, 79 (s, 3H) , 1,65 (s , 1H), 1 , 62 (s, 1H) 1, 16- -0, 90 (m, 18H) 16 (ii) Além disso, o composto 15 (0,94 g, 87%) poderia ser obtido fazendo reagir uma solução de (met)Si(i-Pr) 2C1 (0,5 g) com 10-DAB (0,75 g) em DMF (6 mL) com imidazole (0,4 g).
Preparou-se (MeO) Si (i-Pr) 2CI, com um rendimento de 75% (0,73 g) , fazendo reagir diisopropildicloro-silano (1 g, 5,4 mmol) com metanol (0,218 mL, 5,4 mmol) e trietilamina (0,75 mL, 5,4 mmol) em Et20 à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reacção para se remover o TEA-HC1 e evaporou-se o Et20. O óleo resultante foi utilizado sem mais purificação, tendo-se demonstrado por CG que a sua pureza era de 75%. 7-OSi (i-Pr) 2 (OEt) -10-DAB (16)
Utilizando o procedimento geral, fez—se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com diisopropildicloro-silano (0, 096 mL, 0,552 mmol) e imidazole (0,094 g, 1,38 mmol) em DMF (2 mL) a 0°C durante 1,5 horas e depois com etanol (0,10 mL, 1,84 mmol) para se obter o composto 16 (0,306 g) com um rendimento de 95%. 7-OSi(i-Pr)2(OH) -10-DAB (19)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com diisopropildicloro-silano (0,108 mL, 0,598 mmol) e imidazole (0,095 g, 1,38 mmol) em DMF (2 mL), à temperatura ambiente durante 1,5 horas, e depois com água (0,025 mL, 1,3 8 mmol) para se obter o composto 19 (0, 238 g) com um rendimento de 74%. 7-OSÍBU2 (OMe) -10-DAB (20)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com dibutildicloro-silano (0,119 mL, 0,552 mmol) e imidazole (0,095 g, 1,38 mmol) em DMF (2 mL) , à temperatura ambiente durante 1,5 horas, e depois com metanol (0,040 mL, 0,92 mmol) para se obter o composto 20 (0,204 g) com um rendimento de 65%. 7-OSiPh2 (OEt) -10-DAB (22)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com difenildicloro-silano (0,127 g, 0,5 mmol) e 17 imidazole (95 mg, 1,37 mmol) em DMF (2,5 mL) durante 15 minutos e depois com etanol (0,5 mL, 8,5 mmol) para se obter o composto 22 (0,314 g) com um rendimento de 90%. 7-OSiPh(t-Bu)(OMe)-10-DAB (25)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (250 mg, 0,46 mmol) com brometo de terc-butilfenilmetoxi-sililo (0,157 mL, 0,69 mmol) e imidazole (0, 063 g, 0,92 mmol) em DMF (2,5 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora para se obter o composto 25 (0,305 g) com um rendimento de 90%. 7-OSi (OEt) 3-10-DAB (26)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 1 (1 g, 1,83 mmol) com cloreto de trietoxisililo (0,54 mL, 2,75 mmol) e imidazole (0,25 g, 3,66 mmol) em DMF (12 mL) durante 40 minutos a 0°C para se obter o composto 26 (1,16 g) com um rendimento de 90%.
