DE69233672T2

DE69233672T2 - Beta-Lactame verwendbar zur Herstellung von substituierten Isoserinestern mit Metallalkoxiden

Info

Publication number: DE69233672T2
Application number: DE69233672T
Authority: DE
Inventors: Robert A. Tallahasse Holton
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2012-09-23
Also published as: JP2004043439A; EP1193252B1; NO306209B1; HU9400830D0; CZ287417B6; EP1193252A2; ES2132129T3; JP3469237B2; CA2418125A1; CA2098478A1; EP1193252A3; EP0605637B1; CA2254273A1; WO1993006079A1; HU226369B1; NO941022L; JPH07502983A; SG52496A1; DK0605637T3; FI941325A

Description

Hintergrund der Erfindung
Es wurde gefunden, dass drei Ester von N-Acylphenylisoserin, Taxol, Taxoter und Cephalomannin signifikante Eigenschaften als Antitumormittel haben.
Diese Anmeldung beschreibt im Allgemeinen ein Verfahren für die Herstellung von mit N-Acyl, N-Sulfonyl und N-Phosphoryl substituierten Isoserinestern, und insbesondere eine Semisynthese für die Herstellung von Taxanderivaten wie Taxol, Taxoter und anderen biologisch aktiven Derivaten, die die Verwendung von Metallalkoxiden und n-Lactamen umfasst.
Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat ein beträchtliches Interesse sowohl in der biologischen als auch der chemischen Technik auf sich gezogen.
Taxol ist ein vielversprechendes Krebstherapeutikum mit einem breiten Spektrum einer antileukämischen und tumorhemmenden Aktivität. Taxol weist die folgende Struktur auf:
worin Ph Phenyl ist und Ac Acetyl ist. Aufgrund dieser vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig sowohl in Frankreich als auch in den Vereinigten Staaten klinischen Versuchen unterzogen.
Der Nachschub von Taxol für diese klinischen Versuche wird gegenwärtig von der Rinde des Taxus brevzfollia (Western Yew = Eibe) zur Verfügung gestellt. Taxol wird jedoch nur in winzigen Mengen in der Rinde dieser langsam wachsenden immergrünen Bäume gefunden, was die beträchtliche Besorgnis verursacht, dass der begrenzte Vorrat an Taxol die Nachfrage nicht stillen wird. Folglich haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Energien auf den Versuch verwandt, einen gangbaren synthetischen Weg für die Herstellung von Taxol zu finden. Bis heute waren die Ergebnisse nicht vollkommen zufriedenstellend.
Ein synthetischer Weg, der vorgeschlagen wurde, ist auf die Synthese des tetracyclischen Taxankerns aus Standardchemikalien gerichtet. Holton, et al. in JACS 110, 6558 (1988) haben über eine Synthese des Taxolartverwandten Taxusin berichtet. Trotz des bei diesem Ansatz gemachten Fortschritts ist die endgültige vollständige Synthese von Taxol wahrscheinlich ein mehrstufiges, mühseliges und kostspieliges Verfahren.
Ein semisynthetischer Ansatz für die Herstellung von Taxol wurde von Greene, et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und umfasst die Verwendung eines Artverwandten von Taxol, 10-Deacetylbaccatin III, das die Struktur der nachstehend angegebenen Formel II aufweist:
10-Deacetylbaccatin III ist leichter verfügbar als Taxol, da es aus den Nadeln des Taxus baccata erhalten werden kann. Gemäß dem Verfahren von Greene et al. wird 10-Deacetylbaccatin III durch die Anheftung der C-10-Acetylgruppe und durch die Anheftung der C-13-β-Amidoesterseitenkette durch die Veresterung von C-13-Alkohol mit einer B-Amidocarbonsäureeinheit in Taxol umgewandelt. Obgleich dieser Ansatz relativ wenige Schritte erfordert, ist die Synthese der β-Amidocarbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfahren, das mit geringer Ausbeute abläuft. Auch die Kupplungsreaktion ist mühsam und läufte ebenfalls mit einer geringen Ausbeute ab. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch ein Schlüsselschritt, der bei jeder ins Auge gefassten Synthese von Taxol oder einem biologisch aktiven Derivat von Taxol erforderlich ist, da von Wani, et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, dass die Anwesenheit der 8-Amidoesterseitenkette an C13 für die Antitumoraktivität erforderlich ist.
