ES2277964T3 - Uso de las beta-lactamas para preparaciones de substitutos de isoserinas. - Google Patents

Uso de las beta-lactamas para preparaciones de substitutos de isoserinas. Download PDF

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ES2277964T3 ES02000688T ES02000688T ES2277964T3 ES 2277964 T3 ES2277964 T3 ES 2277964T3 ES 02000688 T ES02000688 T ES 02000688T ES 02000688 T ES02000688 T ES 02000688T ES 2277964 T3 ES2277964 T3 ES 2277964T3
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Abstract

Beta-Lactama que tiene la fórmula: (Ver fórmula) en la que R1 es -OR6, -SR7, o -NR8R9; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o acilo, siempre y cuando, sin embargo, que R3 y R4 no sean ambos acilo; R5 es -COOR10, -CONR8R10, o -SO2R11; R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo, o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua de un derivado de taxano; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o un grupo protector de sulfhidrilo; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; R9 es un grupo protector de amino; R10 es alquilo; R11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OR10, o -NR8R14; y R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.

Description

Uso de las \beta-lactamas para preparaciones de substitutos de isoserinas.
Antecedentes de la invención
Se han encontrado tres ésteres de la N-acil fenil isoserina, taxol, taxótero y cefalomanina que poseen propiedades importantes como agentes antitumorales.
Esta solicitud describe, en general, un procedimiento para la preparación de ésteres de isoserina sustituidos con N-acil, N-sulfonil y N-fosforil, y a una semisíntesis para la preparación de derivados de taxanos, tales como el taxol, taxótero y otros derivados biológicamente activos que implican la utilización de alcóxidos metálicos y n-lactamas, en particular.
La familia taxano de terpenos, de la cual es miembro el taxol, ha atraído un interés considerable tanto en el campo biológico como en el químico.
El taxol es un agente quimioterapéutico prometedor del cáncer con un amplio espectro de actividad antileucémica e inhibidora de tumores. El taxol tiene la siguiente fórmula estructural:
1
en la que Ph es fenilo y Ac es acetilo. Debido a esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido actualmente a ensayos clínicos tanto en Francia como en Estados Unidos.
El suministro de taxol para estos ensayos clínicos está siendo proporcionado actualmente por la corteza de Taxus brevifollia (Tejo del Oeste). Sin embargo, el taxol se encuentra únicamente en cantidades diminutas en la corteza de estos árboles de hoja perenne que crecen lentamente, causando una preocupación considerable porque el suministro limitado de taxol no cubre la demanda. En consecuencia, los químicos en los últimos años han gastado sus energías en intentar encontrar una ruta sintética viable para la preparación de taxol. Hasta ahora, los resultados no han sido totalmente satisfactorios.
Una ruta sintética que ha sido propuesta está dirigida a la síntesis del núcleo del taxano tetracíclico a partir de productos químicos como materia prima. Se ha publicado por Holton et al., en JACS 110, 6558 (1988) una síntesis de la taxusina congénere del taxol. A pesar del progreso realizado en esta aproximación, la síntesis total final de taxol es, sin embargo, probablemente un proceso con varias etapas, tedioso y caro.
Una aproximación semi-sintética para la preparación del taxol ha sido descrita por Greene et al, en JACS 110, 5917 (1986) e implica la utilización de un congénere del taxol, la 10-desacetil baccatina III que tiene la estructura de fórmula II mostrada a continuación:
2
La 10-desacetil baccattina III es más fácilmente accesible que el taxol ya que se puede obtener de las agujas de Taxus baccata. De acuerdo con el procedimiento de Greene, et al., la 10-desacetil baccatina III se convierte en taxol mediante la unión del grupo acetilo en C-10 y mediante la unión de la cadena lateral del \beta-amido éster en C-13 a través de la esterificación del alcohol en C-13 con una unidad del ácido \beta-amido carboxílico. Aunque esta aproximación requiere de relativamente pocas etapas, la síntesis de la unidad del ácido \beta-amido carboxílico es un proceso con varias etapas que se desarrolla con un rendimiento bajo y la reacción de acoplamiento es tediosa y también se desarrolla con un rendimiento bajo. Sin embargo, esta reacción de acoplamiento es una etapa clave que se requiere en cada síntesis considerada del taxol o de un derivado biológicamente activo del taxol, ya que se ha demostrado por Wani et al., en JACS 93, 2325 (1971) que la presencia de la cadena lateral del \beta-amido éster en C13 es necesaria para la actividad antitumoral.
Más recientemente, se ha publicado en Colin et al., Patente U.S. 4.814.470 que los derivados de taxol de la fórmula (III) siguiente, tienen una actividad significativamente mayor que la del taxol (I).
