DE69233292T2 - Metallalkoxide - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Drei Ester des N-Acyl-Phenylisoserins, Taxol, Taxotere und Cephalomannin besitzen erwiesenermaßen signifikante Eigenschaften als Antitumormittel. Diese Anmeldung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-, N-Sulfonyl- und N-Phosphoryl-substituierten Isoserinestern im Allgemeinen und insbesondere eine Halbsynthese zur Herstellung von Taxanderivaten, wie Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Derivaten unter Verwendung von Metallalkoxiden und β-Lactamen.
  • Die Taxanfamilie der Terpene, von der Taxol ein Mitglied ist, hat in der biologischen und chemischen Technik beträchtliches Interesse auf sich gezogen. Taxol ist ein aussichtsreiches Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat die folgende Struktur:
    Figure 00010001
    worin Ph Phenyl und Ac Acetyl sind. Wegen dieser aussichtsreichen Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
  • Die Taxolversorgung für diese klinischen Untersuchungen erfolgt gegenwärtig durch die Borke von Taxus brevifollia (Western Yew). Taxol wird jedoch nur in geringen Mengen in der Rinde dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanzen gefunden, wodurch eine erhebliche Besorgnis verursacht wurde, dass die begrenzte Taxolversorgung den Bedarf nicht befriedigen wird. Daher haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Anstrengungen verstärkt, einen gangbaren synthetischen Weg zur Herstellung von Taxol zu finden. Bisher sind die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend gewesen.
  • Ein synthetischer Weg, der vorgeschlagen wurde, ist auf die Synthese des tetrazyklischen Taxankerns aus Handelschemikalien gerichtet. Über eine Synthese des Taxol-Verwandten Taxusin wurde von Holton et al. in JACS 110, 6558 (1988) berichtet. Trotz des auf diesem Wege gemachten Fortschritts ist die endgültige Taxol-Totalsynthese trotzdem wahrscheinlich ein vielstufiger, mühsamer und kostspieliger Prozess.
  • Ein halbsynthetischer Weg für die Taxolherstellung wurde von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet die Verwendung des Taxol-Verwandten 10-Deacetylbaccatin III, das die Struktur der unten dargestellten Formel II hat:
    Figure 00020001
  • 10-Deacetylbaccatin III ist leichter verfügbar als Taxol, da man es aus den Nadeln von Taxus baccata erhalten kann. Nach der Methode von Greene et al. wird 10-Deacetylbaccatin III zu Taxol umgesetzt durch Anhängen einer Acetylgruppe an C10 und durch Anhängen einer β-Amidoesterseitenkette an C13 durch die Veresterung des C13-Alkohols mit einer β-Amidocarbonsäureeinheit. Obgleich dieser Weg relativ wenige Stufen erfordert, ist die Synthese der β- Amidocarbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfahren, das in niedriger Ausbeute verläuft, und die Kupplungsreaktion ist mühsam und verläuft ebenfalls in niedriger Ausbeute. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch eine Schlüsselstufe, die in jeder beabsichtigten Synthese von Taxol oder biologisch aktivem Taxolderivat erforderlich ist, da es von Wani et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, dass die Anwesenheit der β-Amidoesterseitenkette an C13 für eine Antitumoraktivität erforderlich ist.
  • In jüngerer Zeit wurde von Colin et al. in US-Patent Nr. 4,814,470 berichtet, dass Taxolderivate der folgenden Formel III eine Aktivität haben, die bedeutend größer als die von Taxol (I) ist.
  • Figure 00030001
  • R' bedeutet Wasserstoff oder Acetyl und ein Substituent von R'' und R''' bedeutet Hydroxy und der andere bedeutet tert.-Butoxycarbonylamino und deren stereoisomere Formen sowie deren Gemische.
  • Nach Colin et al., US-Patent Nr. 4,418,470 erhält man die Produkte der allgemeinen Formel (III) durch die Einwirkung des Natriumsalzes von tert.-Butyl-Nchlorocarbamat auf ein Produkt der allgemeinen Formel
    Figure 00040001
    in der R' einen Acetyl- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylrest bezeichnet, mit nachfolgendem Austausch der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder -gruppen durch Wasserstoff. Es wurde jedoch von Denis et al. in US-Patent Nr. 4,924,011 berichtet, dass dieses Verfahren zu einem Isomerengemisch führt, das getrennt werden muss. Infolgedessen kann nicht das gesamte Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III, das zur Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt wurde, zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden.
  • In dem Bemühen, das Verfahren von Colin et al. weiter zu verbessern, geben Denis et al. ein abweichendes Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III der allgemeinen Formel
    Figure 00040002
    an, worin R' Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet, bei dem eine Säure der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    in der R1 eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel
    Figure 00050002
    kondensiert wird, in der R2 eine Acetyl-Hydroxyschutzgruppe ist und R3 eine Hydroxyschutzgruppe ist und die Schutzgruppen R1, R3 und, wenn dienlich, R2 dann durch Wasserstoff ersetzt werden. Diese Methode wendet jedoch relativ scharfe Bedingungen an, verläuft mit geringer Umsetzung und liefert keine optimalen Ausbeuten.
  • Eine größere Schwierigkeit, die bei der Synthese von Taxol und anderen potentiellen Antitumormitteln verbleibt, ist das Fehlen einer leicht verfügbaren Methode zum leichten Anhängen der chemischen Einheit, die die β-Amidoesterseitenkette liefert, an den Sauerstoff an C13. Die Entwicklung eines solchen Verfahrens für dieses Anhängen in hoher Ausbeute würde die Synthese von Taxol sowie verwandten Antitumormitteln mit einer modifizierten Reihe von Kernsubstituenten oder einer modifizierten Seitenkette an C13 erleichtern. Dieses Bedürfnis wurde erfüllt durch die Entdeckung eines neuen wirksamen Verfahrens zum Anhängen der die β-Amidoesterseitenkette liefernden chemischen Einheit an den Sauerstoff an C13.
  • Eine andere größere Schwierigkeit bei der Taxolsynthese besteht darin, dass bekannte Verfahren zum Anhängen der β-Amidoesterseitenkette an C13 im Allgemeinen nicht genügend diastereoselektiv sind. Daher muss der Vorläufer der Seitenkette in optisch aktiver Form hergestellt werden, damit man bei Anhängen das gewünschte Diastereomere erhält. Das hier beschriebene Verfahren ist jedoch in hohem Maße diastereoselektiv und erlaubt somit den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkettenvorstufe, wodurch die Notwendigkeit eines kostspieligen, zeitraubenden Verfahrens der Trennung der Vorstufe in ihre enantiomeren Formen entfällt. Die Reaktion verläuft zusätzlich mit einer höheren Geschwindigkeit als bisherige Verfahren, was den Einsatz von weniger Seitenkettenvorprodukt erlaubt als es bei diesen bisherigen Verfahren benötigt wird.