Vor kürzerer Zeit wurde in Colin et al., US-Patent Nr. 4,814,470, berichtet, dass Taxolderivate der nachstehenden Formel III eine Aktivität aufweisen, die beträchtlich höher ist als diejenige von Taxol (I)
R' stellt Wasserstoff oder Acetyl dar und eines von R'' and R''' stellt Hydroxy dar und das andere stellt tert-Butoxycarbonylamino und seine stereoisomeren Formen und Mischungen davon dar.
Gemäß Colin et al., US-Patent 4,418,470, werden die Produkte der allgemeinen Formel (III) durch die Wirkung des Natriumsalzes von tert-Butyl-N-chlorcarbamat auf ein Produkt der allgemeinen Formel erhalten:
in der R' einen Acetyl- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylrest bezeichnet, gefolgt von dem Ersetzen der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder -gruppen durch Wasserstoff. Es wird jedoch von Denis et al. im US-Patent Nr. 4,924,011 berichtet, dass dieses Verfahren zu einer Mischung von Isomeren führt, die getrennt werden muss, und folglich kann nicht das gesamte Baccatin III oder 10-Deactylbaccatin III, das für die Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (IV) verwendet wird, in ein Produkt der allgemeinen Formel (III) umgewandelt werden.
In dem Bemühen, das Verfahren von Colin et al. zu verbessern, offenbaren Denis et al. ein anderes Verfahren für die Herstellung von Derivaten von Baccatin III oder von 10-Deactylbaccatin III der allgemeinen Formel
in der R' Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet, worin eine Säure der allgemeinen Formel:
in der R₁ eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel kondensiert wird:
in der R₂ eine Acetylhydroxyschutzgruppe ist und R₃ eine Hydroxyschutzgruppe ist und die Schutzgruppen R₁, R₃ und, wo angebracht, R₂ dann durch Wasserstoff ersetzt werden. Bei diesem Verfahren werden jedoch relativ raue Bedingungen verwendet, es läuft mit einer schlechten Umwandlung ab und stellt weniger als optimale Ausbeuten zur Verfügung.
Eine Hauptschwierigkeit, die bei der Synthese von Taxol und anderen potentiellen Antitumormitteln verbleibt, ist das Fehlen eines ohne weiteres verfügbaren Verfahrens für die leichte Anheftung der chemischen Einheit an den C-13-Sauerstoff, die die β-Amidoesterseitenkette liefert. Die Entwicklung eines solchen Verfahrens für ihre Anheftung mit einer hohen Ausbeute würde die Synthese von Taxol sowie von verwandten Antitumormitteln mit einem modifizierten Satz von Kernsubstituenten oder einer modifizierten C-13-Seitenkette erleichtern. Dieser Bedarf wurde durch die Entdeckung eines neuen und wirkungsvollen Verfahrens für die Anheftung der chemischen Einheit an den C-13-Sauerstoff, die die β-Amidoesterseitenkette liefert, erfüllt.
Eine weitere Hauptschwierigkeit, die bei der Synthese von Taxol anzutreffen ist, besteht darin, dass bekannte Verfahren für die Anheftung der β-Amidoesterseitenkette an C-13 im Allgemeinen nicht ausreichend diastereoselektiv sind. Deshalb muss der Seitenkettenvorläufer in optisch aktiver Form hergestellt werden, um das gewünschte Diastereomer während der Anheftung zu erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch sehr diastereoselektiv, wodurch die Verwendung einer racemischen Mischung des Seitenkettenvorläufers gestattet wird, was den Bedarf an dem teueren, zeitraubenden Verfahren des Trennens des Vorläufers in seine jeweiligen enantiomeren Formen eliminiert. Die Reaktion schreitet außerdem schneller fort als frühere Verfahren, wodurch die Verwendung von we niger Seitenkettenvorläufer als dies bei solchen früheren Verfahren erforderlich war, ermöglicht wird.
Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 400 971 offenbart β-Lactame der Formel
worin R₁ Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist; R₂ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Acetal, Ethoxyethyl oder eine andere Hydroxyschutzgruppe ist; und R₄ Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein β-Lactam mit der Formel:
in der
R₁ -OR₆, -SR₇ oder -NR₈R₉ ist;
R₂ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Akynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, vorausgesetzt jedoch, dass R₃ und R₄ nicht beide Acyl sind;
R₅ -COOR₁₀, -CONR₈R₁₀ oder -SO₂R₁₁ ist;
R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, eine Hydroxyschutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit eines Taxanderivats erhöht;
R₇ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydrylschutzgruppe ist;
R₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R₉ eine Aminoschutzgruppe ist;
R₁₀ Alkyl ist;
R₁₁ Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR₁₀ oder -NR₈R₁₄ ist; und
R₁₄ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
Diese β-Lactame sind bei der Herstellung von Isoserinestern brauchbar. Die Isoserinester sind ein Seitenkettenvorläufer für die Synthese von Taxanderivaten, die in einer relativ hohen Ausbeute angeheftet werden können, um ein Zwischenprodukt zu liefern, das leicht in das gewünschte Taxanderivat umgewandelt wird.