3
R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R'' y R''' representa hidroxilo y el otro representa terc-butoxicarbonila-
mino y sus formas estereoisoméricas, y mezclas de los mismos.
Según Colin et al., la Patente U.S. 4.418.470, los productos de fórmula general (III) se obtienen mediante la acción de la sal sódica del terc-butil N-clorocarbamato sobre un producto de fórmula general:
4
en la que R' indica un radical acetilo o un radical 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, seguido de la sustitución del grupo o grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo por hidrógeno. Sin embargo, está publicado por Denis et al. en la Patente U.S. Nº 4.924.011 que este procedimiento conduce a una mezcla de isómeros que tiene que ser separada y, como resultado, no toda la baccatina III o la 10-desacetilbaccatina III utilizada para la preparación del producto de fórmula general IV se puede convertir en un producto de fórmula general (III).
En un esfuerzo por mejorar el procedimiento de Colin et al., Denis et al. describen un procedimiento diferente para la preparación de derivados de baccatina III o de 10-desacetilbaccatina III de fórmula general
5
en la que R' indica hidrógeno o acetilo en donde un ácido de fórmula:
6
en la que R_{1} es un grupo protector de hidroxilo, se condensa con un derivado de taxano de fórmula general:
7
en la que R_{2} es un grupo acetilo protector de hidroxilo y R_{3} es un grupo protector de hidroxilo, y los grupos protectores R_{1}, R_{3} y, cuando se considere apropiado, R_{2} son sustituidos, a continuación, por hidrógeno. Sin embargo, este procedimiento utiliza condiciones relativamente rigurosas, se desarrolla con una conversión muy baja y proporciona unos rendimientos inferiores a los óptimos.
Una dificultad principal restante en la síntesis de taxol y otros agentes antitumorales potenciales es la falta de un procedimiento fácilmente asequible para la unión fácil al oxígeno de C-13 de la unidad química que proporciona la cadena lateral del \beta-amido éster. El desarrollo de dicho procedimiento para su unión con un rendimiento elevado facilitaría la síntesis de taxol así como de los agentes antitumorales relacionados que tengan un conjunto de sustituyentes nucleares modificados o una cadena lateral modificada en C-13. Esta necesidad resulta satisfecha con el descubrimiento de un procedimiento nuevo, eficaz, para la unión, al oxígeno de C-13, de la unidad química que proporciona la cadena lateral del \beta-amido éster.
Otra dificultad principal encontrada en la síntesis de taxol es que los procedimientos conocidos para la unión de la cadena lateral del \beta-amido éster en C-13 no son, en general, suficientemente diastereoselectivos. Por lo tanto, el precursor de cadena lateral se debe preparar en una forma ópticamente activa para obtener el diastereoisómero deseado durante la unión. El procedimiento descrito en la presente invención, sin embargo, es altamente diastereoselectivo, permitiendo, de esta manera, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de cadena lateral, eliminando la necesidad de un procedimiento de separación del precursor en sus respectivas formas enantioméricas caro y laborioso. La reacción se desarrolla, adicionalmente, a una velocidad más rápida que en los procedimientos anteriores, permitiendo, de esta manera, la utilización de menos precursor de cadena lateral del requerido por los procedimientos anteriores.
La Publicación de Patente Europea No. 0400971 describe \beta-lactamas de fórmula
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es arilo, arilo sustituido, alquilo, alquenilo o alquinilo; R_{2} es hidrógeno, alquilo, acilo, acetal, etoxietilo, u otro grupo protector de hidroxilo; y R_{4} es arilo, arilo sustituido, alquilo, alquenilo o alquinilo.
Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a una \beta-lactama que tiene la fórmula:
9
en la que
una \beta-lactama que tiene la fórmula
10
R_{1} es -OR_{6}, -SR_{7}, o -NR_{8}R_{9};
R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{3} y R_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o acilo, siempre y cuando, sin embargo, que R_{3} y R_{4} no sean ambos acilo;
R_{5} es -COOR_{10}, -CONR_{8}R_{10}, o -SO_{2}R_{11};
\newpage
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo, o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua de un derivado de taxanos; R_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o un grupo protector de sulfhidrilo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
R_{9} es un grupo protector de amino;
R_{10} es alquilo;
R_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OR_{10}, o -R_{8}R_{14}; y
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
Estas \beta-lactamas son útiles en la producción de ésteres de isoserina. Los ésteres de isoserina son un precursor de cadena lateral para la síntesis de derivados de taxanos que se pueden unir con un rendimiento relativamente elevado para proporcionar un intermedio que se convierte fácilmente en el derivado de taxanos deseados.
