HU226369B1 - Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams - Google Patents
Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams Download PDFInfo
- Publication number
- HU226369B1 HU226369B1 HU9400830A HU9400830A HU226369B1 HU 226369 B1 HU226369 B1 HU 226369B1 HU 9400830 A HU9400830 A HU 9400830A HU 9400830 A HU9400830 A HU 9400830A HU 226369 B1 HU226369 B1 HU 226369B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- taxol
- mixture
- triethylsilyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 isoserine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 27
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 143
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical group [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 247
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 128
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 125
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 64
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 64
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 64
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 59
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 54
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 7-o-(triethylsilyl) baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 WHXLTBRGUWTBQP-UZBMNOCMSA-N 0.000 description 12
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- YWNGUBSDQAIWAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)=CN1CCC1=O YWNGUBSDQAIWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLNGGMJEJSANIE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylazetidine Chemical compound N1CCC1C1=CC=CC=C1 CLNGGMJEJSANIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical group [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCMYOPSCYDNIO-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1C1=CC=CS1 PYCMYOPSCYDNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FZWHCVWKYWKZHE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(O[Si](CC)(CC)CC)C1C1=CC=CC=C1 FZWHCVWKYWKZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 7-o-(triethylsilyl)-10-deacetyl baccatin iii Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](O)C2=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 HWHJTOVPIRHJCM-NIWDXWTNSA-N 0.000 description 1
- LKHIBBPOJARUFY-RGZLSWIJSA-N 7-o-(triethylsilyl)taxol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)O[Si](CC)(CC)CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 LKHIBBPOJARUFY-RGZLSWIJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- TZFNSITZSZGMKW-UHFFFAOYSA-N Taxayuntin H Natural products C12C(OC(C)=O)C3(C(C)(C)O)CC(O)C(C)=C3C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C2(C)C(OC(=O)C)CC2C1(OC(C)=O)CO2 TZFNSITZSZGMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RCYUACIXZYDBGL-UHFFFAOYSA-N azetidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CNC1=O RCYUACIXZYDBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L dichlorozinc;1,2-dimethoxyethane Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].COCCOC CIGPSKUMHKXEOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002143 encouraging effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LBIYGLHRYUODBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-triethylsilyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO[Si](CC)(CC)CC LBIYGLHRYUODBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N magnesium;azanide Chemical group [NH2-].[NH2-].[Mg+2] PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical group [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GOZBKJUSAUBBKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorocarbamate;sodium Chemical compound [Na].CC(C)(C)OC(=O)NCl GOZBKJUSAUBBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
A leírás terjedelme 36 oldal (ezen belül 17 lap ábra)
HU 226 369 Β1
R5 jelentése -CORi0 vagy -COOR10 általános képletű csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport;
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
Ej és E2 a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetraciklusos taxángyűrűrendszert jelent, E3 jelentése hidrogénatom,
M jelentése a periódusos rendszer IA vagy IB csoportjába tartozó valamely fématom vagy cinkatom vagy kadmiumatom.
A jelen találmány helyettesített izoszerin-észterek előállítására vonatkozik.
Az N-acil-fenil-izoszerin három észteréről, a taxolról, taxoterről és cefalomanninról megállapították, hogy jelentős daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A jelen bejelentés az Ν-acil-, helyettesített izoszerin-észterek előállítására általános eljárást és taxánszármazékok, így taxol, taxoter és más biológiailag aktív származékok előállítására félszintetikus eljárást ír le különösen fém-alkoxidok és β-laktámok alkalmazásával.
A terpének taxán családja, amelynek egyik tagja a taxol, mind a biológia, mind a kémia területén jelentős 25 érdeklődést váltott ki. A taxol ígéretes rákellenes kemoterápiás szer, amelynek széles antileukémiás spektruma és daganatgátló hatása van. A taxol az (I) képletnek megfelelő szerkezetű, a képletben Ph fenilcsoportot és Ac acetilcsoportot jelent. Ezen biztató hatás miatt a taxol klinikai vizsgálatai jelenleg Franciaországban és az Amerikai Egyesült Államokban is folynak.
Ezekhez a klinikai vizsgálatokhoz a taxolt jelenleg a Taxus brevifollia (Western Yew) kérgéből állítják elő.
Ezen lassan növő örökzöldek kérgében azonban a taxol nagyon pici mennyiségben található, ami figyelemreméltó gondot okoz abban a vonatkozásban, hogy a taxol korlátozott előfordulása az igényeket nem fogja kielégíteni. Ezért a kémikusok az utóbbi években energiáikat arra fordították, hogy a taxol előállítására egy használható szintetikus utat találjanak. Az eddigi eredmények azonban nem voltak igazán kielégítőek.
Az egyik ajánlott szintetikus eljárás a tetraciklusos taxán vázának a kereskedelemben kapható vegyületekből való előállítására irányul. A taxollal rokon taxuzin szintéziséről Holton és munkatársai számoltak be a J.
Am. Chem. Soc. 110, 6558 (1988) irodalmi helyen.
Ezen megközelítés során elért haladás ellenére a taxol végső totálszintézise soklépéses, fáradságos és költséges eljárásnak látszik.
Greene és munkatársai [J. Chem. Soc. 110, 5917 (1988)] a taxol előállítására egy félszintetikus eljárást írtak le, amelyben a taxol egyik rokon vegyületét, a 10-dezacetil-bakkatin lll-at használták, amely vegyület szerkezete a (II) képlettel jellemezhető.
A 10-dezacetil-bakkatin III a taxolnál könnyebben hozzáférhető, mivel a Taxus baccata tűiből nyerhető.
A Greene és munkatársai módszerének megfelelően a 10-dezacetil-bakkatin lll-at a C-10-acetilcsoport és a
C-138-amido-észter oldalláncnak a hozzákapcsolásá- 60 val alakítják taxollá, ez utóbbit oly módon végzik, hogy a C-13 alkoholt egy β-amido-karbonsav-egységgel 15 észterezik. Noha ez az eljárás aránylag kevés lépésből áll, a β-amido-karbonsav-egység szintézise egy soklépéses folyamat, amely alacsony hozammal valósítható meg, és a kapcsolási reakció fáradságos és szintén alacsony hozammal végezhető. Ez a kapcsolási reak20 ció azonban egy kulcslépés, amelyre minden taxol vagy biológiailag aktív taxolszármazék szintézisénél szükség van, mivel Wani és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 93, 2325 (1971)] kimutatták, hogy a daganatellenes hatáshoz a C-13 helyzetben a β-amido-észter oldallánc jelenléte szükséges.
Újabban Colin és munkatársai a 4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számoltak be, hogy a (III) általános képletű taxolszármazékok, sztereoizomer formáik és azok elegyei 30 az (I) képletű taxolnál jelentősen nagyobb hatással rendelkeznek. A (III) általános képletben R' hidrogénatom vagy acetilcsoport, R és R' egyike hidroxicsoport és a másik terc-butoxi-karbonil-amino-csoport.
Colin és munkatársai szerint (4 418 470 számú 35 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (III) általános képletű termékeket úgy állítják elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R’ acetilvagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, terc-butil-Nklór-karbamát-nátriumsóval reagáltatnak, majd a 2,2,240 triklór-etoxi-karbonil-csoportot vagy -csoportokat hidrogénatommal helyettesítik. Denis és munkatársai a 4 924 011 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt közük, hogy ez az eljárás izomerek elegyéhez vezet, amely elegyet el kell választani, és 45 végeredményben nem az összes, a (IV) általános képletű vegyület előállítására felhasznált bakkatin III vagy 10-dezacetil-bakkatin III alakítható (III) általános képletű termékké.
A Colin és munkatársainak eljárását javítandó De50 nis és munkatársai egy eltérő módszert írnak le (V) általános képletű bakkatin III vagy 10-dezacetil-bakkatin III származékok előállítására, a képletben R' hidrogénatom vagy acetilcsoport, oly módon, hogy egy (VI) általános képletű savat, a képletben Rí hidroxi-védőcso55 port, egy (VII) általános képletű taxánszármazékkal kondenzálnak, a képletben R2 acetil-hidroxi-védőcsoport és R3 hidroxi-védőcsoport, és azután az R-ι, R3 és ahol szükséges az R2 védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítik. Ez az eljárás azonban elég erőteljes reakciókörülményeket alkalmaz, az átalakulás mértéke
HU 226 369 Β1 kicsi és a reakció az optimálisnál kisebb hozamot eredményez.
A taxol és más potenciális daganatellenes szerek szintézisének fő nehézségét a β-amido-oldalláncnak a C-13 oxigénhez való könnyű kapcsolására szolgáló könnyen hozzáférhető módszer hiánya jelenti. Egy jó hozammal járó kapcsolási eljárás kifejlesztése elősegítené a taxol, valamint a belőle származtatható olyan daganatellenes szerek szintézisét, amelyek a vázhoz kapcsolódó módosított helyettesítőket vagy módosított C-13 oldalláncot tartalmaznak. Ezt a szükségletet elégíti ki egy új, hatékony, a β-amido-észter oldalláncot biztosító kémiai egységnek a C-13 oxigénatomhoz való kapcsolására alkalmas eljárás.
A taxol szintézise még egy másik nagy nehézséget rejt magában, ami abból következik, hogy a β-amidoészter oldallánc C-13-helyzetben való kapcsolására vonatkozó ismert eljárások általában nem eléggé diasztereoszelektívek. Ezért az oldallánc prekurzort optikailag aktív formában kell előállítani ahhoz, hogy a kapcsolás eredményeként a kívánt diasztereomert kapjuk. A jelen találmány szerinti eljárás azonban igen nagy mértékben diasztereoszelektív, így lehetővé teszi az oldallánc prekurzor racém elegy formájában való alkalmazását, és szükségtelenné teszi az oldallánc prekurzor költséges és időigényes eljárással a megfelelő enantiomerekre való szétválasztását. A reakció emellett a korábbi eljárásoknál gyorsabban megy végbe, így kevesebb oldallánc prekurzor alkalmazható annál, mint amennyi az ilyen korábbi eljárások esetében szükséges.