Isoserinester mit der Formel
werden erhalten durch Umsetzen eines β-Lactams mit einem Metallalkoxid, wobei das β-Lactam die Formel
aufweist und das Metallalkoxid die Formel MOCE₁E₂E₃ aufweist, worin R₁ bis R₅ wie vorstehend definiert sind; E₁, E₂ und E₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder ringförmig sind, vorausgesetzt, dass mindestens eines von E₁, E₂ und E₃ kein Wasserstoff ist. Vorzugsweise weisen zwei von E₁, E₂ und E₃ zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie angeheftet sind, ein mono- oder polycyclisches Gerüst auf.
Das Metallalkoxid und das β-Lactam sind derart ausgewählt, dass sie ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxoter und anderen biologisch aktiven Taxanderivaten mit der folgenden Strukturformel zur Verfügung stellen:
worin
R₁ bis R₁₄ wie vorstehend definiert sind,
R₁₅ und R₁₆ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, Aryloyloxy sind oder R₁₅ und R₁₆ zusammen ein Oxo bilden;
R₁₇ und R₁₈ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R₁₇ und R₁₈ zusammen ein Oxo bilden;
R₁₉ und R₂₀ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind;
R₂₁ und R₂₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R₂₁ und R₂₂ zusammen ein Oxo bilden;
R₂₃ und R₂₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind; oder
R₂₃ und R₂₄ zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder
R₂₃ und R₂₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie angeheftet sind, einen Oxiranring bilden oder
R₂₃ und R₂₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie angeheftet sind, einen Oxetanring bilden;
R₂₅ Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder
R₂₆ Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist; oder R₂₆ und R₂₅ zusammen ein Oxo bilden; und
R₂₇ Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
Kurz gesagt werden die Taxanderivate deshalb durch Umsetzen eines β-Lactams (2) mit einem Metallalkoxid mit dem bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern zur Bildung eines β-Amidoesterzwischenprodukts hergestellt. Das Zwischenprodukt wird dann in das Taxanderivat umgewandelt. β-Lactam (2) weist die allgemeine Formel auf:
worin R₁ bis R₅ wie vorstehend definiert sind. Das Metallalkoxid weist vorzugsweise den tricyclischen Taxankern auf, der der allgemeinen Formel entspricht:
worin M Metall ist, und R₁₅ bis R₂₇ wie vorstehend definiert sind. Am meisten bevorzugt weist das Metallalkoxid den tetracyclischen Taxankern auf, der dem Metalloxid (3) entspricht, worin R₂₂ und R₂₃ zusammen einen Oxetanring bilden.
Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung werden teilweise nachstehend ersichtlich und teilweise nachstehend dargelegt.
Detaillierte Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoserinestern im Allgemeinen und Taxol, Taxoter und anderen Taxanderivaten, die biologisch aktiv sind, unter Verwendung von β-Lactam (2), dessen Struktur nachstehend gezeigt ist:
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind R₃ und R₄ Wasserstoff oder niederes Alkyl. R₃ ist vorzugsweise Aryl, am meisten bevorzugt Naphthyl, Phenyl
worin X wie vorstehend definiert ist, Me Methyl ist und Ph Phenyl ist. Vorzugsweise wird R₁ ausgewählt aus -OR₆, -SR₇ oder -NR₈R₉, worin R₆, R₇ und R₉ Hydroxy-, Sulfhydryl- bzw. Aminschutzgruppen sind und R₈ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist. Am meisten bevorzugt ist R₁ -OR₆, worin R₆ Triethylsilyl ("TES"), I-Ethoxyethyl ("EE") oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
Die β-Lactamalkylgruppen sind entweder allein oder mit den vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl, das ein bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen umfassen.
Die β-Lactamalkenylgruppen sind entweder allein oder mit den vorstehend definierten veschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen umfassen.
Die β-Lactamalkynylgruppen sind entweder allein oder mit den vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Pentynyl, Hexynyl und dergleichen umfassen.
Die beschriebenen β-Lactamarylkomponenten enthalten entweder allein oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl oder β-Naphthyl usw. Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw. Phenyl ist das stärker bevorzugte Aryl.