  • Abriss der Erfindung
  • Hier wird ein Verfahren beschrieben für die Herstellung von N-Acyl-, N-Sulfonyl- und N-Phosphorylestern des Isoserins. Ferner sind beschrieben eine Seitenkettenvorstufe für die Synthese von Taxanderivaten, ein Verfahren zum Anhängen der Seitenkettenvorstufe in relativ hoher Ausbeute zur Bildung eines Zwischenprodukts, das leicht zu dem gewünschten Taxanderivat umgesetzt wird, und ein solches Verfahren, das in hohem Maße diastereoselektiv ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Metallalkoxid mit der Formel
    Figure 00060001
    geschaffen, worin
    M ein Metall ist,
    E1, E2 und der Kohlenstoff, an dem sie hängen, einen bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern bilden, und E3 Wasserstoff ist.
  • Nach einem bevorzugten Aspekt ist ein Metallalkoxid vorgesehen mit der Formel
    Figure 00070001
    worin
    M ein Metall ist,
    R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, oder Aryloyloxy sind oder R15 und R16 zusammen ein Oxo bilden,
    R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden,
    R19 und R20 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind,
    R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R21 und R22 zusammen ein Oxo bilden,
    R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder
    R23 und R24 zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder
    R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxiranring bilden oder
    R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden,
    R25 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alke noyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist,
    R26 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder
    R25 und R26 zusammen genommen ein Oxo bilden, und
    R27 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
  • In einem Metallalkoxid der Formel (II) können R22 und R23 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring bilden.
  • In einem bevorzugten Metallalkoxid der Formel (II) ist R15 -OT2 oder -OCOCH3,
    R16 Wasserstoff,
    R17 und R18 bilden zusammen ein Oxo,
    R19 ist -OT1,
    R20 und R21 sind Wasserstoff,
    R22 und R23 und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, bilden einen Oxetanring,
    R24 ist -OCOCH3,
    R25 ist PhCOO-,
    R26 ist Wasserstoff,
    R27 ist Hydroxy, und
    T1 und T2 sind unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy-Schutzgruppen.
  • M kann ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, der Lanthanidengruppe, Actinidengruppe oder ein Metall der Übergangsgruppe IIIA, IVA, VA oder VIA sein. Beispielsweise ist M Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan. Vorzugsweise ist das Metall Lithium.
  • Ferner ist hier beschrieben ein Verfahren zur Herstellung von Isoserinestern der Formel
    Figure 00080001
    bei dem man ein β-Lactam mit einem Metallalkoxid umsetzt, wobei das β-Lactam die Formel
    Figure 00090001
    und das Metallalkoxid die Formel
    MOCE1E2E3 hat, worin
    R1 -OR6 -SR7 oder -NR8R9 ist,
    R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
    R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, vorausgesetzt jedoch, daß R3 und R4 nicht beide Acyl sind,
    R5 -COR10, -COOR10 , -COSR10 , -CONR8R10 , -SO2R11 oder -POR12R13 ist,
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy-Schutzgruppe oder eine funktionelle Gruppe ist, die die Wasserlöslichkeit des Taxanderivats erhöht,
    R7 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Sulfhydryl-Schutzgruppe ist,
    R8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
    R9 eine Amino-Schutzgruppe ist,
    R10 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
    R11 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR10 oder -NR8R14 ist,
    R12 und R13 unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR10 oder -NR8R14 ist,
    R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist,
    E1, E2 und E3 unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder cyclisch sind, vorausgesetzt, daß wenigstens einer von E1, E2 und E3 von Wasserstoff verschieden ist. Vorzugsweise bilden bei einem solchen Verfahren zwei von E1, E2 und E3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, ein mono- oder polycyclisches Gerüst.
  • Das Metallalkoxid und das β-Lactam können so ausgewählt werden, daß ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Taxanderivaten mit der folgenden Strukturformel
    Figure 00100001
    geschaffen wird, worin
    R1–R14 wie oben definiert sind,
    R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, Aryloyloxy sind oder R15 und R16 zusammen ein Oxo bilden,
    R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden,
    R19 und R20 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind,
    R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R21 und R22 zusammen ein Oxo bilden,
    R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind, oder
    R23 und R24 zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder
    R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxiranring bilden, oder
    R23 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden,
    R25 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alke noyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder
    R26 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist oder R26 und R25 zusammen genommen ein Oxo bilden, und
    R27 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
  • Kurz gesagt werden daher die Taxanderivate hergestellt durch Umsetzung eines β-Lactams (2) mit einem Metallalkoxid, das den bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern hat, zu einem β-Amidoester-Zwischenprodukt. Das Zwischenprodukt wird dann zu dem Taxanderivat umgesetzt. β-Lactam (2) hat die allgemeine Formel
    Figure 00110001
    worin R1–R5 wie zuvor definiert sind. Das Metallalkoxid hat vorzugsweise den tricyclischen Taxankern entsprechend der allgemeinen Formel
    Figure 00110002
    worin M ein Metall ist und R15–R27 wie zuvor definiert sind. Insbesondere hat das Metallalkoxid den tetracyclischen Taxankern entsprechend Metallalkoxid (3), worin R22 und R23 zusammen einen Oxetanring bilden.
  • Andere Ziele und Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend teils offensichtlich und teils ausgeführt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Es wird hier ein Verfahren beschrieben zur Herstellung substituierter Isoserinester allgemein sowie von Taxol, Taxotere und anderen Taxanderivaten, die biologisch aktiv sind, unter Benutzung von β-Lactam (2), dessen Struktur nachfolgend abgebildet ist:
    Figure 00120001
    worin R1 , R2 , R3 , R4 und R5 wie zuvor definiert sind.
  • R5 von β-Lactam (2) ist vorzugsweise -COR10, wobei R10 Aryl, Heteroaryl, p-substituiertes Phenyl oder niederes Alkoxy, und insbesondere Phenyl, Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy ("tBuO", (CH3)3CO-) oder
    Figure 00120002
    ist, worin X Cl, Br, F, CH3O- oder NO2- ist. Vorzugsweise sind R2 und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl. R3 ist vorzugsweise Aryl, insbesondere Naphthyl, Phenyl,
    Figure 00120003
    worin X wie zuvor definiert ist, Me Methyl ist und Ph Phenyl ist. Vorzugsweise wird R1 unter -OR6 , -SR7 oder -NR8R9 ausgewählt, worin R6, R7 und R8 Hydroxy, Sulfhydryl bzw. Amin-Schutzgruppen sind und R8 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist. Insbesondere ist R1 -OR6, worin R6 Triethylsilyl ("TES"), 1-Ethoxyethyl ("EE") oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
  • Die Alkylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den verschiedenen, zuvor definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder ver zweigtkettig sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und dergl.
  • Die Alkenylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergl.