Bartholomew és munkatársai [Tetrahedron Letters, 32(36), 4795-4798] leírják, hogy N-aril-azetidin-2-on vegyületek viszonylag erőteljes körülmények között lépnek reakcióba egyszerű, nyílt szénláncú, primer vagy szekunder alkoholokból származó fém-alkoxidokkal N-aril-3-amino-vajsav-észterek képződése közben.
Palomo és munkatársai [Tetrahedron Letters, 37(44), 6429-6432] egyes β-laktámok előállítását tárgyalva megadják, hogy az azetidin-2,3-dion milyen módon alakítható át a taxol racém oldalláncává.
A 0400971 számú európai szabadalmi leírásban olyan eljárást javasolnak taxol előállítására, amelynek során egy β-laktám-származékot alkohollal reagáltatnak aktiválószer jelenlétében, majd a képződő közbenső terméket taxollá alakítják.
A találmány szerint (a) általános képletű izoszerinésztereket állítunk elő, ahol R-ι jelentése -OR6 általános képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, metilén-dioxi-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy naftilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése -COR10 vagy -COOR10 általános képletű csoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport;
R10 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
E·) és E2 a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetraciklusos taxángyűrűrendszert jelent, E3 jelentése hidrogénatom.
A találmány értelmében egy (2) általános képletű β-laktámot, ahol R1t R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (b1) általános képletű fém-alkoxiddal, ahol M jelentése a periódusos rendszer IA vagy IB csoportjába tartozó valamely fématom vagy cinkatom vagy kadmiumatom, E1f E2 és E3 jelentése a fenti, reagáltatunk.
A (2) általános képletű β-laktámban R5 előnyösen egy -COR10 általános képletű csoportot jelent, ahol R10 előnyösen fenil-, furil- vagy tienilcsoport vagy p-helyzetben helyettesített fenilcsoport, különösen előnyösen fenilcsoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben X jelentése klóratom, brómatom, fluoratom vagy metoxicsoport. A (2) általános képletben R3 jelentése előnyösen fenilcsoport, naftilcsoport, egy (c) általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, vagy egy (d), (9) vagy (h) képletű csoport, vagy egy (e) általános képletű csoport, ahol Me jelentése metilcsoport; R.) jelentése egy -ORg általános képletű csoport, ahol Rg előnyösen hidroxi-védőcsoport, például trietil-szililcsoport, etoxi-etil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-metilcsoport, trimetil-szilil-csoport, dimetil-terc-butil-szililcsoport, dimetil-aril-szilil-csoport, dimetil-heteroarilszilil-csoport vagy triizopropil-szilil-csoport. R6 jelentése különösen előnyösen trietil-szilil-csoport, 1-etoxietil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport.
A β-laktám alkilcsoportok vagy önmagukban vagy a fentebb meghatározott különféle helyettesítőkkel előnyösen a főláncban 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. Ezek lehetnek egyenesek vagy elágazó láncúak, ilyenek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexil- és hasonló csoportok.
A β-laktám alkenilcsoportok vagy önmagukban vagy a fentebb meghatározott különféle helyettesítőkkel előnyösen a főláncban 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, ilyenek az etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, hexenil- és a hasonló csoportok.
Ahogy már fentebb megjegyeztük, a (2) általános képletű vegyületben az R-| jelenthet -ORg általános képletű csoportot, amelyben Rg mint hidroxi-védőcsoport, acil-, etoxi-etil- (EE), trietil-szilil- (TES), 2,2,2triklór-etoxi-metil- vagy más hidroxi-védőcsoport, így acetál- és étercsoport, például metoxi-metil- (MOM) vagy benzil-oxi-metil-csoport; észtercsoport, így acetát; karbonát, így metil-karbonát; és alkil- és aril-szilil-csoport, így trietil-szilil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butilszilil-, dimetil-aril-szilil-, dimetil-heteroaril-szilil-, triizopropil-szilil-csoport és hasonló csoportok. A hidroxicsoport különféle védőcsoportjai és azok előállítása T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis” című munkájában (John Wiley and Sons, 1981) találhatók
HU 226 369 Β1 meg. A választott hidroxi-védőcsoportnak könnyen eltávolíthatónak kell lennie kielégítően enyhe körülmények között, például 48%-os hidrogén-fluoridban, acetonitrilben, piridinben vagy 0,5% HCI/víz/etanol elegyben és/vagy cinkkel ecetsavban, úgyhogy a körülmények ne zavarják az észterkötést vagy a taxol közbenső termék más helyettesítőit. Azonban Rg előnyösen trietil-szilil-csoport, 1-etoxi-etil-csoport vagy 2,2,2triklór-etoxi-metil-csoport, és legelőnyösebben trietilszilil-csoport.
Mivel a (2) általános képletű β-laktám több aszimmetriás szénatomot tartalmaz, a szakember számára ismert, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek, amelyekben aszimmetriás szénatom van, diasztereomer, racém és optikailag aktív formában létezhetnek. Mindezen alakok a jelen találmány körébe tartoznak. Még közelebbről a jelen találmány magában foglal enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket és azok más keverékeit.
A (2) általános képletű β-laktámot könnyen hozzáférhető anyagokból állíthatjuk elő az [A] és [B] reakcióvázlaton bemutatott módon:
reagensek; (a) trietil-amin, metilén-diklorid, 25 °C, 18 óra; (b) 4 ekvivalens cérium-ammónium-nitrát, acetonitril, -10 ’C, 10 perc; (c) kálium-hidroxid, tetrahidrofurán, víz, 0 °C, 30 perc; (d) etil-vinil-éter, tetrahidrofurán, toluolszulfonsav (kát.), 0 °C, 1,5 óra; (e) n-butil-lítium, dietil-éter, -78 ’C, 10 perc, benzoil-klorid, -78 °C, 1 óra; (f) lítium-diizopropil-amid, tetrahidrofurán, -78 °C-tól -50 °C-ig; (g) lítium-hexametil-diszilazid, tetrahidrofurán, -78 °C-tól 0 °C-ig; (h) tetrahidrofurán, -78 ’C-tól 25 ’C-ig, 12 óra.
A kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetőek. Az [A] reakcióvázlat szerinti α-acetoxi-acetil-kloridot glikolsavból állítjuk elő, és tercier amin jelenlétében egy aldehidből és p-metoxi-anilinből kapott iminnel ciklokondenzáljuk, így 1-(p-metoxi-fenil)-3-(acil-oxi)-4-aril-azetidin-2-ont kapunk. A p-metoxi-fenil-csoportot cériumammónium-nitráttal végzett oxidációval könnyen eltávolíthatjuk, és az acil-oxi-csoportot a szakember számára ismert, szokásos körülmények között hidrolizálhatjuk, így 3-hidroxi-4-aril-azetidin-2-onhoz jutunk. A 3-hidroxicsoportot 1-etoxi-etil-csoporttal védjük, de erre a célra számos, standard védőcsoportot, így trietilszilil-csoportot vagy más trialkil-(vagy aril)-szilil-csoportot használhatunk. A [B] reakcióvázlaton szereplő etila-(trietil-szilil-oxi)-acetátot glikolsavból könnyen előállíthatjuk.
A racém β-laktámokat a védőcsoport bevezetése előtt a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterek átkristályosításával a tiszta enantiomerekre rezolválhatjuk. Azonban a következőkben leírt reakciónak, amelyben a β-amido-észter oldalláncot kapcsoljuk, az az előnye, hogy nagymértékben diasztereoszelektív, így lehetővé teszik az oldallánc prekurzor racém elegyének alkalmazását.
Az [A] reakcióvázlat szerint 3-(1-etoxi-etoxi)-4-fenilazetidin-2-on és a [B] reakcióvázlat szerinti 3-(trietilszilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on-bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal és egy acil-kloriddal, alkil-klórformiáttal, szulfonil-kloriddal, foszfinil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal -78 ’C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten kezelve (2) általános képletű β-laktámmá alakítható.
A jelen találmány szerinti eljárás különösen alkalmas (b1) általános képletű tetraciklusos fém-alkoxidok észterezésére, a képletben E-,, E2 és a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, tetraciklusos taxángyűrűrendszert képez és E3 hidrogénatom.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott (b1) általános képletű fém-alkoxid előnyösen egy (3’) általános képletű fém-alkoxid, ahol T1 jelentése hidroxivédőcsoport, Z jelentése egy -OT2 általános képletű csoport, ahol T2 jelentése acetilcsoport vagy hidroxivédőcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport.
A (b1) vagy (3') általános képletű fém-alkoxidban M a periódusos rendszer IA vagy IIA csoportjába tartozó elem vagy kadmium vagy cink, azaz egy alkálifématom vagy alkáliföldfématom vagy kadmium vagy cink. M jelentése előnyösen lítiumatom, magnéziumatom, nátriumatom vagy káliumatom.
A találmány szerinti eljárással előnyösen egy (a1) általános képletű taxánszármazékot állítunk elő, ahol Ro jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R1t R2, R3, R4 és R5 jelentése az (a) általános képletnél megadott, Ph és Ac jelentése a (3') általános képletnél megadott. Az eljárás során a (3’) általános képletű fémalkoxidot reagáltatjuk a (2) általános képletű β-laktámmal, amikor is egy (a2) általános képletű közbenső termék képződik, ahol R4, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (a) általános képletnél megadott, Z, Ph és Ac jelentése a (3') általános képletnél megadott. Az (a2) általános képletű közbenső termék egy vagy több védőcsoportját eltávolítva kapjuk az (a1) általános képletű taxánszármazékot.