Wie vorstehend angegeben, kann R₁ von β-Lactam (2) -OR₆ sein, wobei R₆ Alkyl, Acyl, Ethoxyethyl ("EE"), Triethylsilyl ("TES"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxylschutzgruppe sein kann wie Acetale und Ether, d.h. Methoxymethyl ("MOM"), Benzyloxymethyl; Ester wie Acetate; Carbonate wie Methylcarbonate; und Alkyl- und Arylsilyl wie Triethylsilyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl und dergleichen. Eine Vielzahl von Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und die Synthese davon sind in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, zu finden. Die gewählte Hydroxylschutzgruppe sollte leicht unter Bedingungen entfernt werden, die ausreichend mild sind, z.B. in 48% HF, Acetonitril, Pyridin oder 0,5% HCl/Wasser/Ethanol und/oder Zink/Essigsäure, um die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxolzwischenprodukts nicht zu stören. R₆ ist jedoch vorzugsweise Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und am meisten bevorzugt Triethylsilyl.
Wie ebenfalls vorstehend angegeben, kann R₇ eine Sulfhydrylschutzgruppe sein und R₉ kann eine Aminschutzgruppe sein. Sulfhydrylschutzgruppen umfassen Hemithioacetale wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate. Aminschutzgruppen umfassen Carbamate, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat. Eine Vielzahl von Sulfhydryl- und Aminschutzgruppen ist in dem vorstehend angegebenen Text von T. W. Greene zu finden.
Da β-Lactam (2) mehrere asymmetrische Kohlenstoffe aufweist, ist es Fachleuten bekannt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, in diastereomeren, racemischen oder optisch aktiven Formen vorhanden sein können. Alle diese Formen kommen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung in Frage. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere, racemische Mischungen und andere Mischungen davon.
β-Lactame können aus leicht verfügbaren Materialien hergestellt werden, wie dies in den nachstehenden Schemata A und B gezeigt ist. Obgleich das in den Schemata hergestellte β-Lactam nicht erfindungsgemäß ist, stellen die Schemata brauchbare Hintergrundinformationen zur Verfügung.
Schema A
Reagenzien: (a) Triethylamin, CH₂Cl₂, 25°C, 18 Std.; (b) 4 äquiv. Cerammoniumnitrat, CH₃CN, –10°C, 10 Min.; (c) KOH, THF, H₂O, 0°C, 30 Min.; (d) Ethylvinylether, THF, Toluolsulfonsäure (Kat.), 0°C, 1,5 Std.; (e) n-Butyllithium, Ether, –78°C, 10 Min.; Benzoylchlorid, –78°C, 1 Std.; (f) Lithiumdiisopropylamid, THF –78°C bis –50°C; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF –78°C bis 0°C; (h) THF, –78°C bis 25°C, 12 Std.
Die Ausgangsmaterialien sind leicht verfügbar. Bei dem Schema A wird, α-Acetoxyacetylchlorid aus Glycolsäure hergestellt und in Gegenwart eines tertiären Amins cyclokondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellt werden, um 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-one zu ergeben. Die p-Methoxyphenylgruppe kann leicht durch Oxidation mit Cerammo niumnitrat entfernt werden und die Acyloxygruppe kann unter Standardbedingungen hydrolysiert werden, die Fachleuten bekannt sind, um 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-one zu ergeben. Die 3-Hydroxylgruppe wird mit 1-Ethoxyethyl geschützt, kann jedoch mit einer Vielzahl von Standardschutzgruppen wie der Triethylsilylgruppe oder anderen Trialkyl-(oder Aryl-)silylgruppen geschützt werden. Im Schema B, wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat ohne weiteres aus Glycolsäure hergestellt.
Die racemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch das Umkristallisieren der entsprechenden 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigsäureester in reine Enantiomere aufgespalten werden. Die nachstehend beschriebene Reaktion, bei der die β-Amidoesterseitenkette angeheftet wird, hat jedoch den Vorteil, dass sie sehr diastereoselektiv ist und dadurch die Verwendung einer racemischen Mischung des Seitenkettenvorläufers gestattet.