Los ésteres de isoserina que tienen la fórmula
11
se obtienen mediante la reacción de una \beta-lactama con un alcóxido metálico, teniendo la \beta-lactama la fórmula
12
y el alcóxido metálico que tiene la fórmula
MOCE_{1}E_{2}E_{3}
en la que de R_{1} a R_{5} son tal y como se han definido previamente.
E_{1}, E_{2} y E_{3} son, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o cíclico, siempre y cuando, por lo menos uno de E_{1}, E_{2} y E_{3} sea diferente de hidrógeno. Preferiblemente, dos de E_{1}, E_{2} y E_{3} junto con el carbono al que están unidos comprenden un esqueleto mono- o policíclico.
El alcóxido metálico y la \beta-lactama se seleccionan con el fin de proporcionar un procedimiento para preparar taxol, taxótero y otros derivados de taxanos biológicamente activos que tienen la siguiente fórmula estructural:
13
en la que
R_{1}-R_{14} son tal y como sehan definido previamente,
R_{15} y R_{16} son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, ariloiloxi cortos o R_{15} y R_{16} forman juntos un oxo;
R_{17} y R_{18} son, independientemente, hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos o R_{17} y R_{18} forman juntos un oxo;
R_{19} y R_{20} son, independientemente, hidrógeno o hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos;
R_{21} y R_{22} son, independientemente, hidrógeno o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos o R_{21} y R_{22} forman juntos un oxo;
R_{23} y R_{24} son, independientemente, hidrógeno o hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos; o R_{23} y R_{24} forman juntos un oxo o metileno o
R_{23} y R_{24} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo oxirano o
R_{23} y R_{22} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo oxetano;
R_{25} es hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos;
R_{26} es hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos; o R_{25} y R_{26} juntos forman un oxo; y
R_{27} es hidrógeno, hidroxilo o alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi o ariloiloxi cortos.
Brevemente, por lo tanto, los derivados de taxanos se preparan mediante la reacción de una \beta-lactama (2) con un alcóxido metálico que tiene los núcleos de taxanos bi-, tri- o tetracíclicos para formar un intermedio \beta-amido éster. A continuación, el intermedio se convierte en el derivado de taxano. La \beta-lactama (2) tiene la fórmula general:
14
en la que R_{1}-R_{5} son tal y como se han descrito anteriormente. El alcóxido metálico preferentemente tiene el núcleo de taxano tricíclico correspondiente a la fórmula general:
15
en la que M es un metal, y R_{15}-R_{27} son tal y como se han definido anteriormente. Más preferentemente, el alcóxido metálico tiene el núcleo de taxano tetracíclico correspondiente al alcóxido metálico (3), en el que R_{22} y R_{23} forman juntos un anillo oxetano.
Otros objetivos y características de la presente invención serán, en parte, evidentes y, en parte, se indicarán a continuación.
Descripción detallada
La presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación, en general, de ésteres de isoserina sustituidos y derivados de taxol, taxótero y otros derivados de taxanos que son biológicamente activos utilizando \beta-lactama (2), la estructura de la cual se representa a continuación:
16
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son según se han definido previamente.
Según la presente invención,
R_{2} y R_{4} son hidrógeno o alquilo inferior. R_{3} es preferiblemente arilo, más preferiblemente naftilo, fenilo,
17
18
19
o
20
en donde X es según se ha definido previamente, Me es metilo y Ph es fenilo. Preferiblemente, R_{1} se selecciona de -OR_{6}, -SR_{7} o -NR_{8}R_{9}, en donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son grupos protectores de hidroxilo, sulfhidrilo y amino, respectivamente, y R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo. Más preferiblemente, R_{1} es -OR_{6}, en donde R_{6} es trietilsilil ("TES"), 1-etoxietilo ("EE") o 2,2,2-tricloroetoximetilo.
Los grupos alquilo de la \beta-lactama, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente más arriba, son preferiblemente alquilos cortos que contienen de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, amilo, hexilo y similares.
Los grupos alquenilo de la \beta-lactama, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente invención más arriba, son preferiblemente alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo de la \beta-lactama, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente invención más arriba, son preferiblemente alquinilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Las unidades arilo de la \beta-lactama descritos, ya sean solos o con diversos sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen fenilo, \alpha-naftilo o \beta-naftilo, etc. Entre los sustituyentes se incluyen alcanoxi, hidroxilo protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El fenilo es el arilo más preferido.