Exemplo 2 A. Procedimento geral para a acetilação de compostos de 10-DAB protegidos com O-sililo na posição 7
Ao longo de 1 minuto, adicionou-se LiHMDS em THF (0,7 eq.) a uma solução agitada de 7-OSi (R) 2 (OR’)-10-DAB em THF, sob uma atmosfera de Ar e a -45°C. Ao fim de 10 minutos, adicionou-se acetilimidazole em THF (9,07%; 2 eq.) ao longo de 1 minuto e agitou-se durante 3 minutos a -45°C. A seguir, colocou-se o balão de reacção num dispositivo de criogenação a -25°C e agitou-se a essa temperatura até se completar a reacção (1,25-6 horas). Diluiu-se a mistura de reacção com MTBE (15 mL) e lavou-se com uma solução a 10% de NaH2PC>4 (2x5 mL), com água(2 x 5 mL) e com salmoura (1 x 5 mL) . Secou-se a fase de MTBE sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter um produto sólido de bacatina III. Utilizando este procedimento, foram preparados os compostos dos exemplos seguintes. 18 7-OSiEt2 (OMe) -bacatina III (27)
Submeteu-se 7-OSiEt2 (OMe)-10-DAB (7, 125 mg, 0,19 mmol) em THF (3 mL) ao procedimento de acetilação anterior durante 6 horas para se obter o composto em epígrafe (27, 0,129 g) com um rendimento de 96,7%. 7-OSiEt2 (OEt) -bacatina III (28) com um rendimento de 134,3 mg, 0,2 mmol) em
Este composto (140 mg) foi obtido 98,1% a partir de 7-OSiEt2(OEt)-10-DAB (8, THF (3 mL), ao fim de 2,25 horas. 7-OSiEt2 (OPr) -bacatina III (29)
Este composto (97 mg) foi obtido com um rendimento quantitativo a partir de 7-OSiEt2 (OPr) -10-DAB (9, 91 mg, 0,132 mmol) em THF (3 mL) , ao fim de 6 horas. 7-OSiEt2(O-i-Pr)-bacatina III (30)
Partindo de 7-OSiEt2 (O-i-Pr)-10-DAB (10, 141,3 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL), ao fim de 3 horas, obteve-se um rendimento quantitativo de composto 30. 7—OSiEt2 (OCH2CF3) -bacatina III (32)
Este composto (137,6 mg) foi obtido com um rendimento de 89,1% a partir de 7-OSiEt2 (OCH2CF3)-10-DAB (12, 146 mg, 0,2 mmol) em THF (2 mL), ao fim de 1,25 horas. 7-OSiEt2 (OCH2CF2CF3) -bacatina III (33)
Obteve-se 7-OSiEt2 (OCH2CF2CF3) -bacatina III (32, 0, 104, 8 mg) com um rendimento de 97,6% a partir de 7-OSiEt2 (OCH2CF2CF3)-10-DAB (13, 101,8 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL), ao fim de 2 horas. 7-OSi(n-Bu)2 (OEt)-bacatina III (37)
Obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento quantitativo a partir de 7-OSi (n-Bu)2(OEt)-10-DAB (21, 117,6 mg, 0,16 mmol) em THF (3 mL), ao fim de 3 horas. 19 7-OSiMe2 (OMe) -bacatina III (38)
Obteve-se 7-OSiMe2(OMe)-bacatina III (38,162 mg) com um rendimento quantitativo a partir de 7-OSiMe2 (OMe)-10-DAB (24, 150,5 mg, 0,24 mmol) em THF (3 mL), ao fim de 1,25 horas. B. Procedimento geral para a acetilação de compostos de 10-DAB protegidos com O-sililo na posição 7
Dissolveu-se o composto O-protegido na posição 7 em THF ou DMF e arrefeceu-se até -55°C. Adicionou-se LiHMDS e agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos. Adicionou-se acetilimidazole e aqueceu-se a mistura de reacção até uma temperatura entre -30°C e -25°C. Verificou-se a evolução da reacção por CLER e quando se verificou que estava completa extinguiu-se a mistura de reacção com metanol e ácido acético, verteu-se sobre MTBE e lavou-se com 3 porções de água. Concentrou-se a fase de MTBE para se obter o composto desejado. 7-OSiEt2 (O-t-Bu) -bacatina III (31)
Utilizando o procedimento geral, fez—se reagir o composto 11 (0,1 g, 0,14 mmol) com LHMDS (0,178 mL, 0,175 mmol) e Aclm (55 mg, 0,49 mmol) em THF (1 mL) durante 72 horas para se obter o composto 31 (99 mg) com um rendimento de 94%. 7-OSi (i-Pr2) (OMe) -bacatina III (34) (i) Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 15 (12,65 g) com LHMDS (18 mL, 18 mmol) e Aclm (3,04 g, 27,6 mmol) em DMF (114 mL) para se obter o composto 34 (10,7 g) com um rendimento de 80%. (ii) Além disso, as operações de sililação e acetilação foram realizadas em conjunto para se obter o composto 34 directamente a partir do composto 1.