Das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas A und das 3-(1-Triethylsilyloxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas B können durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und einem Acylchlorid, Alkylchlorformiat, Sulfonylchlorid, Phosphinylchlorid oder Phosphorylchlorid bei –78°C oder weniger in β-Lactam (2) umgewandelt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist für die Veresterung von mono- oder polycyclischen Metallalkoxiden besonders brauchbar, die durch die Formel dargestellt werden
in der E₁, E₂ und der Kohlenstoff, an dem sie angeheftet sind, ein carbocyclisches und/oder heterocyclisches Gerüst definieren, das mono- oder polycyclisch sein kann, und E₃ Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff, vorzugsweise niederes Alkyl, ist. Am meisten bevorzugt umfasst das carbocyclische und/oder heterocyclische Gerüst etwa 6 bis 20 Atome und die Heteroatome sind Sauerstoff. Das cyclische Gerüst kann Kohlenwasserstoff und/oder heterosubstituiert mit Heterosubstituenten sein, einschließlich beispielsweise Ester, Ether, Amine, Alkohole, geschützte Alkohole, Carbonylgruppen, Halogene, Sauerstoff, substituierter Sauerstoff oder substituierter Stickstoff.
Wenn die Metallalkoxide den bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern aufweisen, kann das erfindungsgemäße Verfahren in vorteilhafter Weise verwendet werden, um Taxanderivate herzustellen, wobei gefunden wurde, dass viele von ihnen eine beträchtliche biologische Aktivität aufweisen. Wie hier verwendet, weist ein Metallalkoxid mit dem bicyclischen Taxankern das carbocyclische Gerüst auf, das den Ringen A und B des Metallalkoxids (3) entspricht:
M und R₁₅ bis R₂₇ sind wie vorstehend definiert. Ein Metallalkoxid mit dem tri-cyclischen Taxankern weist das carbocyclische Gerüst auf, das den Ringen A, B und C des Metallalkoxids (3) entspricht. Ein Metallalkoxid mit dem tetracyclischen Taxankern weist die carbocyclischen Ringe A, B und C des Metallalkoxids (3) und den Oxetanring, der durch R₂₂, R₂₃ definiert ist, und die Kohlenstoffe auf, an denen sie angeheftet sind.
Vorzugsweise ist das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Metallalkoxid das Metallalkoxid (3). Am stärksten bevorzugt ist R₁₅ -OT₂ oder -OCO-CH₃; R₁₆ ist Wasserstoff; R₁₇ und R₁₈ zusammen bilden ein Oxo; R₁₉ ist -OT₁; R₂₀ und R₂₁ sind Wasserstoff; R₂₂ und R₂₃ bilden zusammen mit den Kohlenstoffen, an denen sie angeheftet sind, einen Oxetanring; R₂₄ ist CH₃COO-; R₂₅ ist PhCOO-; R₂₆ ist Wasserstoff; R₂₇ ist Hydroxy; und T₁ und T₂ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe.
Der Metallsubstituent, M, des Metallalkoxids (3) ist ein Lanthanoid- oder Actinoidelement der Gruppe IA, IIA, IIIA oder ein Übergangsmetall der Gruppe IIIA, IVA, VA oder VIA. Vorzugsweise ist er ein Metall der Gruppe IA, IIA oder ein Übergangsmetall und am meisten bevorzugt ist er Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan.
Die Metallalkoxidalkylgruppen sind entweder allein oder mit vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl, das ein bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergleichen umfassen.
Die Metallalkoxidalkenylgruppen sind entweder allein oder mit vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen umfassen.
Die Metallalkoxidalkynylgruppen sind entweder allein oder mit vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl, das zwei bis sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält. Sie können geradkettig oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Pentynyl, Hexynyl und dergleichen umfassen.
Beispielhaftes Alkanoyloxy umfasst Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Isobutyrat und dergleichen. Das stärker bevorzugte Alkanoyloxy ist Acetat.
Die Metallalkoxidarylkomponenten enthalten entweder allein oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl oder β-Naphthyl, etc. Substituenten umfassen Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido, etc. Phenyl ist das stärker bevorzugte Aryl.
Metallalkoxide (3) werden durch Umsetzen eines Alkohols mit zwei bis vier Ringen des Taxankerns und einer C-13-Hydroxylgruppe mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise ist der Alkohol ein Derivat von Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III mit der Struktur
worin T eine Hydroxyschutzgruppe ist und Z -OT₂ ist, worin T₂ Acyl, vorzugsweise Acetyl oder eine andere Hydroxyschutzgruppe ist. Am meisten bevorzugt ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene, et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben oder durch andere Wege erhalten wird) oder 7,10-Bis-O-triethylsilyibaccatin III.