Tal y como se ha indicado más arriba, R_{1} de la \beta-lactama (2) puede ser -OR_{6} con R_{6} siendo alquilo, acilo, etoxietilo ("EE"), trietilsililo ("TES"), 2,2,2-tricloroetoximetilo u otro grupo protector de hidroxilo, tal como acetales y éteres, es decir metoximetilo ("MOM"), benziloximetilo; ésteres, tales como acetatos; carbonatos, tales como carbonatos de metilo; y alquilo y arilsililo, tales como trietilsililo, trimetilsililo, dimetil-t-butilsililo, dimetilarilsililo, dimetilheteroarilsililo y triisopropilsililo, y similares. Una gran diversidad de grupos protectores para el grupo hidroxilo y de la síntesis de los mismos se puede encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greenen, John Wiley and Sons, 1981. El grupo protector de hidroxilo seleccionado debería de ser fácilmente extraído en condiciones que sean suficientemente suaves, por ejemplo, HF al 48%, acetonitrilo, piridina o HCl al 0,5%/agua/etanol y/o zinc/ácido acético de tal manera que no se altere la unión éster u otros sustituyentes del intermedio de taxol. Sin embargo, R_{6} es preferiblemente trietilsililo, 1-etoxietilo o 2,2,2-tricloroetoximetilo, y más preferiblemente trietilsili-
lo.
Tal y como también se ha indicado previamente, R_{7} puede ser un grupo protector de sulfhidrilo y R_{9} puede ser un grupo protector de amina. Entre los grupos protectores de sulfhidrilo se incluyen los hemitioacetales, tales como 1-etoxietilo y metoximetilo, o tiocarbonatos. Entre los grupos protectores de amina se incluyen carbamatos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato o terc-butilcarbamato. Una diversidad de grupos protectores de amina y sulfhidrilo se pueden encontrar en el texto anteriormente identificado de T. W. Greene.
Dado que la \beta-lactama (2) tiene varios carbonos asimétricos, es conocido por los expertos en la materia que los compuestos de la presente invención que tienen carbonos asimétricos pueden existir en formas diastereoméricas, racémicas u ópticamente activas. Todas estas formas se contemplan dentro del ámbito de la presente invención. Más específicamente, la presente invención incluye enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos.
Las \beta-lactamas se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, tal y como se ilustra en los esquemas A y B posteriores. Aunque la \beta-lactama preparada en los esquemas no está en concordancia con la presente invención, los esquemas proporcionan una información de base útil.
Esquema A
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Esquema B
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Reactivos: (a) trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico, CH_{3}CN, -10ºC, 10 minutos; (c) KOH, THF, H_{2}O, 0ºC, 30 min; (d) etilviniléter, THF, tolueno, ácido sulfónico (cat.), 0ºC, 1,5 h; (e) n-butillitio, éter, -78ºC, 10 min; cloruro de benzoílo, -78ºC, 1 h; (f) diisopropilamida de litio, THF, -78ºC a -50ºC; (g) hexametildisilazida de litio, THF, -78ºC a 0ºC; (h) THF, -78ºC a 25ºC, 12 h.
Los materiales de partida están fácilmente disponibles. En el esquema A, el cloruro \alpha-acetoxi acetilo se prepara a partir de ácido glicólico y, en presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa con iminas preparadas a partir de aldehídos y p-metoxianilina para obtener 1-p-metoxifenil-3-aciloxi-4-arilazetidin-2-onas. El grupo p-metoxifenilo se puede eliminar fácilmente a través de la oxidación con nitrato de amonio cérico, y el grupo aciloxi se puede hidrolizar en condiciones estándar habituales para los técnicos experimentados en la materia para proporcionar 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas. El grupo 3-hidroxilo se protege con 1-etoxietilo, pero se puede proteger con una diversidad de grupos protectores estándar, tales como el grupo trietilsililo u otros grupos trialquil (o aril) sililo. En el esquema B, el etil-\alpha-trietilsililoxiacetato se prepara fácilmente a partir de ácido glicólico.
Las \beta-lactamas racémicas se pueden convertir en los enantiómeros puros antes de la protección mediante la recristalización de los correspondientes ésteres del 2-metoxi-2-(trifluorometil)fenilacético. Sin embargo, la reacción descrita en la presente invención posteriormente en la que se une la cadena lateral del éster \beta-amido tiene la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo, de esta manera, la utilización de una mezcla racémica de un precursor de cadena lateral.
El 3-(1-etoxietoxi)-4-fenilazetidin-2-ona del esquema A y la 3-(1-trietilsililoxi)-4-fenilazetidin-2-ona del esquema B se pueden convertir en la \beta-lactama (2), mediante el tratamiento con una base, preferiblemente n-butillitio y un cloruro de acilo, alquilcloroformiato, cloruro de sulfonilo, cloruro de fosfinilo o cloruro de fosforilo a -78ºC o inferior.