A (b1) vagy (3’) általános képletű fém-alkoxidokat úgy állítjuk elő, hogy egy alkoholt, amely a taxánváz 4 gyűrűjét és a C-13 helyzetben egy hidroxicsoportot tartalmaz, megfelelő oldószerben fémorganikus vegyülettel reagáltatunk. Az alkohol előnyösen a bakkatin III vagy a 10-dezacetil-bakkatin III származéka, és szerkezete a (4) általános képlettel jellemezhető, amelyben T·, hidroxi-védőcsoport és Z egy -OT2 általános képletű csoport, amelyben T2 acetilcsoport vagy más hidroxi-védőcsoport. Legelőnyösebben az alkohol védett bakkatin III, különösen 7-(O-trietil-szilil)-bakkatin Ili, amelyet Greene és munkatársainak a J. Am. Chem. Soc, 110, 5917 (1988) irodalmi helyen leírt módszerével vagy más eljárással állíthatunk elő, vagy 7,10bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin III.
Greene és munkatársai szerint a 10-dezacetil-bakkatin Ili vegyületet a [C] reakcióvázlaton látható módon alakítjuk 7-(O-trietil-szilil)-10-dezacetil-bakkatin lll-má. A szerzők szerint gondosan optimalizált körülményeknek megfelelően a 10-dezacetil-bakkatin lll-at 20 ekvivalens trietil-szilil-kloriddal 23 ’C-on, argonatmoszférában, 20 órán át a 10-dezacetil-bakkatin III egy millimóljára számított 50 ml piridin jelenlétében reagáltatjuk, így (6a) képletű 7-(trietil-szilil)-10-dezacetil-bakkatin III
HU 226 369 Β1 vegyületet kapunk végtermékként, a hozam tisztítás után 84-86%. A reakcióterméket ezután 5 ekvivalens acetil-kloriddal a (6a) képletű vegyület 1 millimóljára számított 25 ml piridinben 0 °C-on, argonatmoszférában, 48 órán át acetilezzük, így 86%-os hozammal kapjuk a (6b) képletű 7-(O-trietil-szilil)-bakkatin III terméket [Greene és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 110, 5917-5918(1988)].
Eljárhatunk ügy is, hogy a (6a) képletű 7-(trietil-szilil)-10-dezacetil-bakkatin III vegyületet a C-10-helyzetű oxigénjén savra érzékeny hidroxi-védőcsoporttal védjük. Például a (6a) képletű vegyületet tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal, majd 1,1 mólekvivalens trietil-szilil-kloriddal kezeljük 0 °C-on, így 7,10-bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin III, azaz (6c) képletű vegyület keletkezik 95%-os hozamban. A (6a) képletű vegyületet is 7-(O-trietil-szilil)-10-(1-etoxi-etil)-bakkatin lll-má, azaz (6d) képletű vegyületté alakíthatjuk 90%-o,s hozammal, ha etil-vinil-éter feleslegével és metánszulfonsav katalitikus mennyiségével reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat a [D] reakcióvázlaton szemléltetjük.
A 7-(O-trietíl-szilil)-bakkatin lll-at, azaz a (6b) képletű vegyületet, a 7,10-bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-at, azaz a (6c) képletű vegyületet vagy a 7-(O-trietil-szilil)10-(1 -etoxi-etil)-bakkatin lll-at, azaz a (6d) képletű vegyületet fémorganikus vegyülettel, így n-butil-lftiummal oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk, így (7b) képletű 13-(O-lítium)-7-(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-at, (7c) képletű 13-(O-lítium)-7,10-bisz(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-at vagy (7d) képletű 13-(O-lftium)-7(O-trietil-szllll)-10-(1-etoxi-etil)-bakkatin lll-at kapunk, ahogy az az [E] reakcióvázlaton látható.
Az [F] reakcióvázlat azt mutatja, hogy egy megfelelő, találmány szerinti fém-alkoxid, például a (7b), (7c) vagy (7d) képletű 13-(O-lítium)-7-(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-származék egy jelen találmány szerinti β-laktámmal reagálva (8b), (8c) vagy (8d) képletű közbenső terméket szolgáltat, amelyben a C-7-es hidroxicsoport trietil-szilil- vagy 1-etoxi-etil-csoporttal védett.
Egy (8b) általános képletű közbenső vegyület könnyen taxollá alakul, ha benne R-|-OR6 általános képletű csoport, R2 és R4 hidrogénatom, R3 fenilcsoport, R5 benzoilcsoport és R6 hidroxi-védőcsoport, például trietil-szilil-csoport. Egy (8c) általános képletű közbenső vegyület könnyen taxoterré alakul, ha benne Rí
-OR6 általános képletű csoport, R2 és R4 hidrogénatom, R3 fenilcsoport, R5 terc-butoxi-karbonil-csoport és R6 hidroxi-védőcsoport, például trietil-szilil-csoport.
Egy (8d) általános képletű közbenső vegyület könnyen
10-deacetil-taxollá alakul, ha benne R.,-OR6 általános képletű csoport, R2 és R4 hidrogénatom, R3 fenilcsoport, R5 benzoilcsoport és R6 hidroxi-védőcsoport, például trietil-szilil-csoport. A (8b), (8c) és (8d) általános képletű közbenső vegyületek úgy alakíthatók a fentebb említett vegyületekké, hogy a trietil-szilil-csoportot és az 1-etoxi-etil-csoportot olyan enyhe körülmények között hidrolizáljuk, amely az észterkötést és a taxánszármazék helyettesítőit nem zavarja:
CH3CH2CH2CH2Br+2Ll·
-10 °C Et2O
Másik megoldásként a lítium-alkoxidot fém-halogenidekkel kicserélődésre késztethetjük, ekkor például kalcium- vagy cink-alkoxidok képződnek.
Noha a reakcióelegy szempontjából a tetrahidrofurán az előnyös oldószer, más éteres oldószerek, így a 55 dimetoxi-etán, vagy aromás oldószerek is megfelelőek lehetnek. Bizonyos oldószerek, többek között néhány halogénezett oldószer és néhány egyenes láncú szénhidrogén, amelyekben a reakcióban részt vevő anyagok nagyon rosszul oldódnak, reakcióközegként nem 60
HF, C5H5N, CH3CN (8b)---—
HF, C5H5N, CH3CN (8c)--3_
0,1% HCI, EtOH (8d)TAXOL
TAXOTER
10-DEZACETIL-TAXOL
Más taxánszármazékokhoz is könnyen hozzájuthatunk, ha a (2) általános képletű β-laktám R1-R5 helyettesítőit vagy a (3) általános képletű fém-alkoxid helyettesítőit megfelelően választjuk meg. Ilyen vegyületek előállítását a példákban mutatjuk be.
Az alkohol fém-alkoxiddá alakítása és a taxol szintézise ugyanabban a reakcióedényben elvégezhető. Előnyösen a β-laktámot adjuk a reakcióedénybe, miután benne a fém-alkoxidot előállítottuk.
Fémorganikus vegyületként előnyösen az n-butil-lítiumot használjuk az alkoholnak a megfelelő fém-alkoxiddá való alakításához, de fémes helyettesítőt szolgáltató más forrást, például lítium-diizopropil-amldot, más lítium- vagy magnézium-amidot, etil-magnézium-bromidot, metil-magnézium-bromidot, más szerves lítiumvegyületet, más szerves magnéziumvegyületet, szerves nátriumvegyületet, szerves titánvegyületet, szerves cirkóniumvegyületet vagy szerves káliumvegyületet, vagy a megfelelő amidokat is alkalmazhatjuk. A fémorganikus vegyületek könnyen hozzáférhetők vagy egyszerű módon, például szerves halogenldek fémmel való redukciójával előállíthatók. A kevés szénatomos alkilhalogenidek az előnyösek. Például n-butil-bromidot fém lítiummal dietil-éterben reagáltathatunk, így n-butillítium-oldatot kapunk a következő reakcióegyenletnek megfelelően:
•CHCH3CH2CH2Li2+LiBr megfelelőek. Más oldószerek más okok miatt nem használhatók. Például észterek nem alkalmazhatók bizonyos fémorganikus vegyületek, így például n-butil-lítium esetében, mivel inkompatibilisek.
Bár a bemutatott reakcióvázlatok bizonyos taxolszármazékok szintézisére vonatkoznak, a β-laktámban vagy a tetraciklusos fém-alkoxidban történt módosítások esetében is alkalmazhatók. Ezért a 13-(O-lítíum)-7(O-trietil-szilil)-bakkatin lll-tól eltérő fém-alkoxidok is használhatók taxol közbenső termékek találmány sze5
HU 226 369 Β1 rinti eljárással való előállítására. A β-laktám és a tetraciklusos fém-alkoxid származhat természetes vagy nem természetes forrásokból, és felhasználható más szintetikus taxolok, taxolszármazékok, 10-dezacetil-taxolok és azok enantiomer és diasztereomer formáinak előállítására a jelen találmánynak megfelelően.
A találmány szerinti eljárás azzal a fontos előnnyel is rendelkezik, hogy nagymértékben diasztereoszelektív. Ezért az oldallánc prekurzorok racém elegyeik formájában is használhatók. Ily módon lényeges költségeket takaríthatunk meg, mert a racém β-laktámokat nem kell tiszta enantiomerekre szétválasztani. További költségmegtakarítást jelenthet, hogy kevesebb, például 60-70%-kal kevesebb oldallánc prekurzorra van szükség a korábbi eljárásokhoz viszonyítva.
A következő példák a találmányt szemléltetik.
1. példa
2’-(Etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxol, majd taxol előállítása racém fi-laktámból mg (0,028 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on 0,17 ml 0,164 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 °C-on tartjuk, majd 47,5 mg (0,14 mmol) cisz-1-benzoil-3-(1-etoxi-etoxi)-4fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot hagyjuk lassan (1,5 óra alatt) 0 °C-ra melegedni, majd 0 °C-on 1 órán át keverjük, és azután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, így 23 mg (80%) (2’R,3’S)-2'-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxolhoz és 3,5 mg (13%) 2',3’-epi(2’S,3’R)-2’-(etoxi-etil)7-(trietil-szilil)-taxolhoz jutunk.
mg (2’R,3'S)-2’-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)-taxolt 2 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 0,5%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 30 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 4,5 mg (körülbelül 90%) taxolt kapunk, amely az autentikus mintával minden vonatkozásban azonos.
mg 2’,3’-epi(2’S,3’R)-2’-(etoxi-etil)-7-(trietil-szilil)taxolt 2 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,5 ml 0,5%-os vizes sósavoldatot adunk. A elegyet 0 °C-on 30 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 4,5 mg (körülbelül 90%) 2’,3’-epitaxolt kapunk.
