CZ290590B6 - Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides - Google Patents
Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290590B6 CZ290590B6 CZ327096A CZ327096A CZ290590B6 CZ 290590 B6 CZ290590 B6 CZ 290590B6 CZ 327096 A CZ327096 A CZ 327096A CZ 327096 A CZ327096 A CZ 327096A CZ 290590 B6 CZ290590 B6 CZ 290590B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- total
- main chain
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 47
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 44
- -1 isoserine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 33
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 142
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 81
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 81
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 80
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XPHBRTNHVJSEQD-UHFFFAOYSA-N anidoxime Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)=NOC(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1 XPHBRTNHVJSEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical group [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 1
- 229910052793 cadmium Chemical group 0.000 claims 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical group [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 57
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 57
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 57
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N chembl2376821 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H](O)[C@@]3(O)[C@H]([C@]2([C@H](C)C[C@@]1(O1)C(C)=C)O2)C[C@@H]([C@@H]3O)C)C21C1=CC=CC=C1 FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N 0.000 description 15
- 101100108327 Escherichia coli (strain K12) melA gene Proteins 0.000 description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 12
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(2-methoxypropan-2-yloxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)(C)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 SVGIEMHCAPRHEZ-SJORKVTESA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 4
- PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)O[Si](CC)(CC)CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 PMFXBVOLZORTNG-UXHICEINSA-N 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N furan;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C=1C=COC=1 WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N (s)-p-menth-1-en-4-ol Chemical compound CC(C)[C@]1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000005654 1,2-cyclohexylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([*:1])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJAIAYPCDGYRLY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NCC(Cl)(Cl)Cl RJAIAYPCDGYRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBGCONPBCCQHM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)ethane-1,1-diol Chemical compound CNCC(O)O HOBGCONPBCCQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOYNILPHVAYVGO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)azetidin-2-one Chemical class ClCC1CNC1=O BOYNILPHVAYVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006841 cyclic skeleton Chemical group 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N magnesium;azanide Chemical class [NH2-].[NH2-].[Mg+2] PKMBLJNMKINMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N terpinene-1-ol-4 Natural products CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GOZBKJUSAUBBKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-chlorocarbamate;sodium Chemical compound [Na].CC(C)(C)OC(=O)NCl GOZBKJUSAUBBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby substituovaných esterů isoserinu obecného vzorce A, kde jednotlivé symboly mají specifické významy při němž se β-laktam obecného vzorce B, kde R„ R2, R3, R4 a Rj mají specifický význam, nechá reagovat s alkoxidem kovu obecného vzorce MOCE1E2E3, kde M představuje kov a Eb E2 a E3 brány dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, přestavují tricyklické nebo tetracyklické taxanové jádro.
Způsob výroby substituovaných esterů isoserinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných esterů isoserinu za použití alkoxidů kovů a β-laktamů.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že tři estery N-acylfenylisoserinu, tj. taxol, taxoter a cefalomannin, vykazují významné vlastnosti jako protinádorová činidla. V tomto popisuje obecně popsán způsob výroby Ν-acyl-, N-sulfonyl- a N-fosforylsubstituovaných esterů isoserinu, a dále též konkrétně polosyntetický způsob výroby derivátů taxanu, jako je taxol, taxoter a jiné biologicky účinné deriváty', při němž se používá alkoxidů kovů a β-laktamů.
Taxanová třída terpenů, jejímž členem je taxol, přitahuje značný zájem jak v biologickém, tak v chemickém oboru. Taxol je slibným chemoterapeutikem pro léčbu rakoviny se široký m spektrem antileukemické a protinádorové účinnosti. Taxol má strukturu odpovídající vzorci 1
OAc
kde pH představuje fenylskupinu a Ac představuje acetylskupinu.
Díky této slibné účinnosti probíhají v současné době klinické testy s taxolem jednak ve Francii a jednak v USA.
Zdrojem taxolu pro tyto klinické testy je v současné době kůra Taxus brevifolia. V kůře těchto pomalu rostoucích stálezelených keřů se však taxol vyskytuje pouze v malých množstvích, což vyvolává značnou starost, že omezená zásoba taxolu nebude postačovat poptávce. Z toho důvodu se v posledních letech chemici zaměřili na nalezení použitelné syntetické cesty pro přípravu taxolů. Výsledky až dosud nebyly plně uspokojivé.
Jedna z navržených syntetických cest se orientuje na syntézu tetracyklického jádra taxanu z obchodně dostupných chemikálií. Syntéza taxolového kongeneru, taxusinu, byla oznámena v Holton et al., JACS 110, 6558 (1988). Přes pokrok, který byl učiněn při tomto přístupu bude výsledná totální syntéza taxolu pravděpodobně mnohastupňová, zdlouhavá a nákladná.
Alternativní polosyntetický přístup k přípravě taxolu popsali Greene et al., v JACS 110, 5917 (1988). Při tomto přístupu se používá kongeneru taxolu, 10-deacetylbaccatinu III, který má strukturu odpovídající vzorci II.
-1 CZ 290590 B6 (II)
10-deacetylbaccatin III je snadněji dostupný než taxol, poněvadž je možno ho získat z jehličí Taxus baccata. Podle způsobu, který popsali Greene et al., se 10-deacetylbaccatin III převádí na taxol připojením C-10 acetylové skupiny a připojením C-13 β-amidoesterového postranního řetězce esterifikací C-13 alkoholu jednotkou β-amidokarboxylové kyseliny. Přestože tento přístup vyžaduje poměrně málo stupňů, samotná syntéza jednotky β-amidokarboxylové kyseliny představuje mnohastupňový postup, který probíhá s nízkým výtěžkem a rovněž připojovací reakce je zdlouhavá a probíhá s nízkým výtěžkem. Tato spojovací reakce je však klíčovým stupněm, který je nutný při každé syntéze taxolu nebo biologicky aktivního derivátu taxolu, přicházejícího v úvahu, poněvadž, jak ukázali Wani et al., v JACS 93, 2325 (1971), přítomnost β-amidoesterového postranního řetězce v poloze C-13 je nutnou podmínkou protinádorové účinnosti.
Později zjistili Colin et. al., viz US patent č. 4 814 470, že deriváty taxolu obecného vzorce III
(III) , kde
R' představuje atom vodíku nebo acetylskupinu a jeden ze symbolů
R” a R' představuje hydroxyskupinu, a druhý představuje terc.butoxykarbonylaminoskupinu, a jejich stereoizomemí formy a jejich směsi vykazují podstatně vyšší účinnost než taxol vzorce I. Podle Colina et al., (US patent č. 4 418 470) se produkty obecného vzorce III získávají působením sodné soli terc.butyl-N-chlorkarbamátu na produkt obecného vzorce IV
-2CZ 290590 B6
(IV) , kde
R' představuje acetylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu, po němž se 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupina nebo -skupiny nahradí vodíkem. Jak však oznámili Denis et al. v US patentu č. 4 924 011, tento postup vede ke směsi izomerů, kterou je nutno dělit, a proto nelze všechen baccatin III nebo 10-descetylbaccatin III, použitý pro výrobu produktů obecného vzorce IV, převést na produkt obecného vzorce III.
Ve snaze zlepšit postup, který popsali Colin et al., zveřejnili Denis et al., odlišný způsob výroby derivátů baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III obecného vzorce V
kde
R' představuje atom vodíku nebo acetylskupinu, při němž se kyselina obecného vzorce VI
(VI) , kde
R] představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, kondenzuje s derivátem taxanu obecného vzorce VII
-3CZ 290590 B6 (VII) , r2°<
O or3
HO --
ÓCOCH3
OCOCflH, kde
R2 představuje acetylovou chránící skupinu hydroxyskupiny a
R3 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, načež se chránící skupiny Rb R3 a popřípadě R2 nahradí vodíkem. Při této metodě se však používá poměrně drastických podmínek, dosahuje se špatné konverze a nedosahuje se optimálních výtěžků.
Velkou nevýhodou, která zůstává při syntéze taxolu a jiných potenciálních protinádorových činidel je, že neexistuje snadno dostupná metoda pro jednoduché připojení chemické jednotky poskytující β-amidoesterový postranní řetězec k atomu kyslíku v poloze C-13. Vyvinutí takového postupu pro snadné připojení β-amidoesterového postranního řetězce ve vysokém výtěžku by usnadnilo syntézu taxolu a příbuzných protinárodových činidel s modifikovanou sestavou substituentů jádra nebo modifikovaným postranním řetězcem v poloze C-13. Tuto nevýhodu odstraňuje nově vyvinutý účinný způsob připojování chemické jednotky dodávající β-amidoesterový postranní řetězec k atomu kyslíku v poloze C-13, který'je předmětem tohoto vynálezu.