  • Die Alkynylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Pentynyl, Hexynyl und dergl.
  • Die beschriebenen Arylteile des β-Lactams enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl oder β-Naphthyl usw. Substituenten umfassen Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amino usw.. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
  • Wie oben angegeben kann R1 von β-Lactam (2) -OR6 sein, wobei R6 Alkyl, Acyl, Ethoxyethyl („EE"), Triethylsilyl („TES"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxyl-Schutzgruppe, wie Acetale und Ether, nämlich Methoxymethyl („MOM"), Benzyloxymethyl; Ester, wie Acetate; Carbonate, wie Methylcarbonate; sowie Alkyl- und Arylsilyl sein, wie etwa Triethylsilyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl und dergleichen. Verschiedene Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und deren Synthese sind zu finden in „Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Die ausgewählte Hydroxyl-Schutzgruppe sollte unter ausreichend milden Bedingungen leicht zu entfernen sein, z. B. in 48% HF, Acetonitrile, Pyridin oder 0,5% HCl/Wasser/Ethanol und/oder Zink, Essigsäure, so dass die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxol-Zwischenprodukts nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise ist Rs jedoch Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und insbesondere Triethylsilyl.
  • Wie zuvor angegeben, kann R7 eine Sulfhydryl-Schutzgruppe sein und R9 kann eine Amin-Schutzgruppe sein. Sulfhydryl-Schutzgruppen umfassen Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate. Amin-Schutzgruppen umfassen Carbamate, z.B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert.-Butylcarbamat. Verschiedene Sulfhydrylund Amin-Schutzgruppen sind in dem oben genannten Werk von T.W. Greene zu finden.
  • Da β-Lactam (2) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome hat, ist dem Fachmann bekannt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen in diastereomeren, razemischen oder optisch aktiven Formen existieren können. Alle diese Formen werden als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend angesehen. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung Enantiomere, Diastereomere, razemische Gemische und andere Gemische davon.
  • β-Lactam (2) kann aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den Schemata A und B unten erläutert wird: Schema A
    Figure 00150001
    Schema B
    Figure 00150002
  • Reagenzien: (a) Triethylamin, CH2Cl2, 25°C, 18h; (b) 4 Äquivalente Cerammoniumnitrat, CH3CN, –10°C, 10 Min.; (c) KOH, THF, H2O, 0°C, 30 Min.; (d) Ethylvinylether, THF, Toluolsulfonsäure (cat.), 0°C, 1,5h; (e) n-Butyllithium, Ether, –78°C, 10 Min.; Benzoylchlorid, -78°C, 1h; (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, –78°C bis –50°C; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, –78°C bis 0°C; (h) THF, –78°C bis 25°C, 12h.
  • Die Ausgangsmaterialien sind leicht verfügbar. In Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glycolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins polykondensiert es mit Iminen, die aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellt wurden, zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onen. Die p-Methoxyphenylgruppe kann leicht durch Oxidation mit Cer(IV)-ammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxygruppe kann unter den Fachleuten geläufigen Standardbedingungen zu 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Die 3-Hydroxylgruppe wird mit 1-Ethoxyethyl geschützt, kann aber mit verschiedenen Standard-Schutzgruppen, wie der Triethylsilylgruppe oder anderen Trialkyl- (oder Aryl-) silylgruppen geschützt werden. In Schema B wird Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glycolsäure hergestellt.
  • Die razemischen β-Lactame können vor dem Schutz durch Umkristallisation der entsprechenden 2-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomeren getrennt werden. Die nachfolgend beschriebene Umsetzung, bei der die (3-Amidoester-Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil, dass sie in hohem Maße diastereoselektiv ist und so den Einsatz eines razemischen Gemisches des Seitenkettenvorprodukts erlaubt.
  • Das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas A und das 3-(1-Triethylsilyloxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas B können durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und einem Acylchlorid, Alkylchloroformiat, Sulfonylchlorid, Phosphinylchlorid oder Phosphorylchlorid bei –78°C oder darunter zu β-Lactam (2) umgesetzt werden.
  • Das hier beschriebene Verfahren ist besonders nützlich für die Veresterung mono- oder polycyclischer Metallalkoxide, die durch die Formel
    Figure 00170001
    dargestellt sind, in der E1, E2 und das Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, ein carbozyklisches und/oder heterozyklisches Gerüst definieren, das mono- oder polyzyklisch sein kann, und E3 Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff, vorzugsweise niederes Alkyl ist. Insbesondere umfasst das carbozyklische und/oder heterozyklische Gerüst etwa 6 bis 20 Atome und sind die Heteroatome Sauerstoff. Das zyklische Gerüst kann aus Kohlenwasserstoff bestehen und/oder mit Heterosubstituenten heterosubstituiert sein einschließlich z. B. Estern, Ethern, Aminen, Alkoholen, geschützten Alkoholen, Carbonylgruppen, Halogenen, Sauerstoff, substituiertem Sauerstoff oder substituiertem Stickstoff.
  • Wenn die Metallalkoxide den bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern haben, kann das hier beschriebene Verfahren mit Vorteil benutzt werden, Taxanderivate herzustellen, von denen viele erwiesenermaßen beachtliche biologische Aktivität haben. Ein hier verwendetes Metallalkoxid mit dem bizyklischen Taxankern hat das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A und B des Metallalkoxids (3):
    Figure 00180001
    worin M und R15 -R27 wie zuvor definiert sind. Ein Metallalkoxid mit dem trizyklischen Taxankern hat das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A, B und C des Metallalkoxids (3). Ein Metallalalkoxid mit dem tetracyclischen Taxankern hat carbozyklische Ringe A, B und C des Metallalkoxids (3) und den Oxetanring, der durch R22, R23 und die mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatome definiert ist.
  • Das in dem hier beschriebenen Verfahren eingesetzte Metallalkoxid ist vorzugsweise Metallalkoxid (3). Insbesondere ist R15 -OT2 oder -OCOCH3 , R16 ist Wasserstoff, R17 und R18 bilden zusammen ein Oxo, R19 ist -OT1 , R20 und R21 sind Wasserstoff, R22 und R23 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetanring, R24 ist CH3COO-, R25 ist PhCOO-, R26 ist Wasserstoff, R27 ist Hydroxy, und T1 und T2 sind unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy-Schutzgruppen.
  • Der Metallsubstituent M des Metallalkoxids (3) ist ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, ein Lanthaniden- oder Actinidenelement oder ein Metall der Übergangsgruppe IIIA, IVA, VA oder VIA. Vorzugsweise ist es ein Metall der Gruppe IA, IIA oder ein Übergangsmetall, insbesondere ist es Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan.
  • Die Alkylgruppen des Metallalkoxids sind alleine oder zusammen mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl und dergl.
  • Die Alkenylgruppen des Metallalkoxids sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können geradoder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl.
  • Die Alkynylgruppen des Metallalkoxids sind alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette. Sie können geradoder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl.