2. példa
2’,7-Bisz(trietil-szilil)-taxol, majd taxol előállítása racém fi-laktámból
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk cseppenként. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 274 mg (0,715 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxiH-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleti értéken tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 összetételű oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk. 131 mg (85%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt és 15 mg (10%) 2’,3’-epi(2'S,3’R)-2’,7bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
121,3 mg (0,112 mmol) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxol 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át és 25 °C-on 6 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, és a 113 mg maradékot gyorskromatográfiás eljárással és átkristályosítással tisztítjuk, így 94 mg (98%) taxolt kapunk, amely minden tekintetben azonos az autentikus mintával.
mg (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxol 0,5 ml acetonitrillel és 0,03 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,09 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át, majd 25 °C-on 6 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a visszamaradó 5 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással és átkristályosítással tisztítjuk, így 4,6 mg (körülbelül 95%) 2',3’-epitaxolt kapunk.
3. példa
2', 7-Bisz(trietil-szilil)-taxol, majd taxol előállítása optikailag aktív fi-laktámból
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-fenil-azetldin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleti értéken tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etll-acetát:hexán=60:40 összetételű oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk. 145 mg (94%) (2'R,3’S)-2',7-bisz(trietilszilil)-taxolt kapunk.
121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietilszilil)-taxol 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át és 25 °C-on 6 órán át keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszt6
HU 226 369 Β1 juk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 113 mg maradékot gyorskromatográfiás eljárással és átkristályosítással tisztítjuk, így 94 mg (98%) taxolt kapunk, amely minden tekintetben azonos az autentikus mintával.
4. példa
Taxoter előállítása
200 mg (0,248 mmol) 7,10-bisz(trietil-szilil)-bakkatin III 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 467 mg (1,24 mmol) cisz-1-(terc-butoxikarbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 280 mg nyers 2',7,10-trisz(trietil-szilil)-taxotert kapunk.
Az előző lépésben kapott 280 mg nyersterméket 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 215 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 190 mg (95%) taxotert kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. A termék minden analitikai és spketrumadata azonos a 4 814 470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a taxoterre megadottal.
5. példa
3’-Dezfenil-3’-(2-naftil)-taxol előállítása [(5)' képletű vegyület, Np2=2-naftil-csoport]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 620 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(2-naftil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3'dezfenil-3’-(2-naftil)-taxolból és kis mennyiségű (2'S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 255 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 166 mg (64%) 3'-dezfenil-3’-(2-naftil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 164-165 °C; [a]Na 25=-52,6° (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=7,3 Hz, 2H, benzoát orto); 7,96 (m, 1H, aromás); 7,90 (m, 1H, aromás); 7,85 (m, 2H, aromás); 7,76 (m, 2H, aromás); 7,60 (m, 3H, aromás); 7,52 (m, 4H, aromás); 7,41 (m, 2H, aromás); 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,26 (dd, J=9,2 Hz, 9,2 Hz, 1H, H13); 5,97 (dd, J=8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H, H3’); 5,68 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,93 (m, 1H, H5); 4,92 (m, 1H, H2’); 4,39 (m, 1H, H7); 4,30 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,81 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,60 (d, J=5 Hz, 1H, 2’OH); 2,48 (m, 1H, H6a); 2,45 (széles, 1H, 7OH); 2,39 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,83 (m, 1H, Η6β); 1,82 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,24 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
6. példa
3’-Dezfenil-3’-(1-naftil)-taxol előállítása [(6)' képletű vegyület, Np1=1-naftil-csoport]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 620 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szlliloxi)-4-(1-naftil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 325 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-3’dezfenil-3’-(1-naftil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 325 mg (0,287 mmol) keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 260 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 166 mg (64%) 3’-dezfenil-3’-(1-naftil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 164-165 °C; [a]Na 25=-52,6° (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,11 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 8,11 (m, 3H, aromás); 7,91 (m, 3H,
HU 226 369 Β1 aromás); 7,70 (m, 2H, aromás); 7,63-7,46 (m, 7H, aromás); 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,52 (dd, J=8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H, H3'); 6,27 (s, 1H, H10); 6,27 (dd, J=9,1 Hz, 9,1 Hz, 1H, H13); 5,68 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,85 (dd, J=7,6 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,97 (dd, J=1,6 Hz, 1H, H2'); 4,39 (m, 1H, H7); 4,24 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,17 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,65 (széles, 1H, 2ΌΗ);
2,55 (m, 1H, H6a); 2,48 (széles, 1H, 7OH); 2,41 (s, 3H, 4Ac); 2,38 (m, 2H, H14); 1,96 (s, 3H, 10Ac); 1,86 (m, 1H, Η6β); 1,80 (széles s, 3H, Me18); 1,76 (s, 1H, 10H); 1,69 (s, 3H, Me19); 1,28 (s, 3H, Me17); 1,16 (s, 3H, Me16).
7. példa
3’-Dezfenil-3'-(4-metoxi-fenil)-taxol előállítása [(7) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 590 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg (0,288 mmol) keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 255 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 172 mg (68%) 3’-dezfenil-3’-(4-metoxi-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 174-176 °C; [a]Na 25=-48,86° (c=0,05,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,72 (m, 2H, aromás); 7,59 (m, 1H, aromás); 7,53-7,36 (m, 8H, aromás); 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,90 (m, 2H, aromás); 6,26 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=9,3 Hz, 9,3 Hz, 1H, H13); 5,70 (dd, J=8,8 Hz, 2,7 Hz, 1H, H3’); 5,66 (d, J=6,8 Hz, 1H, Η2β); 4,93 (dd, J=9,9 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,74 (dd, J=5,5 Hz, 2,7 Hz, 1H, H2’); 4,39 (m, 1H, H7); 4,29 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,8 Hz, 1H, Η20β); 3,78 (d, J=6,8 Hz, 1H, H3);
3,78 (s, 3H, ArOMe); 3,67 (d, J=5,5 Hz, 1H, 2'OH); 2,61 (m, 1H, H6a); 2,50 (d, J=4,4 Hz, 1H, 7OH); 2,37 (s, 3H, 4Ac); 2,31 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac); 1,84 (m, 1H, Η6β); 1,79 (széles s, 3H,
Me18); 1,79 (s, 1H, 10H); 1,67 (s, 3H, Me19); 1,22 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
8. példa
3’-Dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxol előállítása [(8) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 595 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(4-klór-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-3'-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2'S,3'R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg (0,287 mmol) terméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 255 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 158 mg (62%) 3'-dezfenil-3’-(4-klór-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 173-175 °C; [a]Na 25=-50,80° (c=0,01,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,72 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzamid orto); 7,65-7,35 (m, 10H, aromás); 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,25 (dd, J=8,3 Hz, 8,3 Hz, 1H, H13); 5,78 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H3‘); 5,67 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,95 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,77 (széles s, 1H, H2’); 4,40 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,61 (széles s, 1H, 2’OH); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,38 (s, 3H, 4Ac); 2,32 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,85 (m, 1H, Η6β); 1,80 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
9. példa
3’-Dezfenil-3’-(4-bróm-fenil)-taxol előállítása [(9) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 660 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(4-bróm-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot
HU 226 369 Β1 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 330 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(4-bróm-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3'R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 330 mg (0,284 mmol) terméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 265 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 186 mg (64%) 3’-dezfenil-3’-(4-bróm-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 170-173 °C; [ct]Na 10 * * * * * * * * * * * * * * 25=-50,94° (c=0,01,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát orto); 7,71 (m, 2H, aromás); 7,61 (m, 1H, aromás); 7,50-7,47 (m, 6H, aromás); 7,38 (m, 3H, aromás); 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,23 (dd, J=8,2 Hz, 8,2 Hz, 1H, H13); 5,75 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H3'); 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,94 (dd, J=9,3 Hz, 1,7 Hz, 1H, H5); 4,75 (dd, J=2,2 Hz, 1H, H2'); 4,38 (m, 1H, H7); 4,29 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β);
3,79 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,7 (széles s, 1H, 2ΌΗ); 2,53 (m, 1H, H6a); 2,38 (széles, 1H, 7OH); 2,37 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, H14); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,87 (m, 1H, Η6β); 1,80 (széles s, 3H, Me18); 1,80 (s, 1H, 10H); 1,67 (s, 3H, Me19); 1,22 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
10. példa
3’-Dezfenil-3’-(3,4-metllén-dioxi-fenil)-taxol előállítása [(10) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 610 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(3,4-metilén-dioxi-fenil)taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg (0,284 mmol) keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 113 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 165 mg (64%) 3’-dezfenil-3’-(3,4-metilén-dioxifenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 178-180 °C; [a]Na25=-46,60 (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát orto); 7,72 (m, 2H, aromás); 7,15 (m, 1H, aromás); 7,50 (m, 2H, aromás) 7,38 (m, 2H, aromás); 7,0 (m, 1H, aromás); 6,94 (m, 2H, aromás);
6.88 (d, J=9,1 Hz, 1H, NH); 6,83 (m, 1H, aromás); 6,28 (s, 1H, H10); 6,23 (dd, J=9,1 Hz, 9,1 Hz, 1H, H13); 5,97 (s, 2H, metilén); 5,69 (dd, J=9,1 Hz, 2,5 Hz, 1H, H3’); 5,68 (d, J=6,9 Hz, 1H, Η2β); 4,95 (dd, J=9,6 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,72 (dd, J=2,5 Hz,
IH, H2’); 4,41 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,4 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,4 Hz, 1H, Η20β); 3,81 (d, J=6,9 Hz, 1H, H3); 3,60 (széles, 1H, 2ΌΗ); 2,56 (m, 1H, H6a); 2,43 (d, J=4,1 Hz, 1H, 7OH); 2,39 (s, 3H, 4Ac); 2,31 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac);
1.88 (m, 1H, Η6β); 1,82 (széles s, 3H, Me18); 1,69 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,24 (s, 3H, Me17); 1,15 (s, 3H, Me16).