Wie in Greene et al. berichtet, wird 10-Deacetylbaccatin III in 7-O-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgewandelt:
Unter Bedingungen, von denen berichtet wird, dass sie sorgfältig optimiert werden, wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C₂H₅)₃SiCl bei 23°C unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mMol 10-Deacetylbaccatin III umgesetzt, um 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (6a) als Reaktionsprodukt in 84-86iger% Ausbeute nach dem Reinigen zu ergeben. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 5 Äquivalenten CH₃COCl und 25 ml Pyridin/mMol(6a) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre 48 Stunden acetyliert, um eine 86%ige Ausbeute von 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b) zu ergeben (Greene, et al. in JACS 110, 5917 bis 5918 (1988)).
Alternativ kann 7-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III (6a) am C-10-Sauerstoff mit einer säurelabilen Hydroxylschutzgruppe geschützt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung von (6a) mit n-Butyllithium in THF, gefolgt von Triethylsilylchlorid (1,1 Mol äquiv.) bei 0°C 7,10-Bis-O-triethylsilylbaccatin III (6c) in 95%iger Ausbeute. (6a) kann auch in 7-O-Triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (6d) in 90%iger Ausbeute durch die Behandlung mit überschüssigem Ethylvinylether und einer katalytischen Menge an Methansulfonsäure umgewandelt werden. Diese Zubereitungen sind in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt.
7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b), 7,10-Bis-O-triethylsilylbaccatin III (6c) oder 7-O-Triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (6d) wird mit einer organometallischen Verbindung wie n-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt, um das Metallalkoxid 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III (7b), 13-O-Lithium-7,10-bis-O-triethylsilylbaccatin III (7c) oder 13-O-Lithium-7-O-triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (7d) wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt zu bilden:
Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert ein geeignetes Metallalkoxid der vorliegenden Erfindung wie 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III-Derivat (7b, 7c oder 7d) mit einem β-Lactam der vorliegenden Erfindung, um ein Zwischenprodukt (8b, 8c oder 8d) zu ergeben, bei dem die C-7-Hydroxylgruppe mit einer Triethylsilyl oder 1-Ethoxyethylgruppe geschützt wird.
Die Zwischenverbindung (8b) wandelt sich leicht in Taxol um, wenn R₁ -OR₆ ist, R₂ und R₃ Wasserstoff sind, R₄ Phenyl ist, R₅ Benzoyl ist und R₆ eine Hydroxy schutzgruppe wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenverbindung (8c) wandelt sich leicht in Taxoter um, wenn R₁ -OR₆ ist, R₂ und R₃ Wasserstoff sind, R₄ Phenyl ist, R₅ tert-Butoxycarbonyl ist und R₆ eine Hydroxyschutzgruppe wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenverbindung (8d) wandelt sich leicht in 10-Deacetyltaxol um, wenn R₁ -OR₆ ist, R₂ und R₃ Wasserstoff sind, R₄ Phenyl ist, R₅ Benzoyl ist, und R₆ eine Hydroxyschutzgruppe wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenverbindungen (8b, 8c and 8d) können durch Hydrolysieren der Triethylsilyl- und 1-Ethoxyethylgruppen unter milden Bedingungen in die angegebenen Verbindungen umgewandelt werden, um die Esterbindung oder die Taxanderivatsubstituenten nicht zu stören.
Andere Taxanderivate können leicht durch die Wahl der geeigneten Substituenten R₁ bis R₅ von β-Lactam (2) oder R₁₅ bis R₂₇ des Metallalkoxids (3) hergestellt werden. Die Herstellung solcher anderer Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
Sowohl die Umwandlung des Alkohols in das Metallalkoxid als auch die endgültige Synthese des Taxols kann in dem gleichen Reaktionsgefäß stattfinden. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsgefäß nach der Bildung des Metallalkoxids darin zugegeben.
Die organometallische Verbindung n-Butyllithium wird vorzugsweise zur Umwandlung des Alkohols in das entsprechende Metallalkoxid verwendet, aber auch andere Quellen des metallischen Substituenten wie Lithiumdiisopropylamid, andere Lithium- oder Magnesiumamide, Ethylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumbromid, andere Organolithiumverbindungen, andere Organomagnesiumverbindungen, Organonatrium, Organotitan, Organozirconium, Organozink, Organocadmium oder Organokalium oder die entsprechenden Amide können verwendet werden. Organometallische Verbindungen sind leicht verfügbar oder können mittels verfügbarer Verfahren, einschließlich der Reduktion von organischen Halogeniden mit Metall, hergestellt werden. Niedere Alkylhalogenide werden bevorzugt. Beispielsweise kann Butylbromid mit Lithiummetall in Diethylether umge setzt werden, um eine Lösung von n-Butyllithium auf die folgende Weise zu ergeben:
Alternativ kann das Lithiumalkoxid dazu veranlasst werden, sich einem Austausch mit Halogeniden zur Bildung von Alkoxiden von Aluminium, Bor, Cer, Calcium, Zirconium oder Zink zu unterziehen.