  • Beispielhaftes Alkanoyloxy umfaßt Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Isobutyrat und dergl. Das bevorzugtere Alkanoyloxy ist Acetat.
  • Die Arylteile des Metallalkoxids enthalten alleine oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphthyl oder β-Naphthyl usw. Substituenten umfassen Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw. Phenyl ist das bevorzugte Aryl.
  • Metallalkoxide (3) werden hergestellt durch Umsetzen eines Alkohols mit zwei bis vier Ringen des Taxankerns und einer Hydroxylgruppe an C-13 mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel. Der Alkohol ist vorzugsweise ein Derivat von Baccatin III oder 1.0-Deacetylbaccatin III mit der Struktur
    Figure 00190001
    worin T1 eine Hydroxy-Schutzgruppe und Z -OT2 sind, wobei T2 Acyl, vorzugsweise Acetyl, oder eine andere Hydroxy-Schutzgruppe ist. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin III, insbesondere 7-0-Triethylsilylbaccatin III (das wie von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben oder auf anderen Wegen zu erhalten ist) oder 7,10-Bis-O-triethylsilylbaccatin III.
  • Wie von Greene et al. berichtet wurde, wird 10-Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
    Figure 00200001
  • Unter den nach dem Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C2H5)3SiCl bei 23°C unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10-Deacetylbaccatin III zu 7-Triethylsilyl-l0-Deacetylbaccatin III (6a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute nach Reinigung von 84–86% umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 5 Äquivalenten CH3COCl und 25 ml Pyridin/mmol (6a) bei 0°C unter Argonatmosphäre 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert; Greene et al. in JACS 110, 5917 auf 5918 (1988).
  • 7-Triethylsilyl-l0-Deacetylbaccatin III (6a) kann alternativ an dem Sauerstoff an C10 mit einer säurelabilen Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt werden. Beispielsweise ergibt eine Behandlung von (6a) mit n-Butyllithium in THF und nachfolgend durch Triethylsilylchlorid (1,1 mmol Äquivalent) bei 0°C 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III (6c) in einer Ausbeute von 95%. (6a) kann auch durch Behandlung mit einem Überschuss Ethylvinylether und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure in 90%iger Ausbeute zu 7-O-Triethylsilyl-l0-(1-Ethoxyethyl)baccatin III (6d) umgesetzt werden. Diese Herstellungen sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema erläutert.
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b), 7,10-Bis-O-triethylsilylbaccatin III (6c) oder 7-0-Triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (6d) wird mit einer organometallischen Verbindung, wie n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) unter Bildung des Metallalkoxids 13-O-Lithium-7-0-triethylsilylbaccatin III (7b), 13-0-Lithium-7,10-bis-0-triethylsilylbaccatin III (7c) oder 13-0-Lithium-7-0-triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (7d) umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist.
    Figure 00220002
  • Wie in dem folgenden Reaktionsschema erläutert ist, reagiert ein geeignetes Metallalkoxid der vorliegenden Erfindung, wie 13-0-Lithium-7-0-triethylsilylbaccatin III-Derivat (7b, 7c oder 7d) mit einem β-Lactam der vorliegenden Erfindung zu einem Zwischenprodukt (8b, 8c oder 8d), in dem die Hydroxylgruppe an C7 mit einer Triethylsilyl- oder 1-Ethoxyethylgruppe geschützt ist.
    Figure 00230001
  • Die Zwischenproduktverbindung (8b) setzt sich leicht zu Taxol um, wenn R1 -OR6 ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 Phenyl ist, R5 Benzoyl ist und R6 eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenproduktverbindung (8c) setzt sich leicht zu Taxotere um, wenn R1 -OR6 ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 Phenyl ist, R5 tert.-Butoxycarbonyl ist und R6 eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl, ist. Die Zwischenproduktverbindung (8d) setzt sich leicht zu 10-Deacetyltaxol um, wenn R5 OR6 ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, R4 Phenyl ist, R5 Benzoyl und R6 eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl, ist. Die Zwischenproduktverbindungen (8b, 8c und 8d) können durch Hydrolyse der Triethylsilyl- und 1-Ethoxyethylgruppe unter milden Bedingungen, so dass die Esterbindung oder die Substituenten des Taxanderivats nicht gestört werden, zu den angegebenen Verbindungen umgesetzt werden.
  • Figure 00240001
  • Andere Taxanderivate können durch Wahl der passenden Substituenten R1 -R5 des β-Lactams (2) oder R15 -R27 des Metallalkoxids (3) leicht hergestellt werden. Die Herstellung dieser anderen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen erläutert.
  • Die Umsetzung des Alkohols zu dem Metallalkoxid und die Endsynthese des Taxols können in demselben Reaktionsbehälter durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter nach der Bildung des Metallalkoxids darin zugesetzt.
  • Die organometallische Verbindung n-Butyllithium wird bevorzugt für die Umsetzung des Alkohols zu dem entsprechenden Metallalkoxid eingesetzt, aber andere Quellen für den metallischen Substituenten, wie Lithiumdiisopropylamid, andere Lithium- oder Magnesiumamide, Ethylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumbromid, andere Organolithiumverbindungen, andere Organomagnesiumverbindungen, Organonatrium, Organotitan, Organozirkonium, Organozink, Organokadmium oder Organokalium oder die entsprechenden Amide können auch verwendet werden. Organometallische Verbindungen sind leicht erhältlich oder können nach verfügbaren Verfahren einschließlich Reduktion organischer Halogenide mit Metall hergestellt werden. Niedere Alkylhalogenide werden bevorzugt. Beispielsweise kann Butylbromid mit Lithiummetall in Diethylether zu einer Lösung von n-Butyllithium in folgender Weise umgesetzt werden
    Figure 00240002
  • Alternativ kann das Lithiumalkoxid zu einem Austausch mit Metallhalogeniden veranlaßt werden, um Alkoxide von Aluminium, Bor, Cer, Calcium, Zirconium oder Zink zu bilden.
  • Obgleich THF das bevorzugte Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch ist, können auch andere etherische Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, oder aromatische Lösungsmittel geeignet sein. Gewisse Lösungsmittel, darunter einige halogenierte Lösungsmittel und einige geradkettige Kohlenwasserstoffe, in denen die Reaktionsteilnehmer zu wenig löslich sind, sind ungeeignet. Andere Lösungsmittel sind aus anderen Gründen unpassend. Z. B. sind Ester zur Verwendung zusammen mit gewissen organometallischen Verbindungen, wie n-Butyllithium, wegen der Unverträglichkeit mit diesen ungeeignet.