II. példa
3’-Dezfenil-3’-(3,4-dimetoxi-fenil)-taxol előállítása [(11) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 630 mg (1,43 mmol) cisz-1 -benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 330 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3'-dezfenil-3’-(3,4-dimetoxi-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 330 mg (0,286 mmol) keveréket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogénfluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 260 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 175 mg (67%) 3'-dezfenil-3’-(3,4-dimetoxi-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 165-167 °C; [ajNa 25=-42,0° (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=8,3 Hz, 2H, benzoát orto); 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2H, benzamid
HU 226 369 Β1 orto); 7,65-7,35 (m, 6H, aromás); 7,1-7,0 (m, 2H, aromás); 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,88 (d, J=8,3 Hz, 2H, aromás); 6,27 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=9,3 Hz, 9,3 Hz, 1H, H13); 5,69 (m, 2H, H3, Η2β); 4,94 (dd, J=9,9 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,77 (d, J=2,8 Hz, 1H, H2'); 4,39 (dd, J=11,0 Hz, 6,6 Hz, 1H, H7); 4,30 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,88 (s, 3H, ArOMe); 3,87 (s, 3H, ArOMe); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,59 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2'OH); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,38 (s, 3H, 4Ac); 2,36 (m, 2H, Η14α, H14p); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,86 (m, 1H, Η6β); 1,80 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, MeV); 1,14 (s, 3H, Me16).
12. példa
N-Debenzoil-N-(etoxi-karbonil)-taxol előállítása [(12) képletű vegyület]
155 mg (0,221 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,136 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 386 mg (1,11 mmol) cisz-1-(etoxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenÍI-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 252 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(etoxi-karbonil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3'R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 252 mg (0,112 mmol) keveréket 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 216 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 155 mg (85%) N-debenzoil-N-(etoxi-karbonil)taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 161,5-162,5 °C; [a]Na 25=-62,2° (c=0,51,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,7 Hz, 2H, benzoát orto); 7,65-7,3 (m, 8H, aromás); 6,28 (m, 1H, H10); 6,27 (m, 1H, H13); 5,67 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 5,53 (d, J=9,3 Hz, 1H, H3’); 5,29 (d, J=9,3 Hz, 1H, NH); 4,94 (dd, J=9,3 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,64 (dd, J=5,0 Hz, 2,8 Hz, 1H, H2'); 4,41 (m, 1H, H7); 4,29 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,17 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 4,01 (q, J=7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3); 3,79 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,45 (d, J=5 Hz, 1H, 2’OH); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,47 (d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 2,22 (m, 2H, Η14α, Η14β); 1,87 (m, 1H, H6a); 1,83 (széles s, 3H, Me18); 1,77 (s, 1H, 10H);
1,68 (s, 3H, Me19); 1,27 (s, 3H, Me17); 1,15 (s, 3H, Me16); 1,14 (t, J=7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3).
13. példa
3'-Dezfenil-3'-(4-nitro-fenil)-taxol előállítása [(13) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 610 mg (1,43 mmol) cisz-1 -benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(4-nitro-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(4-nitro-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 320 mg (0,284 mmol) terméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 255 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 147 mg (57%) 3’-dezfenil-3’-(4-nitro-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 188-190 °C; [a]Na 25=-63,7° (c=0,01,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,26 (d, J=8,8 Hz, 2H, benzoát orto); 8,2 (m, 2H, aromás); 7,73 (m, 4H, aromás); 7,60 (m, 1H, aromás); 7,52 (m, 4H, aromás); 7,41 (m, 1H, aromás); 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,26 (s, 1H, H10); 6,26 (dd, J=9,3 Hz, 9,3 Hz, 1H, H13); 5,93 (dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H, H3’); 5,66 (d, J=6,6 Hz, 1H, Η2β); 4,94 (dd, J=9,3 Hz, 1,7 Hz, 1H, H5); 4,82 (dd, J=3,9 Hz, 2,8 Hz, 1H, H2’); 4,38 (m, 1H, H7); 4,30 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=8,8 Hz, 1H, Η20β); 3,86 (d, J=3,9 Hz, 1H, 2'OH);
3.79 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3); 2,55 (m, 1H, H6a); 2,46 (d, J=3,8 Hz, 1H, 7OH); 2,41 (s, 3H, 4Ac); 2,38 (m, 2H, H14); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,82 (m, 1H, Η6β);
1.80 (széles s, 3H, Me18); 1,74 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,21 (s, 3H, MeV); 1,13 (s, 3H, Me16).
14. példa
3’-Dezfenil-3'-(2-furil)-taxol előállítása [(14) képletű vegyület]
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 266 mg (0,715 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szi10
HU 226 369 Β1 lil-oxi)-4-(2-furil)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 143 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-3'dezfenil-3’-(2-furil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3'R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 143 mg terméket 6 ml acetonitrilben és 0,3 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 115 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 98 mg (81%) 3’-dezfenil-3’-(2-furil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 174-176 °C; [a]Na 15 * * * * * * * * * 25=-47,8° (c=0,045,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=7,0 Hz, 2H, benzoát orto); 7,74 (m, 2H, aromás); 7,51 (m, 7H, aromás); 6,86 (d, J=9,2 Hz, 1H, NH); 6,40 (d, J=1,2 Hz, 2H, furil); 6,29 (s, 1H, H10); 6,24 (dd, J=9,2 Hz, 9,2 Hz, 1H, H13); 5,89 (dd, J=9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H, H3’); 5,69 (d, J=7,0 Hz, 1H, Η2β); 4,96 (dd, J=9,5 Hz, 1,8 Hz, 1H, H5); 4,83 (d, J=2,4 Hz, 1H, H2’); 4,42 (dd, J=10,7 Hz, 6,7 Hz, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,6 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,6 Hz, 1H, Η20β); 3,83 (d, J=7,0 Hz, 1H, H3); 2,56 (m, 1H, H6a); 2,43 (s, 3H, 4Ac); 2,35 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,89 (m, 1H, Η6β); 1,87 (széles s, 3H, Me18); 1,87 (s, 1H, 10H); 1,69 (s, 3H, Me19); 1,25 (s, 3H, Me17); 1,15 (s, 3H, Me16).
15. példa
3’-Dezfenil-3'-(4-fluor-fenil)-taxol előállítása [(15) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 570 mg (1,43 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szililoxi)-4-(4-fluor-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így
315 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3'-dezfenil-3'-(4-fluor-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 315 mg (0,286 mmol) terméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 250 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 160 mg (64%) 3’-dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 171-173 °C; [a]Na 25=-49,0° (c=0,005,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H, benzoát orto); 7,25 (m, 2H, aromás); 7,61 (m, 1H, aromás); 7,50 (m, 4H, aromás); 7,43 (m, 2H, aromás); 7,10 (m, 2H, aromás); 6,96 (d, J=8,7 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,25 (dd, J=8,7 Hz, 8,7 Hz, 1H, H13); 5,79 (dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H, H3 ); 5,67 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,45 (dd, J=7,9 Hz, 1H, H5); 4,76 (dd, J=4,8 Hz, 2,4 Hz, 1H, H2’); 4,39 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,9 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,9 Hz, 1H, Η20β); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,57 (d, J=4,8 Hz, 1H, 2'OH); 2,58 (m, 1H, H6a); 2,43 (d, J=4,3 Hz, 1H, 7OH); 2,38 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,85 (m, 1H, Η6β); 1,80 (széles s, 3H, Me18); 1,69 (s, 1H, 10H);
1,55 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
16. példa
3’-Dezfenil-3’-(2-tienil)-taxol előállítása [(16) képletű vegyület]
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 277 mg (0,175 mmol) cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 169 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3'dezfenil-3’-(2-tienil)-taxolból és kis mennyiségű (2'S,3’R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 169 mg terméket 6 ml acetonitrilben és 0,3 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 140 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 93 mg (76%) 3’-dezfenil-3’-(2-tienil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 173-175 °C; [a]Na 25=-42,1° (c=0,515,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,14 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,72 (d, J=8,7 Hz, 2H, benzamid
HU 226 369 Β1 orto); 7,65-7,35 (m, 6H, aromás); 7,31 (dd, J=5,5 Hz, 1,1 Hz, 1H, tienil); 7,19 (dd, J=3,9 Hz,
1,1 Hz, 1H, tienil); 7,03 (dd, J=5,5 Hz, 3,9 Hz, 1H, tienil); 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,28 (s, 1H, H10); 6,24 (dd, J=8,8 Hz, 7,7 Hz, 1H, H13); 6,05 (dd, J=8,8 Hz, 1,7 Hz, 1H, H3'); 5,68 (d, J=7,1 Hz, 1H, H2); 4,95 (dd, J=9,3 Hz, 1,7 Hz, 1H, H5); 4,78 (d, J=2,2 Hz, 1H, H2’); 4,40 (dd, J=11,0 Hz, 6,6 Hz, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,81 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,72 (széles s, 1H, 2'OH); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,41 (s, 3H, 4Ac); 2,37 (m, 2H, Η14α, 14Ηβ); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,88 (m, 1H, H6a); 1,82 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
77. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása magnézium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,048 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnéziumbromid-oidatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1 benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhldrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 148 mg (96%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
18. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása kálium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,286 ml 0,5 mólos toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 139 mg (90%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
79. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása lítium-hexametil-diszilazidból készült lítium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on
0,143 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így 151 mg (98%) (2’R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
20. példa
Taxol előállítása lítium-hexametil-diszilazidból készült lítium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,143 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametildiszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 58 mg (0,172 mmol) (+)-cisz-1benzoil-3-(2-metoxi-2-propil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot átkristályosítással tisztítjuk, így 147 mg (99%) (2'R,3’S)-2’-(2-metoxi-2-propiloxi)-7-(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
116 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2'-(2-metoxi-2-propil-oxi)-7-(trietil-szilil)-taxol 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 8 órán át, majd 25 °C-on 10 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldat bepárlásakor visszamaradó 113 mg anyagot átkristályosítással tisztítjuk, így 95 mg (99%) taxolt kapunk, amely az autentikus mintával minden tekintetben azonos.