Adicionou-se o composto 1 (10 g, 18,4 mmol) e imidazole (3,75 g, 55,2 mmol) a 70 mL de DMF. Arrefeceu-se a solução resultante até -10°C e adicionou-se diisopropildicloro-silano (4,31 mL, 23,9 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a -10°C até 20 a análise por CLER indicar a presença de um valor < 1,5% de 10--DAB. Adicionou-se metanol (1,49 mL, 36,8 mmol), removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção durante mais uma hora. Depois verteu-se a mistura de reacção num funil de separação com a capacidade de 500 mL que continha 250 mL de MTBE. Lavou-se a mistura orgânica resultante com 3 porções de 80 mL de água e após a secagem azeotrópica com THF, verteu-se a solução orgânica final em 110 mL de DMF. A seguir arrefeceu-se a solução de DMF até -50°C e adicionou-se LiHMDS (16,56 mL, 16,56 mmol) sob a forma de uma solução em THF. Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura < -45°C durante 15 minutos, depois adicionou-se Aclm (3,04 g, 27,6 mmol) no estado sólido e deixou-se a mistura de reacção aquecer até uma temperatura < -27°C. Quando a análise por CLER indicou a presença de uma quantidade inferior a 1,2% de composto 15, adicionou-se metanol (2,23 mL, 55,2 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos. Adicionou-se então ácido acético (1,7 mL, 29,5 mmol), removeu-se a fonte de arrefecimento e manteve-se sob agitação durante 15 minutos. A seguir verteu-se a mistura de reacção sobre 250 mL de MTBE e lavou-se a camada orgânica resultante com 3 porções de 100 mL de água. Reduziu-se o volume da solução enriquecida em MTBE até 50 mL e adicionou-se 35 mL de tolueno. Removeu-se o MTBE restante por destilação sob pressão reduzida e ajustou-se o volume final de tolueno para 30-35 mL. Aqueceu-se a solução de tolueno até 90 °C e adicionou-se 100 mL de heptano para induzir a cristalização. Deixou-se a massa cristalina arrefecer até à temperatura ambiente, depois arrefeceu-se até 0°C em banho de gelo e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se a massa cristalina sob uma pressão hipobárica, lavou-se o filtrado com 2 porções de 20 mL de heptano e secou-se o produto a 50°C durante 24 horas em câmara de vácuo. O rendimento de composto 34 foi de 81,5%, 10,961 g. RMP (CDCI3) : δ 7,95-7,30 (m, 5H) , 6,39 (s, 1H) , 5, 49 (d, 1—1 m U, = 7,2) 1—1 OO (d, 1H, J=10 , 8) , 4,68 (s lr, 1H) , • 4,52 (dd, 1H, J= = 7,2, OO 0 \—1 4, 15 (d, 1H, J=8, .3), 4,01 (d, 1H, J=8,3) , 3, 75 (d, 1H, CM II •"D 3,38 (s, 21 3H) , 2,52 (m, 1H) , 2, 14-2, 11 (m, 5H) , 2, 06 (s, 3H) , 2,01 (s 3H) , 1, 94 (m, 1H) , 1, 85-1, 78 (m, 1H) , 1,57 (s, 3H) , 1,05 (s 3H) , 0, 92- 0, 82 (m, 18H) e 7-OSi (i-Pr2) (OEt)-bacatina III (35)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 16 (0,352 g, 0,5 mmol) com LHMDS (0,5 mL, 0,3 mmol) e Aclm (0,138 g, 1,25 mmol) em THF (6 mL) durante 4 horas para se obter o composto 35 (0,365 g) com um rendimento de 98%. 7-OSi(i-Pr)2 (OH) -bacatina III (36)
Utilizando o procedimento geral, fez-se reagir o composto 19 (1,23 g, 1,83 mmol) com LHMDS (1,83 mL, 1,83 mmol) e Aclm (0,5 g, 4,57 mmol) em DMF (10 mL) durante 3 horas para se obter o composto 36 (1,0 g) com um rendimento de 77%.
Exemplo 3
Paclitaxel pela via com BMOP
Adicionou-se LiHMDS em THF (1 M, 43 mL, 0, 043 mmol) a uma solução agitada de 7-OSiEt2 (OCH2CF3) -bacatina III (32, 30,2 mg, 0,039 mmol) em THF anidro (1,5 mL) a -55°C e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se agitar durante 5 minutos, adicionou-se BMOP ((3R-cis)-benzoíl-3-(1-metoxi-l-metiletoxi)-4-fenil-2-azetidinona) (17 mg, 0,05 mmol) em THF anidro (0,5 mL), ao longo de 2 minutos, à mistura de reacção a -55°C e agitou-se durante 5 minutos. Removeu-se o balão de reacção do dispositivo de criogenação, introduziu-se num banho de gelo e agitou-se durante 4,7 horas. A análise por CLER revelou uma conversão de 86,4% no composto 39. Adicionou-se uma solução de ATF (0,049 g, 0,43 mmol), água (0,252 mL, 14 mmol) e AcOH (0,822 mL, 14,35 mmol) e submeteu-se a mistura de reacção a hidrólise durante 17 horas. Evaporou-se a mistura de reacção para se obter um resíduo, o qual se purificou por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 2:3), para se obter 24,2 mg de paclitaxel (Hl: 84% com 12,2% de bacatina III). 22
Composto 41
Preparou-se uma mistura de 7-OSiEt2 (OCH2CF3) -bacatina III (32, 83 mg, 0,11 mmol), ácido (4S-trans)-4,5-di-hidro-2,4-difenil--5-oxazolecarboxílico (4, 34,5 mg, 0,129 mmol) e DMAP (14,1 mg, 0,115 mmol) em tolueno anidro (2 mL) e agitou-se durante 3 minutos sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se DCC (26, 7 mg, 0,13 mmol) de uma só vez e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente. Uma vez que a análise por CLER, ao fim de 3,25 horas, revelou a presença de 7, 9% de material de partida que não reagiu, adicionou-se outra porção de DCC (8 mg, 0,04 mmol) e manteve-se sob agitação durante mais 1 hora. Quando a análise por CLER revelou que a reacção estava completa, diluiu-se a mistura de reacção com MTBE (15 mL) e lavou-se com uma solução a 50% de NaHC03 (5 mL) , com água (5 mL) e com salmoura (5 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e evaporou-se para se obter um produto sólido (0,179 g) , o qual se purificou por cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 35:65), para se obter o composto 41 (70 mg) com um rendimento de 63,8%.
Composto 42
Utilizando o procedimento descrito para o composto 41, acoplou-se 7-OSiEt2 (OCH2CF2CF3)-bacatina III (33, 93 mg, 0,113 mmol) com ácido (4S-trans)-4,5-di-hidro-2,4-difenil-5-oxazolecarboxílico (4, 36,2 mg, 0,135 mmol) na presença de DMAP (14, 8 mg, 0,12 mmol) e DCC (28, 5 mg, 0,138 mmol) em tolueno (2 mL) durante 3,25 horas para se obter o composto 42 (81 mg) com um rendimento de 66,8%.
Composto 43
Num balão com três entradas, equipado com um dispositivo de destilação, introduziu-se ácido 4S-trans)-4,5-di-hidro-2,4-difenil--5-oxazolecarboxílico (4, 4,39 g, 16,43 mmol), DMAP (0,552 g, 4,52 mmol) e tolueno anidro (82 mL) . Submeteu-se a massa resultante a destilação azeotrópica para se remover o metanol presente no composto 4. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente sob 23 uma atmosfera de árgon, introduziu-se o composto 34 (10 g, 13,68 mmol) e lavou-se o balão com 3,2 mL de tolueno. Ao fim de 5 minutos, adicionou-se, de uma só vez, uma solução de DCC (3,4 g 16,48 mmol) em tolueno (12,8 mL) e enxaguou-se o balão com tolueno (3,2 mL). Manteve-se a mistura de reacção resultante sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A análise por CLER confirmou a ausência de material de partida (34) e a presença de composto 43 (Hl: 85,2%). Extinguiu-se a mistura de reacção com AcOH (0,2 mL, 3,49 mmol) e agitou-se durante 0,5 hora. Adicionou-se EtOAc (100 mL) e arrefeceu-se até 0°C durante 0,5 hora, sob agitação. Filtrou-se a mistura de reacção através de um funil de vidro sinterizado (porosidade: entre 10 e 20 μιη) que continha celite (n° 521, 1,5 g) e lavou-se a massa de DCU-celite com EtOAc frio (3°C; 33,4 mL) . Transferiu-se o filtrado combinado para um funil de separação e enxaguou-se o balão de filtração com EtOAc (25 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução a 10% de KH2PO4 (2 x 100 mL) , com uma solução a 10% de NaHC03 (100 mL) e com água (100 mL) , permutou-se com AIP e deixou-se cristalizar para se obter o composto 43 com um rendimento de 86%. RMP (CDCI3) : δ 8, 1 (d, 2H) , 7, 95 (d, 2H) , 7, 43-7,52 (m, 2H) , 7,36 (t, 4H) , 7 , 22- -7,27 (m, 5H) t 6,36 (s, 1H) , 6,06 (t, 1H ) , 5,56 (d, 1H) , 5,47 (d, 1H) , 4, 81- -4, 84 (m, 2H) , 4, 53 (dd, r 1H) , 4, 17 (d, 1H), 4, 02 (d, 1H) , 3, 73 (d, 1H) 3,38 (s , 3H) , 2,52-2 ,60 (m, 1H) , 2, 1-2,28 (m, 1H) , 2, 11- 2, 17 (m, 1H) , 2, 01 (s, 3H) , 1,9 '5 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1, 11 (s t 3H) , CO O \—1 (s , 3H) , (m, 14H) .
Paclitaxel a partir do composto 43
Adicionou-se uma solução de ATF (4,98 mL)/AcOH (20 mL)/H20 (19,12 mL) a uma solução agitada de composto 43 (10 g, 10,2 mmol) em AcOH (84 mL) e manteve-se sob agitação durante 24 horas. A análise por CLER confirmou que a reacção estava completa e que se tinha formado 2’-OBz-paclitaxel. Extinguiu-se a mistura de reacção com acetato de sódio (5,82 g) em água (20,7 mL) e diluiu-se com CH2CI2 (94,4 mL) e água (64,6 mL). Separou-se as fases. Extraiu-se 24 a fase aquosa uma vez com CH2CI2 (64,6 mL) . Lavou-se as fases combinadas de CH2CI2 com água (129,2 mL) e tratou-se com trietilamina (19,12 mL) a 20°C, sob arrefecimento em banho de gelo fundente. Ao fim de 1 hora à temperatura ambiente, confirmou-se por CLER que a reacção estava completa. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução de H2SO4 concentrado (16,2 mL) em água (145,4 mL) a 20°C. Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com água (129,2 mL) e concentrou-se. Evaporou-se a solução enriquecida resultante conjuntamente com AIP (3 x 100 mL) e deixou-se cristalizar para se obter paclitaxel com um rendimento de 76,3%. RMP (CDCI3) : δ 8, 06 (dd, ; 2H), 7, 67 (dd, 2H), 7, 52-7,5 7 (m, 1H) , 7, 26 -7, 46 (m, 10 H ) , 6, 93 (d, 1H) , 6 ,20 (s, 1H) , 6,16 (t, 1H) , 5, 71 (dd, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 4,88 (d , 1H), 4 ,72 (dd, 1H) , 4,30- -4, 36 (m, 1H) , 4, 24 (dd, 1H) , 4,12 (dd, 1H), 3, 72 (d, 1H) , 3,51 (d, 1H), 2, 43- 2,52 (m, 1H) , 2,4 1 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,2 :0 (m, 2H) , 2, 17 (s, 3H) , 1, 77 -1, 85 (m, 1H ), 1,61 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) , 1, 17 (s, 3H) , 1,07 (s, , 3H) . Paclitaxel a partir do composto 41
Utilizando o procedimento anterior, tratou-se o composto 41 (65 mg, 0,06 mmol) com ATF (32 (iL), AcOH (0,65 mL) e água (0,166 mL) , à temperatura ambiente durante 6 horas, e depois com TEA (0,180 mL, 1,29 mmol), durante 1,5 horas, para se obter o composto de paclitaxel impuro (53 mg, 97,4%, Hl: 98,3%). Por cristalização a partir de AIP (0,92 mL) obteve-se paclitaxel (21 mg, Hl: 100%) com um rendimento de 38,6%.
Paclitaxel a partir do composto 42
Utilizando o procedimento anterior, tratou-se o composto 42 (50 mg, 0, 047 mmol) com ATF (23,5 μΐ), AcOH (0,478 mL) e água (0,122 mL) , à temperatura ambiente durante 6,75 horas, e depois com TEA (0,266 mL, 1,91 mmol), durante 3,25 horas, para se obter o composto de paclitaxel impuro (35 mg, 97,4%, Hl: 98,3%). Por 25 cromatografia através de gel de sílica, utilizando hexano:EtOAc (a 35:65), obteve-se paclitaxel (30,5 mg) com um rendimento de 76,4%.
Lisboa,
Claims (12)
- Reivindicações 1. Processo para a síntese de paclitaxel a partir de 10-desacetil-bacatina III utilizando um grupo protector que satisfaz a fórmula geral -Si(R)2(OR’) na posição 7-0, em que o símbolo R representa um grupo Me, Et, i-Pr, Bu ou Ph e o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH2CF3, CH2CF2CH3 ou CH(CF3)2.
- 2. Processo para a síntese de paclitaxel a partir de 10-desacetil-bacatina III de acordo com a reivindicação 1, em que o referido grupo 0-protector na posição 7 é o grupo diisopropilmetoxi--sililo.
- 3. Processo para a síntese de paclitaxel a partir de 10-desacetil-bacatina III, o qual consiste em efectuar a sililação de 10--desacetilbacatina III na posição 7, utilizando um dialquil-dicloro-silano, seguindo-se a acetilação selectiva na posição C-10 e a subsequente adição de uma cadeia lateral de paclitaxel na posição C-13.
- 4. Derivado de paclitaxel que satisfaz a fórmula estruturalem que o símbolo R representa um grupo is Me, Et, i-Pr, n-Bu ou Ph e o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH2CF3, CH2CF2CH3 ou CH(CF3)2.
- 5. Derivado de paclitaxel de acordo com a reivindicação 4, o qual satisfaz a fórmula estrutural 2
- 6. Derivado de paclitaxel que satisfaz a fórmula estrutural
- 7. Derivado de paclitaxel que satisfaz a fórmula estrutural
- 8. Processo para a produção de paclitaxel a partir de um composto intermediário que satisfaz a fórmula estrutural e a numeração seguintes:em que o símbolo Pi representa um grupo protector, o qual compreende os passos que consistem em efectuar a acetilação selectiva na posição C-10, seguindo-se o acoplamento de uma cadeia lateral de paclitaxel em C-13 e a subsequente desprotecção na posição C-7 para substituir o grupo representado pelo símbolo Pi por um átomo de H. 3
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o referido grupo protector, representado pelo símbolo Pi, satisfaz a fórmula geral -Si (R) 2 (OR’), em que o símbolo R representa um grupo Me, Et, i-Pr, Bu ou Ph e o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH2CF3, CH2CF2CH3 ou CH(CF3)2·
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o referido grupo protector é o grupo diisopropilmetoxi-sililo.
- 11. Processo para a síntese de paclitaxel que satisfaz a fórmula estrutural: úo qual compreende os passos que consistem em: a. tratar uma solução de 10-desacetilbacatina III que satisfaz a fórmula estrutural:com um grupo protector de dietildicloro-silano num solvente para se formar um derivado de 10-desacetilbacatina III 0--protegida na posição 7 que satisfaz a fórmula estrutural:4 b. efectuar a acetilação selectiva do grup0 hidroxilo na posição C—10 para se formar um derivado de bacatina III 0--protegida na posição 7 que satisfaz a fórmula estrutural*c. fazer reagir o derivado de bacatina III O-protegida na posição 7 com uma cadeia lateral de paclitaxel protegida num solvente, de tal forma que a referida cadeia lateral seja acoplada, na posição C-13, com o referido derivado de bacatina III O-protegida na posição 7.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido grupo protector na posição C—7 de um derivado de 10-desacetil-bacatina III O-protegida na posição 7 é o grupo diisopropil-metoxi-sililo. Lisboa,
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