El procedimiento de la presente invención es particularmente útil para la esterificación de alcóxidos metálicos mono- o policíclicos que están representados por la fórmula
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en la que E_{1}, E_{2} y el carbono al que están unidos definen un esqueleto carbocíclico y/o heterocíclico que puede ser mono- o policíclico y E_{3} es hidrógeno o hidrocarburo, preferiblemente alquilo corto. Más preferiblemente, el esqueleto carbocíclico y/o heterocíclico comprende aproximadamente de 6 a 20 átomos y los heteroátomos son oxígeno. El esqueleto cíclico puede ser un hidrocarburo y/o heterosustituido con heterosustituyentes que incluyen, por ejemplo, ésteres, éteres, aminas, alcoholes, alcoholes protegidos, grupos carbonilo, halógenos, oxígeno, oxígeno sustituido o nitrógeno sustituido.
Cuando los alcóxidos metálicos tienen el núcleo de un taxano bi-, tri- o tetracíclico, el procedimiento de la presente invención se puede utilizar ventajosamente para preparar derivados de taxano, de los que se ha encontrado que muchos tienen una actividad biológica significativa. Tal y como se utiliza en la presente invención, un alcóxido metálico que tiene el núcleo de taxano bicíclico tiene el esqueleto carbocíclico correspondiente a los anillos A y B del alcóxido metálico (3):
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M y R_{15}-R_{27} son según se han definido previamente. Un alcóxido metálico que tiene el núcleo de un taxano tricíclico tiene el esqueleto carbocíclico correspondiente a los anillos A, B y C del alcóxido metálico (3). Un alcóxido metálico que tiene el núcleo de taxano tetracílico tiene los anillos carbocíclicos A, B y C del alcóxido metálico (3) y el anillo oxetano definido por R_{22}, R_{23} y los carbonos a los cuales están unidos.
Preferiblemente, el alcóxido metálico utilizado en el procedimiento de la presente invención es un alcóxido metálico (3). Más preferiblemente, R_{15} es -OT_{2} o -OCOCH_{3}; R_{16} es hidrógeno; R_{17} y R_{18} forman juntos forman un oxo; R_{19} es -OT_{1}; R_{20} y R_{21} son hidrógeno; R_{22} y R_{23} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo oxetano; R_{24} es CH_{3}COO-; R_{25} es PhCOO-; R_{26} es hidrógeno; R_{27} es hidroxilo; y T_{1} y T_{2} son independientemente hidrógeno o grupos protectores de hidroxilo.
El sustituyente metálico, M, del alcóxido metálico (3) es un metal del Grupo IA, IIA, IIIA, un elemento lantánido o actínido o un metal de transición, del Grupo IIIA, IVA, VA o VIA. Preferiblemente, es un metal del Grupo IA, IIA o de transición y más preferiblemente es litio, magnesio, sodio, potasio o titanio.
Los grupos alquilo del alcóxido metálico, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente invención más arriba, son preferiblemente alquilos cortos que contienen de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, amilo, hexilo y similares.
Los grupos alquenilo del alcóxido metálico, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente invención más arriba, son preferiblemente alquenilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
Los grupos alquinilo del alcóxido metálico, ya sean solos o con diversos sustituyentes definidos en la presente invención más arriba, son preferiblemente alquinilos cortos que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 10 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Entre los ejemplos de alcanoiloxi se incluyen acetato, propionato, butirato, valerato, isobutirato y similares. El alcanoiloxi más preferido es el acetato.
Las unidades arilo del alcóxido metálico, ya sean solas o con diversos sustituyentes, contienen de 6 a 10 átomos de carbono e incluyen fenilo, \alpha-naftilo o \beta-naftilo, etc. Entre los sustituyentes se incluyen alcanoxi, hidroxilo, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El fenilo es el arilo más preferido.
Los alcóxidos metálicos (3) se preparan mediante la reacción de un alcohol que tiene de dos a cuatro anillos del núcleo de taxano y un grupo hidroxilo en C-13 con un compuesto organometálico en un disolvente adecuado. Preferiblemente, el alcohol es un derivado de la baccatina III o de la 10-desacetilbaccatina III que tiene la estructura
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en la que T_{1} es un grupo protector de hidroxilo, y Z es -OT_{2}, en donde T_{2} es acilo, preferiblemente acetilo u otro grupo protector de hidroxilo. Más preferiblemente, el alcohol es una baccatina III protegida, en particular la 7-O-trietilsilil baccatina III (la cual se puede obtener según se describe por Greene, et al., en JACS 110, 5917 (1988) o mediante otras rutas) o la 7,10-bis-O-trietilsilil baccatina III.