Obgleich THF das bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktionsmischung ist, können auch andere etherische Lösungsmittel wie Dimethoxyethan oder aromatische Lösungsmittel geeignet sein. Bestimmte Lösungsmittel, einschließlich einiger halsgenierter Lösungsmittel und einiger geradkettiger Kohlenwasserstoffe, in denen die Reaktionsteilnehmer zu schlecht löslich sind, sind nicht geeignet. Andere Lösungsmittel sind aus anderen Gründen nicht geeignet. Ester sind aufgrund ihrer Inkompatibilität mit diesen beispielsweise nicht zur Verwendung mit bestimmten organmetallischen Verbindungen wie n-Butyllithium geeignet.
Obgleich das hier offenbarte Reaktionsschema auf die Synthese von bestimmten Taxolderivaten gerichtet ist, kann es bei Modifikationen in entweder dem β-Lactam oder dem tetracyclischen Metallalkoxid verwendet werden. Deshalb können andere Metallalkoxide als 13-O-Lithium-7-O-triethylsilylbaccatin III zur Bildung eines Taxolzwischenprodukts gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Das β-Lactam und das tetracyclische Metallalkoxid kann aus natürlichen oder nicht natürlichen Quellen abgeleitet werden, um andere synthetische Taxole, Taxolderivate, 10-Deacetyltaxole und die Enantiomere und Diastereomere davon, die gemäß der Erfindung in Erwägung gezogen werden, herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt auch den wichtigen Vorteil, dass es sehr diastereoselektiv ist. Deshalb können racemische Mischungen der Seitenkettenvorläufer verwendet werden. Eine beträchtliche Kostenersparnis kann erzielt werden, da die racemischen β-Lactame nicht in ihre reinen Enantiomere aufgespalten werden müssen. Eine zusätzliche Kostenersparnis kann erzielt werden, da weniger Seitenkettenvorläufer, z.B. 60 bis 70% weniger, im Vergleich zu früheren Verfahren erforderlich sind.
Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen der Formel (1) kann verbessert werden, wenn R₁ -OR₆ ist und R₁₉ -OT₁ ist, und R₆ und/oder T₁ eine funktionelle Gruppe ist bzw. sind, die die Löslichkeit erhöht, wie -COGCOR¹, worin:
G Ethylen, Propylen, CHCH, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist;
R₁ = OH-Base, NR²R³, OR³, SR³, OCH₂CONR⁴R⁵ oder OH;
R₂ = Wasserstoff oder Methyl;
R₃ = (CH₂)_nNR⁶R⁷ oder (CH₂)_nN⁽⁺⁾R⁶R⁷R⁸X₁ ^(-);
n = 1 bis 3;
R⁴ = Wasserstoff oder niederes Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält;
R⁵ = Wasserstoff, niederes Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, Hydroxyethyl, CH₂CO₂H oder Dimethylaminoethyl;
R⁶ und R⁷ = niederes Alkyl, das 1 bis 2 Kohlenstoffe enthält, oder Benzyl; oder
R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom von NR⁶R⁷ einen der folgenden Ringe bilden
R⁸ = niederes Alkyl, das 1 bis 2 Kohlenstoffe enthält oder Benzyl;
X₁ ^(-) = Halogenid; und
Base = NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH₃)₃, CH₃N(C₂H₄OH)₂, NH₂(CH₂)₆NH₂, N-Methylglucamin, NaOH oder KOH. Die Herstellung von Verbindungen, bei denen R₆ oder T₁ -COGCOR¹ ist, ist in Haugwitz US-Patent 4,942,184 angegeben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Taxoter
Einer Lösung von 7,10-Bis-triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,248 mMol)) in 2 ml THF bei –45°C wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M Lösung von nBuLi in Hexan zugegeben. Nach 0,5 Std. bei –45°C wurde eine Lösung von cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (467 mg, 1,24 mMol) in 2 ml THF der Mischung tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF-zugegeben wurde. Die Mischung wurde in gesättigtes wässeriges NaHCO₃ und 60/40 Ethylacetat/Hexan aufgeteilt.
Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der mittels Filtrierung durch Kieselgel gereinigt wurde, um 280 mg rohes 2',7,10-Tristriethylsilyltaxoter zu ergeben.
Einer Lösung von 280 mg des rohen Produkts, das von der vorhergehenden Reaktion erhalten wurde, in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin bei 0°C, wurden 1,8 ml 48%iges wässeriges HF zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C, dann 13 Stunden bei 25°C, gerührt und in gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt.
Die Verdampfung der Ethylacetatlösung ergab 215 mg des Materials, das mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde, um 190 mg (95%) Taxoter zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. Alle analytischen und spektralen Daten waren identisch zu denjenigen, die für Taxoter im US-Patent 4,814,470 berichtet wurden.
Beispiel 2
Herstellung von N-Debenzoyl-N-ethoxvcarbonyltaxol
Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (155 mg, 0,221 mMol) in 2 ml THF bei –45°C wurde tropfenweise 0,136 ml einer 1,63M Lösung von nBuLi in Hexan zugegeben.
Nach 0,5 Stunden bei –45°C wurde eine Lösung von Cis-1-ethoxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (386 mg, 1,11 mMol) in 2 ml THF der Mischung tropfenweise zugegeben.
Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugegeben wurde. Die Mischung wurde in gesättigtes wässeriges NaHCO₃ und 60/40 Ethylacetat/Hexan aufgeteilt.
Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtrieren durch Kieselgel gereinigt wurde, um 252 mg einer Mischung zu ergeben, die (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R) Isomers enthielt.
Einer Lösung von 252 mg (0,112 mMol) der Mischung, die aus der vorhergehenden Reaktion erhalten wurde, in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin bei 0°C wurden 1,8 ml 48%iges wässeriges HF zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C, dann 13 Stunden bei 25°C, gerührt und in gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgeteilt.
Die Verdampfung der Ethylacetatlösung ergab 216 mg Material, das mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde, um 155 mg (85%) N-Debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
Schmelzpunkt 161,5-162,5°C; [α]²⁵ _Na-62,2° (c 0,51, CHCl₃).
¹HNMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, Benzoatortho), 7,65-7,3 (m, 8H, aromatisch), 6,28 (m, 1H, H10) 6,27(m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H3'), 5,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 5.0, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 4,01 (g, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH₂CH₃), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,47 (d, J = 3,9 Hz 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,22 (m, 2H, H14α, H14β), 1,87 (m, 1H, H6α), 1,83 (br s, 3H, Me18), 1,77 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH₂CH₃).
Angesichts der vorstehenden Angaben ist ersichtlich, dass mehrere Aufgaben der Erfindung gelöst werden.
Da bei den vorstehend angegebenen Zusammensetzungen und Verfahren verschiedene Änderungen vorgenommen werden können ohne den Umfang der Erfindung zu verlassen, ist beabsichtigt, dass alles, was in der vorstehenden Beschreibung angegeben ist, als veranschaulichend und nicht als einschränkend auszulegen ist.

Claims

β-Lactam mit der folgenden Formel:
wobei R₁ für -OR₆, -SR₇ oder NR₈R₉ steht; R₂ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R₃ und R₄ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, mit der Maßgabe jedoch, dass R₃ und R₄ nicht beide Acyl sind; R₅ für -COOR₁₀, -CONR₈R₁₀ oder -SO₂R₁₁ steht; R₆ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxyschutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe, welche die Wasserlöslichkeit eines Taxanderviats erhöht, steht; R₇ für Alkyl, Alkenyl, Alkinly, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydrylschutzgruppe steht; R₈ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl steht; R₉ eine Aminoschutzgruppe ist; R₁₀ für Alkyl steht; R₁₁ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, -OR₁₀ oder NR₈R₁₄ steht; und R₁₄ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl steht.
β-Lactam gemäß Anspruch 1, wobei R₂ und R₄ für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen.
β-Lactam gemäß Anspruch 1, wobei R₃ für Aryl steht.
β-Lactam gemäß Anspruch 3, wobei das Aryl für Naphthyl, Phenyl,
steht, wobei X für Cl, Br, F, Br, F, CH₃O- oder NO₂- steht, Me für Methyl steht und Ph für Phenyl steht.
β-Lactam gemäß Anspruch 1, wobei R₆, R₇ und R₉ für Hydroxy-, Sulfhydrylbeziehungsweise Amingruppen stehen.
β-Lactam gemäß Anspruch 1, wobei R₆ für Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl steht.
β-Lactam gemäß Anspruch 1, wobei R₉ für 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert-Butylcarbamat steht.