  • Obgleich das hier beschriebene Reaktionsschema auf die Synthese bestimmter Taxolderivate gerichtet ist, kann es mit Modifizierungen in dem β-Lactam oder dem tetrazyklischen Metallalkoxid zur Anwendung kommen. Daher können andere Metallalkoxide als 13-0-Lithium-7-0-triethylsilylbaccatin III dazu dienen, ein Taxol-Zwischenprodukt nach dem Verfahren dieser Erfindung zu bilden. Das β-Lactam und das tetrazyklische Metallalkoxid können aus natürlichen oder nicht-natürlichen Quellen stammen, um andere synthetische Taxole, Taxolderivate, 10-Deacetyltaxole sowie deren Enantiomere und Diastereomere im Rahmen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Das Verfahren der Erfindung hat auch den wichtigen Vorteil, dass es in hohem Maße diastereoselektiv ist. Daher können razemische Gemische der Seitenkettenvorprodukte eingesetzt werden. Es lassen sich wesentliche Kosteneinsparungen realisieren, da keine Notwendigkeit besteht, razemische β-Lactame in ihre reinen Enantiomeren zu trennen. Zusätzliche Kosteneinsparungen lassen sich realisieren, weil relativ zu bekannten Verfahren weniger Seitenkettenvorprodukt, z. B. 60–70% weniger, erforderlich ist.
  • Die Wasserlöslichkeit von Verbindungen der Formel (1) kann verbessert werden, wenn R1 -OR6 und R19 -OT1 sind und R6 und/oder T1 eine funktionelle Gruppe sind, die die Löslichkeit erhöht, wie etwa -COGCOR1, worin
    G Ethylen, Propylen -CII=CII-, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist;
    R1 = OH-Base, NR2R3, OR3, SR3, OCH2CONR4R5 oder OH ist;
    R2 = Hydrogen oder Methyl ist;
    R3 = (CH2)nNR6R7 oder (CH2)„N⨁R6R7R8X1 θ ist;
    n = 1 bis 3
    R4 = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R5 = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, CH2CO2H oder Dimethylaminoethyl;
    R6 und R7 = nied. Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl, oder
    R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom des NR6R7 einen der folgenden Ringe
    Figure 00260001
    Rθ = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl;
    X 1 / = Halogenid; und
    Base = NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4OH)2,
    NH2(CH2)6NH2, N-Methylglucamin, NaOH oder KOH.
  • Die Herstellung von Verbindungen, in denen R6 oder T1 die Bedeutung von -COGCOR1 hat, ist in US-Patent Nr. 4,942,184 von Haugwitz angegeben.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam
  • Zu einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (20 mg, 0,028 mmol) in 1 ml THF wurden tropfenweise bei –78°C 0,17 ml einer 0,164 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 30 min bei –78°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on (47,5 mg, 0,14 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Man ließ die Lösung sich langsam (in 1,5 h) auf 0°C erwärmen. Sie wurde dann 1 h bei 0°C gerührt, und 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF wurden zugegeben. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde. und 23 mg (80%) (2'R,3'S)-2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und 3,5 mg (13%) 2',3'-Epi(2'S,3'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol ergab.
  • Eine Probe von 5 mg (2'R,3'S)-2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer 0,5%igen wässrigen HCl-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0°C gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (ca. 90%) Taxol, das mit einer authentischen Probe in jeder Hinsicht identisch war.
  • Eine Probe von 5 mg 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst und 0,5 ml 0,5%ige wässrige HCl-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0°C gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kurzwegchromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (ca. 90%) 2',3'-Epitaxol.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von 2',7-(Bis)triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,087 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 131 mg (85%) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol und 15 mg (10%) 2',3'-epi(2'S,3'R)-2',7-(bis)triethylsilyltaxol ergab.
  • Einer Lösung von 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde g h bei 0°C und dann 6 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde, um 94 mg (98%) Taxol zu ergeben, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
  • Einer Lösung von 5 mg (2'R, 3'S)-2',7-(Bis)-triethylsilyltaxol in 0,5 ml Acetonitril und 0,03 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,09 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0°C und dann 6 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 5 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde, um 4,6 mg (ca. 95%) 2',3'-Epitaxol zu ergeben.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 2',7-(Bis)triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus optisch aktivem β-Lactam
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,087 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 2 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 145 mg (94%) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol ergab.
  • Einer Lösung 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0°C und dann 6 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das durch Kurzweg chromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde, um 94 mg (98%) Taxol zu ergeben, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von Taxotere
  • Eine Lösung von 7,10-Bis-triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,248 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (467 mg, 1,24 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 280 mg rohes 2',7,10-Tris-triethylsilyltaxotere ergab.
  • Einer Lösung 280 mg des aus der vorigen Reaktion erhaltenen Rohprodukts in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0°C 1,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 215 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde, um 190 mg (95%) Taxotere zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. Alle Analyse- und Spektraldaten waren mit denen identisch, die in US-Patent Nr. 4,814,470 berichtet wurden. BEISPIEL 5
    Figure 00310001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-naphthyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-naphthyl)azetidin-2-on (620 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-naphthyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,283 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 1 8 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 166 mg (64%) 3'-Desphenyl-3'-(2-naphthyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 164–165°C; [α]25 Na–52.6° (c 0.005, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.96 (m, 1H, aromat.), 7.90 (m, 1H. aromat.), 7.85 (m, 2H, aromat.), 7.76 (m, 2H, aromat.), 7.60 (m, 3H, aromat.), 7.52 (m, 4H, aromat.), 7.41 (m, 2H, aromat.), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.26 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H, H13), 5.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H, H3'), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.93 (m, 1H, H5), 4.92 (m, 1H, H2'), 4.39 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α), 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2.48 (m, 1H, H6α) , 2.45 (br, 1H, 7OH) , 2.39 (s, 3H, 4Ac) , 2 .30 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.83 (m, 1H, H6β), 1.82 (br s, 3H, Me18), 1.68 (s, 1H, 10H), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.24 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 6
    Figure 00320001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(1-naphthyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(1-naphthyl)azetidin-2-on (620 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 325 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(1-naphthyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 325 mg (0,287 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 166 mg (64%) 3'-(1-Naphthyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 164–165°C, [α]25 Na–52.6° (c 0.005, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 8.11 (m, 3H, aromat.), 7.91 (m, 3H, aromat.), 7.70 (m, 2H, aromat.), 7.63–7.46 (m, 7H, aromat.), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH) , 6.52 (dd, J = 8.8, 1. 6 Hz, 1H, H3'), 6.27 (s, 1H, H10), 6.27 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H, H13), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.85 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.97 (dd, J = 1.6 Hz, 1H, H2'), 4.39 (m, 1H, H7), 4.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.65 (br, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.48 (br, 1H, 7OH), 2.41 (s, 3H, 4Ac), 2.38 (m, 1H, H14), 1.96 (s, 3H, 10Ac), 1.86 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3H, Me18), 1.76 (s, FH, 10H), 1.69 (s, 3H, Me19), 1.28 (s, 3H, Me17), 1.16 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 7
    Figure 00340001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-methoxyphenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(4-methoxyphenyl)azetidin-2-on (590 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-methoxyphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,288 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 172 mg (68%) 3'-Desphenyl-3'-(4-methoxyphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 174–176°C;[α]25 Na–48.86° (c 0.05, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.72 (m, 2H, aromat.), 7.59 (m, 1H, aromat,), 7.53–7.36 (m, 8H, aromat.), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.90 (m, 2H, aromat. ) , 6.26 (s, 1H, H10) , 6.21 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H, H13), 5.70 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H, H3'), 5.66. (d, J . 6.8 Hz, 1H, H2β), 4.93 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.74 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H, H2'), 4.39 (m, 1H, H7), 4.29 (a, J = 8.8 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J. = 8.8 Hz, 1H, H20β), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H3), 3.78 (s, 3H, ArOMe) , 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 2'OH) , 2.61 (m, 1H, H6α) , 2.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 7OH), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, 10Ac), 1.84 (m, 1H, H6β), 1.79 (br s, 3H, Me18), 1.79 (s, 1H, 10H), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.22 (s, 3H, Mel7), 1.13 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 8
    Figure 00360001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-chlorphenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(4-chlorphenyl)azetidin-2-on (595 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt.
  • Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 320 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-chlorphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,287 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 1 8 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 158 mg (62%) 3'-Desphenyl-3'-(4-chlorphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 173–175°C; [α]25 Na–50.8° (c 0.01, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7.65–7.35 (m, 10H, aromat.), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.25 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H, H13), 5.78 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H3' ) , 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β) , 4.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H5) , 4.77 (br s, 1H, H2'), 4.40 (m, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4 .19 (d, J = 8 .2 Hz, 1H, H20β) , 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.61 (br s, 1H, 2'OH), 2.59 (m, 1H, H6α), 2.38 (s, 3H, 4Ac), 2.32 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.85 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3H, Me18), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.23 (s, 3N, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 9
    Figure 00370001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-bromphenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-l-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(4-bromphenyl)azetidin-2-on (660 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt.
  • Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 330 mg eines Gemisches zu ergeben, das /2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-bromphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 330 mg (0,284 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 265 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 186 mg (64%) 3'-Desphenyl-3'-(4-bromphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 170–172°C; [a]25 Na–50.94° (c 0.01, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz.) δ 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.71 (m, 2H, aromat.), 7.61 (m, 1H, aromat,), 7.50–7.47 (m, 6H, aromat.), 7.38 (m, 3N, aromat,), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.23 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H, H13), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H3'), 5.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H, H5) , 4.75 (dd, J = 2.2 Hz, 1H, H2') , 4 .38 (m, 1H, H7) , 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β) , 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.7 (br, 1H, 2'OH) , 2.53 (m, 1H, H6α), 2.38 (br, 1H, 7OH), 2.37 (s, 3H, 4Ac), 2.30 (m, 2H, H14), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.87 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3N, Me18), 1.80 (s, 1H, 10H), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.33 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 10
    Figure 00390001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(3,4-methylendioxyphenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)azetidin-2-on (610 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten.
  • Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 320 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(3,4-methylendioxyphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,284 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2.8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 165 mg (64%) 3-Desphenyl-3'-(3,4-methylendioxyphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 178–180°C; [α]25 Na–46.6° (c 0.005, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.72 (m, 2H, aromat.), 7.15 (m, 1H, aromat.), 7.50 (m, 2H, aromat.), 7.38 (m, 2H, aromat.), 7.0 (m, 1H, aromat.), 6.94 (m, 2H, aromat.), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 6.83 (m, 1H, aromat.), 6.28 (s, 1H, H10), 6.23 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H, H13), 5.97 (s, 2H, Methylen) 5.69 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H, H3'), 5.68 (d, J = 6.9 H2, lH, H2β), 4.95 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.72 (dd, J = 2.5 Hz, 1H, H2' ), 4.41 (m, 1H, H7) , 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20α) , 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20β), 3.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H3), 3.60 (br, 1H, 2'OH), 2.56 (m, 1H, H6α), 2.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H, 7OH), 2.39 (s, 3H, 4Ac), 2.31 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.88 (m, 1H, H6β), 1.82 (br s, 3H, Me18) , 1.69 {s, 1H, 10H) , 1.68 (s, 3H, Me19) , 1.24 (s, 3H, Me17), 1.15 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 11
    Figure 00410001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(3,4-dimethoxyphenyl)-Taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)azetidin-2-on (630 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 330 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(3,4-dimethoxyphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 330 mg (0,286 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 175 mg (67%) 3'-Desphenyl-3'-(3,4-dimethoxyphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 165–167°C;[α]25 Na–42.0° (c 0.005, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7.65–7.35 (m, 6H, aromat.), 7.1–7.0 (m, 2H, aromat.), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H, aromat.), 6.27 (s, 1H, H10), 6.21 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H, H13), 5.69 (m, 2H, H3, H2β), 4.94 (dd, Hz, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H, H5) , 4.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H2') , 4.39 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α), 4.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.88 (s, 3H, ArOMe), 3.87 (s, 3H, ArOMe), 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 2'OH), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.38 (s, 3H, 4Ac), 2.36 (m, 2H, H14α, H14β), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.86 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3H, Me18), 1.68 {s, 3H, Me19), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 12
    Figure 00430001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (155 mg, 0,221 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,136 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Ethoxycarbonyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (386 mg, 1,11 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 252 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 252 mg (0,112 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0°C 1,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 216 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 155 mg (85%) N-Debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol zu ergeben, das aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 161.5–162.5°C; [α]25 Na–62.2° (c 0.51, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Benzoat ortho}, 7.65–7.3 (m, 8H, aromat.) 6.28 (m, 1H, H10) 6.27 (m, 1H, H13), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 5.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H3'), 5.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 4.94 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.64 (dd, J = 5.0, 2.8 Hz, 1H, H2'), 4.41 (m, 1H, H7), 4.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β) , 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.47 (d, J = 3.9 Hz 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 2.22 (m, 2H, H14α, H14β), 1.87 (m, 1H, H6α), 1.83 (br s, 3H, Me18), 1.77 (s, 1H, 10H), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.27 (s, 3H, Me17), 1.15 (s, 3H, Me16), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3). BEISPIEL 13
    Figure 00450001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-nitrophenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(4-nitrophenyl)azetidin-2-on (610 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 320 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-nitrophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,284 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 147 mg (57%) 3'-Desphenyl-3'-(4-nitrophenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 188–190°C; [α]25 Na–63.7° (c 0.01, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Benzoat ortho), 8.20 {m, 2H, aromat,), 7.73 (m, 4H, aromat.), 7.60 (m, 1H, aromat,) 7.52 (m, 4H, aromat.), 7.41 (m, 1H, aromat.), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.26 (s, 1H, H10), 6.26 (dd, J a 9,3, 9.3 Hz, 1H, H13), 5.93 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H, H3'), 5.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2β), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H, H5), 4.82 (dd, J = 3.9, 2.8 Hz, 1H, H2'), 4.38 (m, 1H, H7), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20α), 4.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H20β) , 3.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H, 2'OH) , 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 7OH), 2.41 (s, 3H, 4Ac), 2.38 (m, 2H, H14 ) , 2.23 ( s, 3H, 10Ac) , 1.82 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3N, Me18) , 1.74 (s, 1H, 10H) , 1.68 (s, 3H, Me19), 1.21 (s, 3H, Mel7), 1.13 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 14