27. példa
2’, 7-Hidroxicsoportján védett taxol előállítása nátrium-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,143 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános nátrium-hexametil-diszilazid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1 benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiás eljárással, majd átkristályosítással tisztítjuk, így
HU 226 369 Β1
108 mg (70%) (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk.
22. példa
N-Debenzoil-N-(4-klór-benzoil)-taxol előállítása [(23) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 215 mg (0,515 mmol) (+)-cisz-1-(4-klór-benzoil)3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 320 mg nyers (2'R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(4-klór-benzoil)-taxolt kapunk.
Az előző lépésben kapott 320 mg (0,286 mmol) nyersterméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 °C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on órán át és 25 ’C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 252 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 213 mg (84%) N-debenzoil-N-(4-klór-benzoil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 179-181 °C; [a]Na 23 * 25=-49,8° (c=0,01,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,64 (m, 2H, aromás); 7,60 (m, 1H, aromás); 7,49 (m, 9H, aromás) 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,26 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=8,2 Hz,
8,2 Hz, 1H, H13); 5,76 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H3’); 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,92 (dd, J=9,9 Hz, 1,1 Hz, 1H, H5); 4,77 (dd, 5,5 Hz, 2,2 Hz, 1H, H2’); 4,38 (m, 1H, H7); 4,29 (d, J=8,8 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,5 Hz, 1H, Η20β); 3,78 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3); 3,35 (d, J=5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ);
2,55 (m, 1H, H6a); 2,49 (d, J=4,2 Hz, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,28 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac); 1,85 (m, 1H, Η6β); 1,77 (széles s, 3H, Me18); 1,76 (s, 1H, 10H); 1,67 (s, 3H, Me19); 1,22 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
23. példa
N-Debenzoil-N-[4-(terc-butil)-benzoil]-taxol előállítása [(24) képletű vegyület]
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 ’C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 ’C-on tartjuk, majd 226 mg (0,515 mmol) (+)-cisz-1-[4-(terc-butil)benzoil]-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 330 mg nyers (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-[4-(terc-butil)-benzoil]-taxolt kapunk.
Ezt a 330 mg (0,289 mmol) nyersterméket 18 ml acetonitrilben és 0,93 ml piridinben feloldjuk, és az oldathoz 0 ’C-on 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 3 órán át és 25 ’C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 260 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 240 mg (92%) N-debenzoil-N-[4-(terc-butil)benzoil]-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 171-173 ’C; [a]Na 25=-49,1° (c=0,05,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,76-7,25 (m, 12H, aromás); 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 1H, H13); 5,77 (dd, J=8,8 Hz,
2,7 Hz, 1H, H3’); 5,67 (d, J=6,6 Hz, 1H, Η2β); 4,94 (dd, J=9,3 Hz, 1,2 Hz, 1H, H5); 4,78 (dd, 4,4 Hz,
2,7 Hz, 1H, H2’); 4,38 (m, 1H, H7); 4,29 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β);
3,79 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3); 3,65 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2’OH); 2,57 (m, 1H, H6a); 2,48 (d, J=4,1 Hz, 1H, 7OH); 2,37 (s, 3H, 4Ac); 2,31 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac); 1,85 (m, 1H, Η6β); 1,79 (széles s, 3H, Me18); 1,68 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,29 (s, 9H, Ar-terc-Su); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
24. példa
N-Debenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3’-dezfenil-3’(4-fluor-fenil)-taxol előállítása [(25) képletű vegyület]
200 mg (0,285 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 ’C-on 0,175 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 ’C-on tartjuk, majd 614 mg (1,43 mmol) cisz-1-(4-metoxi-benzoil)-3(trietil-szilil-oxi)-4-(4-fluor-fenil)-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá, és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát:hexán=60:40 oldószerelegy között megosztjuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, így 362 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3’dezfenil-3’-(4-fluor-fenil)-taxolból és kis mennyiségű (2'S,3'R)-izomerből áll.
Az előző lépésben kapott 362 mg keveréket 12 ml acetonitrilben és 0,6 ml piridinben feloldjuk, és az ol13
HU 226 369 Β1 dathoz 0 °C-on 1,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluoridoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át és 25 °C-on 13 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a 269 mg anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 183 mg (71%) N-debenzoil-N-(4-metoxi-benzoil)-3'-dezfenil-3'-(4-fluor-fenil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 172,5-174,5 °C; [a]Na 25=-47,0° (c=0,0044, CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát orto); 7,7-7,4 (m, 9H, aromás); 7,10 (dd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 2H, aromás); 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 6,27 (s, 1H, H10); 6,23 (dd, J=8,8 Hz,
8,8 Hz, 1H, H13); 5,76 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H3’); 5,67 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,94 (dd, J=9,9 Hz, 2,2 Hz, 1H, H5); 4,75 (dd, J=4,4 Hz,
2,2 Hz, 1H, H2'); 4,39 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,5 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=8,56 Hz, 1H, Η20β); 3,79 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,59 (d, J=4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,47 (d, J=4,4 Hz, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, Η14α, 14Ηβ); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,88 (m, 1H, Η6β); 1,78 (széles s, 3H, Me18); 1,74 (s, 1H, 10H);
1,68 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
25. példa
N-Debenzoil-N-(2-furoil)-taxol előállítása
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd 531 mg (1,43 mmol) cisz-1-(2-furoil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 306 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(2-furoil)taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2'S,3’R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 306 mg (0,286 mmol) keverék 18 ml acetonitrillel és 0,93 ml piridinné! készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 240 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 192 mg (80%) N-debenzoil-N-(2-furoil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 172-174 °C; [a]Na 25=-49,6° (c=0,0103,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,1 Hz, benzoát orto); 7,64-7,33 (m, 9H, aromás); 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH); 7,01 (d, J=3,3 Hz, 1H, furil); 6,45 (dd, 1H, furil); 6,26 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 1H, H13); 5,72 (dd, 3=8,8 Hz,
1,7 Hz, 1H, H3 ); 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,92 (d, J=8,2 Hz, 1H, H5); 4,75 (széles s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7); 4,28 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a), 4,18 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β); 3,78 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3);
3,69 (d, J=3,8 Hz, 1H, 2’OH); 2,53 (m, 1H, H6a);
2.47 (széles s, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,32 (m, 2H, H14); 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,84 (m, 1H, Η6β); 1,79 (széles s, 3H, Me18); 1,67 (s, 3H, Me19); 1,22 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
26. példa
N-Dabenzoil-N-(2-tianoil)-taxol előállítása
200 mg (0,286 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,174 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 554 mg (1,43 mmol) cisz-1 -(2-tienoil)-3(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 311 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(2-tienoil)-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2’S,3’R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 311 mg (0,286 mmol) keverék 18 ml acetonitrillel és 0,93 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 2,8 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 246 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 195 mg (80%) N-debenzoil-N-(2-tienoil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 218-219 ’C; [a]Na 25=-47,6° (c=0,0103,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,12 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,64-7,31 (m, 10H, aromás); 7,05 (dd, 1H, tienilgyűrű); 6,86 (d, J=9,3 Hz, 1H, NH); 6,23 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 1H, H13); 5,75 (dd, J=8,8 Hz, 2,2 Hz, 1H, H3’); 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,93 (dd, J=9,3 Hz, 1,65 Hz, 1H, H5); 4,78 (dd, J=5,0 Hz, 2,7 Hz, 1H, H2’); 4,41 (m, 1H, H7); 4,28 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β); 3,78 (d, J=6,6 Hz, 1H, H3); 3,63 (d, J=4,9 Hz, 1H, 2’OH); 2,53 (m, 1H, H6a);
2.48 (d, J=4,4 Hz, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,30 (m, 2H, H14); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,85 (m, 1H, Η6β); 1,78 (széles s, 2H, Me18); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,23 (s, 3H, Me17); 1,13 (s, 3H, Me16).
HU 226 369 Β1
21. példa
3’-Dezfenil-3’-(2-tienil)-N-debenzoil-N-(allil-oxikarbonil)-taxol előállítása
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,087 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 263 mg (0,715 mmol) cisz-1(allil-oxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 153 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3'S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(2-tienil)-Ndebenzoil-N-(allil-oxi-karbonil)-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2’S,3'R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 153 mg (0,143 mmol) keverék 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,9 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 120 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 105 mg (87%) 3'-dezfenil-3’-(2-tienil)-N-debenzoil-N-(allil-oxi-karbonil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 137-139 ’C; [a]Na 25=-58,81° (c=0,006,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát orto); 7,60-7,00 (m, 6H, aromás); 6,28 (s, 1H, H10); 6,25 (m, 1H, H13); 5,80 (m, 1H, allil);
5.67 (d, J & 7,1 Hz, 1H, H2p); 5,56 (széles s, NH & H3’); 5,21 (m, 2H, allil); 4,94 (dd, J=9,3 Hz, 1H, H5);
4.67 (széles s, 1H, H2'); 4,47-4,38 (m, 3H, H7 & allil); 4,30 (d, J=8,2 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,2 Hz, 1H, Η20β); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,46 (széles s, 1H, 2ΌΗ); 2,56 (m, 1H, H6a); 2,38 (s, 3H, 4Ac); 2,31 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,89 (m, 1H, Η6β); 1,84 (széles s, 3H, Me18); 1,74 (széles s, 1H, 7OH); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,60 (széles s, 1H, 10H); 1,26 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
28. példa
3’-Dezfenil-3’-(2-tienil)-N-debenzoil-N-(3-butinil-oxikarbonil)-taxol előállítása mg (0,13 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,085 ml 1,63 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 197 mg (0,52 mmol) clsz-1(3-butinil-oxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot fokozatosan 0 °C-ra melegítjük 6 óra alatt, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 60 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-3’-dezfenil-3’-(2-tienil)-N-debenzoil-N-(3-butinil-oxi-karbonil)-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2-S,3-R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 60 mg keverék 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 0,9 ml 48%-os vizes hidrogénfluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 ’C-on, majd 13 órán át 25 ’C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etilacetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 44 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 42 mg (89%) 3’-dezfenil-3’-(2-tienil)-N-debenzoil-N-(3-butinil-oxi-karbonil)-taxolt kapunk, amelyet éter és hexán elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 148-149 ’C; [a]Na 25=-50,79° (c=1,40,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,13 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát, orto); 7,62 (t, J=7,2 Hz, 1H, benzoát para); 7,51 (t, J=7,2 Hz, 2H, benzoát, méta); 7,30 (dd, J=5,4 Hz, 0,9 Hz, 1H, tienil); 7,12 (dd, J=3,3 Hz, 0,9 Hz, 1H, tienil); 7,02 (dd, J=5,4 Hz, 3,3 Hz, 1H, tienil); 6,29 (m, 2H, H10 és H13); 5,67 (d, J=6,9 Hz, 1H, Η2β); 5,56 (széles s, 2H, NH és H3=); 4,94 (dd, J=9,6 Hz, 1,8 Hz, 1H, H5); 4,67 (d, J=3,9 Hz, 1H, H2'); 4,41 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=8,7 Hz, 1H, H20a); 4,18 (d, J=8,7 Hz, 1H, H20p); 4,07 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH2); 3,81 (d, J=6,9 Hz, 1H, H3); 3,46 (széles s, 1H, 2-OH); 2,55 (m, 1H, H6<x); 2,38 (s, 3H, 4Ac); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 1,95 (t, J=2,7 Hz, 1H, acetil; n); 1,85 (s, 3H, Me18); 1,68 (s, 3H, Me19); 1,26 (s, 3H, Me17); 1,15 (s, 3H, Me16).