Další velkou výhodou, která se vyskytuje při syntéze taxolu, je, že známé postupy připojování β-amidoesterového postranního řetězce v poloze C-13 obvykle nejsou dostatečně diastereoselektivní. Je proto nutno připravovat prekurzor postranního řetězce v opticky aktivní formě, aby se v průběhu připojení získal požadovaný diastereomer. Způsob podle tohoto vynálezu je však vysoce diastereoselektivní. Může se při něm proto používat racemických směsí prekurzorů postranního řetězce, takže není zapotřebí štěpit racemické β-laktamy na čisté enantiomery, což je velmi nákladný a zdlouhavý postup. Kromě toho, reakce probíhá rychleji než až dosud známé postupy, což umožňuje používat méně prekurzoru postranního řetězce, ve srovnání s postupy podle dosavadního stavu techniky.
V publikaci Bartholomew et al., „A novel rearrangement reaction conversion of 3-(chloromethyl)azetidine-2-ones to azetidine-3-carboxylic acid esters“, Tetrahedron Letters, 2. 9. 1991, str. 4795 až 4797 se uvádí, že N-arylazetidin-2-ony podléhají za extrémních podmínek reakci s alkoxidy kovů odvozenými od jednoduchých primárních nebo sekundárních acyklických alkoholů s 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku esterů N-aryl-3-aminobutanové kyseliny. V této publikaci však nejsou popsány reakce složitějších cyklických alkoholů ani reakce, při nichž se používá β-laktamů. V této publikaci také není uvedeno, že by mělo docházet k takové reakci s N-acylsubstituovanými azetidin-2-ony.
V publikaci Schulz et al., „Synthesis of new N-radicals of tetrazan-l-yl; Chemical Abstracts, 108: 37298C, 1988 je popsán způsob syntézy N-radikálů tetrazan-l-ylu. Podle této publikace se výše uvedené radikály připravují reakcí cyklického imidu s alkoxidem kovu. V publikaci není
-4CZ 290590 B6 popsána reakce mezi β-laktamem a alkoxidem kovu a ani zde není navrženo, že by taková reakce měla probíhat za použití alkoxidů odvozených od složitých cyklických alkoholů.
Podstata vynálezu
Vynález je zaměřen na způsob výroby N-acyl-N-sulfonyl- a N-fosforylesterů isoserinu; na získání prekurzoru postranního řetězce pro syntézu derivátů taxanu; na vyvinutí způsobu připojování prekurzoru postranního řetězce, který by probíhal ve vysokém výtěžku a poskytoval meziprodukt snadno konvertovatelný na požadovaný derivát taxanu; a na vyvinutí takového postupu, který by byl vysoce diastereoselektivní.
Podle jednoho aspektu je tedy předmětem tohoto vynálezu způsob výroby substituovaných esterů isoserinu obecného vzorce A
(A) kde
Ri představuje skupinu vzorce -OR^;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;
R3 a R-4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;
R5 představuje skupinu vzorce -COR10, -COOR10 nebo -CONRsRío;
Ré představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována
-5CZ 290590 B6 alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo 5 amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry. dusíku nebo kyslíku, nebo chránící skupiny hydroxyskupiny;
Rs představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkeny lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 10 s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy 15 uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;
Rio představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku 25 v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;
Ei, E2 a E3 brány dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, představují tricyklické nebo tetracyklické taxanové jádro;
přičemž pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů a pod pojmem „chráněná 35 hydroxyskupina“ se rozumí hydroxyskupina chráněná výše uvedenou chránící skupinou;
jehož podstata spočívá v tom, že se β-laktam obecného vzorce B
| Ί | 1 a 4 3 | |
(B), kde Ri, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alkoxidem kovu obecného 40 vzorce C
MOCE,E2E3 (C), kde M představuje kov a Ei, E2 a E3 mají výše uvedený význam.
Podle výhodného aspektu tohoto vynálezu se alkoxid kovu a β-laktam volí tak, že se vyrábí taxol, taxoter a jiné biologicky účinné deriváty taxanu obecného vzorce 1
-6CZ 290590 B6 (I) ,
kde
Ri až Rh mají výše uvedený význam;
Ri5 a Ri6 nezávisle představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu nebo
R15 a Rió dohromady představují oxoskupinu;
R]7 a R18 nezávisle představuje vždy atom vodíku, nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu nebo R]7 a R18 dohromady představují oxoskupinu
Rio a R20 nezávisle představuje vždy atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu;
R2i a R22 nezávisle představuje vždy atom vodíku, nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu nebo R2i a R22 dohromady představují oxoskupinu;
R23 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloxyskupinu;
R24 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu; nebo
R23 a R24 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují oxiranový kruh nebo
R23 a R24 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují oxiranový kruh nebo
R23 a R22 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují oxetanový kruh;
R25 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu;
R26 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu nebo
K-26 a R25 dohromady představují oxoskupinu; a
R27 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aroyloxyskupinu.
Je tedy možno shrnout, že se taxanové deriváty připravují reakcí β-laktamu (obecného vzorce 2) s alkoxidem kovu, který obsahuje bi-, tri- nebo tetracyklické taxanové jádro, za vzniku β-amidoesterového meziproduktu. Tento meziprodukt se potom přivádí na derivát taxanu. β-laktam má následující obecný vzorec
| — 4 3 | γ 1 | |
kde R, až R5 mají výše uvedený význam. Alkoxid kovu obsahuje přednostně tricyklické taxanové jádro obecného vzorce 3
kde M a R!5 až R27 mají výše uvedený význam. Alkoxid kovu má nejvýhodněji tetracyklické taxanové jádro odpovídající vzorci 3, v němž R22 a R23 dohromady představují oxetanový kruh.
Další úkoly, které vynález řeší a další znaky vynálezu jsou zřejmé z následujícího podrobnějšího popisu.
Jak již bylo uvedeno výše, předmětem vynálezu je obecně způsob výroby substituovaných esterů isoseriná a dále též způsob výroby taxolu, taxoteru a jiných taxanových derivátů, které jsou biologicky účinné, za použití β-laktamu obecného vzorce 2
| — 1 2 4 3 | Y | |
kde Rj, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
V přednostním provedení tohoto vynálezu představuje R5 v β-laktamové sloučenině vzorce 2 skupinu -COR10, v níž R10 představuje arylskupinu, heteroaryiskupinu, p-substituovanou fenylskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a vůbec nejvýhodněji fenylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.butoxyskupinu („tBuO“; (CHysCO-) nebo skupinu vzorce
kde X představuje atom chloru, bromu nebo fluoru, methoxyskupinu nebo nitroskupinu. R2 a R4 představuje přednostně vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu. R3 přednostně představuje arylskupinu a nej vhodněji pak nafitylskupinu, fenylskupinu nebo skupinu vzorce
-8CZ 290590 B6
kde X má výše uvedený význam, Me představuje methylskupinu a Ph představuje fenylskupinu. Ri se přednostně volí ze souboru zahrnujícího skupiny vzorců -OR6, -SR7 nebo -NRgR9, kde R« představuje hydroxyskupinu, R- představuje merkaptoskupinu a R9 představuje chránící skupinu aminoskupiny a Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, alkinylskupinu, arylskupinu nebo heteroarylskupinu. Nejvhodněji představuje R| skupinu vzorce -ORó, kde R$ představuje triethylsilylskupinu („TES“), 1-ethoxyethylskupinu („EE“) nebo 2,2,2-trichlorethoxymethylskupinu.
β-Laktamové alkylskupiny, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými výše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, amyl, hexal apod.
β-Laktamové alkenylskupiny, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými výše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkenylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, hexenyl apod.
β-Laktamové alkinylskupiny, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými výše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkinylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, izobutinyl, pentinyl, hexinyl apod.
β-Laktamové arylkupiny, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty, obsahují 6 až 15 atomů uhlíku a zahrnují fenylskupinu, α-naftylskupinu nebo β-naftylskupinu atd. Substituenty zahrnují alkanoxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu, acylskupinu, acyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, amidoskupinu atd. Přednostní arylovou skupinou je fenylskupina.
Jak již bylo uvedeno výše, může mít Ri v β-laktamové sloučenině vzorce 2 význam skupiny -OR«, kde Ré představuje alkyl, acyl, ethoxyethyl („EE“), triethylsilyl („TES“), 2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo jinou chránící skupinu hydroxylové skupiny, jako je acetalotvomá nebo etherotvorná skupina, například methoxymethyl („MOM“), benzyloxymethyl; esterová skupina, jako acetátová skupina; karbonátová skupina, jako methylkarbanátová skupina; alkyl- a arylsilylskupina, jako je triethylsilylskupina, trimethylsilylskupina, dimethylterc.butylsilylskupina,
-9CZ 290590 B6 dimethylarylsilylskupina, dimethylheteroarylsilylskupina a triizopropylsilylskupina apod. Různé chránící skupiny hydroxyskupiny a jejich syntéza jsou uvedeny v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Chrániči skupina hydroxyskupiny by měla být snadno odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, například pomocí 5 48% fluorovodíku v acetonitrilu a pyridinu nebo 0,5% chlorovodíku ve vodě a ethanolu a/nebo zinku v kyselině octové, aby nedošlo k narušení esterové vazby nebo jiných substituentů taxolového meziproduktu. R6 však přednostně představuje triethylsilylskupinu, 1-ethoxyethylskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxymethylskupinu a vůbec nejvýhodněji triethylsilylskupinu.