Tal y como se describe en Greene et al., la 10-desacetil baccatina III se convierte en la 7-O-trietilsilil-10-desacetil baccatina III de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
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En lo que se publica para que sean las condiciones optimizadas de manera cuidadosa, la 10-desacetil baccatina III reacciona con 20 equivalentes de (C_{2}H_{5})_{3}SiCl a 23ºC bajo atmósfera de argón durante 20 horas en presencia de 50 ml de piridina/mmol de 10-desacetil baccatina III para proporcionar el 7-trietilsilil-10-desacetil baccatina III (6a) como producto de reacción con un rendimiento del 84-86% después de la purificación. A continuación, el producto de reacción se acetila con 5 equivalentes de CH_{3}COCl y 25 ml de piridina/mmol de (6a) a 0ºC bajo una atmósfera de argón durante 48 horas para proporcionar el 7-O-trietilsilil baccatina III (6b) con un rendimiento del 86%. Greene et al., en JACS 110, 5917 a 5918 (1988).
Alternativamente, la 7-trietilsilil-10-desacetil baccatina III (6a) se puede proteger en el oxígeno en C-10 con un grupo protector de hidroxilo ácido lábil. Por ejemplo, el tratamiento de (6a) con n-butillitio en THF seguido de cloruro de trietilsililo (1,1 mol equiv.) a 0ºC produce la 7,10-bis-O-trietilsilil baccatina III (6c) con un 95% de rendimiento. También, (6a) se puede convertir en la 7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil) baccatina III (6d) con un rendimiento del 90% mediante el tratamiento con un exceso de etil vinil éter y una cantidad catalítica de ácido metanosulfónico. Estas preparaciones se ilustran en el esquema de reacción de más abajo.
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La 7-O-trietilsilil bacattina III (6b), 7,10-bis-O-trietilsilil baccatina III (6c) o la 7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil) baccatina III (6d) reacciona con un compuesto organometálico, tal como n-butil-litio en un disolvente, tal como el tetrahidrofurano (THF), para formar el alcóxido metálico 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatina III (7b), 13-O-litio-7,10-bis-O-trietilsilil baccatina III (7c) o 13-O-litio-7-O-trietilsilil-10-(1-etoxietil) baccatina III (7d), tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción:
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Tal y como se ilustra en el siguiente esquema de reacción, un alcóxido metálico adecuado de la presente invención, tal como el derivado 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatina III (7b, 7c o 7d) reacciona con una \beta-lactama de la presente invención para proporcionar un intermedio (8b, 8c o 8d), en los que el grupo hidroxilo en C-7 se protege con un grupo trietilsililo o 1-etoxietilo.
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El compuesto intermedio (8b) se convierte fácilmente en taxol cuando R_{1} es -OR_{6}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es fenilo, R_{5} es benzoílo y R_{6} es un grupo protector de hidroxilo, tal como trietilsililo. El compuesto intermedio (8c) se convierte fácilmente en taxótero cuando R_{1} es -OR_{6}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es fenilo, R_{5} es terc-butoxicarbonilo y R_{6} es un grupo protector de hidroxilo, tal como trietilsililo. El compuesto intermedio (8d) se convierte fácilmente en 10-desacetil taxol cuando R_{1} es -OR_{6}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es fenilo, R_{5} es benzoílo y R_{6} es un grupo protector de hidroxilo, tal como trietilsililo. Los compuestos intermedios (8b, 8c y 8d) se pueden convertir en los compuestos indicados mediante la hidrólisis de los grupos trietilsililo y 1-etoxietilo en condiciones suaves de tal manera que no se altere la unión éster o los sustituyentes del derivado de taxano.
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Otros derivados de taxano se pueden preparar fácilmente mediante la selección de los sustituyentes R_{1}-R_{5} apropiados de la \beta-lactama (2) o R_{15}-R_{27} del alcóxido metálico (3). La preparación de dichos otros compuestos se ilustra en los ejemplos que siguen.
Tanto la conversión del alcohol al alcóxido metálico como la síntesis última del taxol pueden tener lugar en el mismo recipiente de reacción. Preferiblemente, la \beta-lactama se añade al recipiente de reacción después de la formación en el mismo del alcóxido metálico.
El compuesto organometálico n-butillitio se utiliza, preferiblemente, para convertir el alcohol en el correspondiente alcóxido metálico, pero se pueden utilizar también otras fuentes de sustituyentes metálicos, tales como diisopropilamida de litio, otras amidas de litio o magnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, otros compuestos organolitios, otros compuestos organomagnésicos, organosódicos, organotitánicos, organozircónicos, organozinc, organocadmio u organopotasio o también se pueden utilizar las correspondientes amidas. Los compuestos organometálicos están fácilmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos disponibles incluyendo la reducción de haluros orgánicos con metal. Se prefieren los haluros de alquilo corto. Por ejemplo, el bromuro de butilo se puede hacer reaccionar con metal litio en dietil éter para obtener una disolución de n-butillitio de la siguiente mane-
ra:
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Alternativamente, el alcóxido de litio se puede inducir para que experimente un intercambio con haluros metálicos para formar alcóxidos de aluminio, boro, cerio, calcio, zirconio o zinc.
A pesar de que el THF sea el disolvente preferido para la mezcla de reacción, se pueden utilizar también otros disolventes etéreos, tales como el dimetoxietano o disolventes aromáticos. No son adecuados determinados disolventes incluyendo algunos disolventes halogenados y algunos hidrocarburos de cadena lineal en los que los reactivos son poco solubles. Otros disolventes no son adecuados por otras razones. Por ejemplo, los ésteres no son apropiados para utilizar con determinados compuestos organometálicos, tal como el n-butillitio, debido a la incompatibilidad con éste.
Aunque el esquema de reacción descrito en la presente invención está dirigido a la síntesis de determinados derivados del taxol, se puede utilizar con modificaciones en la \beta-lactama o en el alcóxido metálico tetracíclico. Por lo tanto, los alcóxidos metálicos diferentes de 13-O-litio-7-O-trietilsilil baccatina III se pueden utilizar para formar un intermedio del taxol de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. La \beta-lactama y el alcóxido metálico tetracíclico se pueden derivar de fuentes naturales o no naturales para preparar otros taxoles sintéticos, derivados del taxol, 10-desacetil taxoles y los enantiómeros y diastereómeros de los mismos contemplados dentro de la presente invención.
El procedimiento de la presente invención también tiene la ventaja importante de ser altamente diastereoselectivo. Por lo tanto, se pueden utilizar mezclas racémicas de los precursores de cadena lateral. Se puede realizar un ahorro de costes sustancial debido a que no es necesario convertir las \beta-lactamas racémicas en sus enantiómeros puros. El ahorro de gastos adicionales se puede conseguir puesto que se requiere menos precursor de cadena lateral, por ejemplo, un 60-70% menos con respecto a los procedimientos anteriores.
La solubilidad en agua de los compuestos de fórmula (I) se puede mejorar si R_{1} es -OR_{6} y R_{19} es -OT_{1}, y R_{6} y/o T_{1} son un grupo funcional que aumenta la solubilidad, tal como -COGCOR^{1}, en donde:
G es etileno, propileno, CHCH, 1,2-ciclohexileno o 1,2-fenileno;
R^{1} = base OH, NR^{2}R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, OCH_{2}CONR^{4}R^{5} o OH;
R^{2} = hidrógeno o metilo;
R^{3}= (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7} o (CH_{2})_{n}N^{(+)}R^{6}R^{7}R^{8}X_{1}^{(-)}
N = 1 a 3;
R^{4} = hidrógeno o alquilo corto que contiene de 1 a 4 carbonos;
R^{5} = hidrógeno, alquilo corto que contiene de 1 a 4 carbonos, benzilo, hidroxietilo, CH_{2}CO_{2}H o dimetilaminoetilo;
R^{6} y R^{7} = alquilo corto que contiene 1 ó 2 carbonos, o bencilo; o
\newpage
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno de NR^{6}R^{7} forman uno de los siguientes anillos
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o
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R^{8} = alquilo corto que contiene 1 ó 2 carbonos o bencilo;
X_{1}^{(-)} = haluro; y
Base = NH_{3}, (HOC_{2}H_{4})_{3}N, N(CH_{3})_{3}, CH_{3}N(C_{2}H_{4}OH)_{2}, NH_{2}(CH_{2})_{6}NH_{2}, N-metilglucamina, NaOH o KOH.
La preparación de compuestos en los que R_{6} o T_{1} es -COGCOR^{1} está descrita en Hangwitz, Patente US Nº 4.942.184, que se incorpora en la presente invención como referencia.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de taxótero
A una disolución de 7,10-bis-trietilsilil baccatina III (200 mg, 0,248 mmol) en 2 ml de THF a -45ºC se añadió, gota a gota, 0,174 ml de una disolución 1,63 M de nBuLi en hexano. Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió, gota a gota, a la mezcla una disolución de cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (467 mg, 1,24 mmol) en 2 ml de THF. La disolución se calentó hasta 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1 ml de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 280 mg del crudo 2',7,10-tris-trietilsilil taxótero.
A una disolución de 280 mg del producto crudo obtenido de la reacción anterior en 12 ml de acetonitrilo y 0,6 ml de piridina a 0ºC se añadieron 1,8 ml de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 215 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 190 mg (95%) de taxótero, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua. Todos los datos analíticos y espectrales eran idénticos a los publicados para el taxótero en la Patente U.S. 4.814.470.
Ejemplo 2 Preparación del N-desbenzoil-N-etoxicarbonil taxol
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A una disolución de 7-trietilsilil baccatina III (155 mg, 0,221 mmol) en 2 ml de THF a -45ºC se añadieron, gota a gota, 0,136 ml de una disolución 1,63 M de nBuLi en hexano.
Después de 0,5 h a -45ºC, se añadió, gota a gota, a la mezcla una disolución de cis-1-etoxicarbonil-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (386 mg, 1,11 mmol) en 2 mL de THF.
La disolución se calentó hasta 0ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h antes de que se añadiera 1 ml de una disolución de AcOH al 10% en THF. La mezcla se separó entre NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40.
La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante filtración a través de gel de sílice para dar 252 mg de una mezcla que contiene (2'R, 3'S)-2',7-(bis)trietilsilil-N-desbenzoil-N-etoxicarbonil taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S, 3'R).
A una disolución de 252 mg (0,112 mmol) de la mezcla obtenida en la reacción anterior en 12 ml de acetonitrilo y 0,6 ml de piridina a 0ºC se añadieron 1,8 ml de HF acuoso al 48%. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, a continuación a 25ºC durante 13 h y se separó entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo.
La evaporación de la disolución de acetato de etilo dio 216 mg de un material que se purificó mediante cromatografía de flash para dar 155 mg (85%) de N-desbenzoil-N-etoxicarbonil taxol, el cual se recristalizó a partir de metanol/agua.
p.f. 161,5-162,5ºC; [a]^{25}_{Na} -62,2º (c 0,51, CHCl_{3}).
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,12 (d, J= 7,7 Hz, 2H, orto benzoato), 7,65-7,3 (m, 8H, aromático), 6,28 (m, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H2\beta), 5,53 (d, J= 9,3 Hz, 1H, H3'), 5,29 (d, J= 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J= 5,0, 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,41 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \alpha), 4,17 (d, J= 8,5 Hz, 1H, H20 \beta), 4,01 (c, J= 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 3,79 (d, J= 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J= 5 Hz, 1, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6 \alpha), 2,47 (d, J= 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 2,22 (m, 2, H14 \alpha, H14 \beta), 1,87 (m, 1H, H6\alpha), 1,83 (s amplio, 3H, Me18), 1,77 (s, 1H, 10), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,14 (t, J= 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3).
A la vista de lo anterior, se observará que se consiguen los diversos objetivos de la presente invención.
Dado que se podrían realizar diversos cambios en las composiciones y procesos anteriores sin salir del ámbito de la presente invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitativo.

Claims (7)

1. \beta-Lactama que tiene la fórmula:
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en la que
R_{1} es -OR_{6}, -SR_{7}, o -NR_{8}R_{9};
R_{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo;
R_{3} y R_{4} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o acilo, siempre y cuando, sin embargo, que R_{3} y R_{4} no sean ambos acilo;
R_{5} es -COOR_{10}, -CONR_{8}R_{10}, o -SO_{2}R_{11};
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector de hidroxilo, o un grupo funcional que aumenta la solubilidad en agua de un derivado de taxano; R_{7} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o un grupo protector de sulfhidrilo;
R_{8} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;
R_{9} es un grupo protector de amino;
R_{10} es alquilo;
R_{11} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OR_{10}, o -NR_{8}R_{14}; y
R_{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.
2. \beta-Lactama según la reivindicación 1, en la que R_{2} y R_{4} son hidrógeno o alquilo corto.
3. \beta-Lactama según la reivindicación 1, en la que R_{3} es arilo.
4. \beta-Lactama según la reivindicación 3, en la que el arilo es naftilo, fenilo,
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41
o
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en donde X es Cl, Br, F, Br, F, CH_{3}O- o NO_{2}-, Me es metilo y Ph es fenilo.
5. \beta-Lactama según la reivindicación 1, en la que R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidroxilo, sulfhidrilo y grupos amina, respectivamente.
6. \beta-Lactama según la reivindicación 1, en la que R_{6} es trietilsililo, 1-etoxietilo o 2,2,2-tricloroetoximetilo.
7. \beta-Lactama según la reivindicación 1, en la que R_{9} es 2,2,2-tricloroetilcarbamato o terc-butilcarbamato.
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