29. példa
3’-Dezfenil-3’-izobutenil)-N-debenzoil-N-(3-tercbutoxi-karbonil)-taxol előállítása mg (0,043 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III
0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 ’C-on 0,047 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános (TMS)2NLi-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 ’C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 44,2 mg (0,13 mmol) cisz1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-izobutenil-azetidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, 40,3 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3’S)-2'-(2-metoxi-2-propoxi)-3'dezfenil-3’-izobutenil-7-(trietil-szilil)-N-debenzoil-N(terc-butoxi-karbonil)-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2-S,3-R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 40,3 mg (0,038 mmol) keverék 2 ml acetonitrillel és 0,1 ml piridinnel készült oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 0,3 ml 48%-os vizes
HU 226 369 Β1 hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 34,2 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 22,4 mg (72%) 3-dezfenil-3’-izobutenil-N-debenzoil-N-(terc-butoxi-karbonil)-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 147-149 °C; [a]Na 25=-65,2° (c=0,0023,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,11 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát, orto); 7,61 (m, 1H, benzoát, para); 7,48 (m, 2H, benzoát, méta); 6,45 (s, 1H, NH); 6,30 (d, J=8,3 Hz, 1H, H10); 6,18 (dd, J=7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H, H13); 5,68 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 5,31 (m, 1H, vinil); 5,01 (ddd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 3,3 Hz, 1H, H3'); 4,95 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5); 4,76 (m, 1H, H7); 4,43 (m, 1H, H2'); 4,32 (d, J=7,8 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=7,8 Hz, 1H, Η20β); 3,81 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,74 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2’OH); 2,54 (m, 1H, H6a);
2,48 (d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH); 2,44 (m, 2H, H14); 2,39 (s, 3H, 4Ac); 2,26 (s, 3H, Me vinil); 2,25 (s, 3H, Me vinil); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 1,98 (széles s, 3H, Me18); 1,86 (m, 1H, Η6β); 1,76 (s, 3H, Me19); 1,43 (s, 9H, 3Me terc-butoxi); 1,25 (s, 3H, Me17); 1,14 (s, 3H, Me16).
30. példa
N-Debenzoil-N-(n-butoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3’izobutenil-taxol előállítása mg (0,086 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll 0,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,10 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános LiN(SiMe3)2-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 94,2 mg (0,214 mmol) cisz-1-(n-butoxi-karbonil)-3-(2-metoxi-2-propoxi)-4-izobutenil-azetidin-2-on 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 82,8 mg keveréket kapunk, amely (2’R,3'S)-2’-(2-metoxi-2-propoxi)-7-(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(n-butoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3’-izobutenil-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2-S,3-R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 82,8 mg (0,083 mmol) keverék 6 ml acetonitrillel és 0,3 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,7 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 67,7 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 53,2 mg (72%) N-debenzoil-N-(n-butoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3’-izobutenil-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 132-134 °C; [a]Na 25=-64,0° (c=0,0023,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,11 (d, J=7,2 Hz, 2H, benzoát, orto); 7,61 (m, 1H, benzoát, para); 7,48 (m, 2H, benzoát, méta); 6,30 (s, 1H, H10); 6,21 (dd, J=7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H, H13); 5,67 (d, J=7,2 Hz, 1H, Η2β); 5,33 (m, 1H, izobutenil olefinrésze); 4,97 (d, J=7,8 Hz, 1H, H5); 4,91 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH); 4,78 (ddd, J=8,8 Hz, 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H, H3=); 4,43 (m, 1H, H2=); 4,31 (d, J=7,8 Hz, 1H, H20a); 4,25 (m, 1H, H7); 4,16 (d, J=7,8 Hz, 1H, Η20β); 3,96 (q, J=6,6 Hz, 2H, n-butil-oxi); 3,81 (d, J=7,2 Hz, 1H, H3); 3,34 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'OH); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,50 (d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH); 2,36 (s, 3H, 4Ac); 2,33 (m, 2H, H14); 2,26 (s, 3H, 10Ac); 2,24 (széles s, 3H, Me18); 1,89 (s, 3H, Me19); 1,87 (m, 1H, Η6β); 1,77 (s, 3H, Me izobutenil); 1,75 (s, 1H, 10H); 1,68 (s, 3H, Me izobutenil); 1,56 (m, 2H, n-butil-oxi); 1,32 (m, 2H, n-butil-oxi); 1,15 (s, 3H, Me16); 0,85 (t, J=6,6 Hz, 3H, Me n-butil-oxi).
31. példa
N-Debenzoil-N-(etoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3'izopropil-taxol előállítása
50,0 mg (0,072 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin lll
0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,05 ml 1,64 mólos hexános n-BuLi-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 31,8 mg (0,100 mmol) cisz-1-(etoxikarbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-izopropil-azetidin-2-on 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0,5 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 54,2 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N-(etoxikarbonil)-3'-dezfenÍI-3'-izopropil-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2-S,3-R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 54,2 mg (0,053 mmol) keverék 3 ml acetonitrillel és 0,14 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,42 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 53,8 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 33,9 mg (78%) N-debenzoil-N-(etoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3'-izopropil-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 147-148 °C; [a]Na 25—55,0° (c=0,0022,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát, orto); 7,62 (m, 1H, benzoát, para); 7,53 (m, 2H, benzoát, méta); 6,30 (s, 1H, H10); 6,25 (dd, J=7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H, H13); 5,69 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5); 4,86 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH); 4,52 (m, 1H, H2=); 4,41 (m, 1H, H7); 4,32 (d, J=7,8 Hz, 1H, H20a); 4,20 (d, J=7,8 Hz, 1H, Η20β); 3,95 (q, J=6,6 Hz, 2H, -CH2CH3 etoxi); 3,81
HU 226 369 Β1 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,75 (ddd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz,
3,3 Hz, 1H, H3=); 3,19 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2'0H); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,47 (d, J=3,9 Hz, 1H, 70H); 2,47 (d, J=3,9 Hz, 1H, 70H); 2,42 (s, 3H, 4Ac); 2,38 (m, 2H, H14); 2,24 (s, 3H, 10Ac); 2,22 (széles s, 3H, Me18); 1,98 (m, 1H, CH3CHCH3 izopropil); 1,89 (m, 1H, Η6β); 1,26 (s, 3H, Me17); 1,18 (s, 3H, Me16); 1,09 (t, J=6,6 Hz, 3H, Me etoxi); 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me izopropil); 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me izopropil).
32. példa
N-Debenzoil-N-(terc-butoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3’izopropil-taxol előállítása
25,0 mg (0,036 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III
0,4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on 0,04 ml 1,00 mólos hexános LiN(SiMe3)2-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0,5 órán át -45 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 31,8 mg (0,100 mmol) cisz-1(terc-butoxi-karbonil)-3-(trietil-szilil-oxi)-4-izopropil-azetidin-2-on 0,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot 0 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, valamint etil-acetát és hexán 60/40 arányú elegye között. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk. 35,3 mg keveréket kapunk, amely (2'R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-N-debenzoil-N(terc-butoxi-karbonil)-3’-dezfenil-3’-izopropil-taxolt tartalmaz kis mennyiségű (2-S,3-R)-izomer mellett.
Az előző reakcióban kapott 35,3 mg (0,035 mmol) keverék 2 ml acetonitrillel és 0,1 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,3 ml 48%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd 13 órán át 25 °C-on, és megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldat bepárlásával visszamaradó 30,8 mg anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk. 20,3 mg (71%) N-debenzoil-N-(terc-butoxikarbonil)-3'-dezfenil-3'-izopropil-taxolt kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 162-163 °C; [a]Na 25=-53,0° (c=0,0026,
CHCI3).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8,15 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát, orto); 7,61 (m, 1H, benzoát, para); 7,50 (m, 2H, benzoát, méta); 6,28 (s, 1H, H10); 6,22 (dd, J=7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H, H13); 5,63 (d, J=7,1 Hz, 1H, Η2β); 4,97 (d, J=7,7 Hz, 1H, H5); 4,73 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH); 4,53 (m, 1H, H2=); 4,41 (m, 1H, H7); 4,31 (d, J=7,8 Hz, 1H, H20a); 4,19 (d, J=7,8 Hz, 1H, Η20β); 3,80 (d, J=7,1 Hz, 1H, H3); 3,68 (ddd, J=8,8 Hz, 8,8 Hz, 3,3 Hz, 1H, H3=); 3,22 (d, J=6,6 Hz, 1H, 2ΌΗ); 2,54 (m, 1H, H6a); 2,48 (d, J=3,9 Hz, 1H, 7OH); 2,40 (s, 3H, 4Ac); 2,38 (m, 2H, H14); 2,23 (s, 3H, 10Ac); 2,16 (széles s, 3H, Me18); 1,98 (m, 1H, CH3CHCH3 izopropil); 1,89 (m, 1H, Η6β); 1,88 (s, 3H, Me19); 1,33 (s, 9H, Meterc-butoxi); 1,25 (s, 3H, Me17); 1,16 (s, 3H, Me16); 1,08 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me izopropil); 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H, Me izopropil).