ío Jak již bylo též uvedeno výše R7 může představovat chránící skupinu merkaptoskupiny a R9 může představovat chránící skupinu aminoskupiny. Chránící skupiny merkaptoskupiny zahrnují skupiny vytvářející hemithioacetaly, jako je 1-ethoxyethylskupina a methoxymethylskupina, thioesterové skupiny nebo thiokarbonátové skupiny. Chránící skupiny zaminoskupiny zahrnují karbamátové skupiny, jako například 2,2,2-trichlorethylkarbamátové skupiny nebo terc.butyl15 karbamátové skupiny. Celá řada chránících skupin merkaptoskupiny a aminoskupiny je uvedena ve výše uvedené publikaci T. W. Greena.
Vzhledem ktomu, že β-laktamová sloučenina obecného vzorce 2 obsahuje několik asymetrických atomů uhlíku, je odborníkům v tomto oboru zřejmé, že se sloučeniny podle 20 vy nálezu, obsahující takové asymetrické atomy uhlíku, budou vyskytovat v diastereomemích, racemických nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Vynález tedy zahrnuje jak enantiomery, tak diastereomery, racemické směsi a jiné směsi opticky aktivních forem.
β-Laktamové sloučeniny vzorce 2 je možno připravovat ze snadno dostupných látek, jak je to ilustrováno ve schématech A a B, uvedených dále.
Schéma A
-10CZ 290590 B6
Schéma B
Použitá reakční činidla a reakční podmínky:
(a) triethylamin, dichlormethan, 25 °C, 18 hodin;
(b) čtyři ekvivalenty dusičnanu ceritoamonného, acetonitril, -10 °C, 10 minut;
(c) hydroxid draselný, tetrahydrofuran, voda, 0 °C, 30 minut;
(d) ethylvinylether, tetrahydrofuran, toluensulfonová kyselina (katalyzátor), 0 °C, 1,5 hodiny;
(e) n-butyllithium, ether, -78 °C, 10 minut; benzoylchlorid -78 °C, 1 hodina;
(f) lithiumdiizopropylamid, tetrahydrofuran, -78 °C až -50 °C;
(g) lithiumhexamethyldisilazid, tetrahydrofuran, -78 až 0 °C;
(h) tetrahydrofuran, -78 až 25°C, 12 hodin.
Výchozí látky jsou snadno dostupné. Pokud se týče schématu A, α-acetoxyacetylchlorid se připravuje z glykolové kyseliny a za přítomnosti terciárního aminu. Jeho cyklokondenzací s iminem, připraveným z aldehydu a p-methoxyanilinu, se získá l-p-methoxyfenyl-3-acyloxy4-arylazetidin-2-on. p-methoxyfenylskupinu je možno snadno odstranit oxidací dusičnanem ceritoamonným a acyloxyskupinu je možno hydrolyzovat za standardních podmínek, které jsou pro odborníka v tomto oboru obvyklé, za vzniku 3-hydroxy-4-aryiazetidin-2-onu. 3-hydroxyskupina je chráněna 1-ethoxyethylskupinou, ale může být chráněna různými standardními chránícími skupinami, jako je triethylsilylskupina nebo jiné trialkyl(nebo aryl)silylskupiny. Pokud se týče schématu B, ethyl-a-triethylsilyloxyacetát se snadno připravuje z glykolové kyseliny.
Racemické β-laktamy je možno štěpit na čisté enantiomery před chráněním pomocí překrystalování odpovídajících esterů 2-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny. Reakce, která je popsána dále, při níž se připojuje β-amidoesterový postranní řetězec, má však výhodu v tom, že je vysoce diastereoselektivní, což umožňuje používat racemické směsi prekurzoru postranního řetězce.
3-(l-Ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on ze schématu A a 3-(l-triethylsilyloxy)-4-fenylazetidin-2-on ze schématu B se může převést na β-laktam vzorce 2 působením báze, přednostně
-11 CZ 290590 B6 n—buty llithia a acylchloridu, sulfonylchloridu, fosfinylchloridu, fosforylchloridu nebo alkylchlorformiátu při teplotě -78 °C nebo nižší.
Způsob podle vynálezu je obzvláště užitečný pro esterifikaci mono- nebo polycyklických alkoxidů kovů obecného vzorce
MDC
kde Ei, E2, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují karbocyklický a/nebo heterocyklický skelet, který může být mono- neb polycyklický a E3 představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek, přednostně nižší alkylskupinu. Karbocyklický a/nebo heterocyklický skelet nejvýhodněji obsahuje asi 6 až 20 atomů a heteroatomy jsou s výhodou atomy kyslíku. Cyklický skelet může být uhlovodíkový a/nebo heterosubstituovaný heterosubstituenty, jako jsou například esterové, etherové, aminové, alkoholické, chráněné alkoholické, karbonylové, halogenové, kyslíkové, substituované kyslíkové nebo substituované dusíkové skupiny.
Pokud mají alkoxidy kovů bi-, tri- nebo tetracyklické taxanové jádro, může se způsobu podle vynálezu s výhodou používat pro přípravu taxanových derivát, z nichž u mnohých byla zjištěna významná biologická účinnost. Pokud alkoxid kovu, používaný podle vynálezu, obsahuje bicyklické taxanové jádro, jeho karbocyklický skelet obsahuje kruhy A a B, znázorněné v obecném vzorci 3.
kde M a R|5 až R27 mají výše uvedený význam.
Pokud alkoxid kovu, používaný podle vynálezu, obsahuje tricyklické taxanové jádro, jeho karbocyklický skelet obsahuje kruhy A, B a C znázorněné v obecném vzorci 3.
Pokud alkoxid kovu, používaný podle vynálezu, obsahuje tetracyklické taxanové jádro, jeho karbocyklický skelet obsahuje kruhy A, B a C znázorněné v obecném vzorci 3 a navíc oxetanový kruh, který je definován zbytky R22, R23 a atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny.
Přednostně se jako alkoxidů kovu používá při způsobu podle vynálezu alkoxidů kovu obecného vzorce III. Největší přednost se dává těm alkoxidům obecného vzorce III, v nichž R]5 představuje skupinu -OT2 nebo -OCOCH3; R)6 představuje atom vodíku; Rp a Rig dohromady představují oxoskupinu; R19 představuje skupinu -OTj; R20 a R2] představují atomy vodíku; R22 a R23, společně s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují oxetanový kruh; R24 představuje skupinu CH3COO-; R25 představuje skupinu PhCOO-; R26 představuje atom vodíku; R27 představuje hydroxyskupinu; a Ti a T2 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny.
Kovovým substituentem, M, alkoxidů kovu vzorce 3 je prvek ze skupiny ΙΑ, IIA, IIIA, lanthanidový nebo aktinidový prvek nebo přechodový kov ze skupiny IIIA, IVA, VA nebo VIA.
- 12CZ 290590 B6
Přednostně se jedná o kov ze skupiny IA nebo IIA nebo o přechodový kov a nej výhodněji se jedná o lithium, hořčík, sodík, draslík nebo titan.
Alkylskupiny v alkoxidu kovu, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými výše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutv 1, terč.butyl, amyl, hexyl apod.
Alkenylskupiny v alkoxidu kovu, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými výše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkenylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, hexenyl apod.
Alkinylskupiny v alkoxidu kovu, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty definovanými vše, se přednostně volí ze souboru zahrnujícího nižší alkinylskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v hlavním řetězci a celkem až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují takové skupiny, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, izobutinyl, pentilyn, hexinyl apod.
Jako příklady alkanoyloxyskupin je možno uvést acetátovou, propionátovou, butyrátovou, valerátovou, izobutyrátovou skupinu apod. Největší přednost se z alkanoyloxyskupin dává acetátové skupině.
Arv lskupiny v alkoxidu kovu, ať již se vyskytují samotné, nebo s různými substituenty, obsahují 6 až 10 atomů uhlíku a zahrnují fenylskupinu, α-naftylskupinu nebo β-naftylskupinu atd. Substituenty zahrnují alkanoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu, arylskupinu, alkenylskupinu, acylskupinu, acyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, amidoskupinu atd. Přednostní arylovou skupinou je fenylskupina.
Alkoxidy kovů obecného vzorce 3 se připravují reakcí alkoholu obsahujícího 2 až 4 kruhy taxanového jádra a C-13 hydroxyskupinu s organokovovou sloučeninou ve vhodném rozpouštědle. Nejvýhodnějším alkoholem je derivát baccatinu III, nebo 10-acetylbaccatinu III obecného vzorce 4
ΗΟ'ΐ'Ηΐι
kde T] představuje chránící skupiny hydroxyskupiny a Z představuje skupinu vzorce -OT2, kde T2 představuje acylskupinu, přednostně acetylskupinu nebo jinou chránící skupinu hydroxyskupiny. Alkoholem je nejvýhodněji chráněný baccatin III, zejména 7-O-triethylsilylbaccatin III (který lze získat způsobem popsaným v Greene et al., JACS 110, 5917 (1988)) nebo jinými způsoby, nebo 7,10-bis-O-triethylsilylbaccatin III.
Jak uvedli Greene et al., 10-acetylbaccatin III se převádí na 7-O-triethylsilyl-lO-deacetylbaccatin-3-způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
- 13 CZ 290590 B6
HO -
HO (CjHjJjSICI
CaH,N : ococh.)
OCOCtyH,
HO --
HO
CCOCH3 OCOCoH^ (5) (6a) .
Přitom se 10-ceacetylbaccatin 111 nechává reagovat s 20 ekvivalenty triethylsilylchloridu při 23 °C pod argonovou atmosférou po dobu 20 hodin za přítomnosti 50 ml pyridinu na mmol 10-deacetylbaccatinu III (uvedené podmínky jsou ve výše citované publikaci označeny za pečlivě optimalizované podmínky), za vzniku 7-triethylsilyl-10-deacetylbaccatinu III vzorce 6a. Tento reakční produkt se po přečištění získá v 87 až 86% výtěžku.
Reakční produkt 6a se potom acetyluje pěti ekvivalenty acetylchloridu a 25 ml pyridinu a mmol sloučeniny 6a při teplotě 0 °C a pod argonovou atmosférou po dobu 48 hodin. Přitom se v 86% výtěžku získá 7-O-triethylsilylbaccatin III vzorce 6b (jak uvádí Greene et al., v JACS 110, 5917 až 5918 (1988).
Alternativně se může 7-triethylsilyl-10-deacetylbaccatin III vzorce 6a chránit na atomu kyslíku v poloze C-10 chránící skupinou hydroxylové skupiny, která je labilní v kyselém prostředí. Tak například působením n—butyllihita v tetrahydrofuranu a potom triethylsilylchloridu (1,1 molárního ekvivalentu) při 0 °C na sloučeninu 6a se získá 7,10—bis—O—triethylsilylbaccatin III vzorce 6c v 95% výtěžku. Také je možno sloučeninu 6a převést na 7—O—triethylsilyl—10—(1— ethoxyethyl)baccatin III vzorce 6d v 90% výtěžku působením nadbytku ethylvinyletheru a katalytického množství methansulfonové kyseliny. Tyto preparační postupy jsou ilustrovány v následujícím reakčním schématu.
- 14CZ 290590 B6
CHjCCCl σ,Η,Ν
n-butyllithium
CCjH^SiCl
(ÓC)
CjHjOCjH^ (CAT)CH3SO3H
7-O-Triethylsilylbaccatin III vzorce 6b, 7,10—bis—O—triethylsilylbaccatin III vzorce 6c nebo 7-O-triethylsilyl-10-(l-ethoxyethyl)baccatin III vzorce 6d se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, jako je n-butyllithium, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), za vzniku alkoxicu kovu, 13-0-lithium-7-O-triethylsilylbaccatinu III vzorce 7b, 13-O-lithium-7,10-bisO-triethylsilylbaccatinu III 7c, nebo 13—O—lithium—7—O—triethylsilyl—10—(1—ethoxyethyl)baccatinu III 7d, jak je to znázorněno v následujícím reakčním schématu.
- 15CZ 290590 B6
b-d (7b) Z s -OCCCHj (7c) Z = -OS1(C2H5)3 (7d) Z = -OEE
Jak je to uvedeno v následujícím reakčním schématu, vhodný alkoxid kovu podle vynálezu, jako je derivát 13-O-lithium-7-O-triethylsilylbaccatinu III vzorce 7b, 7c nebo 7d se nechává reagovat s β-laktamem podle tohoto vynálezu, za vzniku meziproduktu vzorce 8b, 8c nebo 8d, 5 v němž je hydroxylová skupina v poloze C-7 chráněna triethylsilylskupinou nebo 1-ethoxyethylskupinou.
B,\-Z
| 4— | ||
CO THF,
b-d (2) b-d b, R = -COCH3 c, R «= — Si(C2Hg)3 d, R - -EE
Pokud R] představuje skupinu vzorce -OR^, R2 a R3 představují atomy vodíku, R4 představuje fenylskupinu, R5 představuje benzoylskupinu s R$ představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, 10 jako je triethylsilylskupina, může se meziprodukt vzorce 8b snadno převést na taxol. Pokud Rt představuje skupinu vzorce -OR6, R2 a R3 představují atomy vodíku, R4 představuje fenylskupinu, R5 představuje terc.butoxykarbonylskupinu a Ró představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, jako je triethylsilylskupina, může se meziprodukt vzorce 8c snadno převést na taxoter.
Pokud R] představuje skupinu vzorce -OR«, R2 a R3 představují atomy vodíku, R4 představuje
- 16CZ 290590 B6 fenylskupinu, R5 představuje benzoylskupinu a R& představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, jako je triethylsilylskupina, může se meziprodukt vzorce 8d snadno převést na 10-deacetyltaxol. Meziprodukty vzorců 8b, 8c a 8d je možno převádět na výše uvedené sloučeniny hydrolýzou triethylsilylskupiny nebo 1-ethoxyethylskupiny za mírných podmínek, aby nedošlo k narušení 5 esterové vazby nebo substituentů taxanového derivátu.
HF, C5H5N, CH3CN b -------------------------> taxol
| HF, c5h5n, ch3cn | ||
| O | LdxuLer | |
| 0,1% HC1, EtOH | ||
| 8d -- | --------------------------> | 10-deacetyltaxol |
Jiné taxanové deriváty je možno snadno vyrábět tak, že se vhodně volí substituenty R, až R5 v β-Iaktamové sloučenině vzorce 2 nebo R]5 až R27 v alkoxidu kovu vzorce 3. Příprava takových jiných sloučenin je ilustrována v dále uvedených příkladech.
Jak konverze alkoholu na alkoxid kovu, tak konečná syntéza taxanového derivátu může probíhat ve stejně reakční nádobě, β-laktam se přednostně přidává do reakční nádoby poté, co v ní vznikne alkoxid kovu.
Pro převedení alkoholu na odpovídající alkoxid kovu se přednostně používá jako organokovové sloučeniny n-butyllithia. Může se však použít i jiných zdrojů kovového substituentu, jako například lithiumdiizopropylamidu, jiných amidů lithia nebo hořčíku, ethylmagnesiumbromidu, methylmagnesiumbromidu, jiných organolithných sloučenin, jiných organohořečnatých sloučenin, organosodných sloučenin, organických sloučenin titanu, organických sloučenin 20 zirkonu, organozinečnatých sloučenin, organokademnatých sloučenin nebo organodraselných sloučenin nebo odpovídajících amidů. Organokovové sloučeniny jsou snadno dostupné neboje možno je připravovat dostupnými metodami, včetně redukce organických halogenidů kovy. Přednost se dává nižším alkylhalogenidům. Tak například butylbromid se může nechat reagovat s kovovým lithiem v diethyletheru, za vzniku roztoku n-butyllithia, následujícím způsobem:
- 10 °c
CH3CH2CH2CH2Br + 2 Li ----------> CH3CH2CH2CH2LÍ + LiBr
Et2O
Alternativně se může alkoxid lithia přimět k podvojnému rozkladu s halogenidem kovu, za vzniku alkoxidu hliníku, boru, ceru, vápníku, zirkonu nebo zinku.
Přestože přednostním rozpouštědlem pro tuto reakční směs je tetrahydrofuran, může se také použít jiných etherových rozpouštědel, jako je dimethoxyethan, nebo aromatických rozpouštědel.
Určitá rozpouštědla, jako jsou některá halogenovaná rozpouštědla a některé uhlovodíky s přímým řetězcem, v nichž jsou reakční složky příliš málo rozpustné, jsou nevhodná. Jiná rozpouštědla nejsou vhodná z jiných důvodů. Tak například estery nejsou vhodné pro použití s některými organokovovými sloučeninami, jako je n-butyllithium, vzhledem ke vzájemné nesnášenlivosti.
- 17CZ 290590 B6
Přestože reakční schéma uvedené v tomto popisu je zaměřeno na syntézu určitých derivátů taxolu, může se ho používat s určitými modifikacemi buď v β-laktamu nebo v tetracyklickém alkoxidu kovu i pro přípravu jiných sloučenin. Pro výrobu taxolových meziproduktů způsobem podle tohoto vynálezu se proto může používat i jiných alkoxidů kovů než 13-O-lithium-7-O-triethylsilylbaccatinu III. Tak může být β-laktam a tetracyklický alkoxid kovu odvozen z přírodního nebo umělého zdroje, za účelem přípravy jiných syntetických taxolů, derivátů taxolu, 10-deacetyltaxolů a jiných enantiomerů a diastereomerů, spadajících do rozsahu tohoto vynálezu.
Způsob podle tohoto vynálezu má rovněž podstatnou výhodu v tom, že je vysoce diastereoselektivní. Může se při něm proto používat racemických směsí prekurzorů postranního řetězce. Přitom se může dosáhnout významných úspor nákladů, poněvadž není zapotřebí štěpit racemické β-laktamy na čisté enantiomery. Přídavných úspor nákladů se může dosáhnout tím, že postačí používat méně prekurzoru postranního řetězce (například o 60 až 70 %), ve srovnání s postupy podle dosavadního stavu techniky.
Vodorozpustnost sloučenin vzorce 1 je možno zlepšit tím, že Ri představuje skupinu vzorce -ORů a R19 skupinu vzorce -OTi, přičemž Ré a/nebo T| představují funkční skupiny zvyšující rozpustnost, jako jsou skupiny obecného vzorce
-COGCOR1, kde
G představuje ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, skupinu CHCH, 1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo 1,2-fenylenovou skupinu;
R1 představuje skupinu vzorce OH-báze, NR2R3, OR3, SR1, OCH2CONR4R5 nebo OH;
R2 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R3 představuje skupinu vzorce (CH2)nNR6R7 nebo (CH2)nN'R6R7R8X1';
n představuje číslo 1 až 3;
R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, hydroxyethylskupinu, skupinu vzorce CH2CO2H nebo dimethylaminoethylskupinu;
R6 a R7 představuje jednotlivě vždy nižší alkylskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo benzylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady, spolu s atomem dusíku skupinu NR6R7, představují některou ze skupin následujících vzorců
ch3
R8 představuje nižší alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo benzylskupinu;
X]' představuje halogenidový zbytek; a
- 18CZ 290590 B6 báze představuje bázi zvolenou ze souboru zahrnujícího amoniak, trihydroxyethylamin, trietmethylamin, dihydroxyethylmethylamin, 1,2-ethylendiamin, N-methylglukamin, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Výroba sloučenin, v nichž Ré nebo Ti představuje skupinu obecného vzorce -COGCOR1 je uvedena v US patentu č, 4 942 184 (Hangwitz).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vy nálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxolu a dále taxolu z racemického β-laktamu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (20 mg, 0,028 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape 0,17 ml 0,164 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -78 °C se ke vzniklé 20 směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu (47,5 mg,
0,14 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá pomalu ohřát (v průběhu 1,5 hodiny) na 0 °C, potom se 1 hodinu míchá při 0°C a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethy lacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se 25 přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 23 mg (80 %) (2'R,3'S)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxolu a 3,5 mg (13 %) 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxolu.
Vzorek 5 mg (2'R,3'S)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,5 ml 0,5% vodného roztoku chlorovodíku. Směs se 30 hodin míchá při 30 0 °C a potom se zředí 50 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a koncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 4,5 mg (asi 90 %) taxolu, který je totožný ve všech směrech s autentickým vzorkem.
Vzorek 5 mg 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,5 ml 0,5% vodného roztoku chlorovodíku. Směs se míchá 30 hodin při 0 °C a potom se zředí 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 4,5 g (asi 90 %) 2',3'-epitaxolu.
Příklad 2
Příprava 2',7-(bis)triethylsilyltaxolu a dále taxolu z racemického β-laktamu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,087 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy}-4-fenylazetidin-2-onu (274 mg, 0,715 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá pomalu ohřát na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetra50 hydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a překrystalováním. Získá se 131 mg (85%) (2'R,3'S)~2',7-(bis)triethylsilyltaxolu a 15 mg (10 %) 2',3'-epi(2'S,3'R)-2',7-(bis)triethylsilyltaxolu.
- 19CZ 290590 B6
K. roztoku 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethy lsilyltaxolu v 6 ml acetonitrilu a 0,3 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,9 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Směs se 8 hodin míchá při 0 °C a potom 6 hodin při 25 °C. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 113 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií a překrvstalováním. Získá se 94 mg (asi 98 %) taxolu, který je totožný ve všech směrech s autentickým vzorkem.
K roztoku 5 mg (2'S,3'R)—2',7—(bis)triethylsilyltaxolu v 0.5 ml acetonitrilu a 0,03 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,09 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Směs se 8 hodin míchá při 0 °C a potom 6 hodin při 25 °C. Směs se rozdělí mezi nasycený s odný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 5 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií a překrystalováním. Získá se 4,6 mg (asi 95 %) 2',3'-epitaxolu.
Příklad 3
Příprava 2',7—(bis)triethylsilyltaxolu a dále taxolu z opticky aktivního β-laktamu
K. roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,087 ml, 1,63M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (82 mg, 0,215 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se nechá pomalu ohřát na 0 °C, potom se 2 hodiny udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a překrystalováním. Získá se 145 mg (94%) (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyltaxolu.
K roztoku 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyltaxolu v 6 ml acetonitrilu a 0,3 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,9 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Směs se 8 hodin míchá při 0 °C a potom 6 hodin při 25 °C. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 113 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií a překrystalováním. Získá se 94 mg (98 %) taxolu, který je totožný ve všech směrech s autentickým vzorkem.
Příklad 4
Příprava taxoteru
K roztoku 7,10-bis-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,248 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 m roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-(terc.butoxykarbonyl}-3-(triethylsilyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (467 mg, 1,24 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 280 mg surového 2',7,10-tris-triethylsilyltaxoteru.
K roztoku 280 mg surového produktu získaného předcházející reakcí ve 12 ml acetonitrilu a 0,6 ml pyridinu se při 0 °C přidá 1,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 215 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 190 mg (95%) taxoteru, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody. Všechna analytická a spektrální data této látky jsou totožná s daty, uveřejněnými pro taxoter v US patentu č. 4 814 470.
-20CZ 290590 B6
Příklad 5 kde NP2 představuje
Příprava 3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)taxolu
K. roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při —45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(2-naftyl)-azetidin-2-onu (620 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(2—naftyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 320 mg (0,283 mmol) směsi získané předcházející reakcí ve 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 255 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 166 mg (64%) 3'-desfenyl-3'-(2nafityl)-taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 164-165 °C; [a]25 Na-52,6° (c 0,005, CHC13).
‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,96 (m, 1H, aromat.), 7,90 (m, 1H, aromat.), 7,85 (m, 2H, aromat.), 7,76 (m, 2H, aromat.), 7,60 (m, 3H, aromat.), 7,52 (m, 4H, aromat.), 7,41 (m, 2H, aromat.), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (m, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,97 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,93 (m, 1H, H5), 4,92 (m, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,48 (m, 1H, H6a), 2,45 (br, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,83 (m, 1H, Η6β), 1,82 (br s, 3H, Mel 8), 1,68 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s,3H, Mel6).
-21 CZ 290590 B6
Příklad 6
Příprava 3'-desfenyl-3'-(l-naftyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)—4-(l-naftyl)-azetidin-2—onu (620 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(1—naftyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 325 mg (0,287 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 260 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 166 mg (64%) 3'-(l-naftyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 164-165 °C; [a]25 Na-52,6° (c, 0,005, CHC13).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,11 (d, J=7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 8,11 (m, 3H, aromat.) 7,91 (m, 3H, aromat.), 7,70 (m, 2H, aromat.), ,63-7,46 (m, 7H, aromat.), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H, H3'), 6,27 (s, 1H, H10), 6,27 (dd, J = 9,1, 9,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,85 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,97 (dd, J = 1,6 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,65 (br, 1H, 2ΌΗ, 2,55 (m, 1H, H6a), 2,48 (br, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 1H, H14), 1,96 (s, 3H, lOAc), 1,86 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,76 (s, 1H, 1OH), 1,69 (s, 3H, Mel9), 1,28 (s, 3H, Mel7), 1,16 (s, 3H, Mel6).
-22CZ 290590 B6
Příklad 7
Příprava 3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilyIbaccaunu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(4-methoxyfenyl)azetidin-2-onu (590 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(4— methoxyfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K. roztoku 320 mg (0,288 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potem 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 255 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 172 mg (68%) 3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 174-176 °C; [a]25 Na^8,86c (c 0,05, CHClj).
'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,72 (m, 2H, aromat.), 7,59 (m, 1H, aromat.), 7,53-7.36 (m, 8H, aromat.), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H, NH), 6,90 (m, 2H, aromat.) 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,70 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H, Η2β), 4,93 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,74 (dd, J = 5,5, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20cc), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Η20β), 3,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H3), 3,78 (s, 3H), ArOMe), 3,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,61 (m, 1H, H6ct), 2,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,84 (m, 1H, Η6β), 1,79 (br, s. H, Mel8), 1,79 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s,3H, Mel6).
-23CZ 290590 B6
Příklad 8
Příprava 3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(4-chlorfenyl)azetidin-2onu (595 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg, směsi obsahující (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 320 mg (0,287 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 255 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 158 mg (62%) 3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 173-175 °C; [a]25 Na-50,8° (c 0,01, CHC13).
’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H, benzamid ortho), 7,65—7735 (m, 10H, aromat), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H13), 5,78 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,95 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (br s, 1H, H2'), 4,40 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,61 (br s, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, 6Ha), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br, s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
-24CZ 290590 B6
Příklad 9
Příprava 3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(4-bromfenyl)-azetidin-2onu (660 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 330 mg směsi obsahující (2řR,3'S),—2r,7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(4— bromfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K. roztoku 330 mg (0,284 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 265 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 186 mg (64%) 3'-desfenyl-3'-(4bromfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 170-172 °C; [cc]25 Na -50,94° (c 0,01, CHC13).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,71 (m, 2H, aromat.), 7,61 (m, 1H, aromat.), 7,50-7,47 (m, 6H, aromat.), 7,38 (m, 3H, aromat.), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23. (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,7 (br, 1H, 2ΌΗ), 2,53 (m, 1H, H6a), 2,38 (br, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,87 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br, s, 3H, Mel8), 1,80 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).
-25CZ 290590 B6
Příklad 10
Příprava 3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)—4-(3,4-methylendioxyfenyl)azetidin-2-onu (610 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztok kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(3,4— methylendioxyfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K. roztoku 320 mg (0,284 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 113 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 165 mg (64%) 3'-desfenyl-3'-(3,4methylendioxyfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 178-180 °C; [cx]25 Na-46,6° (c 0,005, CHC13).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,72 (m, 2H, aromat.), 7,15 (m, 1H, aromat.), 7,50 (m, 2H, aromat.), 7,38 (m, 2H, aromat.), 7,0 (m, 1H, aromat.), 6,94 (m, 2H, aromat.), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H, NH), 6,83 (m, 1H, aromat.), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H, NH), 6,83 (m, 1H, aromat.), 6,28 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 9,1, 9,1 Hz, 1H, H13), 5,97 (s, 2H, methylen), 5,69 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, Η2β), 4,95 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,72 (dd, J = 2,5 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Η20β), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,60 (br, 1H, 2ΌΗ), 2,56 (m. 1H, H6a), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, Η6β), 1,82 (br s, 3H, Mel), 1,86 (s, 1H, 10H), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,24 (s, 3H), Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6).
-26CZ 290590 B6
Příklad 11
MsO
o
Příprava 3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)azetidin-2-onu (630 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 330 mg směsi obsahující (2'R,3'Sý-2',7-(bis)triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(3,4dimethoxyfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 330 mg (0,286 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 260 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografii. Získá se 175 mg (67 %) 3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 165-167 °C; [cc]25 Na -42,0° (c 0,005, CHC13).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H, benzamid ortho), 7,65-7,35 (m, 6H, aromat.), 7,1-7,0 (m, 2H, aromat.), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), aromat.), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J - 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,69 (m, 2H, H3, Η2β), 4,94 (dd, Hz, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,39 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H, H), 4,30 (d, J = 8,5 HZ, 1H, H20a), 4,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,88 (s, 3H, ArOMe), 3,87 (s, 3H, ArOMe), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, Η14α), Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,86 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
-27CZ 290590 B6
Příklad 12
Příprava N-debenzoyl-N-ethoxykarbonyltaxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (155 mg, 0,221 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,136 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-ethoxykarbonyl-3-triethylsilyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (386 mg, 1,11 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové vtetrahydro10 furanu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 252 mg směsi obsahující (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-ethoxykarbonyltaxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 252 mg (0,112 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 12 ml acetonitrilu a 0,6 ml pyridinu se při 0 °C přidá 1,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 216 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 155 mg (85%) N-debenzoyl-N-ethoxy20 karbonyltaxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 161,5-162,5 °C; [a]25 Na-62,2° (c, 0,51, CHC13).
!H NMR (CDC13, 300 Mhz) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,65-7,3 (m, 8H, aromat.), 25 6,28 (m, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 5,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H,
H3'), 5,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 5,0, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH7CH3), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6cc), 2,47 (d, J = 3,9 Hz 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, lOAc), 2,22 30 (m, 2H, Η14α, Η14β), 1,87 (m, 1H, H6a), 1,83 (br s, 3H, Mel8), 1,77 (s, 1H, 10H), 1,86 (s, 3H,
Mel9), 1,27 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH7CH3).
-28CZ 290590 B6
Příklad 13
Příprava 3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu 63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsí přikape roztok III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1, cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloyxy)-4-(4-nitrofenyl)azetidin-2onu (610 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (6040). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg směsi obsahující (2'R,3'S),-2',7-(bis)triethylsilyl-3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 320 mg (0,284 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 255 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 147 mg (57%) 3'-desfenyl-3'-(4nitrofenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 188-190 °C; [a]25 Na-63,7° (c 0,01, CHClj).
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H, benzoát ortho), 8,20 (m, 2H, aromat.), 7,73 (m, 4H, aromat.), 7,60 (m, 1H, aromat.), 7,52 (m, 4H, aromat.), 7,41 (m, 1H, aromat.), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H, H13), 5,93 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,82 (dd, J = 3,9, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Η20β), 3,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 2ΌΗ), 3,79 (d, J - 6,6 Hz, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,38 (m, 2H, H14), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,82 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,21 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).
-29CZ 290590 B6
Příklad 14
Příprava 3'-desfenyl-3'-(2-furyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,087 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(2-furyl)azetidin-2-onu (266 mg, 0,715 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 143 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—<2—furyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 143 mg směsi získané předcházející reakcí v 6 ml acetonitrilu a 0,3 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,9 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 115 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 98 mg (81%) 3'-desfenyl-3'-(2-furyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 174-176 °C; [a]25 Na - 47,8° (c, 0,045, CHCfi).
’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,74 (m, 2H, aromat.), 7,51 (m, 7H, aromat.), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 6,40 (d, J = 1,2 Hz, 2H, furyl), 6,29 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,89 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H, H3'), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H, Η2β), 4,96 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, J = 10,7, 6,7 Hz, 1H, H7), 4,3 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Η20β), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 2,56 (m, 1, H6a), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,89 (m, 1H, Η6β), 1,87 (br s, 3H, Mel8), 1,87 (s, 1H, 10H), 1,69 (s, 3H, Mel9), 1,25 (s, 3H, Mel7), 1,15 (s, 3H, Mel6).
-30CZ 290590 B6
Příklad 15
Příprava 3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(4-fluorfenyl)azetidin-2-onu (570 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 315 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2r,7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(4— fluorfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 315 mg (0,286 mmol) směsi získané předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 250 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 160 mg (64%) 3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 171-173 °C; [a]25 Na -49,0° (c 0,005, CHC13).
’H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,25 (m, 2H, aromat.), 7,61 (m, 1H, aromat.), 7,50 (m, 4H, aromat.), 7,43 (m, 2H, aromat.), 7,10 (m, 2H, aromat.), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H, H13), 5,79 )dd, J - 8,7, 2,4 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,45 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H5), 4,76 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J - 8,9 Hz, 1H, H20cc), 4,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Η20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,58 (m, 1H, H6a), 2,43 (d, J = 4,3 Hz, 1H, 7OH), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,80 (br s, 3H, Mel8), 1,69 (s, 1H, 10H), 1,55 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
-31 CZ 290590 B6
Příklad 16
Příprava 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,087 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-benzoyl-3-(triethylsilyloxy)-4-(2-thienyl)-azetidin-2-onu (2,77 ,g 0,715 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové vtetrahydro10 furanu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 169 mg směsi obsahující (2'R,3'S)—2',7—(bis)triethylsilyl—3'—desfenyl—3'—(2— thienyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 169 mg směsi získané předcházející reakcí v 6 ml acetonitrilu a 0,3 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,9 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 140 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 93 mg (76 %) 3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)taxolu, který se 20 překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 173-175 °C; [a]25 Na-42,l° (c 0,515, CHClj).
*H NMR (CDC13, 300 MHz, δ 8,14 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 25 benzamid ortho), 7,65-7,35 (m, 6H, aromat.), 7,31 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 1H, thienyl), 7,19 (dd, J = 3,9, 1,1 Hz, 1H, thienyl, 7,03 (dd, J = 5,5, 3,9 Hz, 1H, thienyl), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H, H13), 6,05 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H, H3'),
5.68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2), 4,95 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H, H5), 4,78 (d, J - 2,2 HZ, 1H, H2'), 4,40 (dd, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
Η20β), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,72 (br. s, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,41 (s, 3H,
4Ac), 2,37 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,23 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,82 (br s, 3H, Mel8),
1.68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,14 (s, 3H, Mel6).
Příklad 17
Příprava 2',7'-hydroxy-chráněného taxolu za použití alkoxidu hořečnatého
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při 40 —45 °C přikape 0,48 ml 3,0 M roztoku methylmagnesiumbromidu v etheru. Po 60 minutách při
-45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-triethylsilyloxy-3-fenylazetidin-2-onu (82 mg, 0,215 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu.Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom 4 hodiny udržuje při této teplotě a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové
-32CZ 290590 B6 v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a potom překrystalováním. Získá se 148 mg (96%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyltaxolu.
Příklad 18
Příprava 2',7'-hydroxy-chráněného taxolu za použití alkoxidu draselného
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,286 ml 0,5 M roztoku hexamethyldisilazidu draselného v toluenu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-fenylazetidin-2-onu (82 mg, 0,215 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 3 hodiny udržuje při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a potom překrystalováním. Získá se 139 mg (90%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyltaxolu.
Příklad 19
Příprava 2',7'-hydroxy-chráněného taxolu za použití alkoxidu lithného z lithiumhexamethyldisilazidu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-fenylazetidin-2-onu (82 mg, 0,215 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 2 hodiny udržuje při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a potom překrystalováním. Získá se 151 mg (98%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyltaxolu.
Příklad 20
Příprava taxolu za použití alkoxidu lithného z lithiumhexamethyldisilazidu
K. roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2propyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 2 hodiny udržuje při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí překrystalováním. Získá se 147 mg (99%) (2'R,3'S)-2'-(2-methoxy-2propyloxy)-7-triethylsilyltaxolu.
K roztoku 116 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2'-(2-methoxy-2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxolu v 6 ml acetonitrilu a 0,3 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,9 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku.
Vzniklá směs se 8 hodiny míchá při 0 °C, potom 10 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený
-33 CZ 290590 B6 vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 113 mg látky, která se přečistí překrystalováním. Získá se 95 mg (99 %) taxolu, který je ve všech směrech identický s autentickým vzorkem.
Příklad 21
Menthylester N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
K roztoku (-)-mentholu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -45 °C přikape 0,143 ml l,0M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)-
4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklý roztok se ohřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 77 mg zbytku se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 48 mg (80 %) methylesteru N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu.
Příklad 22
BornylesterN-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
OH H
K roztoku (-)-bomeolu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při —45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)-4fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zahřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se kněmu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 75 mg zbytku se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 54 mg (90 %) bomylesteru N-benzoyl(2'R,3' S)-fenyl isoserinu
-34CZ 290590 B6
Příklad 23
S-V erbenylester N-benzoyl-(2'R,3' S)-feny 1 isoserinu
K roztoku S-cis-verbenolu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zahřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 79 mg zbytku se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 55 mg (92 %) S-verbenylesteru N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
Příklad 24
Terpinen-4-ylester N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
K roztoku (+)-terpinen—4-olu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zahřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 80 mg zbytku se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 50 mg (83 %) terpinen^f-ylesteru N-benzoy-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
-35CZ 290590 B6
Příklad 25
Izopinokamfenylester N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
K roztoku (-)-izopinokamfenylu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2propyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zahřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se kněmu 1 ml 10% io roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 77 mg zbytku se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. 15 Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 53 mg (89 %) izokamfenylesteru N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
Příklad 26 α-Terpineylester N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu
K roztoku (-)-mentholu (22 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině 25 při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)4-fenylazetidin-2-onu (58 mg, 0,172 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se zahřeje na 0 °C, udržuje se 2 hodiny při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a 73 mg zbytku se rozpustí 30 v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,9 ml ledové kyseliny octové a 0,9 ml vody. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se odpaří a 70 mg zbytku se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 48 mg (80 %) a-terpineylesteru N-benzoyl-(2'R,3'S)-fenylisoserinu.
-36CZ 290590 B6
Příklad 27
Příprava 2',7-hydroxy-chráněného taxolu za použití alkoxidu sodného
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (100 mg, 0,143 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,143 ml 1,0 M roztoku hexamethyldisilazidu sodného v tetrahydrofuranu. Po 60 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-cis-l-benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-fenylazetidin-2-onu (82 mg, 0,215 mmol) v 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 3 hodiny udržuje při této teplotě a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií a potom překrystalováním. Získá se 108 mg (70%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)-triethylsilyltaxolu.
Příklad 28
Příprava N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -AS °C přikape 0,174 ml 1,63 m roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+)-€Ís-l-(4-chlorbenzoyl)-3-triethyIsilyloxy)-4-fenylazetidin-2onu (215 mg, 0,515 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 2 hodiny udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 320 mg surového (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxolu.
K. roztoku 320 mg (0,286 mmol) surového produktu získaného předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 252 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 213 mg (84%) N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 179-181 °C; [a]25 Na -49,8° (c 0,1, CHC13).
’H NMR (CDCI3, 300 Mhz) δ 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,64 (m, 2H, aromat.), 7,60 (m, 1H, aromat.), 7,49 (m, 9H, aromat.), 7,03 (d, J - 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,92 (dd, J = 9,9, 1,1 Hz, 1H, H5), 4,77 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20cc), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η2β), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 3,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,55 (m, 1H, H6a), 2,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac),
-37CZ 290590 B6
2,28 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,77 (br, s, 3H, Mel8), 1.76 (s. 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Mel9), 1,22 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H. Mel6).
Příklad 29
Příprava N-debenzoyl-N-(4-terc.butylbenzoyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,286 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,174 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok (+}-cis-l-(4-terc.butylbenzoyl)-3-triethylsilyloxy)-4-fenylazetidin-2-onu (226 mg, 0,515 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 2 hodiny udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikage. Získá se 330 mg surového (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4terc.butylbenzoyl)taxolu.
K roztoku 330 mg (0,289 mmol) surového produktu získaného předcházející reakcí v 18 ml acetonitrilu a 0,93 ml pyridinu se při 0 °C přidá 2,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 260 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 240 mg (92 %) N-debenzoyl-N-(4-terc.butylbenzoyl)taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 171-173 °C; [a]25 Na -49,1° (c 0,05, CHClj).
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H, benzoát ortho), 7,76-7,25 (m, 12H, aromat.), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,77 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J = 9,3, 1,2 Hz, 1H, H5), 4,78 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20a), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 3,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,57 (m, 1H. H6a), 2,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H), 4,Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, lOAc), 1,85 (m, 1H, Η6β), 1,79 (br s, 3H, Mel8), 1,68 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,29 (s, 9H, Ar‘Bu), 1,23 (s, 3H, Mel7), 1,13 (s, 3H, Mel6).
-38CZ 290590 B6
Příklad 30
Příprava N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)taxolu
K roztoku 7-triethylsilylbaccatinu III (200 mg, 0,285 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu se při -45 °C přikape 0,175 ml 1,63 M roztoku n—butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -45 °C se ke vzniklé směsi přikape roztok cis-l-(4-methoxybenzoyl)-3-triethylsilyloxy)-4-(4-fluorfenyl)azetidin-2-onu (614 mg, 1,43 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se ohřeje na 0 °C, potom se 1 hodinu udržuje při 0 °C a přidá se k němu 1 ml 10% roztoku kyseliny octové v tetrahydrofuranu. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs ethylacetátu a hexanu (60:40). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí filtrací přes silikagel. Získá se 362 mg směsi obsahující (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)taxol a malé množství (2'S,3'R)-izomeru.
K roztoku 362 mg směsi získané předcházející reakcí v 12 ml acetonitrilu a 0,6 ml pyridinu se při 0 °C přidá 1,8 ml 48% vodného roztoku fluorovodíku. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom 13 hodin při 25 °C a rozdělí se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Odpařením ethylacetátového roztoku se získá 269 mg látky, která se přečistí mžikovou chromatografií. Získá se 183 mg (71 %) N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'desfenyl-3'-(4-fluor-fenyl)-taxolu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a vody.
t.t. 172,5-174,5 °C; [a]25 Na-47,0° (c 0,0044, CHClj).
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 (d, J = 7,2Hz, 2H, benzoát ortho), 7,7-7,4 (m, 9H, aromat.), 7,10 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, H10), 6,23 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Η2β), 4,94 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J = 4,4, 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20a), 4,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Η20β), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2ΌΗ), 2,54 (m, 1H, H6a), 2,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, Η14α, Η14β), 2,24 (s, 3H, lOAc), 1,88 (m, 1H, H6a), 1,78 (br s, 3H, Mel8), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Mel9), 1,23 (s, 3H, MeI7), 1,14 (s, 3H, Mel 6).
Z výše uvedeného popisu je zřejmé, že pomocí vynálezu se skutečně dosahuje stanovených úkolů.