    Figure 00470001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-furyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,087 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(2-furyl)azetidin-2-on (266 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 143 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-furyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 143 mg des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 115 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 98 mg (81%) 3'-Desphenyl-3'-(2-furyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 174–176°C; [a]25Na–47.8° (c 0.045, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.74 (m, 2H, aromat.), 7.51 (m, 7H, aromat.), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H, Furyl), 6.29 (s, 1H, H10), 6.29 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H, H13), 5.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H, H3'), 5.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H2β), 4.96 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H, H5), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H2'), 4.42 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H, H7), 4.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20α) , 4.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H20β) , 3.83 (u, J = 7. 0 Hz, 1H, H3) , 2.56 (m, 1H, H6a) , 2.43 {s, 3H, 4Ac), 2.35 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.89 (m, 1H, H6β), 1.87 (br s, 3H, Me18), 1.87 (s, 1H, 10H), 1.69 (s, 3H, Me19), 1.25 (s, 3H, Me17), 1.15 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 15
    Figure 00490001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-(4-fluorophenal)azetidin-2-on (570 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 315 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 315 mg (0,286 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 250 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 160 mg (64%) 3'-Desphenyl-3'-(4-fluorphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/ Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 171–173°C; [α]25 Na–49.0° (c 0.005, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.25 (m, 2H, aromat.), 7.61 (m, 1H, aromat.), 7.50 (m, 4H, aromat.), 7.43 (m, 2H, aromat.), 7.10 (m, 2H, aromat. ) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NH) , 6.27 (s, 1H, H10), 6.25 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H, H13), 5.79 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H, H3'), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2β), 4.45 (dd, J = 7.9 Hz, 1H, H5), 4.76 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H, H2' ), 4.39 (m, 1H, H7) , 4.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H20α) , 4.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H20β) , 3.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3) , 3.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 2'OH) , 2.58 (m, 1H, H6a) , 2.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H, 7OH), 2.38 (s, 3H, 4Ac), 2.30 (m, 2H, H14), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.85 (m, 1H, H6β), 1.80 (br s, 3H, Me18) , 1.69 (s, 1H, 10H) , 1.55 (s, 3H, Me19) , 1.23 (s, 3H, Mel7), 1.14 (s, 3N, Me16). Beispiel 16
    Figure 00510001
  • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-thienyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,087 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0.5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(4-Benzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-on (277 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO, und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 169 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-thienyl)taxo1 und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 169 mg des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 6 ml Acetonitril und 0.3 ml Pyridin wurden bei 0°C 0.9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 140 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 93 mg (76%) 3'-Desphenyl- 3'-(2-thienyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 173–175°C; [α]25 Na–42.1° (c 0.515, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Henzoat ortho), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7.65–7.35 (m, 6H, aromat.), 7.31 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H, Thienyl), 7.19 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H, Thienyl), 7.03 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 1H, Thienyl), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.28 (s, 1H, H10), 6.24 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H, H13), 6.05 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H, H3'), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 4.95 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H, H5), 4.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H2') , 4.40 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H, H7) , 4.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α) , 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.72 (br. s, 1H, 2'OH), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.41 (s, 3H, 4Ac), 2.37 (m, 2H, H14α, H14β), 2.23 (s, 3H, 10Ac), 1.88 (m, 1H, H6α), 1.82 (br s, 3H, Me18) , 1.68 (s, 3H, Me19) , 1.23 {s, 3H, Me17) , 1.14 (s, 3H, Me16).
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung von 2',7-hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Magnesiumalkoxid
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise zugesetzt 0,048 ml einer 3,0 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 4 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO, und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 148 mg (96%) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol ergab.
  • BEISPIEL 18
  • Herstellung von 2',7-hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Kaliumalkoxid
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,286 ml einer 0,5 M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 3 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 139 mg (90%) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol ergab.
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung von 2',7-hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Lithiumhexamethyldisilazid
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,143 ml einer 1,0 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, ,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 2 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 151 mg (98%) (2'R.3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol ergab.
  • BEISPIEL 20
  • Herstellung von Taxol unter Verwendung von Lithiumalkoxid (aus Lithiumhexamethyldisilazid)
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,143 ml einer 1,0 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)'-cis-1-Benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 2 h auf 0°C gehalten.
  • Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Umkristallisation gereinigt wurde und 147 mg (99%) (2'R,3'S)-2'-(2-methoxy-2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxol ergab.
  • Einer Lösung von 116 mg (0,112 mmol) von (2'R,3'S)-2'(2-methoxy-2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,9 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C 8 h und dann bei 25°C 10 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das durch Umkristallisation gereinigt wurde, um 95 mg (99%) Taxol zu ergeben, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
  • BEISPIEL 21
  • Herstellung von 2',7-hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Natriumalkoxid
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,143 ml einer 1 M Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt.
  • Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 3 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Kurzwegchromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wurde und 108 mg (70%) (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyltaxol ergab. BEISPIEL 22
    Figure 00560001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-(4-Chlorbenzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (215 mg, 0,515 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 2 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 320 mg rohes (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxol zu ergeben.
  • Einer Lösung von 320 mg (0,286 mmol) dieses rohen Produkts in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 252 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 213 mg (84%) N-Debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 179–181°C; [a]25 Na–49.8° (c 0.01, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.64 (m, 2H, aromat.), 7.60 (m, 1H, aromat.), 7.49 (m, 9H, aromat.), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.26 (s, 1H, H10), 6.21 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H, H13), 5.76 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H3'), 5.66 (d, J = 7.l Hz, 1H, H2β) , 4.92 (dd, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H, H5) , 4.77 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H, H2'), 4.38 (m, 1H, H7), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H; H20α), 4.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H, 2'OH), 2.55 (m, 1H, H6α), 2.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.28 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, 10Ac), 1.85 (m, 1H, H6β), 1.77 (br s, 3H, Me18), 1.76 (s, 1H, 10H), 1.67 (s, 3H, Me19), 1.22 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 23
    Figure 00570001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,174 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-(4-t-butylbenzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (226 mg, 0,515 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 2 h auf 0°C gehalten.
  • Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zuge setzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 330 mg rohes (2'R'3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)taxol zu ergeben.
  • Einer Lösung von 330 mg (0,289 mmol) des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0°C 2,8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 240 mg (92%) N-Debenzoyl-N-(4-t-butylbenzuyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 171–173°C; [α]25 Na–49.1° (c 0.05, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.76–7.25 (m, 12H, aromat,), 6.98 (d, J a 8.8 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.21 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5.77 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H, H3'), 5.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H2β), 4.94 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H, H5), 4.78 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H, H2') , 4.38 (m, 1H, H7) , 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20α), 4.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H3), 3.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 2'OH), 2.57 (m, 1H, H6α), 2.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H, 7OH), 2.37 (s, 3H, 4Ac) , 2.31 (m, 2H, H14), 2.22 (s, 3H, 10Ac) , 1.85 (m, 1H, H6β) , 1.79 (br s, 3H, Me18), 1.68 (s, 1H, 10H) , 1.68 (s, 3H, Me19), 1.29 (s, 9H, ArtBu), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.13 (s, 3H, Me16). BEISPIEL 24
    Figure 00590001
  • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3' desphenyl-3'-(4-fluorphenyl)taxol
  • Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,285 mmol) in 2 ml THF wurden bei –45°C tropfenweise 0,175 ml einer 1,63 M Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei –45°C wurde dem Gemisch tropfenw. eine Lösung von cis-1-(4-Methoxybenzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-(4-fluorphenyl)azetidin-2-on (614 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 1 h auf 0°C gehalten. Dann wurde 1 ml einer 10%igen Lösung von AcOH in THF zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO3 und 60/40 Ethylacetat/Hexan verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silicagel gereinigt wurde, um 362 mg eines Gemisches zu ergeben, das (2'R,3'S)-2',7-(Bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desphenyl-3'-(4-fluorphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • Einer Lösung von 362 mg des Gemisches aus der vorigen Reaktion in 12 ml Acetonitril und 0.6 ml Pyridin wurden bei 0°C 1.8 ml 48%ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C und dann 13 h bei 25°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 269 mg Material, das durch Kurzwegchromatographie gereinigt wurde, um 183 mg (71%) N-Debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desphenyl-3'-(4-fluorphenyl)taxol zu ergeben, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
    Schmpkt. 172.5–174.5°C; [a]25 Na–47.0° (c 0.0044, CHCl3).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (d. J = 7.2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7.7–7.4 (m, 9H, aromat, ), 7.10 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H, aromat,), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 6.27 (s, 1H, H10), 6.23 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H, H13), 5.76 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H3'), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, FH, H2β), 4.94 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H, H5), 4.75 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H, H2') , 4 .39 (m, 1H, H7) , 4.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20α); 4.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20β), 3.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H3), 3.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 2'OH), 2.54 (m, 1H, H6α), 2.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 7OH), 2.36 (s, 3H, 4Ac), 2.30 (m, 2H, H14α, H14β), 2.24 (s, 3H, 10Ac), 1.88 (m, 1H, H6α), 1.78 (br s, 3H, Me18), 1.74 (s, 1H, 10H), 1.68 (s, 3H, Me19), 1.23 (s, 3H, Me17), 1.14 (s, 3H, Me16).
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte ist ersichtlich, daβ die einzelnen Ziele der Erfindung erreicht werden.
  • Da bei den obigen Zusammensetzungen und Verfahren verschiedene Änderungen vorgenommen werden können, ohne den Umfang der Erfindung zu verlassen, soll alle in der obigen Beschreibung enthaltene Materie als beispielhaft und nicht in einem begrenzenden Sinne ausgelegt werden.

Claims (14)

  1. Metallalkoxid mit der Formel
    Figure 00610001
    worin M ein Metall ist, E1, E2 und der Kohlenstoff, an dem sie hängen, einen bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern bilden und E3 Wasserstoff ist.
  2. Metallalkoxid mit der Formel
    Figure 00610002
    worin M ein Metall ist, R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, Aryloyloxy sind oder R15 und R16 zusammen ein Oxo bilden, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden, R19 und R20 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind, R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R21 und R22 zusammen ein Oxo bilden, R23 und R24 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R23 und R24 zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxiranring bilden oder R23 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden, R25 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, R26 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder R25 und R26 zusammen ein Oxo bilden und R27 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
  3. Metallalkoxid nach Anspruch 2, bei dem R22 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden.
  4. Metallalkoxid nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, bei dem R15 -OT2 oder -OCOCH3 ist, R16 Wasserstoff ist, R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden, R17 -OT1 ist, R20 und R21 Wasserstoff sind, R22 und R23 und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, einen Oxetanring bilden, R24 -OCOCH3 ist, R25 PhCOO- ist, R26 Wasserstoff ist, R27 Hydroxy ist, und T1 und T2 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy-Schutzgruppen sind.
  5. Metallalkoxid nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem M ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, ein Lanthaniden- oder Actinidenmetall oder ein Metall der Übergangsgruppe IIIA, IVA, VA oder VIA ist.
  6. Metallalkoxid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Metall Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan ist.
  7. Metallalkoxid nach Anspruch 6, bei dem das Metall Lithium ist.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Metallalkoxids durch Umsetzen eines Alkohols mit einer organometallischen Verbindung, bei dem das Metallalkoxid die Formel
    Figure 00640001
    hat, worin M ein Metall ist, E1, E2 und der Kohlenstoff, an dem sie hängen, einen bi-, tri- oder tetracyclischen Taxankern bilden und E3 Wasserstoff ist.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Metallalkoxids durch Umsetzen eines Alkohols mit einer organometallischen Verbindung, bei dem das Metallalkoxid die Formel
    Figure 00640002
    hat, worin M ein Metall ist, R15 und R16 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, Aryloyloxy sind oder R15 und R16 zusammen ein Oxo bilden, Rl7 und R18 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden, hat R19 und R20 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind, R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R21 und R22 zusammen ein Oxo bilden, R23und R24 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R23 und R24 zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder R23 und R24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxiranring bilden oder R23 und R22 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden, R25 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, R26 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder R25 und R26 zusammen ein Oxo bilden und R27 Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem R22 und R23 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden.
  11. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, bei dem R15 -OT2 oder -OCOCH3 ist, R16 Wasserstoff ist, R17 und R18 zusammen ein Oxo bilden, R19 -OT1 ist, R20 und R21 Wasserstoff sind, R22 und R23 und die Kohlenstoffatome, an denen sie hängen, einen Oxetanring bilden, R24 -OCOCH3 ist, R25 PhCOO- ist, R26 Wasserstoff ist, R27 Hydroxy ist, und T1 und T2 unabhängig Wasserstoff oder Hydroxy-Schutzgruppen sind.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem M ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, ein Lanthaniden- oder Actinidenmetall oder ein Metall der Übergangsgruppe IIIA, IVA, VA oder VIA ist.
  13. Verfahren nach einem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem das Metall Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Metall Lithium ist.
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