33. példa (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxol előállítása cinkalkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,286 ml 0,5 M toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot. 15 perc elteltével 32 mg (0,143 mmol) cink-klorid-(dimetoxi-etán) komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át tartjuk -45 °C-on, majd 0 °C-ra melegítjük, és hozzácsepegtetjük 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenilazetidin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot gyorskromatográfiával, majd átkrístályosítással tisztítjuk. 139 mg (90%) (2’R,3’S)-2’,7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk, amely azonos mind az eutentikus mintával, mind a 3. példában kapott közbenső termékkel.
34. példa (2’R,3'S)-2’, 7-bisz(trietil-szilil)-taxol előállítása kadmíum-alkoxid alkalmazásával
100 mg (0,143 mmol) 7-(trietil-szilil)-bakkatin III 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -45 °C-on hozzácsepegtetünk 0,286 ml 0,5 M toluolos kálium-hexametildiszilazid-oldatot. 15 perc elteltével 26 mg (0,143 mmol) vízmentes kadmium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át tartjuk -45 °C-on, majd 0 °C-ra melegítjük, és hozzácsepegtetjük 82 mg (0,215 mmol) (+)-cisz-1-benzoil-3-(trietil-szilil-oxi)-4-fenil-azetidin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 1 ml 10%-os tetrahidrofurános ecetsavoldatot. Az elegyet megoszlásnak vetjük alá telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 60/40 arányú etil-acetát/hexán elegy között. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot gyorskromatográfiával, majd átkrístályosítással tisztítjuk. 131 mg (85%) (2’R,3'S)-2',7-bisz(trietil-szilil)-taxolt kapunk, amely azonos mind az eutentikus mintával, mind a 3. példában kapott közbenső termékkel.
A fentiek alapján látható, hogy a találmány célkitűzései megvalósultak.
Mivel a fenti anyagösszetételekben és eljárásokban különféle változtatásokat tehetünk anélkül, hogy a találmány körétől eltávolodnánk, a fenti leírásban található minden anyag bemutatására szolgál és nem értelmezendő korlátozó jeliegűként.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (a) általános képletű helyettesített izoszerin-észter előállítására, ahol R! jelentése -OR6 általános képletű csoport;R2 jelentése hidrogénatom;R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal, egy vagy két 1-6 szénatomos alkoxicsoport17HU 226 369 Β1 tál, metilén-dioxi-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy naftilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom;R5 jelentése -COR10 vagy -COOR10 általános képletű csoport;R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport;R10 jelentése jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;E-| és E2 a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, tetraciklusos taxángyűrűrendszert jelent, E3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű β-laktámot, ahol R1f R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (b1) általános képletű fém-alkoxiddal, ahol M jelentése a periódusos rendszer IA vagy IB csoportjába tartozó valamely fématom vagy cinkatom vagy kadmiumatom, E-), E2 és E3 jelentése a fenti, reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fém-alkoxid egy (3’) általános képletű vegyület, ahol jelentése hidroxi-védőcsoport, Z jelentése -OT2 általános képletű csoport, ahol T2 jelentése acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport, M jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (a1) általános képletű taxánszármazék előállítására, ahol Ro jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport, R1r R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű β-laktámot egy (3’) általános képletű fém-alkoxiddal, ahol M jelentése az 1. igénypontban megadott, T-, és Z jelentése a 2. igénypontban megadott, Ph és Ac jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a képződő (a2) általános képletű közbenső terméket, ahol R1? R2, R3, R4, R5, Τυ Z, Ph és Ac jelentése a fenti, a hidroxi-védőcsoport(ok) eltávolításával alakítjuk a taxán származékká.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport, R6 jelentése hidroxi-védőcsoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése trietil-szilil-csoport, etoxi-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport.
- 6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (3’) általános képletű fém-alkoxidként a 7-es helyzetben védőcsoporttal ellátott bakkatin III M-alkoxidját alkalmazzuk, ahol M jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 7. A 2., 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M jelentése lítiumatom, magnéziumatom, nátriumatom vagy káliumatom.
- 8. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fém-alkoxidot egy (4) általános képletű alkoholból származtatjuk, ahol T1 Z, Ph és Ac jelentése a 2. igénypontban megadott.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy M jelentése lítiumatom, magnéziumatom, nátriumatom vagy káliumatom.
- 10. Az 1. és 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a β-laktám egy (2a) vagy (2b) általános képletű vegyület, ahol R6 jelentése hidroxi-védőcsoport.
- 11. A 4. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R6 hidroxi-védőcsoportot a trietil-szilil-, etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, dimetil-aril-szilil-, dimetil-heteroaril-szilil- és triizopropil-szilil-csoportok közül választjuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R6 hidroxi-védőcsoportot a trietii-szilil-, 1-etoxi-etil- és 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoportok közül választjuk.
- 13. Az 1., 3. és 10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a β-laktámot racém elegy alakjában alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US86295592A | 1992-04-03 | 1992-04-03 | |
| US86384992A | 1992-04-06 | 1992-04-06 | |
| PCT/US1992/007990 WO1993006079A1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | PREPARATION OF SUBSTITUTED ISOSERINE ESTERS USING METAL ALKOXIDES AND β-LACTAMS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400830D0 HU9400830D0 (en) | 1994-06-28 |
| HUT71795A HUT71795A (en) | 1996-02-28 |
| HU226369B1 true HU226369B1 (en) | 2008-09-29 |
Family
ID=29716161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400830A HU226369B1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1193252B1 (hu) |
| JP (2) | JP3469237B2 (hu) |
| KR (1) | KR100252493B1 (hu) |
| AT (3) | ATE349424T1 (hu) |
| CA (3) | CA2254273C (hu) |
| CZ (2) | CZ290590B6 (hu) |
| DE (3) | DE69233672T2 (hu) |
| DK (3) | DK0605637T3 (hu) |
| ES (3) | ES2132129T3 (hu) |
| FI (1) | FI113046B (hu) |
| GR (1) | GR3030329T3 (hu) |
| HU (1) | HU226369B1 (hu) |
| NO (1) | NO306209B1 (hu) |
| RU (1) | RU2128654C1 (hu) |
| SG (2) | SG97130A1 (hu) |
| WO (1) | WO1993006079A1 (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| ES2252362T3 (es) * | 1992-12-23 | 2006-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos taxanos portadores de cadena lateral y productos intermedios de los mismos,. |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| PT1227093E (pt) * | 1993-03-22 | 2005-09-30 | Univ Florida State | Beta-cactamas uteis para a preparacao de taxanos possuindo cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| DE19509697A1 (de) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Schering Ag | Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| NZ332475A (en) | 1996-05-08 | 2000-05-26 | Upjohn Co | silylated baccatin derivatives, 3-(substituted amino)-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate derivatives, the oxazolidine ester thereof and other immediates used to prepare baccatin derivatives |
| AU776216B2 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| UA75625C2 (en) | 2000-12-01 | 2006-05-15 | Biogen Inc | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
| KR20050044621A (ko) | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
| PL194032B1 (pl) * | 2002-12-19 | 2007-04-30 | Agropharm Sa | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu |
| US6956123B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-10-18 | Natural Pharmaccuticals, Inc. | Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| WO2006116532A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| AU2015241198A1 (en) | 2014-04-03 | 2016-11-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
-
1992
- 1992-09-22 DK DK92921316T patent/DK0605637T3/da active
- 1992-09-22 CZ CZ327096A patent/CZ290590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 KR KR1019940700949A patent/KR100252493B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 ES ES92921316T patent/ES2132129T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CA CA002254273A patent/CA2254273C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 CA CA002418125A patent/CA2418125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 CZ CZ1994660A patent/CZ287417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 RU RU94044324A patent/RU2128654C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 EP EP02000688A patent/EP1193252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 EP EP98114788A patent/EP0884314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007990 patent/WO1993006079A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 SG SG9904181A patent/SG97130A1/en unknown
- 1992-09-22 SG SG1996005203A patent/SG52496A1/en unknown
- 1992-09-22 JP JP50629993A patent/JP3469237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 ES ES02000688T patent/ES2277964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69233672T patent/DE69233672T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 HU HU9400830A patent/HU226369B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 CA CA002098478A patent/CA2098478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 AT AT02000688T patent/ATE349424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 ES ES98114788T patent/ES2214665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK02000688T patent/DK1193252T3/da active
- 1992-09-22 DE DE69233292T patent/DE69233292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69228756T patent/DE69228756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK98114788T patent/DK0884314T3/da active
- 1992-09-22 EP EP92921316A patent/EP0605637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AT AT98114788T patent/ATE258171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AT AT92921316T patent/ATE178060T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941022A patent/NO306209B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 FI FI941325A patent/FI113046B/fi active
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401416T patent/GR3030329T3/el unknown
-
2003
- 2003-05-06 JP JP2003128200A patent/JP2004043439A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226369B1 (en) | Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| US6562962B2 (en) | Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and β-lactams | |
| JP3519084B2 (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| US5274124A (en) | Metal alkoxides | |
| US5254703A (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| EP0428376B1 (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| JP2500198B2 (ja) | 新規β−ラクタム | |
| US7074945B2 (en) | Metal alkoxide taxane derivatives | |
| AU647971C (en) | Preparation of isoserine ester and taxane | |
| PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |