JP2008531528A - パクリタキセルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】１０−デアセチルバッカチンからパクリタキセルを製造する。
【解決手段】パクリタキセルの製造方法は、１０−デアセチルバッカチンから開始して、以下の３つの工程：ａ）シリル化基による１０−デアセチルバッカチンの７位のヒドロキシ基の保護、次いでｂ）１０位のヒドロキシ基のアセチル化、ｃ）必要に応じて、得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化を含む「ワンポット」反応により、バッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体を得る工程と、それに続いて、先に得られた１０−アセチル化バッカチンＩＩＩ誘導体の１３位で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸とのエステル化による縮合工程と、次いで環状側鎖のオキサゾリジンの開環、およびそれと同時の７位のヒドロキシ基の遊離工程を含む。
【選択図】なし
【解決手段】パクリタキセルの製造方法は、１０−デアセチルバッカチンから開始して、以下の３つの工程：ａ）シリル化基による１０−デアセチルバッカチンの７位のヒドロキシ基の保護、次いでｂ）１０位のヒドロキシ基のアセチル化、ｃ）必要に応じて、得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化を含む「ワンポット」反応により、バッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体を得る工程と、それに続いて、先に得られた１０−アセチル化バッカチンＩＩＩ誘導体の１３位で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸とのエステル化による縮合工程と、次いで環状側鎖のオキサゾリジンの開環、およびそれと同時の７位のヒドロキシ基の遊離工程を含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、１０−デアセチルバッカチン（１０−ＤＡＢ）からパクリタキセルを製造するための方法に関する。
国際公開第94/07878号には、保護された１０−ＤＡＢまたはバッカチンＩＩＩから、オキサゾリジン環状鎖を含むバッカチンＩＩＩ誘導体を中間体を得て、次いでこの環状鎖の開環を行うタキサン誘導体、具体的にはパクリタキセルの製造方法が記載されている。しかしながら、種々の工程、特に保護された１０−ＤＡＢまたはバッカチンＩＩＩの調製の前の工程は、具体的に記載されていなかったため、有効な産業上の実施の目的のために最適化されてはおらず、そのために大規模な産業上の用途のために望まれる程十分な結果を達成することはできなかった。
国際公開第2006/004708号には、式：
（式中Ｚは−ＯＨまたは保護された−ＯＨであり、Ｇ１およびＧ２は同一であるか、または異なり、独立にヒドロキシル保護基を表す）
で表されたタキサンを保護するための方法が記載されており、
この方法は、タキサンの７位および／または１０位の遊離ヒドロキシル基の保護、ならびにタキサンの１３位のヒドロキシル基の側鎖を縮合して１３位が保護されたタキサン中間体を調製する方法であって、
前記保護および縮合工程は「ワンポット」反応であり、タキサンは塩基、適切なヒドロキシル保護剤、および側鎖前駆体と結合し、前記側鎖前駆体はβ−ラクタム、オキサゾリジンまたはオキサゾリンである。
で表されたタキサンを保護するための方法が記載されており、
この方法は、タキサンの７位および／または１０位の遊離ヒドロキシル基の保護、ならびにタキサンの１３位のヒドロキシル基の側鎖を縮合して１３位が保護されたタキサン中間体を調製する方法であって、
前記保護および縮合工程は「ワンポット」反応であり、タキサンは塩基、適切なヒドロキシル保護剤、および側鎖前駆体と結合し、前記側鎖前駆体はβ−ラクタム、オキサゾリジンまたはオキサゾリンである。
本発明によると、１０−デアセチルバッカチンを原料物質として、
以下の３つの連続工程：
ａ）シリル化基による、１０−ＤＡＢの７位のヒドロキシル基の保護、次いで
ｂ）１０位のヒドロキシル基のアセチル化、
ｃ）必要に応じて行われる、得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化
で構成される「ワンポット」反応により、バッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体を得る工程と；
それに続く、式：
以下の３つの連続工程：
ａ）シリル化基による、１０−ＤＡＢの７位のヒドロキシル基の保護、次いで
ｂ）１０位のヒドロキシル基のアセチル化、
ｃ）必要に応じて行われる、得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化
で構成される「ワンポット」反応により、バッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体を得る工程と；
それに続く、式：
で表される（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸と、
一般式：
一般式：
（式中Ｚはシリル化保護基である）
で表される、前記１０−アセチル化バッカチンＩＩＩ誘導体とを、その１３位でエステル化によって縮合し、
一般式：
で表される、前記１０−アセチル化バッカチンＩＩＩ誘導体とを、その１３位でエステル化によって縮合し、
一般式：
（式中Ｚはシリル化保護基である）
で表される誘導体を得る工程と；
次いで環状側鎖であるオキサゾリジンを開環させ、それと同時に、前記誘導体の７位のヒドロキシル基をその保護基からの脱保護させて、パクリタキセルを得る工程と；ならびに
必要に応じて行われる、得られたパクリタキセルの精製工程と；
を含む製造工程によって、パクリタキセルを有利に調製できることが現在わかっている。
で表される誘導体を得る工程と；
次いで環状側鎖であるオキサゾリジンを開環させ、それと同時に、前記誘導体の７位のヒドロキシル基をその保護基からの脱保護させて、パクリタキセルを得る工程と；ならびに
必要に応じて行われる、得られたパクリタキセルの精製工程と；
を含む製造工程によって、パクリタキセルを有利に調製できることが現在わかっている。
保護基Ｚは、タキサンの化学反応系で通常使用されるシリル化保護基（またはシリル化基）から選択され、このシリル化保護基の誘導および脱離によって、分子の他の部分の構造は損なわれない。特に、７位のヒドロキシル基の保護基は、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基またはトリアリールシリル基から選択することができ、ここで、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であってもよく、アリール基は、好ましくはフェニルである。シリル化保護基としては、例えばトリエチルシリル基またはトリメチルシリル基が例示でき、好ましくはトリエチルシリル基である。
シリル化基による、１０−ＤＡＢの７位のヒドロキシル基の保護は、欧州特許第336840号に記載される方法にしたがって、ピリジン（無水ピリジン）の存在下で、または国際公開第94/14787号に記載される方法にしたがって、ジメチルアミノ−４−ピリジン（溶媒：ジクロロメタン等）の存在下で、塩化トリエチルシリル基の作用によって有利に行われる。前記反応は、０〜１０℃の間の温度、好ましくは５〜１０℃の間の温度で行われる。
工程ｂ）でのシリル化された１０−ＤＡＢのアセチル化は、欧州特許第336840号に記載される条件下で、塩化アセチルまたは無水酢酸の作用によって行われる。好ましくは、この方法は、０〜２５℃の間の温度、好ましくは２０℃近辺の温度で、ピリジン中に無水酢酸を加えることによって行われる。
得られたアセチル化誘導体を精製することが所望される場合、７位が保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体は、体積比５０／５０のメタノール／水混合物（または混合溶媒）から、有利に結晶化される。好ましくは、７−トリエチルシリルオキシバッカチンＩＩＩが使用され、０〜３０℃の間の温度で行われた後、温度はおよそ１０℃に維持される。
７位のヒドロキシル基の保護、１０位でのアセチル化、および、必要に応じて行われる７位が保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化の３つの工程は、形成された中間体生成物を単離せずに行われる。
一般式：
（式中Ｚはシリル化保護基である）
で表されるバッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体と、（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸とのエステル化は、例えばカルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤、およびアミノピリジン類（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン）等の窒素含有塩基の存在下で行われる。反応は、エーテル類、エステル類（例えば、酢酸エチル）、ニトリル類、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素等の有機溶媒中で、−１０〜９０℃の間の温度、好ましくは１０〜３０℃の間の温度、より好ましくは２０〜２５℃の間の温度で行われる。好ましくは、このようにして得られたエステルは、メタノールの存在下で結晶化される。
で表されるバッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体と、（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸とのエステル化は、例えばカルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮合剤、およびアミノピリジン類（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン）等の窒素含有塩基の存在下で行われる。反応は、エーテル類、エステル類（例えば、酢酸エチル）、ニトリル類、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素等の有機溶媒中で、−１０〜９０℃の間の温度、好ましくは１０〜３０℃の間の温度、より好ましくは２０〜２５℃の間の温度で行われる。好ましくは、このようにして得られたエステルは、メタノールの存在下で結晶化される。
環状側鎖であるオキサゾリジンの開環、およびそれと同時に行われる７位のヒドロキシル基の脱保護は、エステル類（例えば、酢酸エチル）もしくはアルコール類（例えば、エタノールまたはメタノール）等の有機溶媒中またはこれらの溶媒の混合物（または混合溶媒）中で、例えば酢酸エチル／エタノール混合溶媒中で、３５〜５５℃の間の温度、好ましくは４０〜５０℃の間の温度で、例えばハロゲン化酸（例えば塩酸等）などの酸が添加され、次いで水が添加されることによって、行われる。好ましくは、この方法は、不活性な雰囲気下で行われる。このようにして得られた粗パクリタキセルは、クロマトグラフィーおよび結晶化によって精製される。
操作条件はまた、国際公開第94/07878号にも記載されている。
以下の実施例によって、本発明を説明する。
実施例１：
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
０．４２ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）のクロロトリエチルシランを、３０分のうちに、不活性な雰囲気下、５℃で、撹拌している１ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ溶液（溶媒：２ｍｌ無水ピリジン）に加える。５℃で２４時間の反応の後、０．３７ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）の無水酢酸を３０分のうちに加え、次いで反応混合物を周囲温度に戻し、２２時間反応させる。その後、５ｍｌのメタノール／水（５０／５０）の混合物を３０分のうちに加える。懸濁液を３０分間撹拌し続け、次いで、焼結ガラスを通してろ過する。
乾燥後、１．０９ｇの表題の化合物を、白色固体の形態で得る（収率＝８５％）。
得られた化合物は、以下の特性を有する。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δ ｐｐｍ）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．６（ＩＩＩ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．４６（１Ｈ，ｓ）；５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．８３（１Ｈ，ｍ）；４，４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４ および ６．７Ｈｚ）；４．３１ および ４．１５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．２７（２Ｈ，ｍ）；２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）；２．１２（１Ｈ，ｄ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．６８（３Ｈ，ｓ）；１．６５（１Ｈ，ｓ）；１．２（３Ｈ，ｓ）；１．０４（３Ｈ，ｓ）；０．９２（９Ｈ，ｔ）；０．５９（５Ｈ，ｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δ ｐｐｍ）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．６（ＩＩＩ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．４６（１Ｈ，ｓ）；５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．８３（１Ｈ，ｍ）；４，４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４ および ６．７Ｈｚ）；４．３１ および ４．１５（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．２７（２Ｈ，ｍ）；２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）；２．１２（１Ｈ，ｄ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．６８（３Ｈ，ｓ）；１．６５（１Ｈ，ｓ）；１．２（３Ｈ，ｓ）；１．０４（３Ｈ，ｓ）；０．９２（９Ｈ，ｔ）；０．５９（５Ｈ，ｍ）。
実施例２：
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２ＲＳ−メトキシ−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリル−バッカチンＩＩＩ
１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２ＲＳ−メトキシ−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリル−バッカチンＩＩＩ
１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩを、不活性な雰囲気下、周囲温度で撹拌している０．５８ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２ＲＳ−メトキシ−５−カルボン酸溶液（溶媒：６．５ｍｌ酢酸エチル）に加える。０．７３ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド溶液（溶媒：１ｍｌ酢酸エチル）および０．０２ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。１時間の反応の後、ろ過によって不溶性物質を除去し、有機相を減圧下で濃縮する。
１．３６ｇの表題の化合物を、帯黄色の残渣の形態で得る（収率＝９５％）。