Vynález lze různým způsobem obměňovat, pokud se týče složení používaných směsí a parametrů postupu, aniž by to znamenalo únik z rozsahu tohoto vynálezu, který je vymezen pouze následujícími patentovými nároky.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby substituovaných esterů isoserinu obecného vzorce A kdeRi představuje skupinu vzorce -OR6;R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, aryslkupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku, nebo kyslíku;R5 představuje skupinu vzorce -COR10, - COOR10 nebo -CONRsRío,;Ró představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku, nebo chránící skupinu hydroxyskupiny;-40CZ 290590 B6R8 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou; nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;Rio představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atom uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou; nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;Ei, E2 a E3 brány dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány, představují tricyklické nebo tetracyklické taxanové jádro;přičemž pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů a pod pojmem „chráněná hydroxyskupina“ se rozumí hydroxyskupina chráněná výše uvedenou chránící skupinou;vyznačující se tím, že se β-laktam obecného vzorce BR *4
f 1 2 4 3 r3 r2 (B), kde Rj, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alkoxidem kovu obecného vzorce CMOCE,E2E3 (C ), kde M představuje kov a Eb E2 a E3 mají výše uvedený význam. - 2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce a, kde skupina -CE)E2E3 definuje tricyklické taxanové jádro a Rb R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxidu kovu obecného vzorce C použije sloučeniny, kde skupina -CE]E2E3 má výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznač uj ící se tím, že se vychází zodpovídajících sloučenin obecných vzorců B a C za vzniku sloučeniny obecného vzorce A, kde skupina -CE]E2E3 definuje tricyklické taxanové jádro, Rb R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a R$ představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; přičemž pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů.-41 CZ 290590 B6
- 4. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kde skupina -CE1E2E3 definuje tetracyklické taxanové jádro a Rb R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxidů kovu obecného vzorce C použije sloučeniny, kde skupina-CE1E2E3 má výše uvedený význam.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vychází zodpovídajících sloučenin obecných vzorců B a C za vzniku sloučeniny obecného vzorce A. kde skupina -CEiE2E3 definuje tetracyklické taxanové jádro, Rb R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a R$ představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; přičemž pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů.
- 6. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kdeRi představuje skupinu vzorce -OR^;R5 představuje skupinu vzorce -COR)0, -COOR10 nebo -CONRgRio;Ró představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; aR10 představuje alkylskupinu, fenylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu a zbývající substituenty mají význam uvedený v nároku 1;přičemž pod pojmem chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů, vyznačující se tím, že se β-laktam obecného vzorce B, kde Rb R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alkoxidem kovu obecného vzorce C, kde M představuje sodík, draslík, lithium, hořčík, titan, zirkon, zinek nebo kadmium a Ej, E2 a E3 mají výše uvedený význam.
- 7. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kde R, představuje skupinu vzorce -COR'10 a R'10 představuje fenylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.butoxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde X představuje atom chloru, bromu nebo fluoru, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, přičemž zbývající substituenty mají význam uvedený v nároku 1 vyznačující se tím, že jako β-laktamu obecného vzorce B použije sloučeniny, kde Ri, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a R5 má výše uvedený význam.
- 8. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kde R3 představuje skupinu vzorce-42CZ 290590 B6 kde Ph představuje fenylskupinu, Me představuje methylskupinu a X představuje atom chloru, bromu nebo fluoru, methoxyskupinu nebo nitroskupinu přičemž zbývající substituenty mají význam uvedený v nároku 1,vyznačující se tím, že jako β-laktamu obecného vzorce B použije sloučeniny, kde Rb R2, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a Rj má výše uvedený význam.
- 9. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kde skupina -CE|E2E3 představuje skupinu obecného vzorce kde Ph představuje fenylskupinu, Ac představuje acetylskupinu, Z představuje acetoxyskupinu nebo skupinu -OT2 a Ti a T2 představuje vždy chránící skupinu hydroxyskupiny, přičemž Rb R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1 a pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů, vyznačující se tím, že se jako alkoxidu kovu obecného vzorce C použije sloučeniny obecného vzorce kde Ph, Ac, T] a Z mají výše uvedený význam a M představuje kov.
- 10. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce A, kde skupina -CE]E2Ej představuje skupinu obecného vzorce-43CZ 290590 B6 kde <· Z představuje acetoxy skup inu nebo skupinu -OT2;Ti a T2 představuje vždy chrániči skupinu hydroxyskupiny;Ph představuje fenylskupinu;10 Ac představuje acetylskupinu;Ri představuje skupinu vzorce -OR^;R2 představuje atom vodíku;R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxy20 skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou. ./báněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku, alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku,nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou nebo heteroarylskupinu s 5 až 25 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;Rt představuje atom vodíku;R5 představuje skupinu vzorce -CORio nebo -CORio;Ré představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; aRio představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy35 uhlíku, alkinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku > v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, arylskupinou s 6 až 15 atomy uhlíku,40 alkenylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hlavním řetězci a celkem až s 15 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou nebo amidoskupinou; nebo heteroarylskupinu s 5 až 15 atomy uhlíku v níž je alespoň jedním kruhovým členem atom síry, dusíku nebo kyslíku;přičemž pod pojmem „chránící skupina hydroxyskupiny“ se rozumí skupina snadno odstranitelná 45 za mírných podmínek, jež neruší esterovou vazbu jiných substituentů, taxolu a pod pojmem „chráněná hydroxyskupina“ se rozumí hydroxyskupina chráněná výše uvedenou chránící
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US86295592A | 1992-04-03 | 1992-04-03 | |
| US86384992A | 1992-04-06 | 1992-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ290590B6 true CZ290590B6 (en) | 2002-08-14 |
Family
ID=29716161
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ327096A CZ290590B6 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides |
| CZ1994660A CZ287417B6 (cs) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Způsob výroby derivátů taxanu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994660A CZ287417B6 (cs) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | Způsob výroby derivátů taxanu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1193252B1 (cs) |
| JP (2) | JP3469237B2 (cs) |
| KR (1) | KR100252493B1 (cs) |
| AT (3) | ATE349424T1 (cs) |
| CA (3) | CA2254273C (cs) |
| CZ (2) | CZ290590B6 (cs) |
| DE (3) | DE69233672T2 (cs) |
| DK (3) | DK0605637T3 (cs) |
| ES (3) | ES2132129T3 (cs) |
| FI (1) | FI113046B (cs) |
| GR (1) | GR3030329T3 (cs) |
| HU (1) | HU226369B1 (cs) |
| NO (1) | NO306209B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128654C1 (cs) |
| SG (2) | SG97130A1 (cs) |
| WO (1) | WO1993006079A1 (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430160A (en) | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| ES2252362T3 (es) * | 1992-12-23 | 2006-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos taxanos portadores de cadena lateral y productos intermedios de los mismos,. |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| PT1227093E (pt) * | 1993-03-22 | 2005-09-30 | Univ Florida State | Beta-cactamas uteis para a preparacao de taxanos possuindo cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| CA2162759A1 (en) * | 1994-11-17 | 1996-05-18 | Kenji Tsujihara | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| DE19509697A1 (de) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Schering Ag | Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| NZ332475A (en) | 1996-05-08 | 2000-05-26 | Upjohn Co | silylated baccatin derivatives, 3-(substituted amino)-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate derivatives, the oxazolidine ester thereof and other immediates used to prepare baccatin derivatives |
| AU776216B2 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| UA75625C2 (en) | 2000-12-01 | 2006-05-15 | Biogen Inc | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
| KR20050044621A (ko) | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
| PL194032B1 (pl) * | 2002-12-19 | 2007-04-30 | Agropharm Sa | Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu |
| US6956123B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-10-18 | Natural Pharmaccuticals, Inc. | Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| WO2006116532A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| AU2015241198A1 (en) | 2014-04-03 | 2016-11-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
-
1992
- 1992-09-22 DK DK92921316T patent/DK0605637T3/da active
- 1992-09-22 CZ CZ327096A patent/CZ290590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 KR KR1019940700949A patent/KR100252493B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 ES ES92921316T patent/ES2132129T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CA CA002254273A patent/CA2254273C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 CA CA002418125A patent/CA2418125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 CZ CZ1994660A patent/CZ287417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 RU RU94044324A patent/RU2128654C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 EP EP02000688A patent/EP1193252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 EP EP98114788A patent/EP0884314B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007990 patent/WO1993006079A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 SG SG9904181A patent/SG97130A1/en unknown
- 1992-09-22 SG SG1996005203A patent/SG52496A1/en unknown
- 1992-09-22 JP JP50629993A patent/JP3469237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 ES ES02000688T patent/ES2277964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69233672T patent/DE69233672T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 HU HU9400830A patent/HU226369B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 CA CA002098478A patent/CA2098478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 AT AT02000688T patent/ATE349424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 ES ES98114788T patent/ES2214665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK02000688T patent/DK1193252T3/da active
- 1992-09-22 DE DE69233292T patent/DE69233292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DE DE69228756T patent/DE69228756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 DK DK98114788T patent/DK0884314T3/da active
- 1992-09-22 EP EP92921316A patent/EP0605637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AT AT98114788T patent/ATE258171T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AT AT92921316T patent/ATE178060T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941022A patent/NO306209B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 FI FI941325A patent/FI113046B/fi active
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401416T patent/GR3030329T3/el unknown
-
2003
- 2003-05-06 JP JP2003128200A patent/JP2004043439A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290590B6 (en) | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| US6562962B2 (en) | Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and β-lactams | |
| EP0428376B1 (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| AU647971C (en) | Preparation of isoserine ester and taxane | |
| PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas | |
| US20040073048A1 (en) | Perparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and beta-lactams |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090922 |