得られた化合物は、以下の特性を有する。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δ ｐｐｍ）：８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．４１（５Ｈ，ｍ）；７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）；６．４３（１Ｈ，ｓ）；６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９ および ２．４Ｈｚ）；５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４ および ６．７Ｈｚ）；４．３０ および ４．１９（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６３（１Ｈ，ｓ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）；１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．７０（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）；０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；０．５９（６Ｈ，ｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）（δ ｐｐｍ）：８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．４１（５Ｈ，ｍ）；７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）；６．４３（１Ｈ，ｓ）；６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９ および ２．４Ｈｚ）；５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４ および ６．７Ｈｚ）；４．３０ および ４．１９（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６３（１Ｈ，ｓ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）；１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．７０（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）；０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；０．５９（６Ｈ，ｍ）。
実施例３：
パクリタキセル
パクリタキセル
２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）の、１．５Ｎ塩酸水溶液を、不活性な雰囲気下で、４５℃に加熱した撹拌している１ｇ（１ｍｍｏｌ）の１３−Ｏ−［［（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−４−フェニルオキサゾリジン−２ＲＳ−メトキシ−５−イル］カルボニル］−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ溶液（溶媒：８ｍｌの酢酸エチルおよび４ｍｌのエタノール）中に加える。１時間の反応の後、２ｍｌの水を加え、反応混合物をさらに３時間、４５℃で撹拌する。１６ｍｌの酢酸エチルの添加の後、有機相を１１ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで１１ｍｌの塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。
シリカゲル（１０μｍ）での粗生成物のクロマトグラフィー（溶離剤：クロロへキサン／酢酸エチル、５／５）、ならびにエタノールおよび水（２５／７５）の混合物からの結晶化の後、０．６５ｇのパクリタキセルが、結晶状態で単離される（収率＝８０％）。
Claims (5)
- １０−デアセチルバッカチン（１０−ＤＡＢ）を原料物質として、
以下の３つの連続工程：
ａ）シリル化基による、１０−ＤＡＢの７位のヒドロキシル基の保護、次いで
ｂ）１０位のヒドロキシル基のアセチル化、
ｃ）必要に応じて行われる、得られたバッカチンＩＩＩ誘導体の結晶化、
で構成されるワンポット反応により、バッカチンＩＩＩの１０−アセチル化誘導体を得る工程と；
それに続いて、式：
で表される（４Ｓ，５Ｒ）−３−Ｎ−ベンゾイル−２ＲＳ−メトキシ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸と、
一般式：
（式中Ｚはシリル化保護基である）
で表される、前記１０−アセチル化バッカチンＩＩＩ誘導体とを、その１３位でエステル化によって縮合し、
一般式：
（式中Ｚはシリル化保護基である）
で表される誘導体を得る工程と；
次いで環状側鎖であるオキサゾリジンを開環させ、それと同時に、前記誘導体の７位のヒドロキシル基をその保護基から脱保護させて、パクリタキセルを得る工程と；ならびに、
必要に応じて行われる、得られたパクリタキセルの精製工程と；
を含むパクリタキセルの製造方法。 - 請求項１において、シリル化保護基がトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基またはトリアリールシリル基から選択され、ここでアルキル基が、直鎖または分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含み、アリール基がフェニル基であることを特徴とする、方法。
- 請求項２において、シリル化保護基がトリエチルシリル基またはトリメチルシリル基から選択されることを特徴とする、方法。
- 請求項１から３のいずれか１項において、７位が保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体が、メタノール／水混合物から結晶化されることを特徴とする、方法。
- 請求項４において、７位が保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体が、７−トリエチルシリルオキシバッカチンＩＩＩであることを特徴とする、方法。
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